JPH0588148B2 - - Google Patents

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JPH0588148B2
JPH0588148B2 JP60504116A JP50411685A JPH0588148B2 JP H0588148 B2 JPH0588148 B2 JP H0588148B2 JP 60504116 A JP60504116 A JP 60504116A JP 50411685 A JP50411685 A JP 50411685A JP H0588148 B2 JPH0588148 B2 JP H0588148B2
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Description

請求の範囲 １ 骨および歯の欠損部の充填用になり骨を増強
し、骨接触層用になる骨および歯根の代替用材料
であつて、式 Ca2+ 10-a-b-0.5w-x-yMe2+ aMe+ b（PO4）3- 6-x-y
（HPO4）2- y Hal- z（CO3）2- x（OH）- 2-b-w-x-y-z（H2Ｏ）
ｗ・（H2Ｏ） （式中、 Meは、金属イオンを表わし、 ａは、Ca以外の二価に荷電した金属イオンの
数であつて、０〜9.8であり、 ｂは、一価に荷電した金属イオンの数であつ
て、０〜1.8であり、 ｗは、結晶格子に組込まれた水分子の数であつ
て、０〜1.8であり、 ｘは、カーボネートイオンの数であつて、0.2
〜２であり、 ｙは、ハイドロジエンホスフエートイオンの数
であつて、０〜1.8であり、また、 ｚは、ハロゲンイオンの数であつて、０〜1.8
の数値である） で示されるカーボネート−アパタイトを含有し、
生体により許容される添加剤および／または希釈
剤を含有する骨および歯根代替用材料。
２ 上記の生体により許容される添加剤として、
有機および／または無機の結合剤、生理学的塩溶
液および／または医薬および／またはホルモンを
含有する請求の範囲第１項記載の材料。
３ １〜100重量％の上記カーボネート−アパタ
イトを含有する請求の範囲第１または２項のいず
れかに記載の材料。
４ 式 Ca10-x（PO4）6-x（CO3）x（OH）2-x （式中ｘは0.2〜２である） で示されるカーボネート−アパタイトを含有する
請求の範囲第１，２または３項のいずれかに記載
の材料。
５ 全部または一部がカーボネート−アパタイト
から構成されているか、または埋植用物品用とし
て知られる材料から構成されかつ全面的にまたは
部分的にカーボネート−アパタイト層で被覆され
ている埋植用物品。
６ 前記カーボネート−アパタイトが式 Ca2+ 10-a-b-0.5w-x-yMe2+ aMe+ b（PO4）3- 6-x-y
（HPO4）2- y Hal- z（CO3）2- x（OH）- 2-b-w-x-y-z（H2Ｏ）w・
（H2Ｏ） （式中、 Meは、金属イオンを表わし、 ａは、Ca以外の二価に荷電した金属イオンの
数であつて、０〜9.8であり、 ｂは、一価に荷電した金属イオンの数であつ
て、０〜1.8であり、 ｗは、結晶格子に組込まれた水分子の数であつ
て、０〜1.8であり、 ｘは、カーボネートイオンの数であつて、0.2
〜２であり、 ｙは、ハイドロジエンホスフエートイオンの数
であつて、０〜1.8であり、また ｚは、ハロゲンイオンの数であつて、０〜1.8
の数値である） で示される請求の範囲第５項記載の埋植用物品。
明細書 本発明は骨および歯の欠損部の充填用になり、
骨を増強し、骨接触層用になる骨および歯根の代
替用材料（以下、「剤」と記述する）に関するも
のであり、そして、インプラント（埋こみ剤）へ
のカーボネート−アパタイトの使用および埋めこ
み用物品に関する。
急速な外科技術の発展により、今日では、少し
前まではまだ考えもつかなかつた骨および関節に
対しての手術を行うことが可能となつている。例
えば、今では、悪性腫瘍および骨中の化膿病巣、
嚢腫を骨から外科的に除去することができる。こ
れにより骨中に欠損部が生じるが、正常な骨の修
復過程はその部分に橋架けすることがもはやでき
ないため、それらを充填する必要がある。このタ
イプの欠損部は、場合によつては、600cm3もの容
量に達し、その空間は再び充填しなければならな
い。歯の治療の際にも空洞が生じ、これらも、ま
た、再び充填する必要がある。
このタイプの空洞を充填するには、埋めこみ用
の物品または顆粒として、液状、ペースト状また
は固体状の骨代替用材料が用いられる。充填され
るべき空洞があまり大きくない場合の骨代替用材
料の目的は、骨内空洞を一時的に充填しそして生
体自体に時間経過に伴い生きた骨材料で欠損部に
橋架けをさせることにある。この場合、刺激なく
所定位置にとどまる骨代替用材料の回りに発育が
生じるか、あるいは徐々に分解が生じて生きた骨
がそれにとつて代わるという場合もある。
比較的大きい空洞を骨代替用材料で充填するに
は、骨と相容性のある材料を用いる必要がある。
使用されるこのタイプの材料は、骨の内生断片ま
ては外生断片またはヒドロキシアパタイト顆粒で
ある。極めて限られた量の内生骨材料しか利用す
ることができず、またそれを取るために付加的な
外科手術が必要である。拒絶反応を回避するため
に外生の、例えば動物の骨材料からすべての抗原
を、除去する必要があるが、これは実際には部分
的にしか成功していない。
ヒドロキシアパタイトを用いると周囲の骨材料
に刺激が生じる。従つて、骨中空洞の充填に、す
なわち骨欠損部の充填に液状、ペースト状または
固体状で用いることのできる材料が必要とされて
いる。
骨インプラントは外科手術において、しばしば
挿入される。骨インプラントは、受入れ側の生体
の骨中に埋植されそして骨格または歯根の一部を
