JPH0586942B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、一般式（）で示される新規ベンズ
アミド化合物およびその薬理学的に許容しうる塩
に関し、さらに上記化合物の製造方法および上記
化合物を有効成分として含む胃の運動促進薬
（medicaments for stimulating gatric
motility）に関する。 発明の構成 本発明による新規ベンズアミドは、 一般式（）：

【化】 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル
基または水素原子、R₂は低級アルキル基、低級
アルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シク
ロアルケニルアルケニル基または水素原子、R₃、
R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈は低級アルキル基また
は水素原子、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味す
る。） で示されるベンズアミド化合物および薬理学的に
許容しうるその塩である。 上記ベンズアミド（）において、基R₁、R₂、
R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈の低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル等の炭素数１〜６個のアルキル基
が例示され、R₁およびR₂の低級アルケニル基が
例示され、R₂のシクロアルキルアルキル基とし
ては、例えばアリル、ブテニル、ベンジル等の炭
素数２〜８個のアルケニル基としては、例えばシ
クロプロピルメチル等の炭素数４〜８個の基が例
示され、シクロアルケニルアルキル基としては、
例えばシクロヘキセニルメチル等の炭素数４〜８
個の基が例示され、Ｘのハロゲンとしては、塩
素、臭素等が例示される。 上記ベンズアミド（）は、 一般式（）：

【化】 で示される酸またはその反応誘導体を、 一般式（）：

【化】 で示されるニトリルと反応させて、 一般式（）

【化】 で示される置換シアノメチルベンズアミド誘導体
を得、これを、 一般式（）：

【式】 で示される置換ジアミンと反応させることにより
得られる。また上記ベンズアミド（）は必要に
応じて薬理学的に許容しうる塩に導くこともでき
る。 酸（）の反応性誘導体の例としては、酸ハラ
イド、アルキルエステル、例えばメトキシメチル
エステル、シアノメチルエステル等の反応性エス
テル、芳香族エステル、フタルイミドエステルの
如きＮ−ヒドロキシイミドとのエステル、対称酸
無水物、例えば炭酸エステル、ハロ蟻酸エステル
等との混合酸無水物、アジド、ヒドラシド、アゾ
ライド、−CON＝Ｃ＝Ｏ、−COCCl₃、トリフエニ
ルホスフインとの誘導体等が例示される。 本発明の製造方法の１つの変形例によれば、一
般式（）で示される酸を、これの反応性誘導
体、たとえば一般式（）：

【式】 で示される混合エステルの形態で、または一般式
（）：

【化】 で示される酸塩化物の形態で、一般式（）で示
されるニトリルと反応させて、置換シアノメチル
ベンズアミド誘導体（）を生じさせる。 酸（）とニトリル（）のアミド化反応は、
反応性誘導体を単離せずに行なつても、単離後に
行なつてもよい。 アミド化反応を遊離の酸（）とニトリル
（）との反応により行なう場合には、四塩化珪
素、トリクロロフエニルシラン、無水燐酸、カル
ボジイミド、アルコキシアセチレン等の縮合剤の
存在下で反応を行なうことができる。 アミド化反応で用いられる媒質は、この反応に
対して悪影響を及ぼさないもの、例えばアルコー
ル類、多価アルコール類、ケトン類、ベンゼン、
トルエン、ジオキサン、クロロホルム、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等が例示される。
また原料として用いられるニトリル（）の過剰
量を媒質として用いることもできる。またアミド
化の進行中、反応混合物を、例えば上記の媒質の
沸点まで加熱するのが好ましいこともある。 つぎに、置換ジアノメチルベンズアミド誘導体
（）と置換ジアミン（）の反応は、この反応
に対して悪影響を及ぼさない媒質を用いて、また
は置換ジアミン（）の過剰量を媒質として用い
て行なわれる。媒質の例は上記のものと同じであ
る。またこの反応は、好ましくは反応混合物を還
流温度まで加熱して行なわれる。 本発明の方法によつて得られるベンズアミド
（）は、所望に応じて塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、蓚酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸の如き薬理学上許容される無機酸あるい
は有機酸との酸付加塩に導いてもよい。 合成中間体のあるもの、とくに混合エステル
（）および置換シアノメチルベンズアミド誘導
体（）は、新規化合物である。 本発明による化合物は、その構造的特徴の故に
抗ドーパミン作用を有し、胃の運動促進
（stimulating gastric motility）作用（これは制
吐作用を伴うこともある）を及ぼすという事実の
ために、注目すべきものである。 他方、これらの物質は、中枢ドーパミン作用ア
クセプタを傷つけることが非常に少なく、化学的
に似かよつた既知のいくつかのメトキシベンズア
ミド化合物を用いた場合に起こりうる神経障害を
ほとんどあるいは全く起こさないという事実によ
つても注目すべきものである。 本発明はベンズアミド化合物を医薬に製剤化す
るには、通常はこれを製剤用担体と共に経口製剤
組成物の形態とする。担体としては剤形に応じた
薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、崩壊
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、表面活性剤、滑沢
剤などの稀釈剤あるいは賦形剤が例示される。ま
た適当な溶剤を選定することにより、この化合物
を注射液の形態とすることもできる。 本発明のベンズアミド化合物は、医薬としての
使用に際し各種形態に応じた方法で投与される。
たとえば錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れ、注射剤の場合には静脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは服腔内投与される。 実施例 本発明を例証するために、いくつかの実施例を
挙げるが、これらは限定的なものではない。 実施例 Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロベンズアミド 段階１：Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密撹拌器、還流冷却器、温度計および臭素フ
ラスコを備えた３丸型フラスコ内に、２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸100g（0.5
モル）、塩化カルシウムで乾燥されたクロロホル
ム655ml、および水酸化カリウムで乾燥されたト
リエチルアミン51g（0.5モル）を導入した。酸の
溶解後、形成された塩の急速な沈澱が見られた。
０〜５℃で、得られた懸濁液を冷却し、クロロ蟻
酸エチル54g（0.5モル）を１滴ずつ滴下した。滴
下につれて沈澱物が溶解し、添加を終えると溶液
が得られ、これをさらに１時間０℃で攪拌した。 ついでクロロホルム150ml中のアミノアセトニ
トリル塩酸塩51gの溶液（0.5モル＋過剰の10％）、
および水酸化カリウムで乾燥したトリエチルアミ
ン56g（0.5モル＋過剰の10％）を、温度５〜10℃
に維持しながら、１滴ずつ添加した。沈澱物が形
成された。 添加を終えて、さらに１時間10℃で攪拌を続け
た。ついでクロロホルムの最大部分を除去し、残
渣を水に取り、30％水酸化ナトリウム溶液の添加
によつてアルカリ化した。残存沈澱物を濾取し、
洗浄水が中和状態に至るまで同沈澱物を水で洗浄
し、40℃で換気乾燥器で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝106g、収率＝88.5％、
融点＝196℃。 段階２：Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル）−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器および温度計を備えた
250ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）−
２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミド26g（0.109モル）、Ｎ−エチル・エチレンジア
ミン19g（２×0.109モル）および硫化炭素５滴を
導入した。攪拌するのが難しい濃粥状物を得た。
これを油浴で加熱した。110℃で溶液を得、アン
モニアが発生した。120〜130℃まで加熱を続け
た。12分後、気体の発生が終つた。ついで油浴を
除去し、溶液を攪拌しながら約40℃まで冷却し
た。ついで氷水を200mlを添加した。生成した沈
澱物を濾取し、水で洗浄し、換気乾燥器で40℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝25g、収率＝74％。 得られた生成物は、少量の出発ニトリルを含
む。これを水中および必要ならば酢酸中に再溶解
した。不溶物を濾過し、溶液を30％水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によつて、フエノールフタレイン
の変色に至るまでアルカリ化した。沈澱した生成
物を濾取し、洗浄水の中和状態に至るまで水で洗
浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝20g、精製収率＝80
％。 この化合物は、希釈された酢酸中に可溶でかつ
クロロホルム中に非常に溶けやすい白色結晶の形
態で得られた（融点＝175〜176℃、Buchi）。 実施例 Ｎ−〔１−アリル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド54gとＮ−アリル・エ
チレンジアミン45gを導入した。攪拌するのが難
しい非常に濃い粥状物を得た。これを油浴によつ
て100℃で加熱した。ついで硫化炭素15滴を添加
した。110℃への急速な温度上昇と、非常に多量
な気体発生が見られた。同時に当初の粥状物はゆ
つくりと溶解した。10分後、気体発生は遅くなつ
た。再び硫化炭素12滴を添加した。アンモニアの
発生がまた始まり、当初物質が完全に溶解し、つ
いで形成された誘導体が結晶化した。温度が135
℃まで上昇した。５分後、気体発生が終つた。直
ちに約15〜20℃まで冷却し、反応混合物を水１
に取り、得られた生成物を濾取し、豊富な水で洗
浄し、換気乾燥器で40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝63g、収率＝87％。 この生成物63gを、２−メトキシ・エタノール
126ml中に、加熱下に再溶解した。沸騰溶液をカ
ーボンブラツクで濾過し、ついで冷却した。再結
晶した塩基を濾取し、２−メトキシ・エタノール
で洗浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝46.5g、収率＝74％、
総収率＝64％、融点＝177〜178℃。 実施例 Ｎ−〔（１−ベンジル−２−イミダゾリン−２−
イル）メチル〕−２−メトキシ４−アミノ−５
−クロロベンズアミド塩酸塩 段階１：Ｎ−〔（１−ベンジル−２−イミダゾリ
ン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド81.5gとＮ−ベンジ
ル・エチレンジアミン102gを導入し、105℃まで
加熱した。ついで硫化炭素15滴を滴下した。当初
懸濁液が急速に流体化した。温度が125℃に上昇
し、同時に多量のガスの発生が起つた。10分後、
ガスの発生が遅くなつた。再び硫化炭素15滴を添
加した。すぐにまたガス発生が起こり、温度が
129℃に上昇し、すべてが溶解した。ガス発生が
終ると、反応を止め、液を冷却した。結晶化した
生成物を直ちにエーテル500mlに取つて濾取し、
エーテルで洗浄し、室温でついで40℃で乾燥す
る。 得られた乾燥品の重量＝125g、収率＝98％。 この生成物125gを、２−メトキシ・エタノー
ル125ml中で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝84g、結晶収率＝67
％。 この塩基84gを水中およびPHを４に調整するの
に必要な酢酸中に再溶解した。得られた溶液をカ
ーボンブラツクで濾過し、ついで20％アンモニア
の添加によつて、フエニールフタレインの変色に
至るまでアルカリ化した。沈澱した塩基を濾取
し、洗浄水の中和状態に至るまで水で洗浄し、40
℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝61g、精製収率＝73
％、融点＝165〜166℃。 得られた塩基は、着色されたままであり、まだ
少し不純物を含む。これを２−エトキシ・エタノ
ール61ml中でさらに結晶させた。濾取後、これを
冷２−エトキシ・エタノールでついで水で洗浄
し、溶媒のあらゆる痕跡を除去し、これを40℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝57.5g、結晶収率＝94
％、精製収率＝46％、総収率＝45％。 段階２：Ｎ−〔（１−ベンジル−２−イミダゾリ
ン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩 得られた塩基57.5gを無水エチノール230ml中に
加熱下に溶解し、エタノール15ml中の塩酸ガス
5.7gの溶液を、コンゴ・レツドの変色に至るまで
添加した。ついで得られた溶液を冷却した。生成
した塩酸塩がゆつくりと結晶化した。これを数時
間後濾取し、無水エタノールで洗浄し、40℃で乾
燥した。 得られた乾燥品の重量：第１回目の結晶＝
60g、P.H.（AgNO₃−N/10＝413、第２回目の結
晶＝3g、得られた結晶の総重量＝63g、収率＝
100％。 この塩酸塩63gを無水エタノール190ml中で再
結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝54g、再結晶収率＝
86％。 得られた塩酸塩は、エタノールの痕跡を保持
し、これは真空下45℃ついで70℃の長い乾燥後で
も消滅しない。最後に生成物を急いで水に取り、
濾取しかつ乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝40g、精製収率＝74
％、P.H.（AgNO₃・N/10）＝410.5、融点＝258
℃、総収率＝63％。 実施例 Ｎ−〔（１−シクロプロピルメチル−２−イミダ
ゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド45gとＮ−シクロプロ
ピルメチル・エチレンジアミン43gを導入した。
濃粥状物を得、これを油浴によつて110℃で加熱
した。ついで硫化炭素20滴を少しずつ添加した。
直ちに多量のアンモニアの発生および120℃まで
の温度の急上昇が見られた。同時に、媒質が流体
化し、６分後すべてが溶解した。生成した生成物
が少し後で結晶化した。ついで温度が再び下が
り、ガス発生は完全に終る前に明らかに減少す
る。 冷却後、沈澱物をエーテルに取つて濾取し、エ
ーテルで洗浄し、室温でついで50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝64g、収率＝100％。 この生成物64gを無水エタノール225ml中で加
熱下に再溶解させた。沸騰溶液をカーボンブラツ
クで濾過し、ついで冷却した。ついで急速に再結
晶した塩基を濾取し、エタノールでついでエーテ
ルで洗浄し、室温でついで50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝29g、再結晶収率＝
45.5％、融点＝184℃。 ２回目の結晶化で生成物11gを回収することが
できた。これらの生成物11gを無水エタノール33
ml中ですぐに再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝7g、得られた再結
晶品の総重量＝36g、総再結晶収率＝56％。 この塩基36gを無水エタノール125ml中で再結
晶させ、ついで得られた生成物29gをイソプロパ
ノール145ml中で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝27.5g、再結晶収率
＝76.5％、融点＝182.5〜184.5℃、総収率＝43％。 実施例 Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−アリルオキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド 段階１：２−ヒドロキシ−４−アセトアミノ
