JPH059162A - レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）で示される新規なジペプチド化合物
を合成した。該化合物（Ｉ）は生体の昇圧機構の１つで
あるレニン−アンギオテンシン系に関与する酵素レニン
の活性を、インビボおよびインビトロで阻害した。この
化合物は立体選択的なアルドール反応を含む方法で合成
された。 ［１例として、３−第３ブチルスルホニル−２（Ｓ）−
フェニルメチルプロピオニル−Ｈｉｓ１（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−
４−（４−ピリジル）ブチルアミド］ 【効果】 化合物（Ｉ）は、高血圧症や心不全症等の治
療に、経口または非経口投与で有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、レニン阻害作用を有す
るジペプチド誘導体に関するものである。

【従来技術】

【０００２】レニン（ＥＣ３.４.２３.１５）は血中の
アンギオテンシノーゲンを加水分解して生物化学的に不
活性なアンギオテンシンＩに変換する酵素である。この
アンギオテンシンＩは、次いで、肺血管内皮細胞に存在
するアンギオテンシン変換酵素の作用で生物化学的に活
性なアンギオテンシンIIに変換される。これらの一連の
系が生体内の血圧上昇系の１つである、レニン−アンギ
オテンシン系である。即ち、アンギオテンシンIIは末梢
血管の平滑筋を直接収縮させることにより、強い昇圧活
性を発現すると同時に、副腎からのアルドステロンの分
泌を刺激し、ナトリウムの排泄を抑制することにより血
圧増大の一因となる細胞外体液容量の増大を招き、これ
によっても血圧上昇を誘発することが知られている。従
って、上記のレニン−アンギオテンシン系を阻害する物
質は降圧活性を有すると考えられていた。このような観
点から、レニン−アンギオテンシン系に関与する酵素で
あるレニンの阻害機構を介して降圧作用を発揮する様々
なペプチド類似体が開発され、開示された(特公昭５８
−３９１４９号公報、特開昭６１−２３６７７０号公
報、特開昭６４−６３５５９号公報および特開平１−１
２１２５８号など)。

【０００３】

【発明が解決すべき課題】しかしながら、高血圧患者は
広範囲に及び、また、その合併症も深刻であることか
ら、新規で有用な降圧剤の開発が強く望まれている。中
でもレニン阻害作用に基づく降圧剤への要望は特に高い
ことから、さらに多くのレニン阻害物質を合成し、その
臨床適用の可能性を検討しなければならない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、様々なペ
プチド類似体に検討を加えた結果、式(Ｉ)：

【化３】 ［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₂ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケ
ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環基；Ｒ²は５員もしくは６
員のヘテロ環基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル−Ｓ−、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルキル−Ｓ−ＣＨ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｓ−またはカルバモイ
ル；Ｒ³はアリール、５員もしくは６員のヘテロ環基；
Ｒ⁴はＲ⁴'−ＳＯ₂またはＲ⁴'−ＣＯ；Ｒ⁴'はＣ₁〜Ｃ₁₂
アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニ
ル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
環基；ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂；ＹはＣＯまたは
ＮＨＳＯ₂を表す。ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴'は
さらにそれぞれＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環基、
ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル、−ＳＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジオキシ、−ＮＲ⁵Ｒ
⁶（式中、Ｒ⁵およびはＲ⁶はそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルキルもしくはホルミルを表すかまたはＲ⁵またはＲ⁶が
一緒になって環状アミノを形成していてもよい）、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−
ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＮＲ⁵Ｒ
⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記と同意義であ
る）、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ₂−
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよび−ＣＮよりなる群から選択され
る１ないし３個の置換基によって置換されていてもよ
い。］で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩
が、インビトロおよびインビボで優れたレニン阻害活性
を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】本明細書において用いた定義は以下の意味
を有する。 Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルとは、炭素数１〜１２個の直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を意味し、例えばＭe、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを挙げ
ることができる。

【０００６】Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルとは、前記アルキルの
内、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を意味する。 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルとは、炭素数２〜６個の二重結合を
１個以上含有するアルケニルを意味し、例えばビニル、
２−プロペニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２
−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、
１−ヘキセニルなどを挙げることができる。 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルとは、炭素数２〜６個の三重結合を
１個以上含有するアルキニルを意味し、例えばエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、
１，３−ブタジイニル、２−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニルなどを挙げることができる。

【０００７】Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジオキシの例として、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリエチレンジ
オキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオ
キシ、ヘキサメチレンジオキシなどを挙げることができ
る。 Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの例として、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプテル、シクロオクテル、シクロノニル、シク
ロデシルなどを挙げることができる。

【０００８】アリールとは、炭素数６〜１０個のアリー
ルを意味し、例えばフェニル、インデニル、ナフチルな
どを挙げることができる。ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を指す。環状アミ
ノとは、炭素数２〜９個の一環性または二環性のＮ結合
環状アミノを意味し、例えばピロリジノ、２−ピラゾリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−インドリ
ニル、２−インドリニル、モルホリノなどを挙げること
ができる。

【０００９】ヘテロ環基とは、窒素、酸素および／また
は硫黄を１個以上含有する５員もしくは６員の芳香族ヘ
テロ環基またはそのパーヒドロ体または縮合ヘテロ環基
を意味し、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フ
リル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、３−ピリダジ
ニル、２−ピラジニル、３−トリアゾリル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、５−テトラゾリル、３−イソチ
アゾリル、２−ピロリジニル、２−イミダゾリジニル、
４−ピラゾリジニル、４−ピペリジル、２−ピペラジニ
ル、４−インドリル、７−インドリル、５−キノリル、
８−キノリル、８−イソキノリルなどを挙げることがで
きる。

【００１０】５員または６員のヘテロ環基とは前記ヘテ
ロ環基の中で５員もしくは６員のものを意味する。カル
バモイルとは非置換カルバモイルまたは置換基がＣ₁〜
Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルであるモノ
置換もしくはジ置換カルバモイルを意味し、例えば、非
置換カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、シクロヘキシルカルバモイルを挙げることが
できる。

【００１１】Ｒ¹の定義において、好ましいＣ₁〜Ｃ₁₂ア
ルキルとして、Ｍe、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を挙げることができ、好ましいＣ₁〜Ｃ₆アルキルとし
て、Ｍe、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブ
チルなどを挙げることができ、好ましいＣ₂〜Ｃ₆アルケ
ニルとして、ビニルを挙げることができ、好ましいＣ₂
〜Ｃ₆アルキニルとして、エチニルを挙げることができ
る。好ましいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルとして、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを挙げることができる。好ましいアリールとし
て、フェニル、ナフチルを挙げることができる。好まし
いヘテロ環基として、５員もしくは６員のヘテロ環基例
えば、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、２−
チアゾリル、４−チアゾリル、５−テトラゾリル、４−
ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピ
ロリジニル、４−ピペリジル、結合ヘテロ環基例えば、
８−キノリルを挙げることができる。

【００１２】好ましいＲ¹として、例えば非置換フェニ
ル、o−トリル、p−トリル、m−トリル、２−クロロフ
ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブ
ロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，６−ジ
ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフル
オロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキ
シフェニル、３−メチルアミノフェニル、３−（Ｎ−ホ
ルミル）メチルアミノフェニル、２−ジメチルアミノフ
ェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルア
ミノフェニル、２−モルホリノフェニル、３−モルホリ
ノフェニル、４−モルホリノフェニル、２−(４−メチ
ルピペラジノ)フェニル、３−(４−メチルピペラジノ)
フェニル、４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、２−
アセタミドフェニル、３−アセタミドフェニル、４−ア
セタミドフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニ
ル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチル
スルホニルアミノフェニル、２−イソプロポキシカルボ
ニルフェニル、３−イソプロポキシカルボニルフェニ
ル、４−イソプロポキシカルボニルフェニル、２−モル
ホリノカルボニルフェニル、３−モルホリノカルボニル
フェニル、４−モルホリノカルボニルフェニル、２−モ
ルホリノカルボニルオキシフェニル、３−モルホリノカ
ルボニルオキシフェニル、４−モルホリノカルボニルオ
キシフェニル、２−モルホリノエトキシフェニル、３−
モルホリノエトキシフェニル、４−モルホリノエトキシ
フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、
４−シアノフェニル、ナフチル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、１−Ｍe−２−ピロリル、５−テトラゾリル、
１−Ｍe−５−テトラゾリル、２−フリル、３−フリ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、１−Ｍe−４−ピリジル、２
−Ｍe−４−ピリジル、３−Ｍe−４−ピリジル、１−ク
ロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−
クロロ−４−ピリジル、１−フルオロ−４−ピリジル、
２−フルオロ−４−ピリジル、３−フルオロ−４−ピリ
ジル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラ
ジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−Ｍ
e−２−ピロリジニル、１−Ｍe−３−ピロリジニル、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−
Ｍe−２−ピペリジル、１−Ｍe−３−ピペリジル、１−
Ｍe−４−ピペリジル、８−キノリル、Ｍe、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ジメチルアミノ
メチル、モルホリノメチル、１−モルホリノイソプロピ
ル、１−モルホリノエトキシイソプロピル、１−ピペリ
ジノメチル、シクロプロピル、シクロペンテン、シクロ
ヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、２−モル
ホリノシクロヘキシル、３−モルホリノシクロヘキシ
ル、４−モルホリノシクロヘキシル、２−メチルアミノ
シクロヘキシル、３−メチルアミノシクロヘキシル、４
−メチルアミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシ
クロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシル、４
−ジメチルアミノシクロヘキシルなどを例示できる。

【００１３】好ましいＲ²として、例えばＭe、エチル、
イソプロピル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、１−ピロリジニル、
もしくはピペリジノなどで置換されていてもよい４−イ
ミダゾリル、４−チアゾリル、４−(２−アミノチアゾ
リル)４−オキサゾリルなどの２個の窒素、窒素および
酸素または窒素および硫黄を含有する５員のヘテロ環
基、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシルチオなど
のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオなどのＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル−Ｓ
−、メチルチオメチルなどのＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル−Ｓ−
ＣＨ₂、または非置換カルバモイル、メチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイルなどのカルバモイルを例示で
きる。