永続的に置換する物である。生きている基盤骨と
接触するようになる、骨インプラントの外層は、
骨の接触層と称される。現在のところ、金属例え
ば特殊鋼、貴金属、チタン、セラミツク材料例え
ばアルミナ、ガラス−セラミツクス、ヒドロキシ
−アパタイトセラミツクスおよび合成材料が骨イ
ンプラントおよび骨の接触層として用いられてい
る。
これらの物質は、組織との相容性に従い、生体
相容性（biocompatible）および生物活性
（bioactive）として分類される。生体相容性の物
質は拒絶反応を伴わずに長期にわたり生体との間
で耐容性である。生物活性物質は、内生組織のよ
うに強固に取り込まれ、そして組織との相容性
は、化学的組成、表面構造および機械的性質によ
り決定される。
前記金属および一部のセラミツク材料例えばア
ルミナセラミツクスは生体相容性である。生体内
では常に結合組織による被包が起きる。この結合
組織層によりインプラントは比較的しつかりと保
持されるが、基盤骨の無機質フレームワークに対
する摩擦接合を可能としない。
基盤骨への基本的な一体化が行われないため
に、このタイプの生体相容性インプラントはほん
のわずかな機械的応力しか受け得ない。何故な
ら、そうでなければ、その保持の度合はますます
悪化するからであり、また、これには痛みが伴
い、そして最終的にはインプラントが失われてし
まう。このことは、例えば人工股関節にみられ
る。人工股関節は、常に大きな応力を受けやす
く、またそれらの場合、今日、手術の1/4以上が
既に挿入済みのインプラントのゆるみのために行
われている。
従つて、骨内に生体相容性インプラントを永続
的に機械的に固定するには、付加的なアンダーカ
ツト、例えばネジ山が必要となる。すべての金属
インプラントについて、それらが周囲に有毒金属
イオンを放出し従つて長期的には有害な作用を有
するかどうかが、依然として未解決の問題となつ
ている。
骨セメントを用いてさえも、初期には、基盤骨
に対し比較的良好な機械的結合が得られるにもか
かわらず、既述の如きゆるみが少し遅れて生じ
る。
生物活性材料の場合には、しばらくすると骨材
料が直接、増殖する。既知材料の中では、この点
に関する最良の性質は、ヒドロキシアパタイトに
よつて示される。ヒドロキシアパタイトは、穏や
かな刺激徴候（これはインプラント周囲の巨細胞
により顕微鏡下に検出されうる）がある期間（ほ
んの数週間続くに過ぎない）続いた後、基盤骨
に、中間層なくして、一体化される。
一般に、生物活性材料は扱い難く、また生体相
容性金属やセラミツクスよりも機械的安定性に乏
しい。
そこで、生体相容性芯体（コア）例えばチタ
ン、特殊鋼およびアルミナなどと生物活性表面被
覆（コーテイング）よりなる組合せインプラント
の使用に変化してきている（西独特許第2840064
号明細書参照）。このタイプの組合せインプラン
ト構成には、この場合に、複雑形状インプラント
の高い機械的安定性と、基盤骨に対する迅速かつ
強固な結合との組み合わせにより相当な利点が得
られる場合がある。この場合にも、これまで知ら
れた生物活性被覆を有するこのタイプのインプラ
ントを挿入後、刺激徴候が現われるが、これらの
徴候はしばらくすると弱まる。したがつて、イン
プラントの製造あるいはインプラント用の骨の接
触層の製造に用いることができ、かつ所要の生体
活性および生物機械的（biomechanical）特性を
有する材料が大いに必要とされている。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、骨欠損部を充填するための、
また、骨を構築するための、骨および歯根を置換
するための、および骨接触層のためのもので、刺
激徴候を伴わずに、あるいは極めて穏やかな刺激
徴候しか伴わずに、骨に対し迅速かつ強固に融合
する剤を提供することにある。
本発明により提供される剤は、骨欠損部の充填
に、骨の増強に、そして骨および歯根の置換に用
いた場合に拒絶反応を生ぜず、しかも無制限な量
で入手可能なものである。本剤は、刺激期なしに
成長し（grow in）、そして生きた骨を置換する
かまたは生きた骨により置換されるべきものであ
る。
本発明により提供される剤により、骨の接触層
として用いた場合に、刺激がみられる期間が短縮
され、そして骨に対する浸透速度が高められその
結果、患者に対し可及的に最高の成功率をもつて
生物活性インプラントを挿入することができる。
定着期が相当に短縮されることは、その患者がよ
り早い時点で、相当する生体部分に機械的応力を
受けることができ、かくして手術上の危険を低下
しうることを意味する。
本発明は、カーボネート−アパタイトを、場合
により生体により許容される添加剤および／また
は希釈剤と共に含有する、骨および歯の欠損部を
充填するための、骨を増強するための、骨の接触
層のための、および骨および歯根を代替するため
の剤に関する。
本発明は更に、カーボネート−アパタイトを、
骨および歯の欠損部を充填するために、骨を増強
するために、骨の接触層のために、および骨の代
替材料として、また代用歯根として用いることに
関する。
本発明は更に、全部または一部がカーボネート
−アパタイトから構成されているか、または埋め
込み用物品用として知られる材料から構成されか
つ全面的にまたは部分的にカーボネート−アパタ
イト層で被覆されている埋植用物品に関する。
驚くべきことに、後に述べるカーボネート−ア
パタイトまたはカーボネート含有アパタイトが、
長期にわたつて刺激徴候なしに生体内において骨
に対し強固な（リジツドな）結合を受けることが
見出された。生体内における骨材料の発育に対す
るカーボネート−アパタイトの性質はヒドロキシ
アパタイトのそれよりも良好である。これは、そ
れらの化学的性質および結晶構造によるものと推
察される。