−５−クロロ安息香酸エチル 気密攪拌器、還流冷却器および温度計を備え
た３丸型フラスコ内に、２−ヒドロキシ−４
−アセトアミノ安息香酸エチル258gと酢酸
1150mlを導入し、水浴で40℃で溶解するまで加
熱した。ついでＮ−クロロスクシンイミド
153.5gを添加し、40〜50℃で、完全に溶解する
まで加熱を続けた。ついで得られた溶液を、50
℃48時間乾燥器内に放置した。その後結晶化生
成物が得られ、これを水８mlに取つた。この結
晶を濾取し、洗浄水の水和状態に至るまで豊富
な水で洗浄し、40℃で換気乾燥器で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝266g、収率＝89％、
融点150℃。 この乾燥品266gを酢酸300ml中で再結晶させ
た。 得られた再結晶品の重量＝198g、再結晶率
＝74.5％、融点＝159℃、総収率＝66％。 段階２：２−アリルオキシ−４−アセトアミ
ド−５−クロロ安息香酸エチル 気密攪拌器、還流冷却器および温度計を備え
た１丸型フラスコ内に、微粉砕された炭酸カ
リウム53g、ベンジル・トリブチルアンモニウ
ムクロライド5.5g、アセトニトリル220mlおよ
び臭化アリル46.5gを導入し、ついで２−ヒド
ロキシ−４−アセトアミノ−５−クロロ安息香
酸エチル99gを導入した。。得られた懸濁液を、
少量のアルコール中に希釈された透明溶液のサ
ンプルが塩化第二鉄を用いても全く着色されな
くなるまで、３時間30分還流下に加熱した。つ
いでアセトニトリルの一部を蒸留し、残渣を水
に取つた。無機塩が溶解した。沈澱したアリル
オキシエステルを濾取し、臭素イオンの除去に
至るまで濾取品を水で洗浄し、換気乾燥器で35
℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝130g、理論量＝
114g。 得られた生成物は半分結晶化した。これを60
％沸騰エタノール260ml中に再溶解した。得ら
れた溶液は混濁していた。これをカーボンブラ
ツクで濾過し、ついで冷却した。再結晶したエ
ステルを濾取し、60％エタノールで洗浄し、40
℃で換気乾燥器で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝70.5g、再結晶収率
＝61％、融点＝80℃、総収率＝62％。 段階３：２−アリルオキシ−４−アミノ−５
−クロロ安息香酸 還流冷却器を備えた１丸型フラスコ中に、
２−アリルオキシ−４−アセトアミノ−５−ク
ロロ安息香酸エチル68g、エタノール172mlお
よび30％水酸化ナトリウム溶液50.5mlを導入
し、３時間水浴で還流下に加熱した。ついで得
られた溶液を水２に取り、これをカーボンブ
ラツクで濾過し、濁りを除去した。ついで濃塩
酸45mlの添加によりこれを酸性化した（コン
ゴ・レツドの変色）。沈澱した酸を冷却後濾取
し、洗浄水の中和状態に至るまで水で洗浄し、
50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝50g、収率＝95％、
P.M.（KOH・N/10、電位差計）＝232、融点＝
142℃、 段階４：Ｎ−（シアノメチル）−２−アリルオ
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素
フラスコを備えた500ml丸型フラスコ内に、２
−アリルオキシ−４−アミノ−５−クロロ安息
香酸51g、クロロホルム220mlおよびトリエチ
ルアミン23gを導入した。得られた溶液を０℃
で冷却した。トリエチルアンモニウム塩が結晶
した。ついで氷浴中での冷却によつて温度を０
〜５℃に維持しながら、クロロ蟻酸エチル
24.5gを、この懸濁液に１滴ずつ添加した。沈
澱物が少しずつ溶け、最後に溶液が得られた。
これをさらに30分間攪拌した。ついでこれにク
ロロホルム220ml中のアミノアセトニトリル塩
酸塩21g溶液とトリエチルアミン23gを添加し
た。温度が32℃まで上昇した。添加を終えてさ
らに１時間攪拌を続けた。ついでクロロホルム
の最大部分を除去し、残渣を水に取つた。得ら
れた生成物を濾取し、水で洗い、希釈水酸化ナ
トリウムで洗浄し、ついで再び水で洗い、換気
乾燥器で40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝49.5g、収率＝83％、
融点＝149℃。 段階５：〔（１−エチル−２−イミダゾリン−
２−イル）メチル〕−２−アリルオキシ−４−
アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有
する還流冷却器、温度計および臭素フラスコを
備えた500ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメ
チル）−２−アリルオキシ−４−アミノ−５−
クロロベンズアミド49gとＮ−エチル・エチレ
ンジアミン32.5gを導入し、予め120℃に加熱し
た油浴によつて120℃に加熱した。すぐに溶液
が得られた。ついで硫化炭素10滴を添加した。
直ちに丸型フラスコの内部に白味がかつた蒸気
の生成とガス発生が見られる。ガス発生が終る
まで、すなわち１時間30分、120℃で加熱を続
けた。ついで溶液を40℃で冷却し、クロロホル
ムを添加した。得られたクロロホルム溶液を水
で洗浄し、過剰のアミンを除去するようにし
た。ついでこれを硫酸ナトリウムで乾燥した。
弱減圧下にクロロホルムを蒸発させ、残渣を酢
酸エチルに取つた。再結晶生成物を濾取し、酢
酸エチルで洗浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝39g、収率＝63％。 この生成物39gを加熱下にメチルエチルケト
ン75ml中に再溶解した。沸騰溶液をカーボンブ
ラツクで濾過し、ついで冷却した。結晶化した
塩基を濾取し、メチルエチルケトンで洗浄し、
40℃で過乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝31g、再結晶収率＝
80％。 この塩基31gをイソプロパノール65ml中に再
結晶させた。濾取後、再結晶した生成物をイソ
プロパノールで洗浄し、ついでエーテルで洗浄
した。ついでこれを室温で乾燥し、次に47℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝27g、再結晶収率＝
87％、融点＝136.5〜137.5℃、再結晶収率＝70
％、総収率44％。 実施例 Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
−ブロモベンズアミド 段階１：Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−
４−アミノ−５−ブロモベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素フ
ラスコを備えた２丸型フラスコ内に、細かく微
粉砕された２−メトキシ−４−アミノ−５−ブロ
モ安息香酸107g、クロロホルム531mlおよびトリ
エチルアミン44gを導入し、溶解するまで加熱し
た。ついで混合物を０℃で冷却し、温度を冷却に
よつて０〜５℃に維持しながら、クロロ蟻酸エチ
ル47gを、得られた溶液中に１滴ずつ滴下した。
添加を終えてさらに１時間０〜５℃で攪拌を行な
つた。同時に、攪拌器を備えた１丸型フラスコ
中に、アミノアセトニトリル塩酸塩44g、クロロ
ホルム531mlを導入し、０℃での冷却後、トリエ
チルアミン48gを添加した。すると非常に細かな
沈澱物が形成された。この懸濁液を、温度０〜５
℃に維持しながら、前に得られた混合無水物のク
ロロホルム溶液に少しずつ添加した。導入を終え
てさらに１時間、０〜５℃で攪拌し、ついで温度
を再上昇させた。その時クロロホルム中に懸濁し
たゼラチン質の灰色の沈澱物が得られた。水１
を加え、クロロホルムの全体を蒸留によつて飛抹
同伴させた。ついで冷却し、10％水酸化ナトリウ
ム溶液10mlを添加して、反応しなかつた酸の痕跡
を再溶解するようにした。次に残存生成物を濾取
し、塩素イオンの除去に至るまで洗浄し、50℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝117g、収率＝95％、
融点＝200℃。 この生成物を水１と10％水酸化ナトリウム溶
液10mlの混合液中に再び懸濁させ、濾取し、洗浄
水の中和状態に至るまで洗浄し、50℃で乾燥し
た。 得られた乾燥品の重量＝108g、精製収率＝92
％、融点＝206℃、総収率＝88％。 段階２：Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−ブロモベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−ブロモベンズアミド85gと、Ｎ−エチル・