【００１４】好ましいＲ⁴として、例えばＭe、エチル、
イソプロピル、ジメチルアミノもしくはtert−ブチル、
Ｎ−モルホリノまたはＮ−モルホリノメテルなどで置換
されているスルホニルまたはカルボニルを例示できる。
より好ましいＲ¹として、化４〜化６で示される基を挙
げることができる。

【化４】

【化５】

【化６】

【００１５】発明化合物の酸付加塩としては、鉱酸、例
えば塩酸、硫酸もしくはトシル酸などまたは、カルボン
酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸などとの
塩を上げることができる。とりわけ塩酸、硫酸もしくは
トシル酸などの鉱酸との塩が好ましい。

【００１６】本発明化合物は当該技術分野で既知の方法
を組み合わせて製造することができる。以下に、化合物
の種類に応じて代表的な製造工程［I］および［II］を
示す。下記の反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴
は前記の定義と同意義であり、Ｒ²'は保護されていても
よいＲ²、Ｒ⁷はアミノ保護基を表す。

【００１７】Ｒ⁷で示されるアミノ保護基は、ペプチド
合成に通常用いられるものから適宜選択される。そのよ
うな保護基の例として、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚと略称)、２，６−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル(Ｚ(Ｃｌ₂))、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚ(ＮＯ₂))、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚ(ＯＭe))、t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)、t−
アミルオキシカルボニル(Ａoc)、イソボルニルオキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル(Ａdoc)、２
−(４−ビフェニル)−２−プロピルオキシカルボニル
(Ｂpoc)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆmo
c)、メチルスルホニルエトキシカルボニル(Ｍsc)、トリ
フルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフ
ェニルスルフェニル(ＮＰＳ)、ジフェニルホスフィノチ
オイル(Ｐpt)、ジメチルホスフィノチオイル(Ｍpt)など
を挙げることができる。

【００１８】Ｒ²'で示される、保護されていてもよいＲ
²として、ホルミル、ベンジル(Ｂzl)、ベンジルオキシ
カルボニル(Ｚ)、トシル(Ｔs)、トリチル(Ｔrt)、ジニ
トロフェニル(Ｄnp)、２，２，２−トリフルオロ−１−
ベンジルオキシカルボニルアミノエチル(Ｔfz)、２，
２，２−トリフルオロ−１−t−ブトキシカルボニル(Ｔ
fＢoc)、アダマンチルオキシカルボニル(Ａdoc)、ピペ
リジノカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)など
で保護されていてる４−イミダゾイル、４−（２−アミ
ノチアゾリル）または、前記Ｒ²を挙げることができ
る。［I］ ＹがＣＯである化合物

【００１９】第１工程

【化７】 ａ） 第１工程の出発物質である光学活性アルデヒド
[１]は、文献［シオイリら(Ｔ.Ｓhioiri)、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhe
m.)、５２、１２５２(１９８７)およびボージャーら
(Ｊ.Ｂoger)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、２８、１７７９(１９８
５)］記載の方法に従い、例えば、Ｂoc−Ｌ−フェニル
アラニンから、得ることができる。

【００２０】アルデヒド体[１]と芳香族メチルケトン
[２]とのアルドール反応を本発明者らが開発した新規な
立体選択的な方法で行う。これは、塩基として金属アミ
ドを用い、不活性な溶媒中、クラウンエーテルの存在
下、約−７８℃で反応を行うことにより、達成される。
本工程に用い得る金属アミドとしては、ソジウムビスト
リメチルシリルアミド(ＮaＮ(ＴＭＳ)₂)、カリウムビス
トリメチルシリルアミド（ＫＮ(ＴＭＳ)₂）、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシ
リルアミド、クラウンエーテルとしては、１５−クラウ
ン−５、１２−クラウン−４または１８−クラウン−６
等を挙げることができる。これらはいずれも立体選択的
アルドール反応に有用であるが立体選択性の比は、Ｎa
Ｎ(ＴＭＳ)₂と１５−クラウン−５との組合わせで最も
良好な結果が得られ、ジアステレオ選択率は２Ｓ／２Ｒ
＝２.４〜１６.０である。その他の塩基を単独で用いた
り、または、他のクラウンエーテル類と併用した場合に
は、上記の比は２以下に止どまる。

【００２１】溶媒としては、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒が好ましく、ＴＨＦが特に好ましい。しかし、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度は−２０〜−１００℃が適当であり、特に−７８℃以
下であることが好ましい。

【００２２】ｂ） 立体選択的なアルドール縮合は、塩
基として金属アルコキシドを用い、不活性な溶媒中四級
アンモニウム塩の存在下、約−７８℃で反応させても上
記ａ）と同様に行うことができる。本工程に用い得る金
属アルコキシドとしては、第三級ブトキシカリウム（t
−ＢuＯＫ）、第三級アミルオキシカリウム（Ｅt(Ｍe)₂
ＣＯＫ）又はナトリウムエトキサイド（ＥtＯＮa）、第
四級アンモンニウム塩としては、臭化テトラブチルアン
モニウム（（ｎ−Ｂｕ)₄ＮＢr）、臭化テトラメチルア
ンモニウム（Ｍe₄ＮＢr）又は臭化トリブチルアンモニ
ウム（Ｂn(n−Ｂu)₃ＮＢr）等を挙げることができる。
これらはいずれも立体選択的アルドール反応に有用であ
るが立体選択性の比は、t−ＢuＯＫとn−Ｂu₄ＮＢrとの
組み合わせで最も良好な結果が得られ、その場合のジア
ステレオ選択率は３Ｓ／３Ｒ＝３.３〜６.５である。４
級アンモニウム塩が存在しないときでも上記の比は、３
〜５を示し、かなり有用である。溶媒としてはＴＨＦ、
トルエン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンが好ま
しく、ジクロロメタンが特に好ましい。しかしＴＨＦ、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度はａ）と同様である。

【００２３】このようにして得られる化合物［３］は立
体異性体の混合物である。この混合物から望ましい立体
異性体[３]−(２Ｓ)体を分離するには、シリカゲルクロ
マトグラフィーが有用である。より簡便には、ＴＨＦま
たはジクロロエタン中、触媒量のパラトルエンスルホン
酸または、そのピリジニウム塩の存在下、化合物［３］
を２−メトキシプロぺンまたは２，２−ジトメキシプロ
パンと一緒に室温ないし、加熱還流下、１〜８時間反応
させた後、酢酸エチルまたはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶する。このような条件下では、目的とする望ま
しい立体異性体[４］のみが結晶化し、望ましくない立
体異性体[５]−(２Ｒ）は結晶性が悪いため母液部に残
るので、容易に分離することができる。化合物［４]が
結晶化しない場合はシリカゲルクロマトグラフィーで分
離することもできる。

【００２４】また、アセトナイドにせずに[３]をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて［３］の２(Ｓ)体を分
離した後、脱保護し、直接[７]へ導くこともできる。上
記の如く、本工程では、ａ）またはｂ）法により、立体
選択的に所望の立体異性体(１Ｓ，２Ｓ体)［４］を効率
良く製造することができる。この化合物［４］は新規で
あり、本発明のジペプチド化合物（Ｉ）製造における重
要な中間体である。 従って本発明は一般式（II)：

【化８】 （式中、Ｒ¹およびＲ⁷は前記と同意義である。）で示さ
れる中間体化合物を提供するものである。

【００２５】第２工程 化合物［１０］の製造第２ａ工程

【化９】 １）脱保護 第２a工程では、脱保護反応に先立って、Ｃ１位アミノ
基とＣ４位カルボニル基とが閉環してピロール環を形成
するのを避けるために、Ｃ４−ケトンをアルコールに還
元する。この反応は、通常の還元反応の条件で行うこと
ができるが、ケトン体[４]のエタノール、メタノール、
ＴＨＦまたはトルエン溶液を約１.０〜１.２モルの水素
化ホウ素ナトリウム、Ｌ−selectrideまたはＲed−Ａl
と室温または冷却下で０.５〜２時間反応させることに
よって効果的に実施される。

【００２６】[６]は２種類のジアステレオマーの混合物
（１：１〜３：１）として得られるが、このものは更に
精製することなく脱保護反応に付される。アミノ保護基
がＢocなどの場合には、ＴＨＦまたはジオキサンに溶解
し、６Ｎ−ＨＣｌを加え、室温で１〜４時間撹拌するこ
と、あるいは、アニソールの存在下、塩化アルミニウ
ム、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの酸で処理するこ
とにより脱保護され、アミノジアルコール[７]を得るこ
とができる。アミノ保護基が、ベンジルオキシカルボニ
ル系保護基［Ｚ，Ｚ(Ｃｌ)₂，Ｚ(ＮＯ₂)]の場合はパラ
ジウム触媒による接触還元で、また、Ｆmoc（９−フル
オレニルメトキシカルボニル)、Ｍsc(メチルスルホニル
エトキシカルボニル)などの場合には、ピペリジン、ジ
エチルアミンなどで処理することにより脱離することが
でき[７]を得ることができる。

【００２７】２）カップリング反応 次いで、[７]を精製することなく縮合反応に付す。即
ち、縮合反応は、通常のペプチド合成法に従って行うこ
とができ、例えば[７]を適当な溶媒、例えばジクロロメ
タンに溶解し、例えば市販のＮ−Ｂoc−アミノ酸[８]ま
たはそのＤＣＨＡ塩を加えた後、カップリング試薬とし
て１.０〜１.３モル当量のシアノリン酸ジエチルとまた
必要に応じてＮ−メチルモルホリンなどの３級アミンを
用いて室温下、１〜４時間反応させることにより、カッ
プリング化合物[９]を得ることができる。カップリング
試薬としては、他にＤＣＣ、ＥＤＣ、ＤＥＰＡ、ＢＯ
Ｐ、ＤＣＣ−ＨＯＢt、ＤＣＣ−ＨＯＳu、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピ
ル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニルま
たは２−クロロ−４，６ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン等を用いることもできる。必要に応じて化合物
[８]におけるヘテロ環基が通常、ペプチド合成において
用いられる保護基で保護されたものを用いてもよい。