種々の研究を行つた結果導かれた結論は、初期
の刺激徴候および骨中のヒドロキシアパタイトの
取り込みの遅れはインプラント表面の化学的修飾
として解し得るというものであるが、これは、い
かなるものであれ特定の理論に限定する意図をも
つたものではない。骨のカーボネート含有環境に
おいては、ヒドロキシアパタイトの表面はおそら
くカーボネート化、すなわちカーボネート−アパ
タイトへの転化を受け、その後にインプラントへ
の骨材料の沈着がおこり得る。本発明に係る材料
によれば、この段階が省かれる。すなわち、カー
ボネート−アパタイトの表面を有するインプラン
トは、骨中に、より迅速にかつより強固に取り込
まれうる。カーボネート−アパタイトの結晶構造
は、ヒドロキシアパタイトのそれとは異なる。従
つて、インプラントそれ自体がカーボネート−ア
パタイト結晶をホスト格子として提供すれば、イ
ンプラント上への骨材料のエピタクチツク
（epitactic）な発育、またそれ故に強固な結晶結
合が促進される。
カーボネート−アパタイト表面を有するインプ
ラントをラツトの大腿骨中に挿入した動物実験で
は、わずか１週間後に基盤骨に対する強固な結合
が観察された。このことは驚くべきことであり、
また予測し得ることではなかつた。インプラント
上への迅速な成長も長期的観点からみて重要であ
る。何故なら、機械的応力を受けた際に少しでも
動くとそのインプラントが結合組織で被包されて
しまい、そのために、骨材料の直接の更なる成長
が永久にはばまれるからである。従つて、本発明
に係る材料の表面被覆により、インプラントは、
従来慣用の材料で作られたインプラントに比べ、
より早い時期から応力に確実に耐えることがで
き、またその予後を確実に改善することができ
る。
〔発明の開示〕
本発明により、骨および歯の欠損部の充填用に
なり、骨を増強し、骨接触層用になる骨および歯
根の代替用材料が提供される。
本発明において用いられるカーボネート−アパ
タイトは従来用いられているアパタイトに比し、
機能上本質的な相違を有する。技術的な理由か
ら、化学的に全く純粋なカーボネート−アパタイ
トを製造することは可能でない。他のイオン、特
にハイドロジエンホスフエートのわずかな混入は
避け得るが、骨材料との類似性が意図されるので
ある程度は望ましいこととなる。
「カーボネート−アパタイト」という用語の定
義は、文献上一定のものとなつていないので本明
細書における各種アパタイトの用語につき以下に
述べる。
アパタイトとは、各種イオンあるいは分子が結
晶格子中に組み込まれている結晶状の化学化合物
である。電気的中性および化学量論上の理由か
ら、これらの結晶格子部位は飽和状態となるまで
上記イオンあるいは分子が組み込まれている。
このことは、イオンまたはイオン群のジアドキ
ー交換についても同様であり、追加のイオンは格
子空間部位にだけ組み込むことができる。こうし
て追加の別種の混合結晶をさらに追加することが
できる。本発明のアパタイトは、上記のイオンが
すべて、結晶格子部位内に組み込まれている、純
粋な混合結晶アパタイトである。
．ヒドロキシアパタイト： Ca2+ 10（PO4）3- 6（OH）- 2 ．カーボネート−アパタイト： Ca2+ 10-x（PO4）3- 6-x（CO3）2- x（OH）- 2-x ここで、０＜ｘ〓２である。
ｘの値はカーボネート化度を決めるものであ
る。
この値は、近似的に次式 Ca8.5Na0.25（PO4）4.8（HPO4）0.2（CO3）1.0
（OH）0.5 の組成を有する天然骨材料のカーボネート含量に
近いものが望ましい。ｘの値は0.2〜２、好まし
くは0.6〜1.6、特に好ましくは0.9〜1.2である。
．カーボネート−アパタイト： Ca2+ 10-x-y（PO4）3- 6-x-y（HPO4）2- y（CO3）2- x
（OH）- 2-x-y 式中、ｘはカーボネートイオンの数であつて、
そして前記の下で示された値を有し、またｙは
ハイドロジエンホスフエートイオンの数であつ
て、そして０〜1.8、好ましくは0.05〜0.8の値を
有する。
．Ca2+ 10-a-b-0.5w-x-yMe2+ aMe+ b（PO4）3- 6-x-y
（HPO4）2- y Hal- z（CO3）2- x（OH）- 2-b-w-x-y-z（H2Ｏ）
ｗ・（H2Ｏ） 最も高頻度でかつ重要な異種イオンを有するカ
ーボネート含有アパタイト構造。式中、Halはハ
ロゲン（弗素、臭素および沃素、好ましくは弗素
および塩素、特に好ましくは弗素）を表わし、そ
してMeは金属イオンを表わす。長期的安定性を
向上させるのに特に重要なのは、一価に荷電した
金属イオンとしてのNa+およびF-である。式
に示されている水分子の吸着は、すべてのアパタ
イト構造について存在し得るので、一般には、結
晶のユニツト・セルの化学的記述では省略されて
いる。
ａは、二価に荷電した金属イオンの数であつ
て、そして０〜9.8、好ましくは０〜4.0、特に好
ましくは０〜0.6であり、 ｂは、一価に荷電した金属イオンの数であつ
て、そして０〜1.8、好ましくは０〜1.0、特に好
ましくは0.05〜0.5であり、 ｗは、結晶格子に組込まれた（integrated）水
分子の数であつて、そして０〜1.8、好ましくは
０〜0.6であり、 ｘは、カーボネートイオンの数であつて、そし
て0.2〜２、好ましくは、の下で示された値で
あり、 ｙは、ハイドロジエンホスフエートイオンの数
であつて、そして０〜1.8、好ましくは０〜0.5で
あり、そして ｚは、ハロゲンイオンの数であつて、そして０
〜1.8の数値である。
一価に荷電した金属イオンの例は、アルカリ、
好ましくはカリウム金属および銀である。二価に
荷電した金属イオンの例は、Mg2+，Pb2+，Sr2+，
Ge2+およびSn2+である。
式に示されている水分子はアパタイト型構造