エチレンジアミン53gを導入し、得られた濃縮懸
濁液を油浴で、105℃まで加熱した。ついで硫化
炭素20滴を添加した。直ちにアンモニア発生を伴
つて反応が開始した。媒質が流体化し、急速に濃
縮液体に転換された。形成した生成物が少し後で
結晶した。これをすぐに冷却し、エーテルに取つ
た。得られた生成物を濾取し、エーテルで洗浄
し、かつ室温で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝102g、収率96％。 この乾燥品102gをクロロホルム200ml中に再溶
解した。軽い不溶物質が残り、これを真空濾過で
除去した。ついでクロロホルムを完全に除去し
た。結晶化した残渣をすぐに沸騰エタノール153
ml中に再溶解した。得られた溶液を約10℃まで冷
却した。 再結晶した塩基を濾取し、冷エタノールついで
エーテルで洗浄し、室温でついで50℃で乾燥し、
最後に真空下50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量：第１回目の結晶＝
43g、融点＝178℃、第２回目の結晶＝24g、融点
＝178℃、 得られた乾燥品の総重量＝67g、再結晶収率＝
66％、P.M.（HCl O₄・N/10）＝355.5、融点＝
176.5〜178.5℃、総収率＝63％。 実施例 Ｎ−メチル，Ｎ〔（１−エチル−２−イミダゾリ
ン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−
アミノ−５−クロロベンズアミド・メタンスル
ホン酸塩 段階１：Ｎ−メチル−Ｎ−（シアノメチル）−２
−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミ
ド 気密攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素フ
ラスコを備えた２丸型フラスコ中に、２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸101g、
クロロホルム250mlおよびトリエチルアミン50.5g
を導入した。混合物を溶解に至るまで加熱し、つ
いで０℃で冷却した。生成したトリエチルアンモ
ニウ塩が結晶化した。ついで、温度を０〜５℃に
維持しながら、クロロ蟻酸エチル54.5gを得られ
た溶液中に１滴ずつ滴下した。添加を終えた後、
溶液をさらに30分間５℃で攪拌した。同時に、攪
拌器を備えた１丸型フラスコ中に、クロロホル
ム400mlとトリエチルアミン55.5gを導入し、氷浴
で混合物を冷却した。ついで細かく微粉砕された
メチルアミノ・アセトニトリル塩酸塩59gを少し
ずつ添加した。ついで得られた溶液を、温度を５
〜10℃に維持しながら、前に得られた混合無水物
溶液に少しずつ添加した。添加を終えると、さら
に１時間５℃で攪拌し、ついで温度を再上昇させ
ておき、反応媒質を１晩放置した。 ついでクロロホルムを弱減圧下蒸留した。残渣
を水に取り、クロロホルムの最後に痕跡を水の飛
抹同伴によつて除去した。残存生成物が結晶し
た。ついで水酸化ナトリウム溶液を数滴添加して
媒質を少しアルカリ化し、ついで得られた生成物
を濾取し、これをCl^-イオンの除去に至るまで洗
浄し、これを40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝92g、収率＝72.5％、
融点＝128℃。 段階２：Ｎ−メチル、Ｎ−〔（１−エチル−２−
イミダゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキ
シ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素フ
ラスコを備えた250ml丸型フラスコ内に、細かく
微粉砕されたＮ−メチル−Ｎ−（シアノメチル）−
２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミド50gを導入し、約80℃まで加熱した。Ｎ−エ
チル・エチレンジアミン35gを添加し、得られた
溶液を120℃まで加熱した。ついで硫化炭素を５
滴添加し、125〜130℃でアンモニア発生が終るま
で、すなわち２時間加熱を続けた。ついで溶液を
氷水に取り、これを酢酸の添加によつて酸性化し
た。この溶液をすぐにカーボンブラツクで濾過
し、ついでよく冷却しながら、大過剰の30％水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ化した。分離した油
をデカントし、クロロホルムで３回抽出した。つ
いでクロロホルム溶液２を、２回水で洗浄し、つ
いで硫化ナトリウムで乾燥した。ついでクロロホ
ルムを蒸留して、真空下一定重量になつたら蒸留
終了した。 得られた乾燥品の重量＝73g、理論量＝64g。 このようにして得られた生成物は、クロロホル
ム25％を含み、これは正確には生成物55gであ
り、すなわち収率86％であつた。 製精： 生成物129g（純粋塩基96gに対応）を、加熱下
にエタノール200mlおよび蓚酸26g中に溶解した。
冷却後、蓚酸塩が沈澱したゼラチン状物質にな
り、これは最後に固体になつた。得られた生成物
を濾取し、エタノールで洗浄し、40℃で乾燥し
た。 得られた乾燥品の重量＝110g、収率＝91.5％。 得られた蓚酸塩110gを水１中に溶解した。
ついで不溶物質が残り、これをカーボンブラツク
で濾過した。ついで30％水酸化ナトリウム150ml
の添加によつて、氷浴中で外部から冷却しなが
ら、得られた溶液をアルカリ化した。分離した油
をデカントし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム溶液を水で２回洗浄し、ついで硫化ナトリ
ウムで乾燥した。ついでクロロホルムを真空下一
定重量に至るまで蒸留した。 得られた生成品の重量＝93g。 得られた生成物は、さらにクロロホルムを19〜
20％含み、これは実際の塩基重量75gを生じた。 実際の塩基重量＝75g、精製収率＝78％。 段階３：Ｎ−メチル、Ｎ−〔１−（エチル−２−
イミダゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキ
シ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド・メタ
ンスルホン酸塩 生成物93g（純粋塩基75gに相当）を、イソプロ
パノール220mlおよびメタンスルホン酸22.5gの混
合物中に溶解した。結晶化が開始された。ついで
形成したメタンスルホン酸塩がゆつくりと結晶し
た。これを１晩放置し、ついで濾取し、イソプロ
パノールで洗浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝74g、収率＝76％。 このメタンスルホン酸塩74gをイソプロパノー
ル185ml中で再結晶させた。濾取、洗浄および乾
燥後、下記のものを回収した。 得られた乾燥品の重量＝70g、再結晶収率＝95
％。 このようにして得られた生成物は、イソプロパ
ノールを保持していた。これは減圧下40℃で長い
乾燥によつても除去されなかつた。このためこれ
を水45ml中に再溶解した。溶液を大きな結晶皿に
移し換え、これらすべてをまず室温で、ついで20
℃で換気乾燥器に放置して、水を最大限に蒸発さ
せた。ついで残存物質を、40℃で充分に乾燥し
た。 得られた乾燥品の重量＝67g、精製収率＝96
％、P.M.（無機化後のCl^-）＝421、精製収率＝91
％、融点＝163.5〜164℃、反応の総収率＝69％。 実施例 Ｎ−〔（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロベンズアミド塩酸塩 段階１：Ｎ−〔（１−メチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た250ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミド48gと、Ｎ−メチル・エチレンジアミン
30gを導入した。 得られた懸濁液を105℃で油浴で加熱し、つい
で硫化炭素15滴を添加した。直ちにアンモニア発
生が生じた。当初の懸濁液が溶解した。ガス発生
が終るまですなわち25分間105℃で加熱を続け、
ついで冷却した。結晶を開始する物質をエーテル
に取り、濾取し、エーテルでついでエタノールで
洗浄し、乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝45g、収率＝76％、融
点＝228℃。 この生成物45gを、２−メトキシ・エタノール
180ml中で再結晶させた。冷却しながら再結晶す
