JPH0586933B2 - - Google Patents
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- JPH0586933B2 JPH0586933B2 JP61196347A JP19634786A JPH0586933B2 JP H0586933 B2 JPH0586933 B2 JP H0586933B2 JP 61196347 A JP61196347 A JP 61196347A JP 19634786 A JP19634786 A JP 19634786A JP H0586933 B2 JPH0586933 B2 JP H0586933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bbi
- chymase
- inhibitors
- inhibitor
- degranulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
この発明は、キマーゼ及びトリプターゼ阻害剤
殊に、肥満細胞脱顆粒抑制剤に関するものであ
る。 （従来の技術） アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘
息、蕁麻疹、食物性アレルギー等の、IgE（免疫
グロブリンＥ）の関与するアレルギー性炎症にお
いて、組織中の肥満細胞（mast cell）が重要な
役割を担つていることは既に明らかにされている
（例えば「感染・アレルギー・免疫病学」、1978年
６月１日医学書院発行参照）。即ち、細胞表面に
結合したIgEに対して抗原が結合することによ
り、細胞内顆粒が放出され、その中に含まれるヒ
スタミンやSRS−Ａ等が炎症を成立させると考え
られている。 一方、勝沼らは、肥満細胞脱顆粒中にキマーゼ
（Chymase）が存在し、これが肥満細胞の脱顆粒
に必須であると共に、遊離した該酵素がIgGを分
解し好中球遊走因子を作ることを明らかにした
（「生化学」第57巻1076頁（1985））。更に勝沼ら
は、キマーゼに対する抗体及びキマーゼ阻害作用
のあるキモスタチン（Chymostatin）により脱顆
粒が抑制されることを明らかにしたが、アプロチ
ニン（aprotinin）やα1−アンチキモトリプシン
（α1−antichymotrypsin）などの分子量6000以上
の蛋白性キマーゼ阻害剤では、その抑制は認め難
かつた（“Biochemistry Int.，”10，pp.863〜871
（1985）） 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者等は更に研究を進める中で、肥満細胞
顆粒中にはキマーゼ以外にも存在するトリプター
ゼ（Tryptase）が、プロトロンビン（Prothro−
mbin）をトロンビン（Thrombin）に活性化さ
せ得ること、及び該活性化による血液凝固系を介
する炎症反応への関与の可能性が重要であるとの
知見を得て、これと前記キマーゼに関する実験事
実から、肥満細胞顆粒中の二種のプロテアーゼ、
即ち、キマーゼ及びトリプターゼに対する阻害
が、脱顆粒の抑制、ひいてはアレルギー反応の抑
制に有意義であろうとの認識を抱くに至つたが、
現在までのところ、両プロテアーゼに対し強力な
作用を持つ、殊にキマーゼに対し強い活性を示す
高分子性阻害物質は見出されていない。 しかし、仮にかかる高分子性阻害物質を発見す
ることができれば、他の低分子性インヒビターに
おけるが如き単純拡散による標的肥満細胞以外の
細胞への無差別な細胞内侵入は生じ難いものと想
像されるので、副作用の恐れのない安全な医薬品
開発への展望が開けるものと推測される。 〔発明完成の経過〕 そこで本発明者らは、従来から種々の高分子性
プロテアーゼインヒビターの存在が知られながら
も、具体的な生理学的挙動については不明であつ
た植物性プロテアーゼインヒビターに探究の手を
進めたところ、ここに大豆由来のボウマン−バー
ク（Bowman Birk）型トリプシンインヒビター
が両酵素に対し顕著な阻害作用を有すること、及
びこのものが肥満細胞顆粒からのIgE誘発による
ヒスタミンの放出を効果的に抑制することを発見
した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は以上の知見を基礎とするものであつ
て、その要旨は大豆由来のボウマン−バーク
（Bowman Birk）型トリプシンインヒビターを
有効成分とする肥満細胞顆粒脱顆粒抑制剤に存す
る。 ここに、発明の主体である大豆由来のボウマン
−バーク型トリプシンインヒビター（以下BBIと
略す）は、約６千〜８千の分子量を有し、他のタ
イプのトリプシンインヒビターである分子量約２
万のクニツツ（Kunitz）型トリプシンインヒビ
ターと共に大豆の水溶性画分中に存在している。
因に、これら両種インヒビターの基本的性質は
「Method in Enzymology」19巻853頁（1970）
及び「タン白質研究の新しい視点（化学研究を中
心として）」共立出版刊（1982）に記載され、か
つそれらの構造も既に判明しているので（Eur.J.