体においてはいずれも吸着されていると考えてよ
いので、特に考慮しなくてもよい。
前記．に示されたカーボネート−アパタイト
は本発明に用いるのに特に好ましい。
以下に記載する、カーボネート−アパタイトの
製造方法において、得られる生成物は、内部はヒ
ドロキシアパタイトから構成されそして外部は薄
層のカーボネート−アパタイトで被覆されている
微球体またはビーズよりなる。こういつた性質を
もつ生成物は、本発明に特によく適している。本
明細書において使用されるカーボネート−アパタ
イトの用語中には、前記．，．および．で
詳述した物が含まれているものである。
本発明によるカーボネート−アパタイトを含有
する剤は、場合により、生体により許容される添
加剤として、有機および／または無機の結合剤お
よび／または希釈剤、生理学的塩溶液および／ま
たは医薬および／またはホルモンを含有すること
ができる。これら物質の各々の含量は、用途によ
り左右され、またこれら物質の適用は、当業者に
よく知られている。生体により許容されるすべて
のこれら添加剤および希釈剤の可能な応用は、そ
れらがすでに特定分野で用いられている応用であ
る。
有機結合剤の例は、アクリレート類例えばポリ
メチルメタクリレート骨セメント、その他の可重
合性合成材料例えばポリエステル、ゲル化可能な
ポリサツカライド例えばアガロース、ゼラチン、
および架橋ポリペプチド例えばフイブリン接着剤
などである。
無機結合剤の例は、シリケート類例えばガラ
ス、セラミツク組成物、水力学的結合剤例えばセ
メント、およびシリコーン類である。
塩溶液の例としては、塩化ナトリウム溶液、リ
ンゲル溶液および重炭酸塩溶液が挙げられ、医薬
の例としては抗生物質、カルノシン、ヘパリン、
ヒアルロニダーゼ、コロイド状銀または銀塩が挙
げられ、またホルモンの例としては同化ステロイ
ド、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよび成長
ホルモン（STH）が挙げられる。
用途に応じて、本発明の剤は１〜100重量％の
カーボネート−アパタイトを含有することができ
る。カーボネート−アパタイトスキンを有するヒ
ドロキシアパタイトから構成され、そして本発明
に従つて後述するようなある用途に用いるのに好
ましい前述の生成物は、例えば極く少量のカーボ
ネート−アパタイトしか含有しない。本発明の剤
が100％カーボネート−アパタイトを含有する場
合には、それはそのまま使用されるか、またはそ
れは医師例えば外科医により自然血液または水溶
液で希釈後に挿入することができる。本発明によ
る剤は液状でも固体状でもよく、また組成につい
ては全く制約がない。
本発明の剤の厳密な組成は、意図する用途に依
存し、また当業者により容易に確立することがで
きる。
本発明の剤は、懸濁液や分散液として液状で、
ペースト状であるいは固体状で、顆粒状で、ある
いは微粉末状であつてもよい。
本発明の剤が、場合により既に詳述したとおり
ヒドロキシアパタイトを含みうる純粋なカーボネ
ート−アパタイトを含有する場合には、それはそ
のままインプラントの表面被覆に用いることがで
き、あるいは使用前にそれを例えば自然血液また
は生理学的塩溶液とまたは滅菌水と混合すること
ができ、その後に挿入することができる。本発明
の剤が液状またはペースト状である場合には、当
業者によく知られているように、それを注射器な
どを用いて挿入することができる。
本発明において用いられるカーボネート−アパ
タイト（以下、単にカーボネート−アパタイトと
記す）は例えば次の方法のうちのひとつにより製
造することができる。
１ カーボネート−アパタイトは、カーボネート
含有水性懸濁液中でイオン交換により、ヒドロ
キシアパタイトから得ることができる。
これには、合成の、あるいは焼成骨から得ら
れたヒドロキシアパタイトの懸濁液が用いられ
る。カーボネート化率は、温度およびカーボネ
ート濃度に伴つて増加する。従つてこの方法
は、高いカーボネート含量の熱溶液中、例えば
20〜100℃の反応温度で行うのが好ましい。そ
のカーボネートは好ましくは、カリウム塩およ
び／またはナトリウム塩（炭酸塩または重炭酸
塩として）の形で溶液中に導入される。
カーボネート−アパタイトを得るために好ま
しく用いられる出発材料は、高比表面積を有す
る極めて微結晶性のヒドロキシアパタイト、好
ましくは、微結晶の合成ヒドロキシアパタイト
または動物材料からのヒドロキシアパタイト、
例えば西独特許第2840064号明細書に記載の方
法により得られるようなものである。
この方法は、攪拌しながら行うのが好まし
い。反応時間は使用温度およびカーボネート溶
液濃度に依存し、また10分〜24時間の範囲であ
る。
しかしながら、これら出発材料を用いる場
合、常に、より大きな、またはより小さなサイ
ズのヒドロキシアパタイトの芯体が残るであろ
うことを予測する必要がある。一般に、厚さが
約0.5〜2nmにすぎないカーボネート−アパタ
イトの外層と残留ヒドロキシアパタイト芯体を
有する粉末粒子状の結晶が得られる。この方法
によつては、化学的に純粋なカーボネート−ア
パタイトを製造することはできない。この方法
で得られた生成物は、本発明により骨接触層に
用いるのに特に適している。
２ 純粋なカーボネート−アパタイト結晶は、カ
ルシウムホスフエート／カーボネート溶液から
直接沈殿させることができる。
これには、所望のカーボネート／ホスフエー
ト比でカーボネートおよびホスフエートを含有
する沸騰水溶液にカルシウムを例えばその硝酸
塩の形で添加する。溶液中のカーボネート／ホ
スフエート比は結晶中に所望されるそれよりも
高いものでなければならない。溶液中の比を
２：１とすることで、結晶中で可能な最高比
0.5が得られる。濃度は0.01〜10.0モル濃度であ
る。
前記カルシウム塩は、好ましくは滴加され、