る生成物を濾取し、２−メトキシ・エタノールで
洗浄し、50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝36.5g、再結晶収率＝
81％、P.M.（HClO₄・N/10、電位差計）＝229、
融点＝216〜219℃。 段階２：Ｎ−〔（１−メチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩 エタノール90ml中に懸濁した、細かく微粉砕さ
れた塩基45gに、無水エタノール８ml中の塩酸ガ
ス5.5g溶液を添加した。塩基の溶解後、形成した
塩酸塩が結晶した。これを濾取し、無水エタノー
ルで洗浄し、50℃ついで真空下40℃で乾燥し、あ
らゆる溶媒の痕跡を除去した。 得られた乾燥品の重量＝43g、 P.M.（AgNO₃・N/10）344、H₂O（フイツシヤ
ー）＝３％、これは、水約1/2モルを含む生成物に
対応する。融点＝207.5〜210℃、水和生成物収率
＝84％。 実施例 Ｎ−〔（１−エチル−４−メチル−２−イミダゾリ
ン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た250ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミド35gと、予め乾燥された１−エチルアミノ
−２−アミノプロパン26gを導入し、得られた懸
濁液を約130℃で加熱した。ついで硫化炭素10滴
を添加した。すぐに強いアンモニア発生が生じ
た。同時に媒質が流体化した。 45分後、アンモニア発生が止まり、当該懸濁液
が栗色の濃縮溶液に転換した。次にこの中に沈澱
物が現れた。ついで反応媒質を30℃まで冷やして
おき、これをエーテルに取つた。得られた生成物
を濾取し、エーテルで洗浄し、室温で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝49g、理論量＝47g。 N.M.R.スペクトルは、不純物（特にジアミド）
および所望の化合物約70％の存在を示した。 この生成物49gを２−エトキシ・エタノール15
ml中に沸騰下溶解した。得られた溶液をカーボン
ブラツクで濾過した。生成物は非常に急速に再結
晶した。これを濾取し、ついでエーテルで洗浄
し、室温でついで40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝25g、再結晶収率＝51
％。 この生成物25gを２−エトキシ・エタノール60
ml中で再結晶させた。濾取、洗浄および乾燥後、
得られた生成物を２−エトキシ・エタノール26ml
で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝10g、再結晶収率40
％、融点＝219〜221℃、再結晶収率20.5％、総収
率＝20.5％。 実施例 Ｎ−〔（２−イミダゾリン−２−イル）メチル〕
−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミド硝酸塩 段階１：Ｎ−〔（２−イミダゾリン−２−イル）
メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ中に、Ｎ−（シアノメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミド120gと、エチレンジアミン60gを導入し、
得られた濃懸濁液を油浴で加熱した。 15分の加熱後、油浴温度は140℃になつた。そ
の際ガス発生が見られ、これは急速に強まつた。
同時に、媒質が流体化し、ついには濃い栗色の溶
液が生じた。反応混合物を、ガス発生が終るま
で、すなわち１時間140℃に維持した。冷却後、
この混合物を乾燥クロロホルムに取り、30分間撹
拌した。結晶精製物を濾取し、クロロホルムで洗
浄し、室温でついで乾燥器で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝135g、収率＝95％。 段階２：Ｎ−〔（２−イミダゾリン−２−イル）
メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロベンズアミド硝酸塩 細かく微粉砕された塩基80gを、水120ml中に
懸濁し、硝酸27.5ml（ｄ＝1.33）を一度に全部添
加した。塩基が溶解し、ついで直ちに硝酸塩が結
晶した。これを冷却し、濾取し、水中で洗浄水の
中和状態に至るまで洗浄し、50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝35.5g、収率＝36％。 この乾燥品35.5gを２−メトキシ・エタノール
175ml中に加熱下再び溶解した。沸騰溶液をカー
ボンブラツクで濾過した。再結晶は非常に急速で
あつた。冷却後、再結晶した生成物を濾取し、２
−メトキシ・エタノールで洗浄し、40℃で乾燥し
た。 得られた乾燥品の重量＝26g、再結晶収率＝73
％。 この塩基26gを、２−メトキシ・エタノール
180ml中に再結晶させた。再結晶は常に非常に急
速であつた。冷却、濾取および乾燥後、下記のも
のを回収した。 得られた乾燥品の重量＝21g、再結晶収率＝81
％。 この生成物21gを、２−メトキシ・エタノール
125ml中で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝18g、再結晶収率＝
85％、P.M.（HCl₄・N/10）＝351.5、再結晶収率
＝50％、融点＝229〜232℃、総収率＝18％。 生成物のN.M.R.は、所望の構造に合致した。 実施例 XI Ｎ−〔（１−エチル−４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミド78g、（２−アミノ−２−メチルプロピル）
エチルアミン79gおよび硫化炭素５滴を導入し
た。得られた懸濁液を油浴で加熱した。130℃で
追加の硫化炭素５滴を添加した。媒質が少し流体
化し、アンモニアがゆつくりと発生した。加熱を
130℃で６時間30分、透明な濃縮溶液を得るまで
続けた。ついでこの溶液を冷却し、クロロホルム
320mlに取つた。一部が溶解し、他の部分が結晶
した。結果を濾取し、クロロホルムで洗浄し、か
つ乾燥した。このようにして当初のニトリル21g
を回収した。 クロロホルム溶液をカーボンブラツクで濾過
し、真空下で一定重量に至るまで濃縮した。すぐ
に残油をエーテルに取ると結晶した。結晶を濾取
し、エーテルで洗浄し、室温で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝52g、収率＝47％、反
応に用いたニトリルに対する収率＝64％。 濃いベージユ色の生成物を、メチルエチルケト
ン150ml中で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝23g、再結晶率＝44
％。 この生成物23gを、メチルエチルケトン92ml中
で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝20.5g、再結晶率＝
89％。 この生成物20.5gを、塩化メチレン205ml中に加
熱下再溶解し、得られた溶液をカーボンブラツク
で熱濾取した。ついで塩化メチレン90mlを弱い減
圧下に蒸留し、残存溶液を冷却した。再結晶した
塩基を濾取し、エーテルで洗浄し、室温でついで
40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝16g、再結晶収率＝77
％、P.M.（HClO₄・N/10、電位差計）＝337、融
点＝185〜186℃、再結晶収率＝30％、総収率＝14
％。 実施例 XII Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド塩酸塩 段階１：２−アセトキシ−４−アセトアミノ−
５−クロロベンゾイル塩化物 還流冷却器を備えた２丸型フラスコ内に、塩
化チオニル501gついで２−アセトキシ−４−ア
セトアミノ−５−クロロ安息香酸71.5gを導入し、
還流下水浴で溶解するまで加熱した。少し冷却
し、２−アセトキシ−４−アセトアミノ−５−ク
ロロ安息香酸71.5gを添加した。同様に還流下、
１時間加熱したが、酸を溶解させることはできな
かつた。塩化チオニル63gを添加した。その時酸
が直ちに溶解し、冷却下、形成した酸塩化物が急
速に結晶した。 塩化チオニンの一部を真空蒸留し、結晶した残
渣を石油エーテルに取つた。得られた酸塩化物を
濾取し、急速に石油エーテルで洗浄し、P₂O₅で
真空乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝143g、収率＝93％、P.