Bio−chem.，32，417；J.Biochem，．74，697
（1973））それらの化学的及び生化学的方法による
合成や修飾も今日では可能である。従つて、ここ
にいうBBIは、大豆から原始的に得られた天然ボ
ウマン−バーク型トリプシンインヒビターのみな
らず、その活性フラグメント若しくは修飾物又は
それらの化学的又は生化学合成物を包含する概念
である。 ところで、天然BBIの調製法としては既に種々
の方法が知られており、本発明ではどの方法で作
られたものでよいが、一般的には、大豆、脱脂大
豆、大豆ホエーなどを出発原料として、これを水
性媒質又は極性有機溶剤（例えば低級アルコール
類若しくは低級脂肪族ケトン類又はジオキサン
等）による抽出、膜分離、等電点沈澱、塩折等に
よる濃縮、分画によつて先ず粗精製物の状態にま
で予備的に精製した後、この組成物を、更にゲル
濾過、イオン交換又は吸着などの精製手段を施す
ことにより、ポリアクリルアミドゲルデイスク電
気泳動で単一のパターンを示す標品にまで純化す
ることが可能である。しかし実用的には、活性さ
え明らかであれば粗製品で充分である。なお、活
性のアツセイには、公知の方法、例えばクニツツ
（Kunitz）のカゼイン消化法又は合成基質（例え
ばＮ−Benzoylarginine−ｐ−nitoroanilide）を
利用することができる。なお単一性及び純度の検
定には、SDS含有ポリアクリルアミドゲル電気泳
動法又は高速液体クロマトグラフイーを利用する
のがよい。 〔作用〕 大豆由来のBBIは、肥満細胞より精製したキマ
ーゼ及びトリプターゼを強力に阻止する。この阻
害機作は、BBIの分子鎖中のキモトリプシン系及
びトリプシン系酵素の活性中心に対する特異的結
合作用によるものと理解される。 更に大豆由来のBBIは、肥満細胞からの脱顆粒
を抑制する。この作用は、上の両酵素に対する阻
害作用の結果と考えられるが、BBIの分子量（約
8000）から考えて、この間、細胞膜との界面にお
いて何等かの取り込み機作が存在することは確実
であろう。 とまれ、上のBBIでは、その高分子性から他の
低分子性インヒビターにおれるが如き単純拡散に
よる被標的細胞以外の他種細胞中への侵入は生じ
ないと考えられ、事実、標的肥満細胞以外の細胞
への影響は現在のところ発見されていない。 以上のように、BBIは肥満細胞に作用してその
脱顆粒を抑制するため、アレルギー性疾患に対す
る有力な薬剤としての効用が嘱望される。 〔実施例〕 以下、実施例及び参考例により発明をより具体
的に説明するが、例示は当然説明用のものであつ
て、発明思想の限定を意味するものではない。 参考例 １ （BBIの調製例） 低変性脱脂大豆から分離大豆蛋白を製造する過
程で得られる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物
（粗蛋白質含量5.5％）１容に対し0.5容のアセト
ンを加えて約１時間撹拌後、遠心分離して得られ
た上清に対し、更に1.5容のアセトンを加えて約
１時間撹拌し、生じた沈澱画分を水に対して透析
した。この透析液に1/50量の0.5M燐酸ナトリウ
ム緩衝液（PH7.0）を加えてPH7.0に調節後、
DEAE−セルロースイオン交換カラムに通して、
該樹脂に吸着させた。次いで、カラムを０〜
0.4Mの直線食塩濃度勾配で溶出し、溶出液をフ
ラクシヨンコレクターにより分画し、BBIに富む
画分とクニツツ型トリプシンインヒビターに富む
画分を得た。 BBIに富む画分は、濃縮、透析後、そのPHを
4.0に調製し、CMセルロースイオン交換カラムに
通し、吸着したBBIを０〜0.15Mの食塩濃度勾配
にて溶出し、溶出物を凍結乾燥して精製BBIを得
た。またクニツツ型の画分も、等電沈澱後、凍結
乾燥し、精製インヒビターを得た。各標品の純度
は、SDS含有ポリアクリルアミドゲル電気泳動及
び高速液体クロマトグラフイー（ゲル濾過法）に
て測定したところ両者ともに蛋白質中95％以上で
あつた。また、BBIの比活性は、Sigma社製トリ
プシン「タイプ−」（7500〜9000BAEE unit／
mgの活性蛋白）及び合成基質（Ｎ−Benzyl−DL
−Arginine−ｐ−nitroanilide：BAPA）を用い
た測定で、５〜6unit／mg蛋白であつた（同条件
で2unitのBAPAを水解するトリプシンの活性を
50％阻害するとき阻害活性を1unitとした。）。 参考例 ２ （BBIによるプロテアーゼの阻害） ラツト舌より精製したキマーゼ及びラツト腹腔
内肥満細胞より精製したトリプターゼに対する阻