例えば硝酸カルシウムの水溶液が滴加される。
カーボネートとホスフエートは好ましくは、初
期溶液中にそれらのカリウム塩および／または
ナトリウム塩の形で導入される。ハイドロジエ
ンホスフエートイオンの作用を低レベルに抑え
るには、反応を強アルカリ性範囲、例えば12〜
14の範囲のPH、好ましくはPH13で行うべきであ
る。
カルシウム添加後、沈殿のために、その溶液
を何時間か、20〜100℃、好ましくは80〜100℃
に放置する。次に、得られたカーボネート−ア
パタイト結晶を過し、蒸留水で洗浄し、そし
て空気乾燥する。
この方法で得られた生成物は本発明により骨
欠損部を充填するのに好ましい。
３ カーボネート−アパタイトはまた、粉末状の
ヒドロキシアパタイトを二酸化炭素ガスと反応
させることにより製造することもできる。
この方法では、粉末、顆粒または固体状のヒ
ドロキシアパタイトを二酸化炭素ガスを用い
て、高温、例えば200〜1000℃、好ましくは400
〜800℃で、そして10〜100ゲージ気圧、好まし
くは15〜40ゲージ気圧という高圧下に、数時間
ないし数日間にわたりカーボネート化する。次
いで、二酸化炭素雰囲気中で、その混合物を
200℃以下に、例えば液体二酸化炭素の射出に
より急冷する。厳密な反応条件は、当業者であ
れば容易に決めることができる。この方法は、
大量のカーボネート−アパタイトの製造に特に
適している。
本発明を添付図面により詳述する。
第１図は、例えば悪性腫瘍除去手術のために生
じた骨欠損部２を有する骨１を示す。本発明の材
料３は空洞部２に充填され、そしてその中に密着
結合するようになる。実質的に刺激徴候なく生じ
るその密着結合の後、その骨を再使用でき、また
患者に痛みを経験させることなく普通どおり応力
を受けることができる。第１図に示された方法に
より大きな欠損部例えば200〜800cm3という容量を
もつた空洞を充填することもできる。
カーボネート−アパタイトのもうひとつの可能
な用途を第２図に示す。第２図に示されるように
骨の外形は、例えば吸収を受けた無歯顎骨中を切
り込みそしていわゆるサンドイツチ法によりカー
ボネート−アパタイトの中間層を設けることによ
り修飾することができる。第２図において、１は
骨であり、２は切り込み線であり、そして３は本
発明の材料である。４は所定位置にある完全義歯
である。
第３図に示された態様は、特に、例えば顎の隆
起部が吸収を受けた場合に骨を増強するためのも
のか、あるいはプラスチツク外科術において、損
傷または腫瘍除去の後、顔骨を形成するためのも
のである。このような場合に骨膜を分離し、窩部
を形成し、形成されたエンベロープ中にカーボネ
ート−アパタイトを充填し、そしてそれによつて
骨を増強することができる。
第３図は、前歯領域の下顎の矢状断面を示し、
１は下唇、２は骨、３は歯を有する顎のもとの外
形、４は粘膜、そして５は本発明の材料である。
第４図に示されるように、空洞部２を有する骨
１に成形物４を挿入埋植することもできる。埋め
込み用物品４は芯体５と、カーボネート−アパタ
イトから構成される骨接触層６とよりなる。埋植
用物品４はカーボネート−アパタイトの表面被覆
を有する。しかしながら、埋植用物品４をすべて
カーボネート−アパタイトから構成することもで
きる。
本発明のカーボネート−アパタイトの使用例を
第４図に示された人工股関節により詳述する。好
ましくない道筋を有する骨折線をもつ大腿骨頸部
の骨折（股骨Ａ、大腿骨Ｂ）は、必然的に外科的
に、人工の関節頭部Ｃで手当てされる。基盤骨へ
の結合は、本発明のカーボネート−アパタイトで
被覆されたインプラントを用いて行われる。
このタイプの態様を用いると、被綴物と骨の間
に迅速に、強固にそして耐久性をもつて連結が形
成され、そしてこのことは手術成功の上で重要で
ある。股関節手術は患者に極めてストレスがかか
るものである。現在慣用されているインプラント
を所定位置に固定するための骨セメントの使用は
改善の必要があり、また既に記載したとおり、今
日、このタイプの全股関節手術のうちの1/4は補
綴物がゆるんだために必要となる反復手術であ
る。驚くべきこととして見出された刺激期間の短
縮により、こういつたタイプの二次手術の頻度の
低下が期待される。
第５図は、ヒドロキシアパタイトへのカーボネ
ートイオン取込みの経時変化をカーボネート濃度
およびアパタイト粉末の比表面積の関数として示
したものである。第５図において、Xeffは次式
による有効カーボネート／ホスフエート交換率を
意味する。
Xeff＝出発物質から溶出されたホスフエー
ト／出発物質の総ホスフエート含有量 第６図は、実施例３の如くして得られたカーボ
ネート−アパタイト生成物のIRスペクトルを示
し、そして第７図は哺乳動物骨のIRスペクトル
を示す。
本発明による剤の挿入例およびカーボネート−
アパタイトの使用例を以下詳述する。
１ 骨および歯の欠損部を充填し、また骨を増強
するためのカーボネート−アパタイトの使用。
1.1 ゆるい充填 充填剤がその導入後機械的強度を有する必要が
ない場合あるいはそれが周囲に対して欠損部の主
要閉鎖を形成する必要がない場合、あるいはその
充填剤がほんのわずかな変形力しか受けずそして
主として迅速な治ゆ回復をもたらすために用いら
れる場合に、カーボネート−アパタイトはゆるい
充填剤として用いられる。
作 用 本剤に一時的に欠損部を占有させ、そして生き
た骨がなるべく早くそれを通して成長し、次いで
それを破壊しそしてそれにとつて代わるようにす
ることが目的である。重要なことは、正常瘢痕組
織の内部増殖が防止されること、そして内部増殖
する骨細胞に、好ましい環境、例えば充分な細孔
度、生理学的組成および骨材料に類似し、そして
骨材料で欠損部が橋わたしされるには新たに沈着
する骨無機物により結合されるだけでよい固体粒