M.（無酸化後のCl^-）＝144×２＝288。 段階２：Ｎ−（シアノメチル）−２−アセトキシ
−４−アセトアミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器および温度計を備えた
３丸型フラスコ内に、トリエチルアミン104g
およびクロロホルム980mlを導入し、得られた溶
液を５℃で冷却した。ついで温度を５〜10℃に維
持しながらアミノアセトニトリル塩酸塩51gをこ
れに少しずつ添加し、ついで０〜５℃で、細かく
微粉砕された２−アセトキシ−４−アセトアミノ
−５−クロロベンゾイル塩化物143gをいくつか
の部分に分けて30分間で添加した。くすんだ溶液
が得られた。これをさらに２時間10℃で、ついで
２時間室温で攪拌した。ついでクロロホルムを真
空蒸留し、水を用いた共沸蒸留によつて最後の痕
跡の除去を終えた。トリエチルアミン塩酸塩が溶
解し、生成したニトリルが結晶した。これを濾取
し、豊富な水でCl^-イオンの除去に至るまで洗浄
し、換気乾燥器で50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝143g、収率＝94％、
融点＝201℃。 段階３：Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシ−４−ア
セトアミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た１丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）−
２−アセトキシ−４−アセトアミノ−５−クロロ
ベンズアミド143g、ついでＮ−エチル・エチレ
ンジアミン123gを１滴ずつ急速に導入した。反
応は発熱的であつた。温度が110℃まで上昇し、
ガス発生は多量であつた。濃溶液が得られた。
120℃まで加熱し、ついで25分の加熱後、硫化炭
素５滴を添加し、さらに20分間、ガス発生が終る
まで温度を120℃に維持した。得られた濃溶液を
少し冷却し、クロロホルム約200mlに取つた。そ
の時非常に細かい沈澱物が生成した。これを非常
にゆつくりと濾取した。このため洗浄がうまく行
なわれなかつた。これを室温で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝76g、収率＝43％、P.
M.（HClO₄・N/10）＝298。 N.M.R.スペクトルによれば、４−アミノ生成
物25％と、４−アセトアミノ75％の混合物に合致
するこの混合物の計算分子量は291であつた。 段階４：Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン
−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩 還流冷却器を備えた１丸型フラスコ内に、Ｎ
−〔１−エチル−２−（イミダゾリン−２−イル）
メチル〕−２−ヒドメキシ−４−アセトアミノ−
５−クロロベンズアミド76gと、塩酸ガス25gを
含むメタノール380mlとを導入した。得られた溶
液を還流下１時間加熱した。ついでこれを300ml
の容量まで濃縮し、冷却した。結晶した塩酸塩を
濾取し、メタノールで洗浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝29g、収率＝39％。 この塩酸塩29gを加熱下、メタノール145ml中
に再溶解した。 沸騰溶液をカーボンブラツクで濾過した。しか
しながら、生成物は非常に急速かつ部分的にフイ
ルター上に再結晶した。濾液を冷却し、再結晶し
た塩酸塩を濾取し、メタノールで洗浄し、40℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝7g、P.M.（AgNO₃・
Ｎ／１０）＝336。。 N.M.R.スペクトルは合致するが、少量の不純
物の存在を示した。 フイルターの内容物を加熱下、再結晶濾液中に
再溶解し、得られた溶液を濃縮し、濾過しかつ冷
却した。 濾取、洗浄、乾燥後、不純物8gを回収した。
この8gをすぐにメタノール56ml中で再結晶した。 得られた再結晶品の重量＝2.5g、P.M.
（AgNO₃・N/10）＝338。 N.M.R.スペクトルは合致するが、さらに不純
物の痕跡が少し残つていた。 得られた再結晶品の総重量＝9.5g、再結晶収率
＝33％。 純粋物質を得るためには、メタノール中でのさ
らに２回の再結晶が必要であつた。最後に下記の
ものを回収した。 得られた再結晶品の重量＝6g、P.M.