害能は、上記BBI及びクニツツ型インヒビターを
加え、キマーゼの場合、Suc−Leu−Val−Tyr−
MCA（Suc＝サクシニル、MCA＝４−メチルク
マリル−７−アミド）を基質とし、PH8.5におい
て測定し、またトリプターゼの場合は、Boc−
Phe−Ser−Arg−MCA（Boc＝第三級ブチロキシ
カルボニル）を基質としてPH7.5において測定し
た。BBI及びクニツツ型インヒビターの水溶液又
はキモスタチン（Chymostatin：（財）蛋白質研
究奨励会）のジメチルスルホキシド溶液をキマー
ゼ又はトリプターゼに添加し、25℃で５分間保温
した後、基質溶液を加えた。酵素反応精製物は螢
光光度計にて測定し、各阻害剤の50％阻害率を求
めた。結果を下表１として示す。
殊に、肥満細胞脱顆粒抑制剤に関するものであ
る。 （従来の技術） アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘
息、蕁麻疹、食物性アレルギー等の、IgE（免疫
グロブリンＥ）の関与するアレルギー性炎症にお
いて、組織中の肥満細胞（mast cell）が重要な
役割を担つていることは既に明らかにされている
（例えば「感染・アレルギー・免疫病学」、1978年
６月１日医学書院発行参照）。即ち、細胞表面に
結合したIgEに対して抗原が結合することによ
り、細胞内顆粒が放出され、その中に含まれるヒ
スタミンやSRS−Ａ等が炎症を成立させると考え
られている。 一方、勝沼らは、肥満細胞脱顆粒中にキマーゼ
（Chymase）が存在し、これが肥満細胞の脱顆粒
に必須であると共に、遊離した該酵素がIgGを分
解し好中球遊走因子を作ることを明らかにした
（「生化学」第57巻1076頁（1985））。更に勝沼ら
は、キマーゼに対する抗体及びキマーゼ阻害作用
のあるキモスタチン（Chymostatin）により脱顆
粒が抑制されることを明らかにしたが、アプロチ
ニン（aprotinin）やα1−アンチキモトリプシン
（α1−antichymotrypsin）などの分子量6000以上
の蛋白性キマーゼ阻害剤では、その抑制は認め難
かつた（“Biochemistry Int.，”10，pp.863〜871
（1985）） 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者等は更に研究を進める中で、肥満細胞
顆粒中にはキマーゼ以外にも存在するトリプター
ゼ（Tryptase）が、プロトロンビン（Prothro−
mbin）をトロンビン（Thrombin）に活性化さ
せ得ること、及び該活性化による血液凝固系を介
する炎症反応への関与の可能性が重要であるとの
知見を得て、これと前記キマーゼに関する実験事
実から、肥満細胞顆粒中の二種のプロテアーゼ、
即ち、キマーゼ及びトリプターゼに対する阻害
が、脱顆粒の抑制、ひいてはアレルギー反応の抑
制に有意義であろうとの認識を抱くに至つたが、
現在までのところ、両プロテアーゼに対し強力な
作用を持つ、殊にキマーゼに対し強い活性を示す
高分子性阻害物質は見出されていない。 しかし、仮にかかる高分子性阻害物質を発見す
ることができれば、他の低分子性インヒビターに
おけるが如き単純拡散による標的肥満細胞以外の
細胞への無差別な細胞内侵入は生じ難いものと想
像されるので、副作用の恐れのない安全な医薬品
開発への展望が開けるものと推測される。 〔発明完成の経過〕 そこで本発明者らは、従来から種々の高分子性
プロテアーゼインヒビターの存在が知られながら
も、具体的な生理学的挙動については不明であつ
た植物性プロテアーゼインヒビターに探究の手を
進めたところ、ここに大豆由来のボウマン−バー
ク（Bowman Birk）型トリプシンインヒビター
が両酵素に対し顕著な阻害作用を有すること、及
びこのものが肥満細胞顆粒からのIgE誘発による
ヒスタミンの放出を効果的に抑制することを発見
した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は以上の知見を基礎とするものであつ
て、その要旨は大豆由来のボウマン−バーク
（Bowman Birk）型トリプシンインヒビターを
有効成分とする肥満細胞顆粒脱顆粒抑制剤に存す
る。 ここに、発明の主体である大豆由来のボウマン
−バーク型トリプシンインヒビター（以下BBIと
略す）は、約６千〜８千の分子量を有し、他のタ
イプのトリプシンインヒビターである分子量約２
万のクニツツ（Kunitz）型トリプシンインヒビ
ターと共に大豆の水溶性画分中に存在している。
因に、これら両種インヒビターの基本的性質は