子が提供されることである。
かくすることにより、通常応力を受けうる骨の
修復を、欠損部の位置および大きさに依存して、
まさに最初に可能とするか、あるいは何年から何
週間というオーダーまで劇的に短縮することがで
きる。
具体例 この一例は、残つている骨が負荷に耐えうるも
のであつたり、あるいは他の手段、例えばプレー
トやギブスを用いるなどして保持されるマイナー
な欠損部、例えば顎骨内嚢胞、抜歯後の歯槽、歯
根膜骨欠損部、既に取り除かれた骨内化膿病巣
（骨髄炎）、骨内腫瘍床、複雑骨折が原因する欠損
部（プレート骨接合による骨片の外科的連結）の
充填、あるいは、例えば第２図に示されるような
サンドイツチ法による骨の増強である。
約0.1〜２mmの粒度を有するカーボネート−ア
パタイト粉末または顆粒がこの目的に用いられ
る。本剤は、添加剤として、水性媒質、例えば生
理学的緩衝剤および塩溶液またはオートロガスな
血液、および場合により比較的軟質の吸収性結合
剤例えばポリサツカライドやポリペプチドを含む
ことができる。添加量は、気体不含の混合物を得
るのに充分なものとする必要があり、また処理の
しやすさを向上させるために、やや過剰に用いる
のが望ましいこともありうる。このカーボネート
−アパタイトは、例えば3.4ｇ／cm3という計算密
度を有し、嵩密度は粒子の形状および大きさに依
存するが1.0ｇ／cm3〜3.0ｇ／cm3の範囲である（添
加物の密度は1.0ｇ／cm3近傍である）。
このように用いるための剤は、例えば30〜80重
量％のカーボネート−アパタイトおよび70〜20重
量％の前記において詳述したタイプの添加物を含
有する。
少量の他の適当な添加剤例は、感染を抑止し、
血流を促進しそして骨成長を促進する医薬、ホル
モンおよび化学物質である。
実際に用いるために、本剤は、少量用注射器、
あるいはネジ蓋びん、かんなどに、滅菌詰めする
ことができる。血液または添加剤と共に用いる場
合には、本剤と添加剤とを個別に固体状で詰める
こともでき、次いでそれらを使用時に合体混合す
る。
1.2 固体充填物 本剤を、導入または適用後に、機械的応力を受
けることができ、そして安定した形を持つ強固な
固塊に固化させ、欠損部の主たる漏れのない閉鎖
を形成させるかまたは骨に強く接着させたい場合
に、固体充填物が用いられる。
作 用 本剤に欠損部をしつかりと、また端沿い部分と
ぴつたりと、直接充填させそして骨と迅速に融合
させること、および時間の経過と共に、生きた骨
をそれを通して徐々に増殖させ、そしてそれを部
分的に置換させることが目的である。使用場所に
もよるが、微生物の侵入を防ぐ漏れのない閉鎖、
機械的応力に耐える能力をも有する骨に対する摩
擦結合、安定形状および強固な接着の存在するこ
とが重要である。結合剤は、中でカーボネート−
アパタイト粒子が固定状態で保持される安定なマ
トリツクスを形成し、またそれはセツテイングの
後、骨に接着する。表面のカーボネート−アパタ
イト粒子は骨内の充填物上への増殖を可能にし、
そして生きた骨は細孔度が十分であれば、その材
料を通して増殖する。吸収され得ない結合剤はそ
のままにしておくことも可能である。
本剤により、直ちに応力を受けうる、骨の部分
の機能的置換を行うことができ、またこれは生き
た骨により徐徐に置換されるか、あるいは少くと
もその浸透を受ける。
具体例 固体充填物の用途例は、残つた骨ではもはや応
力に十分耐えることのできない、感染、負傷また
は腫瘍のために生じた大きな骨欠損部の充填、複
雑骨折の断片の結合、独立した骨の増強（第３図
参照）、および歯内神経管の充填である。
剤の組成 この用途に対しては、カーボネート−アパタイ
トの粉末または顆粒（歯充填には微粉末、骨欠損
部には中程度の粒度約0.1mmおよび骨の強化には
約１mmの顆粒）が用いられる。適当な添加物は、
体温でほとんど熱を生ずることなく硬化する無毒
性結合剤、例えばアクリレート、ポリエステル、
セメントなどであり、そして応力が極めて低い場
合にはゲル化剤も適当でありうる。結合剤および
粒度に依存して、カーボネート−アパタイトの含
量は10〜50重量％とすることができ、従つて結合
剤の比重に応じて得られる数値は、カーボネート
−アパタイト５〜80重量％および結合剤95〜20重
量％である。歯の神経キヤツピングには10〜30重
量％の水酸化カルシウムを添加するのが適してい
る。
本剤は２成分の剤の形で上市することができ
る。一方の成分はカーボネート−アパタイトから
構成し、そして第２の成分は結合剤から構成す
る。しかしながら、場合により更なる添加物を含
むカーボネート−アパタイトと結合剤の完成され
た混合物を製造し、そしてこれらを1.1に記載の
如く上市することもできる。使用できる添加剤
は、前述の添加剤のほか、細孔度を高めるための
吹込み剤（blowing agent）および／または付加
的溶媒である。
２ カーボネート−アパタイトを用いたインプラ
ントの被覆および製造 2.1 骨の接触層 骨インプラントに、生体相容性材料の良好な機
械的性質とカーボネート−アパタイトの理想的な
生物活性接触特性を併有させたい場合には被覆を
施すことは意義のあることである。
作 用 インプラント上の骨の接触層の目的は、基盤骨
に対し、骨にできる限り類似した表面を提供し、
それによつてそのインプラントが異物としてみら
れずそして骨の骨折片の如く骨の無機質フレーム
ワークの中に強固に取り込まれるようにすること
である。この場合における重要なフアクターは、
接触層の肉厚ではなく分子の最外層の化学組成だ
けである。もうひとつの重要なフアクターはイン
プラント芯体に対する強固な接着である。このタ
イプの接触層により、骨とインプラントとの間に
摩擦接合を迅速に形成することができ、またそれ
故に定着時間が短縮されまたゆるみの生じる確率
も低下する。