（AgNO₃・N/10）＝339、総収率８％、融点＝約
270℃。 N.M.R.スペクトルは、所望の生成物の構造と
合致した。 実施例 ： Ｎ−〔（１−（シクロヘキセン−１−イル−メチ
ル）−２−（イミダゾリン−２−イル）メチル〕
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、Ｎ−（シアノメチル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミド38gと、Ｎ−（シクロヘキセン−１−イル
−メチル）エチレンジアミン54gとを導入し、油
浴で115〜120℃で加熱した。ついで硫化炭素５滴
を添加し、アンモニア発生が始まるまで、すなわ
ち130℃で加熱を続けた。ついでガス発生の間中
（65分間）135〜140℃で加熱を続け、ついで再び
硫化炭素を３滴添加して反応を終えた。当初の懸
濁液は少しずつ流体化し、最後に栗色の溶液を生
じた。反応が終ると50℃まで冷却した。結晶を開
始した生成物を、エーテル50mlとアセトン25mlの
混合物に取つた。ついでこれを濾取し、エーテル
で洗浄し、かつ空気で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝42g、収率＝70％、融
点＝158℃。 この乾燥品42gを、無水エタノール65ml中で再
結晶させた。冷却後再結晶品を濾取し、エタノー
ル・水（50/50）の冷混合物で洗浄しつつ40℃で
乾燥した。 得られた乾燥品の重量：第１回目の結晶＝
32.5g、融点＝154℃、第２回目の結晶＝4.5g、融
点＝156℃（薄い黄色の生成物）、 得られた乾燥品の総重量＝37g、再結晶率＝88
％。 この乾燥品37gを無水エタノール148ml中に加
熱下再溶解させた。沸騰溶液をカーボンブラツク
で濾取し、エタノール111mlを、30℃を越えない
ように真空蒸留して除去した。残渣を氷水７mlで
再び取つた。 結晶した生成物を濾取し、氷水で洗浄し、換気
乾燥で40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝33g、再結晶収率＝89
％、融点＝158℃。 この乾燥品32gをクロロホルム96ml中に溶解し
た。溶液をカーボンブラツクで濾過し、溶媒を弱
い減圧下に蒸留しながら、すぐに除去した。。 ついで残留ペーストをメチルエチルケトン85ml
に取つた。結晶した生成物を濾取し、メチルエチ
ルケトンで洗浄し、40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝23.5g、再結晶収率＝
74％。 最後に生成物21gをクロロホルム84ml中に溶解
した。溶液をカーボンブラツクで濾過し、クロロ
ホルムを一定の重量に至るまで弱い減圧下に蒸留
によつて除去した。残留固体を一度微粉砕し、プ
フナーフラスコに移し変えてエーテルで洗浄しか
つ乾燥した。その後水に取り、濾取し、水で洗浄
し、溶媒のあらゆる痕跡を除去して、再び換気乾
燥器で40℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝17g、再結晶収率＝81
％、P.M.（HClO₄・N/10−電位差計）＝375、融
点＝152〜153℃、再結晶収率＝47％、総収率＝33
％。 実施例 Ｎ−〔１−（１−エチル−２−イミダゾリン−２
−イル）エチル〕−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド 段階１：Ｎ−（１−シアノエチル）−２−メトキ
シ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、還流冷却器、温度計および臭素フ
ラスコを備えた２丸型フラスコ内に、細かく微
粉砕された２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロ安息香酸86.5g、クロロホルム550mlおよびトリ
エチルアミン43.5gを導入し、酸が完全に溶解す
るまで加熱した。０℃で冷却し、氷浴中での冷却
により温度を０〜５℃に維持しながら、クロロ蟻
酸エチル46.5gを１滴ずつ滴下した。滴下が終る
と、１時間５〜10℃で攪拌し、クロロホルム99ml
中２−アミノプロピオニトリル33g溶液を１滴ず
つ添加した。ついで温度を20℃に再上昇させてお
き、２時間50℃で加熱した。。ついで水を、得ら
れた溶液に添加し、クロロホルム全部を蒸留し
た。冷却後、媒質をアルカリ化して、場合によつ
ては反応しなかつた酸を再溶解した。ついで形成
した沈澱物を濾取し、これをCl^-イオンの除去に
至るまで水で洗浄し、これを50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝80g、収率＝73.5％。。 この生成物80gを、２−エトキシ・エタノール
320ml中で再結晶させた。 得られた再結晶品の重量＝43g、再結晶収率＝
57％、融点＝220℃、総収率＝39.5％。 段階２：Ｎ−〔１−エチル−２−イミダゾリン
−２−イル）エチル〕−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た250ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（１−シアノエチル）−２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド43gとＮ−エチ
ル・エチレンジアミン37gを導入し、得られた懸
濁液を油浴で110℃まで加熱した。ついで硫化炭
素10滴を添加した。直ちに白い煙が生成し、アン
モニアが発生し、媒質が少しずつ流体化し、最後
に濃溶液が生じた。ガス発生が終るまで、すなわ
ち１時間、加熱を続けた。冷却後生成物が結晶し
た。これをエーテルに取り、濾取し、エーテルで
洗浄し、室温でついで50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝50g、収率＝91％、融
点＝162℃。 この生成物50gを加熱下、アセトニトリル200
ml中に再溶解した。冷却後、生成物は非常に急速
に結晶した。これを濾取し、アセトニリルで洗浄
し、かつ50℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝42.5g、再結晶収率＝
85％。 この生成物42.5gをクロロホルム約180ml中に再
溶解した。溶液をカーボンブラツクで濾過し、ク
ロロホルムの完全な除去に至るまで真空下に濃縮
した。残渣をエーテルに取つた。再結晶した生成
物を濾取し、エーテルで洗浄し、室温でついで50
℃で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝39g、精製収率＝91
％、融点＝180℃、P.M.（H₂SO₄・N/10−電位差
計）＝327、精製収率＝77％、総収率＝70％。 実施例 Ｎ−〔（１−エチル−４，５−ジメチル−２−
（イミダゾリン−２−イル）メチル〕−２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド 気密攪拌器、ワセリン油の入つた計泡器を有す
る還流冷却器、温度計および臭素フラスコを備え
た500ml丸型フラスコ内に、細かく微粉砕された
Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミド39gと、Ｎ−エチル−
２，３−ジアミノブタン38gを導入し、得られた
濃懸濁液を油浴で130℃で加熱した。ついで硫化
炭素６滴を添加した。直ちにガス発生が始まり、
媒質が少しずつ流体化した。１時間の加熱後、硫
化炭素を１滴ついで１時間後さらに１滴加えた。
この瞬間に当初懸濁液が栗色の濃溶液に転換し
た。ガス発生が終るまで、すなわちさらに３時間
加熱を続けた。ついで反応混合物を冷却し、半分
結晶した生成物が得られた。これをエーテルに取
り、濾取し、エーテルで洗浄し、空気でついで真
空下デシケータで乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝56g、理論量＝55g。 この生成物56gを乾燥クロロホルム160ml中に
再溶解した。得られた溶液をカーボンブラツクで
濾過し、ついでクロロホルムを蒸留して、真空下
一定重量に至つてから終了した。残渣をエーテル
に取り、ゆつくりと結晶させた。得られた結晶を
濾取し、エーテルで洗浄しついで室温で乾燥し
た。 得られた乾燥品の重量＝56g、融点＝約130℃。 この生成物を250mlおよび濃塩酸10ml中に再溶
解した。得られた溶液をカーボンブラツクで濾過
し、ついで氷・塩悶中で冷却しした。ついでこれ
をデカンタ付きフラスコに移し変えた。冷クロロ
ホルム250mlを添加し、ついで20％アンモニア24
mlを添加した（フエノールフタレインの薄いピン
クへの変色）。沈澱した塩基を直ちにクロロホル
ムに入れた。有機相のデカンテーシヨンの後、水
溶液を再び２回クロロホルムで抽出した。集めら
れたクロロホルム相を硫酸ナトリウムついでモレ
キユラーシーブで乾燥し、カーボンブラツクで濾
過した。クロロホルムを蒸留し、真空下一定重量
になつてから蒸留を終了した。エーテルに取つた
残渣が直ちに結晶した。得られた結晶を濾取し、
エーテルで洗浄し、室温で乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝31g、収率＝56％、融
点＝約144℃。 この塩基31gを、沸騰アセトン200ml中に再溶
解した。ついでアセトン20ml中の塩酸ガス3.35g
溶液を添加した。形成した塩酸塩が直ちにペース
トの形態で沈澱し、これは冷却すると結晶した。
得られた生成物を濾取し、アセトンで洗浄しかつ
乾燥した。 得られた乾燥品の重量＝35g。 N.M.R.スペクトルは所望の構造に合致するが、
水半モルを用いた場合であつた。 水和生成物収率＝100％ この塩酸塩35gを水300ml中に再溶解した。得