【００２８】３）酸化 [９]のジアステレオマーも分離することなく、ジクロロ
メタンまたはＤＭＦに溶解し、約３〜１０倍量の活性二
酸化マンガンを加え、室温にて２〜８時間反応させる
と、ケトン体[１０]が得られる。尚、この反応は出発原
料として結晶の［９］を用いれば迅速に進行する。この
反応では２個の水酸基のうちＣ４位ベンジル型水酸基の
みを選択的に酸化することができる点に特徴がある。

【００２９】第２ｂおよび第２ｃ工程

【化１０】 [１０]は又（化１０）で示すような方法によっても合成
することができる。第２ｂ工程 即ち、対応するジペプチドアルコールから［１］と同様
の製法により得れらるジペプチドアルデヒド[１４]と前
記[２]とのアルドール反応を第１工程と同様に行うこと
により[１０]を得ることができる。この場合、第１工程
のアルドール反応と異なり、[１０]の生成において、立
体選択性が見られず(２Ｓ／２Ｒ≒１)、[１０]−(２Ｓ)
はクロマトグラフィーで分離する必要がある。しかし、
この２b法は、２a法におけるＭnＯ₂による選択酸化に抵
抗するような化合物の場合にも適用することができる点
に特徴がある。

【００３０】第２ｃ工程 ［１０］はまたクロルメチルケトン［１９］とアミン類
との反応により得ることが出来る。本方法の特徴は、Ｃ
末端部にＮ置換メチルケトン基を導入できる点にある。

【００３１】第３工程 化合物［１１］の製造

【化１１】 ケトン体[１０]の脱保護は工程２ａ記載の化合物[６]か
らアミノジアルコール[７]を得る方法に従って実施す
る。例えばアミノ保護基がＢocの場合、[１０]のアニソ
ール溶液に過剰の塩化アルミニウムを加え、氷冷〜室温
にて１〜３時間撹拌することにより実施する。あるいは
アニソール中、過剰のトリフルオロ酢酸または６Ｎ−Ｈ
Ｃｌ／ＴＨＦにても同様に脱保護し、[１１]を得ること
ができる。このようにして生成したケトン体は、Ｃ４位
にカルボニル基を有する新規物質であって、本発明の目
的化合物の重要な中間体である。

【００３２】第４工程 化合物（IＡ）の製造

【化１２】 化合物[１１］と、文献［スタントンら(Ｊ.Ｌ.Ｓtanto
n)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、３１、１８３９(１９８８)］記載の
方法で得られるスルホニルプロピオン酸誘導体、Ｎ−ス
ルファミル、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アシルアミノ
酸[１２]とのカップリング反応を行った後、必要に応じ
て脱保護反応を行う。本工程により目的化合物(ＩＡ)が
得られる。カップリング反応は、ジクロロメタン溶媒
中、シアノリン酸ジエチル(ＤＥＰＣ)１.０〜１.３モル
当量を用い、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、
室温で１〜８時間反応させることにより行うことができ
る。カップリング試薬としては、他にクロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピル、
クロロリン酸ジフェニル、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、Ｄ
ＣＣ−ＨＯＢtまたは２−クロロ４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン等も用いることができる。

【００３３】脱保護反応は、保護基の種類によって異な
るが、例えばＲ²’の保護基がトシル基の場合には、[１
３]のＤＭＦ溶液をピリジニウム−塩酸塩の５〜１２モ
ル当量存在下、室温にて１〜４時間撹拌することにより
実施される。また、トリフルオロ酢酸(１５℃、３０
分)、ＨＢr／酢酸(室温、３０分)、濃アンモニア(室
温、１時間)または濃塩酸などによっても脱保護できる。

【００３４】［II］ ＹがＮＨＳＯ₂である化合物 第１工程 化合物２３

【化１３】 出発物質である光学活性アルデヒド［１］は上記製造法
［I］の場合と同様にして製造することができる。アル
デヒド［１］からシアンヒドリン［２０］を得る。反応
は、文献に従って行った。即ち［１］と酸性亜硫酸ソー
ダとを反応させて付加体をつくり、それを酢酸エチル溶
媒中室温でＫＣＮと反応させることにより、立体選択的
にシアンヒドリン［２０］を得ることができる。（２Ｒ
／２Ｓ＝３／１）。

【００３５】立体異性体の分離はシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより行うことができる。望ましい立体異性体
（２Ｒ体）はさらに再結晶により精製することができ
る。望ましくない立体異性体（２Ｓ体）は、油状物出で
ある。より簡便には、クロマトグラフィーにかける前
に、結晶の種を植えつけることにより再結晶を行い、２
Ｒ体を分離することもできる。シアンヒドリン［２０］
は、ニトリル基を還元することにより、アミノアルコー
ル体［２１］へ導くことができる。即ち［２０］のエー
テル系溶媒、好ましくはＴＨＦ溶液を約２〜２.５モル
のＬiＡlＨ₄と反応させることにより効果的に実施され
る。

【００３６】アミノアルコール［２１］はさらに精製す
ることになしに、直ちに塩化スルホニル化合物類［２
２］と反応させる。即ち、［２１］を適当な溶媒、例え
ばＣＨ₂Ｃl₂に溶解し、第三級アミン類例えばトリエチ
ルアミンの存在下、［２２］を加え室温で一晩反応させ
ることによりスルホニルアミド化合物［２３］を得るこ
とができる。

【００３７】第２工程 化合物［２５］

【化１４】 第１工程で得た化合物［２３］の脱保護は上記方法
［I］に記載の脱保護と全く同様に行うことができる。
脱保護体［２４］は精製することなく、直ちに、適当な
溶媒、例えばＭｅＣＮに溶解し、［I］のカップリング
反応と同様にしてＮ−保護−アミノ酸［８］と縮合さ
せ、ジペプチド同族体［２５］を得ることが出来る。

【００３８】第３工程

【化１５】 第２工程で得た化合物［２５］の脱保護は方法［Ｉ］第
２工程の化合物［６］の脱保護と同様に行う。得られた
脱保護体［２６］は精製することなく直ちに修飾型カル
ボン酸［１２］との縮合反応に用い、最終生成物［Ｉ
Ｂ］を得る。縮合反応は方法［I］と全く同様にして行
うことが出来る。

【００３９】本発明化合物は、前記式で示されるよう
に、ジペプチド化合物であり、一方のペプチド結合は、
例えば工程１における、新規で、立体選択性の高いアル
ドール反応によって得られるオキサゾリジン誘導体[４]
からアミノジアルコール[７]を導き、該アミノジアルコ
ール[７]のアミノ基と例えばアミノ基を保護したアミノ
酸の遊離カルボキシ基とのカップリング反応により、形
成される。もう一方のペプチド結合は、例えば工程４で
示されるようにヒスチジンなどの脱保護された遊離のア
ミノケトン［１１］のアミノ基と、式[１２]で示される
例えばスルホニルプロピオン誘導体のカルボキシル基と
のカップリング反応により形成される。

【００４０】

【作用】本発明のジペプチド類は、後述するように、既
述のレニン阻害作用を介してレニン−アンギオテンシン
系を阻害することにより降圧作用を示すことが、インビ
ボおよびインビトロの実験で示された。従って、本発明
化合物は、低毒性であり、レニン阻害作用を通して、高
血圧症や心不全症等の治療に、経口または非経口投与で
有効である。本発明化合物の特徴は、特に経口投与で有
効な点にある。

【００４１】そのような治療を目的とする使用のために
は、薬学上許容される賦形剤と本発明化合物の有効量と
を、投与方法に適した剤形に製剤化する。投与は経口、
鼻内、静脈内または皮下的に行うことができる。経口投
与のための製剤は、活性化合物をこのために通常使用さ
れる添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と
混合し、そして通常の方法により適当な投薬形態例えば
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁物または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用し得る不活性賦形剤の例とし
て、各種のサイクロデキストリン、好ましくはβ−サイ
クロデキストリン、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
りん酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウ
ムステアリルフマレート、澱粉または乳糖を挙げること
ができる。乾式および湿式顆粒のいずれも使用可能であ
る。油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動物油例
えばひまわり油および魚の肝油である。

【００４２】皮下または静脈内投与のためには活性化合
物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を所望によ
り、通常使用される物質例えば可溶化剤、乳化剤または
他の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。
適当な溶媒の例として水、生理食塩溶液またはアルコー
ル例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール、糖溶液例えばグルコースまたはマンニトール
溶液もしくはその混合物またはＴween−８０を挙げるこ
とができる。また可溶化剤として、上述のサイクロデキ
ストリン、好ましくはβ−サイクロデキストリンを挙げ
ることができる。

【００４３】 本明細書中で使用する略語は以下の意味を有する。 Ｂoc：第３級ブチルオキシカルボニル Ｒed−Ａl：ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム Ｌ−Ｓeledtride：トリー第二級ブチルボロヒドリドリ
チウム Ｂoc Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨＡ：Ｎ^α−Ｂoc−Ｎ^τ−トシル
−Ｌ−ヒスチジンジシクロヘキシルアミン塩 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＤＣＣ−ＨＯＢt：ジシクロヘキシルカルボジイミド−
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ−ＨＯＳu：ジシクロヘキシルカルボジイミド−
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド ＤＥＰＣ：シアノリン酸ジエチル ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＰＰＴＳ：ピリジニウムパラトルエンスルホネート Ｔala：（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン ｒｔ：室温 Ｔｓ：トシル ＴＭＳ：トリメチルシラン ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアミン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド ＤＥＰＡ：ジエチルホスホリルアジド ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン

【００４４】本文中で使用されるアミノ酸は特に記載さ
れてないときはすべてＬ−アミノ酸を意味する。以下に
実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。実施例
で示すＮＭＲデーターは特記しない限りＣＤＣl₃中ＴＭ
Ｓを内部標準として２００ＭＨzで測定されたものであ
る。また同様にＩＲデータはＣＨＣl₃中で測定されたも
のである。