「Method in Enzymology」19巻853頁（1970）
及び「タン白質研究の新しい視点（化学研究を中
心として）」共立出版刊（1982）に記載され、か
つそれらの構造も既に判明しているので（Eur.J.
Bio−chem.，32，417；J.Biochem，．74，697
（1973））それらの化学的及び生化学的方法による
合成や修飾も今日では可能である。従つて、ここ
にいうBBIは、大豆から原始的に得られた天然ボ
ウマン−バーク型トリプシンインヒビターのみな
らず、その活性フラグメント若しくは修飾物又は
それらの化学的又は生化学合成物を包含する概念
である。 ところで、天然BBIの調製法としては既に種々
の方法が知られており、本発明ではどの方法で作
られたものでよいが、一般的には、大豆、脱脂大
豆、大豆ホエーなどを出発原料として、これを水
性媒質又は極性有機溶剤（例えば低級アルコール
類若しくは低級脂肪族ケトン類又はジオキサン
等）による抽出、膜分離、等電点沈澱、塩折等に
よる濃縮、分画によつて先ず粗精製物の状態にま
で予備的に精製した後、この組成物を、更にゲル
濾過、イオン交換又は吸着などの精製手段を施す
ことにより、ポリアクリルアミドゲルデイスク電
気泳動で単一のパターンを示す標品にまで純化す
ることが可能である。しかし実用的には、活性さ
え明らかであれば粗製品で充分である。なお、活
性のアツセイには、公知の方法、例えばクニツツ
（Kunitz）のカゼイン消化法又は合成基質（例え
ばＮ−Benzoylarginine−ｐ−nitoroanilide）を
利用することができる。なお単一性及び純度の検
定には、SDS含有ポリアクリルアミドゲル電気泳
動法又は高速液体クロマトグラフイーを利用する
のがよい。 〔作用〕 大豆由来のBBIは、肥満細胞より精製したキマ
ーゼ及びトリプターゼを強力に阻止する。この阻
害機作は、BBIの分子鎖中のキモトリプシン系及
びトリプシン系酵素の活性中心に対する特異的結
合作用によるものと理解される。 更に大豆由来のBBIは、肥満細胞からの脱顆粒
を抑制する。この作用は、上の両酵素に対する阻
害作用の結果と考えられるが、BBIの分子量（約
8000）から考えて、この間、細胞膜との界面にお
いて何等かの取り込み機作が存在することは確実
であろう。 とまれ、上のBBIでは、その高分子性から他の
低分子性インヒビターにおれるが如き単純拡散に
よる被標的細胞以外の他種細胞中への侵入は生じ
ないと考えられ、事実、標的肥満細胞以外の細胞
への影響は現在のところ発見されていない。 以上のように、BBIは肥満細胞に作用してその
脱顆粒を抑制するため、アレルギー性疾患に対す
る有力な薬剤としての効用が嘱望される。 〔実施例〕 以下、実施例及び参考例により発明をより具体
的に説明するが、例示は当然説明用のものであつ
て、発明思想の限定を意味するものではない。 参考例 １ （BBIの調製例） 低変性脱脂大豆から分離大豆蛋白を製造する過
程で得られる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物
（粗蛋白質含量5.5％）１容に対し0.5容のアセト
ンを加えて約１時間撹拌後、遠心分離して得られ
た上清に対し、更に1.5容のアセトンを加えて約
１時間撹拌し、生じた沈澱画分を水に対して透析
した。この透析液に1/50量の0.5M燐酸ナトリウ
ム緩衝液（PH7.0）を加えてPH7.0に調節後、
DEAE−セルロースイオン交換カラムに通して、
該樹脂に吸着させた。次いで、カラムを０〜
0.4Mの直線食塩濃度勾配で溶出し、溶出液をフ
ラクシヨンコレクターにより分画し、BBIに富む
画分とクニツツ型トリプシンインヒビターに富む
画分を得た。 BBIに富む画分は、濃縮、透析後、そのPHを
4.0に調製し、CMセルロースイオン交換カラムに
通し、吸着したBBIを０〜0.15Mの食塩濃度勾配
にて溶出し、溶出物を凍結乾燥して精製BBIを得
た。またクニツツ型の画分も、等電沈澱後、凍結
乾燥し、精製インヒビターを得た。各標品の純度
は、SDS含有ポリアクリルアミドゲル電気泳動及
び高速液体クロマトグラフイー（ゲル濾過法）に
て測定したところ両者ともに蛋白質中95％以上で
あつた。また、BBIの比活性は、Sigma社製トリ
プシン「タイプ−」（7500〜9000BAEE unit／
mgの活性蛋白）及び合成基質（Ｎ−Benzyl−DL
−Arginine−ｐ−nitroanilide：BAPA）を用い
た測定で、５〜6unit／mg蛋白であつた（同条件
で2unitのBAPAを水解するトリプシンの活性を