具体例 歯根インプラントを含むあらゆるタイプの骨イ
ンプラントに骨の接触層を設けることができる。
乾燥カーボネート−アパタイト粉末を他の材料で
できたインプラント上に押圧することができる。
更にまた、カーボネート−アパタイトと1.2に
記載の添加物との混合物をインプラントに塗被す
ることができる。埋め込み用物品に、まず純粋な
結合剤層を、次いで前記1.2に記載したような混
合物で被覆することもできる。表面のカーボネー
ト−アパタイト含量を高めるために、結合剤が硬
化する前にカーボネート−アパタイトを被覆され
たインプラント上に散布するか、あるいはインプ
ラントをカーボネート−アパタイト中で回転させ
ることができる。
他の材料で構成された埋植用物品にも、いわゆ
るスパツタリングあるいは陰極アトマイゼーシヨ
ン法、プラズマ・スプレー法および平衡プレス
（isostatic pressing）により本発明の剤を被覆す
ることもできる。このタイプの被覆はまた、イオ
ン−埋植法（ion−implantation processes）に
より行うこともできる。できるだけ高純度のカー
ボネート−アパタイトのターゲツトがスパツタリ
ングに用いられる。プレスには、層は、まず軟質
結合剤、例えばアガロース、と微細カーボネート
−アパタイト粉末または水溶液との混合物として
適用される。
カーボネート−アパタイトで被覆されたインプ
ラントを製造するためのもうひとつの可能性は、
前述の如く、ヒドロキシアパタイトのカーボネー
ト−アパタイトへの化学的変換である。ヒドロキ
シアパタイトまたはヒドロキシアパタイト含有材
料から製造されたインプラントは、既に記載され
た湿式化学処理により、カーボネート−アパタイ
トで表面被覆される。
完成された被覆インプラントは商業的に上市す
ることができる。
2.2 カーボネート−アパタイト含有材料から構
成されたインプラントの製造 骨インプラントの機械的要件があまり厳密でな
いか、生きた骨をすべてそこを通して増殖させる
かまたは時間の経過と共にそれにとつて代わらせ
るようにするためには、それをすべてカーボネー
ト−アパタイトまたはカーボネート−アパタイト
含有材料から製造することができる。
作 用 更に、2.1と同様にして、結合剤および／また
は有孔度を適宜選択することにより、生きた骨の
全部または一部をインプラントを通して増殖させ
るか、またはインプラントにとつて代わらせるこ
ともできる。
具体例 機械的応力に対する抵抗性が十分である限り、
歯根インプラントを含む、あらゆるタイプの骨イ
ンプラント。
このタイプのインプラントはカーボネート−ア
パタイトと結合剤から製造される。本発明の剤の
組成は、前記1.2に記載のものと類似している。
繊維、ワイヤ、布帛、網細工（メツシユワーク、
ネツトワーク）を強化のために導入することがで
きる。これらは、例えば金属例えば貴金属、鋼ま
たはチタン、あるいは合成または天然の繊維、例
えば炭素繊維、ガラス繊維、ウイスカー、および
天然および合成糸、または動物組織から得られた
繊維からできていてもよい。それらインプラント
は、適宜のネガテイブ成形型中で製造され、そし
てこれに伴い、場合により、圧力印加による強化
が行われる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １ 100ｇの粉末状ヒドロキシアパタイトを、西独
特許出願公開第2840064号明細書に記載の方法に
より動物骨から調製し、そしてビーカー内の1000
mlの1M炭酸ナトリウム溶液中、70℃で100分間攪
拌する。次に沈降物を常法により別し、そして
0.5の0.001N塩酸中で１回、または蒸留水中で
３回洗浄し、そして別する。
最後に、フイルター・ケーキを熱空気釜内で60
分間乾燥する。第５図の示すように、1M溶液中
では室温でさえ100分後には80％の飽和度に達す
る。得られた白つぽい粉末は、本剤および骨の接
触層の出発材料として使用される微分散カーボネ
ート含有アパタイト結晶から構成される。
実施例 ２ 室温にある２の1M炭酸カリウム溶液を含み、
かつそれを通して二酸化炭素ガスが下側から吹き
込まれる容器に500ｇのヒドロキシアパタイト顆
粒（Osbonite，Calcitite）を添加する。吹
き込まれるガスは顆粒の連続攪拌を生じ、またそ
の溶液を炭酸イオン飽和状態に維持する。
60分後に顆粒を取り出し、そして実施例１と同
様に洗浄しそして乾燥する。得られる顆粒は、外
層がカーボネート−アパタイトに転化した粒子よ
りなり、またそれらは本剤の基材として用いられ
る。
実施例 ３ １モルの燐酸カリウムと２モルの炭酸カリウム
を２の沸騰蒸留水に溶解し、そして水酸化カリ
ウムでPHを13.0に調節する。２モルの硝酸カルシ
ウムをその溶液に添加し、そして連続的に攪拌し
ながら、その混合物を60分間還流下に沸騰させ
る。次いで、その溶液を60℃で24時間放冷し、次
に沈殿を別し、数回蒸留水で洗浄し、そして熱
空気釜内で120℃で４時間乾燥する。
第６図は、生成物の赤外スペクトルを示すが、
これは第７図に示される哺乳動物骨のスペクトル
と比較して分かるように、骨に化学的に極めて類
似している。約250ｇの純粋なカーボネート−ア
パタイト結晶が得られ、そしてこれらは、本剤お
よび骨の接触層の出発材料として用いられる。
実施例 ４ １モルの燐酸カリウムと0.2モルの炭酸ナトリ
ウムを２の沸騰蒸留水に溶解し、次いで実施例
３と同様の処理を続ける。得られる生成物は、約
250ｇのカーボネート含有アパタイト結晶であつ
て、そのナトリウム含量も、骨材料のそれに極め
て類似し、また本剤および接触被覆用出発材料と
して適したものである。
実施例 ５ １Kgのヒドロキシアパタイト粉末と500ｇのド
ライアイスを５の鋼製圧力容器に導入し、その
容器を閉じそして600℃に加熱し、そしてその圧