【００４５】製造例１ ３−Ｂoc−４−(Ｓ)−シクロヘ
キシルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−オキ
ソ−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン[４ａ］

【化１６】 １）立体異性体混合物［３ａ］の製造 ａ）１Ｎ ＮaＮ(ＴＭＳ)₂ＴＨＦ溶液 ３６ml(３６mmo
l、１.５eq.)中に窒素気流下、４−アセチルピリジン
[２a]４.３４g(３６mmol、１.５eq.)のＴＨＦ(２０ml)
溶液を−７８℃において１０分間で加える。さらに１０
分間撹拌後、１５−クラウン−５ ７.８９８g(３６mmo
l、１.５eq.)のＴＨＦ(１０ml)溶液を加え、５分間撹拌
する。次いで、Ｎ−Ｂoc−Ｌ−シクロヘキシルアラニナ
ール[１a]６.１０８g(２４mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液
を１５分間で加え、さらに１時間、−７８℃において撹
拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチル
の混液中に撹拌下加えた後、酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝９８.５：１.
５)によって精製し、Ｎ−(Ｂoc)−１(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(４−
ピリジル)ブチルアミン[３a]５.９４g(６６.０％)を、
無色粉末として得た。尚、このものはＨＰＬＣ分析の結
果、２(Ｓ)体（望ましい異性体）と２(Ｒ)体の比が５.
２４：１であった。

【００４６】ｂ)Ｎ−Ｂoc−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ナール［１a］３２g（１２５.３mmol）、４−アセチル
ピリジン［２a］２２.８g（１８８mmol，１.５eq.）、
およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド６０.６
８ｇ（１８８mmol；１.５eq.）のＣＨ₂Ｃl₂（７００m
l）溶液中に−７８℃冷却、撹拌下、t−ＢuＯＫ２１.１
g（１８８mmol，１.５eq.）を４分割して１０分間隔で
加える。更に１.５時間、−７８℃において撹拌する。
反応液を飽和塩化アンモニウム水とＣＨ₂Ｃｌ₂の混液中
に撹拌下、加えた後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出しクエン酸
処理により塩基性部を精製すれば目的とする［３a］の
粗生成物３７g（７９％）を得る。２（Ｓ）／２（Ｒ）
＝７：１であった。

【００４７】２）［４ａ］２Ｓ体の分離 ａ）アルコール[３a] ５.９０８g(精製品、１５.７mmo
l)のＴＨＦ(５０ml)溶液に２−メトキシプロペン２ml
(２０.９mmol、１.３eq.)およびパラトルエンスルホン
酸一水和物２９９mg(１.５７mmol、０.１eq.)を加え４
時間還流する。反応液を減圧濃縮後、４％重曹水を加え
てアルカリ性とし、ジクロロメタンで３回抽出する。抽
出液を飽和食塩水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルの短いカ
ラムに通し(ジクロロメタン：アセトニトリル＝５：１)
て脱色した後、酢酸エチルより再結晶を行い、４.６６g
(６８.６％)の無色粒状晶として標記化合物[４a]を得
る。

【００４８】ｂ）アルコール［３a］７２g（１９６.５m
mol粗生成物）、２，２−ジメトキシプロパン１５０ml
（１２２.０mmol，６.２eq.）およびパラトルエンスル
ホン酸一水和物２.７３g（１.４４mmol，０.０７３eq.)
のジクロロエタン(１５０ml)溶液を１６時間還流する。
冷後、４％重曹水を加えて、アルカリ性とし、ジクロロ
メタンで３回抽出する。抽出液を飽和食塩水で１回洗浄
した後、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、減圧乾固する。得られた
粗生成物をイソプロピルエーテルより結晶化し２３.５g
（２９.２％）の白色結晶として［４a］を得る。母液部
をさらにシリカゲル（３００g）カラムで精製（ジクロ
ロメタン：酢酸エチル＝７：１）した後、同様にして結
晶化すれば２.５g（３.１％）の［４a］を得ることが出
来る。

【００４９】化合物［４ａ］の物性値を以下に示す。 m.p.＝１１５〜１１６℃。 ［α]_D＝−１８.５°(Ｃ＝１.０、ＣＨＣl₃，２３.５
℃)ＩＲνmax cm^-1：１６９２、１５９６、１５５７、
１４７７、１４５０、１１７２、１０８６ ＮＭＲ δ：１.４８(９Ｈ，s)、１.５２(３Ｈ，s)、１.
６０(３Ｈ，s)、０.７８〜１.９０(１３Ｈ，m)、３.１
４(１Ｈ，dd，Ｊ＝１６.８，６.８Ｈz)、３.４１(１Ｈ，
dd，Ｊ＝１６.７，６.１Ｈz)、３.８４(１Ｈ，m)、４.５
２(１Ｈ，t 様 m)、７.７３(２Ｈ，m)、８.８３(２Ｈ，
m) 元素分析値；Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄として 計算値；Ｃ:６９.２０，Ｈ:８.７１，Ｎ:６.７３ 実測値；Ｃ:６９.２０，Ｈ:８.７５，Ｎ:６.７６

【００５０】製造例２−２０ 製造例１と同様に処理し、対応する出発物質から式[３]
で示される立体異性体の混合物を得、さらに式[４]で示
される立体異性体を分離した。結果を表１−表４に示
す。製造例番号１３および１４のものについては、[４]
が結晶化しないため[３]をクロマトグラフィーで精製
し、[３]−(Ｓ)体を分離した。

【００５１】

【表１】

【表２】

【００５２】

【表３】

【表４】

【００５３】製造例２１ Ｂoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−
シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−４−(４−ピリジル)ブチルアミド[１０ａ］

【化１７】 製造例１で調製した３−Ｂｏｃ−４−(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−オキソ
−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン，[4a］
４.６６g(１１.１８mmol）のエタノール（２０ml)溶液
中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム５０８mg(１
３.４２mmol、１.２mol)を加え、室温で１時間反応す
る。減圧下にて溶媒を除いた後、氷水、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出(３回)する。有
機層を飽和食塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥した
後、減圧乾固すると、３−Ｂoc−４(Ｓ)−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−ヒドロキ
シ−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン，[６a]
の無色粉末４.８８g(定量的)；ジアステレオマー比１：
１を得る。本化合物[６a]はさらに精製することなく、
４.８８gをＴＨＦ(２ml)に溶解し、６規定塩酸(１６ml)
を加え、室温において１時間撹拌する。６規定水酸化ナ
トリウム水で中和し、粉末重曹でアルカリ性とした後、
１０％メタノール含有ジクロロメタンで５回抽出する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧乾固して、１(Ｓ)−
シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)，４−ジヒドロキシ−４
−(４−ピリジル）ブチルアミン[７a]の無色粉末３.３g
(定量的：ジアステレオマー比１：１)を得る。本化合物
[７ａ]はさらに精製することなく３.３０ｇをジクロロ
メタン(１００ml)に溶解し、Ｂoc−Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨ
Ａ[８a]８.３g(１４.０５mmol、１.３eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル２.２９g(１４.０５mmol、１.３eq.)を
加え、室温において６時間撹拌する。反応液を減圧乾固
し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：
メタノール＝９５：５)で精製して、６.００g(８０％)
のＢoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シクロロヘキシルメチル
−２(Ｓ)−４−ジヒドロキシ−４−(４−ピリジル)ブチ
ルアミド，[９a]を二種類のジアステレオアイソマーの
混合物として得る。

【００５４】[９a]の異性体をさらに分離精製すること
なく次の反応に用いることができる。 [９a](１.０g、１.４５mmol)のジクロロメタン（３ml)
溶液中に室温で、二酸化マンガン(５g)を加え、室温で
６時間撹拌する。黒色反応懸濁液を活性炭を表面に敷い
たセライト層上でろ過し、ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ(１０：
１)により不溶部を十分に洗い込む。ろ液を減圧乾固
後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：
メタノール＝９５：５)にかけて精製し、６８３mg(６９
％)の標記化合物[１０a]を、無色粉末として得る。

【００５５】以下に化合物［１０ａ］の物性値を示す。 ＮＭＲ （δ）：１.３４(９Ｈ，s)、０.７０〜２.２０
(１３Ｈ，m)、２.４５(３Ｈ，s)、２.９９(２Ｈ，m)、
３.０３(１Ｈ，dd，Ｊ＝１７.８，２.３Ｈz)、３.３４
(１Ｈ，dd，Ｊ＝１７.８，９.６Ｈz)、４.０４(１Ｈ，dd
d，Ｊ＝8.7，8.7，8.7Ｈz)、４.２３(１Ｈ，m)、４.３０
(１Ｈ，ddd，Ｊ＝5.8，5.8，5.8Ｈz)、 ６.１６(１Ｈ，m)、６.４７(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、
７.１１(１Ｈ，s)、７.３６(２Ｈ，d，Ｊ＝８Ｈz)、７.
８０(２Ｈ，m)、７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.６Ｈz)、７.
９２(１Ｈ，s)、８.８２(２Ｈ，d，Ｊ＝５Ｈz) ＩＲνmax cm^-1：３６８０、３４２０、３３００(br)、
１７００、１６７０、１６２５、１５９８、１５５５、
１４９２、１４５０、１４１０、１３８５、１３７０、
１１８０、１０８０、１０１０

【００５６】製造例２２

【化１８】 Ｎ−Ｂoc−３−シクロヘキシル−アラニンメチルエステ
ル[１５a]、４.００g(１３.９３mmol)のＴＨＦ(１０ml)
溶液を６規定塩酸(４０ml)と室温において４時間撹拌す
る。粉末重曹でアルカリ性とした後、５％メタノール含
有ジクロロメタンで抽出する(１００ml×４)。ＭgＳＯ₄
上で乾燥後、減圧乾固して３−シクロヘキシル−アラニ
ンメチルエステル[１６a]を油状物として定量的に得
る。本化合物はさらに精製することなく、ジクロロメタ
ン(５０ml)に溶解し、Ｂoc−Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨＡ［８
a］、１０.７g(１８.１１mmol、１.３eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル、２.９５g(１８.１mmol、１.３eq.)を
加え、室温において１.５時間撹拌する。反応液をその
ままシリカゲルクロマトグラフィー(ＳiＯ₂：３００g、
ジクロロメタン：メタノール＝９９：１)で精製し、７.
４３g(収率：９３％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘ
キシル−アラニンメチルエステル[１７a](油状物)を得
る。