50％阻害するとき阻害活性を1unitとした。）。 参考例 ２ （BBIによるプロテアーゼの阻害） ラツト舌より精製したキマーゼ及びラツト腹腔
内肥満細胞より精製したトリプターゼに対する阻
害能は、上記BBI及びクニツツ型インヒビターを
加え、キマーゼの場合、Suc−Leu−Val−Tyr−
MCA（Suc＝サクシニル、MCA＝４−メチルク
マリル−７−アミド）を基質とし、PH8.5におい
て測定し、またトリプターゼの場合は、Boc−
Phe−Ser−Arg−MCA（Boc＝第三級ブチロキシ
カルボニル）を基質としてPH7.5において測定し
た。BBI及びクニツツ型インヒビターの水溶液又
はキモスタチン（Chymostatin：（財）蛋白質研
究奨励会）のジメチルスルホキシド溶液をキマー
ゼ又はトリプターゼに添加し、25℃で５分間保温
した後、基質溶液を加えた。酵素反応精製物は螢
光光度計にて測定し、各阻害剤の50％阻害率を求
めた。結果を下表１として示す。
【表】
上表１から明らかな様に、クニツツ型インヒビ
ターのキマーゼに対する阻害能は強くなく、また
キモスタチンのトリプターゼに対する阻害能も弱
いものであつた。BBIのみがキマーゼ及びトリプ
ターゼの双方に対し強い阻害能を示した。これ
は、従来の各種インヒビターも見られない特徴で
ある。 実施例 （BBIによる脱顆粒の抑制） 雄性ウイスター種ラツトに、Nippostrongylus
braciliensisの幼虫を皮下接種し、IgE抗体値の上
昇したラツトの腹腔から肥満細胞を純度95〜99％
の純度で調製した。 脱顆粒の測定は遊離ヒスタミン量を指標として
行つた。即ち、１ml当たり４×105個の肥満細胞
を0.1％牛血清アルブミン含有タイロード液中に
浮遊させ、BBI又は他のインヒビターを加えて０
〜60分間37℃に保温した後、これに150μg／mlの
抗ラツトIgE抗体を加え、37℃10分間内における
ヒスタミンの遊離量を液体クロマトグラフイーに
より定量した。インヒビター無添加の場合の対照
を100％とした結果を下表２に示す。
ターのキマーゼに対する阻害能は強くなく、また
キモスタチンのトリプターゼに対する阻害能も弱
いものであつた。BBIのみがキマーゼ及びトリプ
ターゼの双方に対し強い阻害能を示した。これ
は、従来の各種インヒビターも見られない特徴で
ある。 実施例 （BBIによる脱顆粒の抑制） 雄性ウイスター種ラツトに、Nippostrongylus
braciliensisの幼虫を皮下接種し、IgE抗体値の上
昇したラツトの腹腔から肥満細胞を純度95〜99％
の純度で調製した。 脱顆粒の測定は遊離ヒスタミン量を指標として
行つた。即ち、１ml当たり４×105個の肥満細胞
を0.1％牛血清アルブミン含有タイロード液中に
浮遊させ、BBI又は他のインヒビターを加えて０
〜60分間37℃に保温した後、これに150μg／mlの
抗ラツトIgE抗体を加え、37℃10分間内における
ヒスタミンの遊離量を液体クロマトグラフイーに
より定量した。インヒビター無添加の場合の対照
を100％とした結果を下表２に示す。
以上、説明した通り、大豆由来のBBIは、肥満
細胞中のキマーゼ及びトリプターゼを強く阻害す
ると共に、該細胞からの脱顆粒を抑制するので、
炎症その他、種々のアレルギー症状への適応が期
待される。
細胞中のキマーゼ及びトリプターゼを強く阻害す
ると共に、該細胞からの脱顆粒を抑制するので、
炎症その他、種々のアレルギー症状への適応が期
待される。
Claims (1)
- １ 大豆由来のボウマン−バーク（Bowman
Birk）型トリプシンインヒビターを有効成分と
する肥満細胞脱顆粒抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61196347A JPS6351335A (ja) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | 肥満細胞脱顆粒抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61196347A JPS6351335A (ja) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | 肥満細胞脱顆粒抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6351335A JPS6351335A (ja) | 1988-03-04 |