力を適宜の制御弁を用いて30バールに調節する。
12時間後に、容器を室温まで冷却し、開放し、そ
してカーボネート−アパタイト粉末を取り出す。
その粉末を150℃の熱空気釜内で６時間乾燥後、
約１Kgの純粋なカーボネート−アパタイト粉末が
得られ、またこれは本剤の出発材料として用いら
れる。
実施例 ６ 実施例１と同様にして、あるいは別の方法で製
造される100ｇのカーボネート含有アパタイトま
たはカーボネート−アパタイトを100mlの３％ア
ガロース溶液に攪拌混入する。以後の処理および
使用は、西独特許出願公開第2657370号明細書に
詳述されている如くに行われる。
ペースト状材料が得られ、そしてこれは骨欠損
部の充填に適している。
実施例 ７ 実施例２のようにして製造した顆粒と略等容の
生理学的塩化ナトリウム溶液とを上清液の存在が
丁度なくなるように、混合する。この混合物を、
気密に閉じられそして滅菌詰めされた注射器また
は、その他の容器に導入する。
このようにして得られる剤は、手術の際、骨欠
損部に直接注射しまたは詰めることができる。
実施例 ８ 実施例４と同様にして製造される粉末を等重量
部の骨セメントポリマーと混合し、そしてその混
合物を容器に詰める。セメント製造元の指示に従
つて使用されるまでは、液状モノマーは添加しな
い。
その混合物は、当初はペースト状であり、骨ま
たは歯の欠損部に導入することができ、そしてし
ばらくの後に負荷に耐え得る硬質材料を形成す
る。
実施例 ９ 西独特許出願公開第2840064号明細書に記載の
方法により、骨インプラントにヒドロキシアパタ
イト含有セラミツク被覆を設ける。次にそのイン
プラントを、20℃で24時間、1M炭酸ナトリウム
溶液中に放置する。
この処理の後の接触層はカーボネート含有アパ
タイトから構成される。
実施例 10 アルミナ製歯根インプラントを、スパツタリン
グ装置（陰極アトマイゼーシヨン装置）中でその
長軸を中心に回転させて、カーボネート−アパタ
イト・ターゲツトからアトマイズされた粒子で被
覆する。衝撃時の極度の高速のために、それら粒
子は、インプラント表面を貫入し、そしてそれに
強力に付着する。全体に及ぶ被覆は、８時間後に
得られる。
ESCA検査（electron spectroscopy for
chemical analysis：化学分析のための電子分光
法）の結果、このようにして被覆されたアルミナ
物品の表面にはアルミニウム原子はもはや検出で
きない。
実施例 11 特殊鋼製股関節補綴の基幹部に低粘度骨セメン
ト（メタクリレート）を塗布し、そして実施例４
と同様にして製造されたカーボネート含有アパタ
イト粉末を散布する。セメントの硬化後、肉厚が
十分で全体に及ぶ被覆が得られるまで、その手順
を繰り返す。
実施例 12 50％のカーボネート−アパタイト（実施例３よ
り）、48.5％の水および1.5％のアガロースよりな
る混合物をペーストとし、そして100℃に加熱す
る。この混合物が寒天のゲル化温度に冷却する前
に、それを歯根インプラント用ネガテイブ成形型
に詰める。冷却後、予備成形されたインプラント
を取り出し、そして室温の空気中で72時間乾燥す
る。その成形物を次いで、平衡圧縮（isostatic
compression）法により高度に圧縮する。
このようにして得られるインプラントは、歯根
インプラントとして直接使用できる。
実施例 13 上膊骨の骨腫瘍を外科手術により除去し、そし
て実施例８に記載の材料で充填する。この充填材
料は機械的応力を受けることができ、また、生き
た骨がそれを通して増殖し、そしてやがてそのう
ちにそれにとつて代わるにもかかわらず、セメン
トの硬化直後に、骨にかかる負荷の一部の支持に
貢献することができる。
実施例 14 骨髄炎を伴つた脛骨骨折。病巣を切開し、そし
て死んだ骨材料を除去した後に、病原体のスペク
トルに応じて抗生物質またはコロイド状銀と混合
した実施例７により得られた充填材料を用いて欠
損部に充填する。
実施例 15 無歯顎の隆起部が低すぎて完全義歯に対しても
はや充分な支持体を提供しない場合に、外科手術
を行つて骨を露出させ、前歯領域においてそれを
横断面で切り通し、それを持ち上げ、そして略等
容のその患者からの鮮血と混合した実施例３によ
り得られた顆粒の中間層を挿入する。
傷を閉じた後、このようにして増強された顎の
隆起部を一時的なプラスチツク製副木で支持す
る。最終的な義歯は３週間後に施すことができ
る。
実施例 16 年輩の患者の大腿骨頸部骨折に対して、関節頭
を除去しそして大腿骨に適宜穿孔を行つた後、実
施例11と同様にして処理された人工器官をセメン
トを用いずに挿入する（第４図参照）。
そのインプラントは、直ちに応力を受けること
ができ、またそれは迅速かつ強固に骨と融合す
る。
実施例 17 もはやそのままにしておくことのできない歯を
抜いた後、顎骨内の歯槽を適宜の穿孔具で広げ、
そして実施例10に記載の如く被覆された人工歯根
を埋植する。数週間にわたる定着期間の後、スー
パーストラクチヤー（superstructure）（歯冠）
をその上に位置させる。
実施例 18 歯神経（歯髄）内に及ぶ深層のむしばがある場
合に、そのむしば物質を常法により完全に除去
し、次にその欠損部に、10％の水酸化カルシウ
ム、実施例５と同様にして製造された40％のカー
ボネート−アパタイトおよび50％の生理学的塩化
ナトリウム溶液から調製されたペーストを充填す
る（いわゆる神経覆罩法）。
実施例 19 歯髄死した歯の場合には、歯根管の中味を注意
深く除去し、そして欠損部に65％のPMMAプラ
スチツクと実施例１よりの35％のカーボネート−
アパタイト粉末のペースト状混合物を充填する
（いわゆる歯根充填）。
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