【００５７】ジペプチドエステル[１７a]、３.０g(５.
２mmol)のＴＨＦ(６ml)および、エタノール(６ml)の混
合溶液中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ
２規定溶液３ml(６mmol、１.１５mol)を加え、２０分間
撹拌後、更に室温で１時間反応する。減圧下に溶媒を除
いた後、氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂で抽出(２０ml×３)する。有機層を飽和食塩水
で１回洗浄しＭgＳＯ₄上で乾燥し、減圧乾固した後、シ
リカゲルクロマトグラフィー(ＳiＯ₂：２００g、ジクロ
ロメタン：ＭeＯＨ＝９８:２)で精製し、２.０６g(収
率：７２％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘキシル−
アラニノール[１８a](油状物)を得る。

【００５８】ジペプチドアルコール[１８a]、２.０g
(３.６５mmol)、トリエチルアミン、１.３０g(１２.８
５mmol、３.５eq.)およびＤＭＳＯ(６ml)の混合液中に
室温でＳＯ₃・ピリジン、２.０３g(１２.７５mmol；３.
５eq.)のＤＭＳＯ(６ml)溶液を加え、３５分間撹拌す
る。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチル(２０ml×３)抽出
する。有機層は水、１０％クエン酸水、飽和食塩水(×
２)、７％重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、ＭgＳ
Ｏ₄上乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(ＳiＯ₂：１００g、ジクロロメタン：Ｍe
ＯＨ＝９５：５)で精製すれば、１.６７g(収率：８４
％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘキシル−アラニナ
ール[１４a]（無晶形粉末）を得る。

【００５９】ポタシウムビストリメチルシリルアミド
（ＫＮ(ＴＭＳ)₂）の０.５規定トルエン溶液、９.２ml
（４.６０mmol、２.５eq.)に窒素気流中、撹拌下、−７
８℃で、シクロヘキシルメチルケトン０.５８g(４.６０
mmol、２.５eq.)のＴＨＦ(９ml)溶液を１０分間にわた
って滴下し、同温で２０分間撹拌後、１８−クラウン−
６、１.２１６g(４.６０mmol、２.５eq.)のＴＨＦ(１０
ml)溶液を２分間で滴下する。次いでジペプチドアルデ
ヒド[１４a]、１.０g(１.８３mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶
液を−７８℃で１５分間で滴下し、同温で１時間撹拌し
た後、酢酸、０.６０g(１０mmol、５.５eq.)のＴＨＦ
(１０ml)溶液を加えて反応を停止し、飽和塩化アンモニ
ウム水(３０ml)を加えた後酢酸エチル(５０ml×３)抽出
する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥
し、減圧乾固後シリカゲルクロマトグラフィー(ローバ
ーカラム、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５)で
精製すれば０.１８g(収率：１５％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)
−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ
−４−オキソ−４−シクロヘキシル−ブチルアミド[１
０b](無晶形粉末)を得る。

【００６０】以下に化合物［１０ｂ］の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）：１.３０〜１.９０(２３Ｈ，m)、１.４０
(９Ｈ，s)、２.３２(１Ｈ，m)、２.４４(３Ｈ，s)、２.
５９(２Ｈ，m)、２.９３(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.８，９.６
Ｈz)、３.０４(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.８，９.６Ｈz)、３.８
９(１Ｈ，ddd，Ｊ＝8.4，8.4，8.4Ｈz)、３.９８(１Ｈ，
m)、４.３０(１Ｈ，ddd，Ｊ＝6.0，6.0，6.0Ｈz)、６.１
２(１Ｈ，d，Ｊ＝６.０Ｈz)、６.４７(１Ｈ，d，Ｊ＝
９.８Ｈz)、７.１０(１Ｈ，d，Ｊ＝０.８Ｈz)、７.３６
(２Ｈ，d，Ｊ＝８.０Ｈz)、７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.
４Ｈz)、７.９３(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)

【００６１】製造例２３

【化１９】 シクロスタチン−メチルエステル[２７a]７００mg(３，
０５mmol)、Ｂoc−(４−チアゾリル)−Ｌ−アラニン[８
c]、８６９mg(３.１９mmol，１.０５eq)、ＨＯＢt４３
１mg(３.１９mmol，１.０５eq.）のＭeＣＮ(１０ml)溶
液中に氷冷、撹拌下、窒素気流中で、ＤＣＣ６６０mg
(３.２０mmol，１.０５eq)を加え、同温で１.５時間撹
拌後、室温で１４時間反応させる。ＡcＯＥtを加え析出
する結晶をろ去し、ろ液は減圧乾固後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付す(ＳiＯ₂:１００g、溶媒;ＮＨ₄Ｏ
Ｈ:ＭeＯＨ:ＣＨ₂Ｃl₂＝１:１０:９９０)。目的とする
Ｂoc−(４−チアゾリル)アラニル−シクロスタチン−メ
チルエステル[２８a]８３０mg(５９％)を油状物質とし
て得る。

【００６２】[２８a]８３０mg(１.７２mmol)のＭeＯＨ
(２ml)溶液に氷冷撹拌下、１ＮＬiＯＨ(１.９ml，１.９
mmol，１.１eq)を加えて１０分間撹拌し、さらに室温に
て２時間反応する。ＣＨ₂Ｃl₂洗浄にて中性物質を除い
た後、クエン酸酸性にて、ＡcＯＥt抽出し、ＭgＳＯ₄上
で乾燥した後、減圧乾固すれば、目的とするカルボン酸
[２９a]を７００mg(８７％)得る。

【００６３】[２９a]７００mg(１.６７mmol)及びＮ−メ
チルモルホリン(ＮＭＭ，０.１７ml，１.６７mmol)のＴ
ＨＦ(１０ml)溶液中に、窒素気流中、撹拌下−１５〜−
１０℃にて、クロル炭酸イソブチル０.２ml(１.６７mmo
l)を加え、５０分間同温にて撹拌する。析出する結晶を
ろ去し、あらかじめ調製したジアゾメタン(２.２eq)の
Ｅt₂Ｏ溶液中に−１０℃にて加え、さらに室温で３時間
反応させる。過剰のジアゾメタンを除くために、減圧濃
縮したのち、ＡcＯＥt(１０ml)を加え、−４０〜−３０
℃にて２Ｎ−ＨＣl(３ml)を加え、１時間反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性と
し、ＡcＯＥt層を分離しＭgＳＯ₄上で乾燥した後、減圧
乾固すれば、８００mgのクロロメチルケトン[１９a]の
粗生成物を得る。本品は着色分解し易いため、精製する
ことなく、直ちに次の反応に用いる。

【００６４】[１９a]４００mgのＭeＣＮ(５ml)溶液にモ
ルホリン１５０mg、ＮaＩ(触媒量)を加え、室温にて２
時間撹拌する。クロマト処理にて目的とするＢoc−(４
−チアゾリル)アラニル−１(s)−シクロヘキシルメチル
−２(s)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(Ｎ−モルホリ
ノ)メチル−ブチルアミド[１０c](Ｚ＝０)１２０mg([２
９a]からの収率２９％)を得る。

【００６５】以下に化合物［１０ｃ］の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）:０.６〜２.００(１３Ｈ，m)，１.４３(９
Ｈ，s)，２.５５(４Ｈ，m)，３.２２(２Ｈ，dd，Ｊ＝
４.６，１４.８Ｈz)、３.２６(２Ｈ，s)，３.４３(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５.４，１４.８Ｈz)，３.７６(４Ｈ，m)，
３.８９(１Ｈ，m)，３.９４(１Ｈ，m)，４.４４(１Ｈ，
ddd，Ｊ＝６.２Ｈz×３)，６.３８(１Ｈ，d，Ｊ＝９.８
Ｈz)，６.４８(１Ｈ，d，Ｊ＝７.５Ｈz)，７.１３(１
Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，８.７９(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)

【００６６】製造例２４ 製造例２３と同様にして、Ｂoc−(４−チアゾリル)−Ｌ
−アラニル−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(s)−
ヒドロキシ−４−オキソ−４−(Ｎ−ピペリジノ)メチル
−ブチルアミド[１０d](Ｚ＝ＣＨ₂)を得る(最終工程収
率２９％)。 ＮＭＲ（δ）:０.６〜１.８３(１９Ｈ，m)，１.４４(９
Ｈ，s)，２.４６(４Ｈ，m)，３.１５(２Ｈ，s)，３.２
０(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.６，１４.８Ｈz)，３.４４(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５，１４.８Ｈz)，３.８９(２Ｈ，m)，４.
４７(１Ｈ，m)，６.４１(１Ｈ，bs)，６.４３(１Ｈ，
d，Ｊ＝９.８Ｈz)，７.１２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，
８.７８(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)

【００６７】製造例２５−５０ 製造例２−２０で製造した化合物［４］を出発物質し、
製造例２１と同様に処理してケトン体［１０］を得た。
結果を表５−表９に示す。

【表５】

【００６８】

【表６】

【表７】

【００６９】

【表８】

【表９】

【００７０】製造例５１−５７ 製造例２２と同様にジペプチド［１４］とメチルケトン
［２］とのアルドール反応により、ケトン体［１０］を
得た。結果を表１０、表１１に示す。