られた溶液をカーボンブラツクで３回濾過し、つ
いで20％アンモニアによつてアルカリ化した。 このようにして下記のものを回収した。 得られた製品の重量＝22g、精製収率＝71％、
融点＝152〜154℃、総収率＝40％。 次に本発明による化合物の薬理作用について説
明する。 本発明による化合物を、雄のマウスの場合の致
死量50（すなわちLD₅₀）を測定することができる
毒性試験に付した。化合物を静脈から投与した。
またメトクロプラミド（以下、MTCと略記する）
についてもLD₅₀を測定した。 表（）は、これらのLD₅₀の値をまとめてい
る。

【表】 他方、薬理試験は、化合物の胃の運動促進作用
力を測定することを目的とするものである。適用
した方法は、J.Pharm.Meth.1980年、第４巻、第
227〜230頁にDROPPLEMANらが記載した方法
に従つて、食事の30分前に試験化合物を腹膜組織
内に３つの異なる投与量（１、３および９mg/Kg）
で投与されたラツトの場合、投与量60分後型の食
物の排出量を測定するものである。 結果を表（）に示す。本発明による化合物の
活性は、対照化合物としてのMTCの活性と比較
される。

【表】

【表】 もう１つの薬理試験は、ラツトの場合２つの異
なる投与量（1.25mg/Kg／静脈内および0.5mg/
Kg／皮下）でのアポモルヒネによつて誘発された
常同行動に関してのそれらの拮抗力を測定して、
本発明の化合物の中枢抗ドーパミン作用効果を測
定することを目的とするものである。 表（）は、化合物が取るに足らぬ拮抗作用し
か及ぼさないのに、同じ条件下でテストした
MTCが際立つた常同行動阻害力を有することを
示していた。

【表】

【表】 MTCの中枢作用とは異なる本発明の化合物の
中枢作用をもう１つ示すために、化合物のカタレ
プシー発生力を測定した。これは表（）に示す
ように、ほとんど皆無であることがわかつた。

【表】

【表】 従つて副作用が全く無いかあるいはほとんど無
いことによつて、本発明の化合物をそれらの胃の
運動促進作用のために、より安全に治療の分野に
使用することできることが明らかになつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 【化】 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル
   基または水素原子、R₂は低級アルキル基、低級
   アルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シク
   ロアルケニルアルキル基または水素原子、R₃、
   R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈は低級アルキル基また
   は水素原子、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味す
   る。） で示されるベンズアミド化合物および薬理学的に
   許容しうるその塩。 ２ Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−
   イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
   −クロロベンズアミドである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｎ−〔（１−アリル−２−イミダゾリン−２−
   イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
   −クロロベンズアミドである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−
   イル）メチル〕−２−アリルオキシ−４−アミノ
   −５−クロロベンズアミドである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダゾリン−２−
   イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
   −ブロモベンズアミドである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。。 ６ Ｎ−メチル、Ｎ−〔（１−エチル−２−イミダ
   ゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４
   −アミノ−５−クロロベンズアミド・メタンスル
   ホン酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ Ｎ−〔（１−メチル−２−イミダゾリン−２−
   イル）メチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
   −クロロベンズアミド塩酸塩である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｎ−〔（１−エチル−４−メチル−２−イミダ
   ゾリン−２−イル）メチル〕−２−メトキシ−４
   −アミノ−５−クロロベンズアミドである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｎ−〔１−（１−エチル−２−イミダゾリン−
   ２−イル）エチル〕−２−メトキシ−４−アミノ
   −５−クロロベンズアミドである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １０ 一般式（）： 【化】 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル
   基または水素原子、R₇およびR₈低級はアルキル
   基または水素原子、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ
   意味する。） で示される置換シアノメチルベンズアミド誘導体
   を、 一般式（）： 【式】 （式中、R₂は低級アルキル基、低級アルケニル
   基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニ
   ルアルキル基または水素原子、R₃、R₄、R₅、
   R₆、R₇およびR₈は低級アルキル基または水素原
   子をそれぞれ意味する。） で示される置換ジアミンと反応させて、 一般式（）： 【化】 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈
   およびＸは前記と同じ意味である。） で示されるベンズアミド化合物を得、これを必要
   に応じて薬理学的に許容しうる塩に導くことを特
   徴とするベンズアミドの製造方法。 １１ 一般式（）： 【化】 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル
   基または水素原子、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ
   意味する。） で示される酸またはその反応誘導体を、 一般式（）： 【化】 （式中、R₇およびR₈は低級アルキル基または水
   素原子を意味する。） で示されるニトリルと反応させて、 一般式（）： 【化】 （式中、R₁、R₇、R₈およびＸは前記と同じ意味
   である。） で示される置換シアノメチルベンズアミド誘導体
   を得、これを、 一般式（）： 【式】 （式中、R₂は低級アルキル基、低級アルケニル
   基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニ
   ルアルキル基または水素原子、R₃、R₄、R₅、
   R₆、R₇およびR₈は低級アルキル基または水素原
   子をそれぞれ意味する。） で示される置換ジアミンと反応させて、 一般式（）： 【化】 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈お
   よびＸは前記と同じ意味である。） で示されるベンズアミド化合物を得、これを必要
   に応じて薬理学的に許容しうる塩に導くことを特
   徴とするベンズアミドの製造方法。 １２ 一般式（）で示される酸を、 一般式（）： 【化】 （式中、R₁およびＸは前記と同じ意味である。） で示される混合エステルの形態で、一般式（）
   で示されるニトリルと反応させて、置換シアノメ
   チルベンズアミド誘導体（）を生じさせる、特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ 一般式（）で示される酸を、 一般式（）： 【化】 （式中、R₁およびＸは前記と同じ意味である。） で示される酸塩化物の形態で、一般式（）で示
   されるニトリルと反応させて、置換シアノメチル
   ベンズアミド誘導体（）を生じさせる、特許請
   求の範囲第１１項記載の方法。 １４ 一般式（）： 【化】 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル
   基または水素原子、R₂は低級アルキル基、低級
   アルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シク
   ロアルケニルアルキル基または水素原子、R₃、
   R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈は低級アルキル基また
   は水素原子、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味す
   る。） で示されるベンズアミド化合物および薬理学的に
   許容しうるその塩を有効成分として含む胃の運動
   促進薬。 １５ 製薬的に許容しうる賦形剤と組合わされる
   特許請求の範囲第１４項記載の薬剤。