| JPH0586933B2 true JPH0586933B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=16356325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61196347A Granted JPS6351335A (ja) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | 肥満細胞脱顆粒抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6351335A (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2161771C (en) * | 1993-04-30 | 2009-01-13 | L. David Tomei | Methods of identifying potentially therapeutically effective agents and cell strains for use therein |
| TW492975B (en) * | 1993-07-26 | 2002-07-01 | Novartis Ag | Tryptase inhibitor |
| US5759548A (en) * | 1993-11-30 | 1998-06-02 | Lxr Biotechnology Inc. | Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof |
| US5620888A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-15 | Lxr Biotechnology, Inc. | Cell strains for use in identifying potentially therapeutically effective agents |
| US5614198A (en) * | 1995-07-25 | 1997-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bowman-Birk Inhibitor compositions for treatment of inflammatory disease |
| CN1200036A (zh) * | 1995-09-14 | 1998-11-25 | Lxr生物技术有限公司 | 含有磷脂混合物并具有抗细胞程序死亡活性的组合物 |
| US6495532B1 (en) | 1997-03-19 | 2002-12-17 | Sky High, Llc | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
| US6949528B1 (en) | 1998-03-18 | 2005-09-27 | Goddard John G | Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
| ATE352317T1 (de) | 2000-02-22 | 2007-02-15 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Therapeutische behandlung von eosinophilie durch verwendung von chymase-inhibitoren als aktiven bestandteilen |
| WO2009060915A1 (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | 唾液分泌促進剤 |
| JP7041923B2 (ja) * | 2016-03-03 | 2022-03-25 | 学校法人藤田学園 | 大豆アレルギーの抗原 |
| KR102330507B1 (ko) * | 2016-03-03 | 2021-11-23 | 호유 가부시키가이샤 | 대두 알레르기의 항원 |
-
1986
- 1986-08-20 JP JP61196347A patent/JPS6351335A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6351335A (ja) | 1988-03-04 |
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