【表１０】

【００７１】

【表１１】

【００７２】製造例５８

【化２０】 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩[３１a]４.
３１g(２０mmol)のＣＨ₂Ｃl₂(５０ml)懸濁液にＮ−メチ
ルモルホリン(６.７g，６６mmol，３.３eq)を加えたの
ち、Ｎ−モルホリノスルホニルクロリド[３０a]４.４４
g，２４mmol，１.２eq)のＣＨ₂Ｃl₂(４ml)溶液を加え、
次いでＤＭＡＰ２４４mg(２.０mmol，０.１eq)を加えた
のち、室温で一夜撹拌する。反応液を１ＮＨＣl及びＨ₂
Ｏで洗浄後、ＣＨ₂Ｃl₂層をＭgＳＯ₄上で乾燥し、減圧
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ₂:１１０g，ＣＨ₂Ｃl₂:ＭeＯＨ＝２０:１)にか
け、５.１６g(７９％)の[３２a]を得る。

【００７３】i) [３２a]２.６６６g(８.１mmol)のＭe
ＯＨ(１２ml)溶液に１Ｎ−ＬiＯＨ(１２ml，１２mmol，
１.５eq)を加え、８０℃にて３０分間撹拌する。減圧下
でＭeＯＨを除いた後、反応液をＡcＯＥtで洗浄する。
脱色炭処理した後、１Ｎ塩酸にてpＨ３〜２に調整し、
ＡcＯＥt抽出する。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、Ｍ
gＳＯ₄上で乾燥後、減圧乾固する。残渣をＡcＯＥt−n
−ヘキサンより再結晶すれば２.２６７g(８９％)の目的
化合物Ｎ−(Ｎ−モルホリノ)スルホニル−フェニルアラ
ニン[１２b]の結晶を得る。無色針状晶，m.p.＝１６４
〜１６６℃(分解)

【００７４】ii) [３２a](Ｅ＝Ｅt)９２０mg(２.７mmo
l)に６Ｎ−ＨＣl(９.２ml)及びＡcＯＨ(２ml)を加え、
１００℃の油浴中で１時間加熱撹拌する。冷却後、減圧
乾固し、飽和重曹水に溶解してアルカリ性とし、ＣＨ₂
Ｃl₂(１０ml×３)洗浄後、水層は脱色炭処理した後、６
Ｎ−ＨＣｌで中和する。次いで、１０％クエン酸水でp
Ｈ３とし、ＡcＯＥt(５０ml×３)抽出する。ＡcＯＥt層
を飽和食塩水(×２)で洗浄後、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、減
圧乾固すれば、結晶性残渣として、目的とする[１２ｂ]
を得る。収量６２０mg(７４％)。ＣＨ₂Ｃl₂−iＰr₂Ｏで
再結晶すれば５４３mg(６４％)の白色結晶を得る。m.p.
＝１５７〜１５８℃。

【００７５】以下に化合物［１２ｂ］の物性値を示す。 [α]_D＝−１７.７±０.６°(Ｃ＝１.０，ＭeＯＨ；２
５.０℃) ＩＲ max（cm^-1）:３３２０，３２００〜２６００(b
r)，１７５０，１６０３，１５８５，１５００，１４５
５，１４００，１３５２，１３００ ＮＭＲ(δ):２.９３(５Ｈ，m)，３.１７(１Ｈ，dd，Ｊ
＝５.２，１４.２Ｈz)，３.５４(４Ｈ，m)，４.１１(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５.２，８.６Ｈz)，７.３０(５Ｈ，m)

【００７６】製造例５９

【化２１】 a) Ｎ−Ｂoc−ω−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸メチ
ルエステル[３３a]５２.７g(０.１５６mmol)の水(１０m
l)、酢酸(１０ml)及び、ＭeＯＨ(１５０ml)の混合溶液
に１０％Ｐd−Ｃ(４.０g)を加え、Ｈ₂ガスを通じなが
ら、室温、１気圧で撹拌しつつ接触還元を行う。３時間
後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水に溶解したのち、ＣＨ₂Ｃl₂で(５０
ml×３)洗浄し、クエン酸々性下(pＨ〜３)、ＮaＣlにて
塩析しつつ、ＡcＯＥt(２００ml×４)抽出する。ＡcＯ
Ｅt層はＭgＳＯ₄上乾燥後、減圧乾固し、n−ヘキサンで
固化させれば目的とするカルボン酸[３４a]を３７.５g
(白色固形物９８％)得る。

【００７７】[３４a]１８.８g(７６mmol)及びＮ−メチ
ルモルホリン(ＮＭＭ)(７.８g、７７.１mmol，１.０eq)
のＥt₂Ｏ(２００ml)溶液中にＮ₂気流中撹拌下、−１５
〜−１０℃にてクロル炭酸イソブチル(９.９２ml，７
６.５mmol，１.０eq)を１０分間で加え、さらに３０分
間同温で撹拌する。析出するＮＭＭ・ＨＣlをろ去し、
ろ液はあらかじめ調製したＣＨ₂Ｎ₂のＥt₂Ｏ溶液(ニト
ロソメチルウレア３７g，３５９mmolより)中に、撹拌
下、−１０℃で５分間を要して加える。室温でさらに
２.５時間撹拌後、過剰のＣＨ₂Ｎ₂を除くために、減圧
濃縮し、ＡcＯＥt(１５０ml)を加えたのち−４０〜−３
０℃にて２ＮＨＣl／ＡcＯＥt(４５ml)を滴下する。３
０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、過
剰のＨＣlを中和し、ＡcＯＥt層を分離し、ＭgＳＯ₄に
て乾燥後、減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ₂:１５０g，ＡcＯＥt:ＣＨ₂Ｃl₂＝６:１)
で処理し、目的とするクロロメチルケトン[３６a]を油
状物として２０.３g(９５％)得る。

【００７８】[３６a]４０.３g(１４４.１mmol)のＭeＣ
Ｎ(１６０ml)溶液にＣaＣＯ₃(２８g，２８０mmol，１.
９eq)、チオホルムアミド(ＨＣＳＮＨ₂，１４g，２２
９.１mmol，１.６eq)を加え、Ｎ₂気流下、室温にて１８
時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固後、残
渣をＣＨ₂Ｃl₂に溶解し、７％重曹水、１Ｎ−ＮaＯＨ、
及び水にて各２回洗浄して未反応ＨＣＳＮＨ₂を除去す
る。次いで、ＣＨ₂Ｃl₂層をＭgＳＯ₄上で乾燥した後、
減圧乾固し、クロマト処理し(ＳiＯ₂:３７０g，ＭeＣ
Ｎ:ＣＨ₂Ｃl₂＝１:７)、目的とする(４−チアゾリル)−
Ｌ−アラニン誘導体[３７a]を油状物として、２９.１５
g(７１％)得る。

【００７９】[３７a]２９.１g(１０１.６mmol)のＭeＯ
Ｈ(１２０ml)溶液に氷冷撹拌下、１Ｎ−ＬiＯＨ(１１２
ml，１１２mmol，１.１eq)を加え、同温にて１０分間撹
拌した後、室温にて１時間反応する。３０℃以下の浴温
で、ＭeＯＨを減圧濃縮し、残渣にＣＨ₂Ｃl₂を加えて３
回洗浄する。水層を脱色炭処理したのち、クエン酸を加
え、pＨ３としたのち、ＡcＯＥtで抽出(１５０ml×３)
し、飽和食塩水にて洗浄(２回)する。ＡcＯＥt層にＭg
ＳＯ₄−脱色炭を加え、ろ過する。ろ液を減圧乾固し、
結晶性粗生物[８b]を２６.９６g(９７％)得る。n−ヘキ
サンより再結晶し、純品の[８b]２６.２g(９５％)を得
る。m.p.＝９６〜９８℃

【００８０】以下に化合物［８ｂ］の物性値を示す。 [α]_D＝−４.２°(c＝２，ＭeＯＨ；２４℃) ＮＭＲ(δ):１.４７(９Ｈ，s)，３.４１(１Ｈ，dd，Ｊ
＝５.６，１４.６Ｈz)，３.５６(１Ｈ，dd，Ｊ＝３.
４，１１.０Ｈz)，４.５９(１Ｈ，m)，３.６０(１Ｈ，
d，Ｊ＝３.６Ｈz)，７.１４(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)，８.
９４(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)

【００８１】b)

【化２２】 i)炭酸無水物の調製 [３４a]５００mg(２.０２mmol)及びＮＭＭ(２２５mg，
２.２２mmol，１.１eq)のトルエン(４ml)溶液に、−１
５〜−１０℃にて、Ｎ₂気流下、撹拌しながらクロロ炭
酸イソプロピル(０.２５４ml，２.２２mmol，１.１eq)
を加え、１時間同温で撹拌する。炭酸無水物の生成と共
に、ＮＭＭ・ＨＣlの結晶が析出する。 ii)Ｃorey試薬(ジメチルスルホキソニウムメチリド)の
調製 トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(１.０２４
g，４.６５mmol)のトルエン(９ml)とＤＭＳＯ(１ml)の
懸濁液中に、Ｎ₂気流中、撹拌下、t−ＢuＯＫ(５２２m
g，４.６５mmol，１.０eq)を加え、７０〜７５℃の油浴
中で３０分間加熱撹拌する(橙色結晶が灰白色結晶へ変
わる)。

【００８２】綿栓を付した滴下ロートにi)の炭酸無水物
液を入れ、Ｎ₂気流中、氷冷撹拌下、ii)のＣorey試薬液
中に滴下(１０分間にて)し、さらに室温で１時間撹拌
し、不溶物をろ去する。ろ液はＨ₂Ｏにて抽出する(１０
ml×３)。次いで水層をＣＨ₂Ｃl₂で抽出する(１０ml×
４)。ＣＨ₂Ｃl₂層は各１回順次水洗し、ＭgＳＯ₄上乾燥
し、減圧乾固すれば、６００mgの粗生成物を得る。クロ
マト処理(ＳiＯ₂:４０g，３.５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)
し、目的とするイリド[３８a]を油状物として５５４mg
(８５％)得る。

【００８３】[３８a]３.１６g(９.８３mmol)のジクロロ
エタン(２６ml)溶液に、−１０℃にて撹拌下、２Ｎ−Ｈ
Ｃl／ＡcＯＥt(４.９２ml，９.８４mmol)を加え１時間
撹拌する。次いで１００℃の油浴中で加温すれば、２分
後に沈澱が析出(ＨＣl付加体)するが、３.５分後に溶解
する。６分後再び白濁した時点で、反応を止め、直ちに
冷却し、クロマト処理(ＳiＯ₂:１５g，ＡcＯＥt:ＣＨ₂
Ｃl₂＝１:７)すれば目的とするクロロメチルケトン[３
６a]を結晶性物質として２.３０８g(８４％)得る。

【００８４】[３６a]２.３０８g(８.２５mmol)、ＨＣＳ
ＮＨ₂(１.２６g，２０.６２mmol，２.５eq)及びＣaＣＯ
₃(２.４７５g，２４.７５mmol，３eq)のジクロロエタン
(２３ml)懸濁液をＮ₂気流中、撹拌下、１５時間室温に
て撹拌する。更にＮaＩ(６２mg，０.４１４mmol，０.０
５eq)を加え２時間撹拌する。不溶物をろ去し、ＣＨ₂Ｃ
l₂にて洗浄。ろ液及び洗液を合し、飽和重曹水、１Ｎ−
ＮaＯＨ，Ｈ₂Ｏ(×２)にて順次洗浄し、クロマト処理
(a)と同様)し、(４−チアゾリル)−Ｌ−アラニン誘導体
[３７a]を油状物として、１.８７８g(８０％)得る。

【００８５】[３７a]３.１６g(１１.０４mmol)のＭeＯ
Ｈ(６ml)溶液に、氷冷撹拌下１Ｎ−ＬiＯＨ(１３ml，１
３mmol，１.１８eq)を加え、室温にて１時間撹拌する。
a)と同様に処理し、[８b]の粗生成物を２.９g(９７％)
得る。Ｅt₂Ｏ−n−ヘキサンより再結晶し、２.６g(８８
％)の無色結晶として純品の[８b]を得る。m.p.＝１１０
〜１１２℃、[α]_D＝−４.８(c＝２.０，ＭeＯＨ：２５
℃)

【００８６】製造例６０，６１ 製造例５８と同様にして化合物［３０］からＮ−スルフ
ァミルアミノ酸［１２］を得た。結果を表１２に示す

【００８７】

【表１２】

【００８８】製造例６２，６３ 製造例５９と同様にして化合物［３６］から２−置換
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン［８］を得た。結果
を表１３に示す

【００８９】

【表１３】

【００９０】製造例６４

【化２３】 アルデヒド[１a]１０.０８g(３９.５mmol)にＮaＨＳＯ₃
１０.０８gの水中７０ml溶液を加え、氷冷下１６時間撹
拌する。この溶液にＫＣＮ６.３gの水中１６.８ml溶液
とＡcＯＥt１３７mlを加え、室温で４時間撹拌する。反
応混合物を分液し、ＡcＯＥt溶液を飽和ＮaＣl溶液で洗
滌し、乾燥した後留去する。残渣をローバーカラムサイ
ズＣを用いてカラムクロマトグラフィーにかける（溶
媒;ＣＨ₂Ｃl₂−アセトン、１９:１)。分離後、ヘキサン
より結晶化して目的の[２０a]を６.５１g(５８％)得
る。 [２０a]３.５６g(１２.６mmol)の無水ＴＨＦ５０ml溶液
をＬiＡlＨ₄５７４mg(１.２mol)の無水ＴＨＦ３０ml溶
液へ、氷冷撹拌下３０分間で滴加する。さらに０℃１時
間撹拌し、反応混合物に僅かのＡcＯＥtと氷水を加えて
無機物を遊離させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリ
カゲル１２０gのカラムクロマトグラフィーで精製する
（溶媒;ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ，８０:２０:
２)。溶出分として[２１a]２.２１g(６１％)を得た。

【００９１】[２１a]１２.４９g(４３.６mmol)の無水Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂２００ml溶液にＥt₃Ｎ８.８g(２.０eq)とＮ−モ
ルホリノスルホニルクロリド１０.１g(１.２５eq)を加
え、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮する。
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル２００gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製する（溶媒;ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ−Ｎ
Ｈ₄ＯＨ，９０:１０:１)。溶出分として[２３a]１８.１
６g(９５％)を得た。以下に化合物[２３a]の物性値を示
す。 ＮＭＲ(δ):０.７０〜１.８５(１３Ｈ，m)，１.４５(９
Ｈ，s)，３.０２(１Ｈ，m)，３.１８(５Ｈ，m)，３.７
２(６Ｈ，m)，４.６２(１Ｈ，d，Ｊ＝９.２Ｈz)，５.５
８(１Ｈ，bt)

【００９２】製造例６５−７４ 製造例６４と同様にして化合物［２３ａ］を得る。結果
を表１４、表１５に示す。

【表１４】

【００９３】

【表１５】

【００９４】製造例７５

【化２４】 [２３a]１８.１６g(４１.６mmol)をＴＨＦ１５０mlと６
Ｎ−ＨＣl １５０mlとを一緒に室温で４時間撹拌す
る。反応液をＮa₂ＣＯ₃および飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で
アルカリ性にし、ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ(９:１)混液で抽
出し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル１００
gを用いるカラムクロマトグラフィー(溶媒;ＣＨ₂Ｃl₂−
ＭeＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ，８０:２０:２)にかけて精製す
る。溶出分として[２４a]１４.０g(定量的)を得た。 [２４a]１４.０g(４１.６mmol)に４−チアゾリル−Ｌ−
アラニン[８b]１２.０９g(１.１eq)、ＨＯＢt７.０４g
(１.２５eq)と無水ＭeＣＮ２００mlを加え、氷冷撹拌
下、ＤＣＣ１１.１８g(１.３eq)を加えて０℃で１時間
撹拌する。次いで、室温で１時間撹拌する。反応混合物
にＡcＯＥtを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカ
ゲル６００gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
する（溶媒;ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ，９０:１
０:１)。溶出分として[２５a]２４.５g(定量的)を得
た。

【００９５】以下に化合物［２５a]の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）：０.７０〜１.８０(１３Ｈ，m)，１.４５
(９Ｈ，s)，２.４５(１Ｈ，bs)，２.９８(２Ｈ，m)，
３.１８(４Ｈ，m)，３.３０(２Ｈ，m)，３.７５(５Ｈ，
m)，４.０２(１Ｈ，m)，４.４６(１Ｈ，ddd，Ｊ＝６.４
Ｈz×３)，５.７２(１Ｈ，bt，Ｊ＝６.６Ｈz)，６.１６
(１Ｈ，d，Ｊ＝６.４Ｈz)，６.３６(１Ｈ，d，Ｊ＝９.
２Ｈz)，７.１５(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，８.８２(１
Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)

【００９６】製造例７６−８６ 製造例７５と同様にして化合物［２５ａ］を得た。結果
を表１６−表１８に示す。

【表１６】

【００９７】

【表１７】

【表１８】

【００９８】実施例１ ３−第３ブチルスルホニル−２
(Ｓ)−フェニルメチルプロピオニル−Ｈis−１(Ｓ)−シ
クロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ
−４−(４−ピリジル)ブチルアミド [Ｉa] １）Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２
(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(４−ピリジル)ブ
チルアミド [１１a]

【化２５】 製造例２１で調製したＢoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シク
ロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−
４−(４−ピリジル)ブチルアミド，[１０a］１.３１０
ｇ(１.９６mmol)のアニソール(１３ml)溶液中に氷冷撹
拌下、トリフルオロ酢酸(１３ml)を加え、次いで室温に
おいて１時間撹拌する。減圧乾固後、氷を加え、エチル
エーテルで１回洗浄する。水層は、３Ｎ苛性ソーダ水に
より中和し、粉末Ｎa₂ＣＯ₃を加えてpＨ８に調整し、Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂で３回抽出した後、ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ(１０：
１)で１回抽出する。抽出液は、飽和食塩水によって１
回洗浄しＭgＳＯ₄上で乾燥後、減圧乾固し、残渣をシル
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノー
ル＝９５：５)で精製し、粗生成物８５０mg(７３％)を
得る。酢酸エチルで再結晶し、７５０mg(６５％)の標記
化合物[１１a]の針状晶を得る。m.p.＝１６１〜１６２
℃

【００９９】 ＮＭＲ（δ）：０.７５〜１.８０（１３Ｈ，m）、 １.９８(１Ｈ，br.s)、２.４４(３Ｈ，s)、 ２.７３(１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.８，８.２Ｈz)、 ２.９５〜３.２４(３Ｈ，m)、 ３.６５(１Ｈ，dd，Ｊ＝８.４，４.２Ｈz)、 ４.０２(１Ｈ，m)、４.２７(１Ｈ，m)、 ７.１２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.３６(２Ｈ，d，Ｊ＝７.８Ｈz)、 ７.５３(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ７.７０(２Ｈ，m)、 ７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz)、 ７.９２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.４Ｈz)、 ８.７９(２Ｈ，m) ＩＲνmax cm^-1：３６８０、３３４０ 1６９０、１６５４、１６０２、１５９３、１５１５、
１４７５、１４５０ 元素分析値；Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓとして 計算値；Ｃ:５９.０１，Ｈ:６.７５，Ｎ:１１.８７，
Ｓ:５.４３ 実測値；Ｃ:５９.１２，Ｈ:６.６９，Ｎ:１１.６８，
Ｓ:５.２１

【０１００】２）３−第３ブチルスルホニル−２(Ｓ)−
フェニルメチルプロピオニル−Ｈis(Ts)−１(Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ
−４−(４−ピリジル)ブチルアミド [１３a]

【化２６】 １)で調製したケトン体[１１a］３３４mg(０.５７mmol)
のＣＨ₂Ｃl₂(１ml)溶液中に、３−第３ブチルスルホニ
ル−２(Ｓ)−フェニルメチルプロピオン酸２２０mg(０.
７６mmol、１.３eq.)、Ｎ−メチルモルフォリン７７mg
(０.７６mmol、１.３eq.)を加え、次いでＤＥＰＣ１２
４mg(０.７６mmol、１.３eq.)を加えて、室温にて４時
間撹拌する。反応液を減圧乾固後、シルカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝９５：５)で
精製し、４１８mg(８９％)の標題の化合物[１３a]を無
色粉末として得る。

【０１０１】ＮＭＲ（δ）：０.７０〜２.１０(１４
Ｈ，m)、 １．３３(９Ｈ，s)、２.４３(３Ｈ，s)、 ２.７０〜３.２８(８Ｈ，m)、 ３.４５(１Ｈ，dd，Ｊ＝１２.９，９.４Ｈz)、 ４.００(１Ｈ，m)、４.１８(１Ｈ，m)、 ４.５３(１Ｈ，ddd，Ｊ＝5.8，5.8，5.8Ｈz)、 ６.３４(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ７.１７(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.２２(５Ｈ，m)、 ７.３４(２Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz)、 ７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.５Ｈz)、 ７.８５(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.７５(２Ｈ，d，Ｊ＝６.０Ｈz)、 ８.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝５.９Ｈz) ＩＲνmax cm^-1：３６８０、３４７０、３３７０、１６
６５、１６００、１５２０、１４５０、１１７２、１１
１２、１０７５

【０１０２】３）３−第３ブチルスルホニル−２(Ｓ)−
フェニルメチルプロピオニル−Ｈis１(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−
(４−ピリジル)ブチルアミド [Ｉａ］

【化２７】 上記２）で調製した保護された化合物[１３a］７４０mg
(０.８９mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液中に、ピリジニウム
ハイドロクロライド１.０３０ｇ(８.８７mmol、１０.０
eq.)を加え、室温において２時間撹拌する。氷および４
％ ＮaＨＣＯ₃水を加え、pＨ７〜８に調整した後、ＣＨ
₂Ｃl₂で３回抽出する。抽出液は、飽和食塩水で１回洗
浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥した後、減圧乾固する。得られ
た粗生成物をシルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン：メタノール：濃アンモニア水＝９５０：５０：
１)で精製し、５４３mg(９０％)の標題の化合物[Ｉa]を
得る。これは、ジイソプロピルエーテルで固化させる
と、無色粉末を与える。

【０１０３】 ＮＭＲ（δ）：０.６７〜１.８３(１３Ｈ，m)、 １.３３(９Ｈ，s)、 ２.８６(１Ｈ，d，Ｊ＝１３.５，８.４Ｈz)、 ２.９７(１Ｈ，dd，Ｊ＝１３.０，９.８Ｈz)、 ３.１０(５Ｈ，m)、３.２６(１Ｈ，m)、 ３.５６(１Ｈ，dd，Ｊ＝１３.０，９.８Ｈz)、 ４.０２(１Ｈ，m)、４.２０(１Ｈ，m)、 ４.５６(１Ｈ，ddd，Ｊ＝6.3，6.3，6.3Ｈz)、 ６.４４(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ６.９０(１Ｈ，s)、７.２４(４Ｈ，m)、 ７.４８(１Ｈ，s)、７.４６(１Ｈ，bs)、 ７.７０(２Ｈ，m)、８.７８(２Ｈ，m) [α]_D＝−２２.５°(Ｃ＝１.０、メタノール；２３℃) ＩＲνmax cm^-1：３４６０、３３６０(br)、１６６２
(１６９０sh)、１６０３、１４９６、１４５０、１４１
０、１１１５ 元素分析値；Ｃ₃₆Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・3/4Ｈ₂Ｏとして 計算値；Ｃ:６２.３６，Ｈ:７.３４，Ｎ:１０.１０，
Ｓ:４.６２ 実測値；Ｃ:６２.４２，Ｈ:７.３３，Ｎ:１０.２１，
Ｓ:４.４９

【０１０４】実施例２−５２ 製造例２１〜５８で調製した化合物[１０]を出発物質と
して、実施例１の工程１および２と同様に処理し化合物
［１３］を得る。この化合物［１３］はＲ¹またはＲ²が
保護されていないときは本発明化合物（ＩＡ）に等し
い。しかしＲ²が保護されているときは上記実施例１の
工程３と同様に処理して脱保護し、目的化合物（ＩＡ）
を得た。結果を表１９−表６８に示す。以下の表におい
て化合物によっては物性値を別表に示した。表４１−４
９、および表５０−５３はいずれも、表３３−４０に記
載の化合物の物性値を示す。また表６２−６８は表５４
−６１記載の化合物のＮＭＲ値である。

【表１９】

【０１０５】

【表２０】

【表２１】

【０１０６】

【表２２】

【表２３】

【０１０７】

【表２４】

【表２５】

【０１０８】

【表２６】

【表２７】

【０１０９】

【表２８】

【表２９】

【０１１０】

【表３０】

【表３１】

【０１１１】

【表３２】

【表３３】

【０１１２】

【表３４】

【表３５】

【０１１３】

【表３６】

【表３７】

【０１１４】

【表３８】

【表３９】

【０１１５】

【表４０】

【表４１】

【０１１６】

【表４２】

【表４３】

【０１１７】

【表４４】

【表４５】

【０１１８】

【表４６】

【表４７】

【０１１９】

【表４８】

【表４９】

【０１２０】

【表５０】

【表５１】

【０１２１】

【表５２】

【表５３】

【０１２２】

【表５４】

【表５５】

【０１２３】

【表５６】

【表５７】

【０１２４】

【表５８】

【表５９】

【０１２５】

【表６０】

【表６１】

【０１２６】

【表６２】

【表６３】

【０１２７】

【表６４】

【表６５】

【０１２８】

【表６６】

【表６７】

【０１２９】

【表６８】

【０１３０】実施例５３

【化２８】 [２５a]２４.５g(４１.６mmol)にアニソール８９.７g
(２０eq)と無水ＣＨ₂Ｃl₂２５０mlを加え、氷冷撹拌
下、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ２５０mlを３０分間に亘り滴加、その
後室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、Ｎ
a₂ＣＯ₃並に飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液でアルカリ性とし、
ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ(９:１)混液で抽出し、水洗し、乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル６００g
を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する(溶媒;Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ，９０:１０:１)。溶出分
として［２６a]１４.６３g(７２％)を得た。 [２６a]１１.０４g(２２.５mmol)にＮ−(モルホリノス
ルホニル)−フェニルアラニン[１２ａ]８.５g(１.２e
q)、ＨＯＢｔ３.９６g(１.２５eq)と無水ＣＨ₃ＣＮ２０
０mlを加え、氷冷撹拌下、ＤＣＣ６.０５g(１.３eq)を
加え０℃で１時間撹拌後、室温でさらに１時間撹拌す
る。反応混合物にＡcＯＥtを加えてろ過しろ液を減圧濃
縮し、シリカゲル６００gを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製する(溶媒;ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ，９７:
３)。溶出分をイソプロピルエーテルで処理して、[Ｉb]
１６.３３g(９２％)を得た。

【０１３１】[Ｉb]の物性 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₉Ｓ₃・０.７５Ｈ₂Ｏ・１.０Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂として） 計算値；Ｃ:４９.２０；Ｈ:６.５７；Ｎ:１２.１３；
Ｓ:１１.９０ 実験値；Ｃ:４９.０５；Ｈ:６.２０；Ｎ:１１.９２；
Ｓ:１１.７８ [α]_D＝−２２.５(c＝１，ＭeＯＨ；２４℃) ＩＲνmax cm^-1 ３３７０，２７２０，１６６５，１５
３０，１５１０，１４５４，１３４０，１３３０，１２
６０，１１５５，１１１３，１０７３，９４３

【０１３２】ＮＭＲ（δ）： ０.７２(３Ｈ，m)，１.
１２(６Ｈ，m)，４.１６(１Ｈ，bd，Ｊ＝８Ｈz)，１.６
２(３Ｈ，bd，Ｊ＝８Ｈz)，２.２１(１Ｈ，bs)，２.４
７(２Ｈ，m)，２.７４(１Ｈ，dd，Ｊ＝１０.１４Ｈz)，
２.８０〜３.３３(４Ｈ，m)，３.２１(４Ｈ，m)，３.３
３〜３.６２(８Ｈ，m)，３.７５(４Ｈ，m)，３.９７(２
Ｈ，m)，４.６８(１Ｈ，m)，５.１６(１Ｈ，d，Ｊ＝５.
４Ｈz)，５.６４(１Ｈ，t，Ｊ＝６.８Ｈz)，６.５５(１
Ｈ，d，Ｊ＝９.２Ｈz)，７.１９(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈ
z)，７.３５(５Ｈ，m)，８.９０(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈ
z)，９.４０(１Ｈ，d，Ｊ＝６.８Ｈz)

【０１３３】実施例５４−７１ 実施例５３と同様にして表６９−７５に示す本発明化合
物［ＩＢ］を得る。

【表６９】

【０１３４】

【表７０】

【０１３５】

【表７１】

【０１３６】

【表７２】

【０１３７】上記の表６９−７２の記載の化合物ＮＭＲ
値を以下の表７３−７５に示す。

【表７３】

【０１３８】

【表７４】

【０１３９】

【表７５】

【０１４０】本発明化合物のインビトロおよびインビボ
でのレニン阻害作用を以下の実験例記載の方法で調べ
た。実験例１ インビトロ活性 市販のヒト乾燥血漿(Ｏrtho，Ｂi−Ｌevel Ｐlasma Ｒe
nin Ｃontrol)を水に溶解することにより再生し、これ
を用いた。血漿中の内因性レニンとアンギオテンシノー
ゲ，ンにより産生したアンギオテンシンＩ(ＡＩ)をＲＩ
Ａ法により定量し、血漿レニン作用をＡＩの生成率とし
て測定した。ダイナボット製レニンＲＩＡキット(レニ
ン・リアビーズ^R)を用いた。ＡＩ産生量測定のためのす
べての試薬はキット付属のものを用い、操作は指示書に
従った。血漿０.２mlに対しすべての試薬を混合した
後、エタノールに溶解した種々の濃度の試験薬を０.０
０２ml添加した。対照には０.００２mlのエタノール溶
液を添加した。６０分間インキュベートした後、産生し
たＡＩ量で測定した。産生ＡＩ量を対照と比較すること
により血漿レニン活性の抑制率を算出した。血漿レニン
活性を５０％抑制する試験化合物の濃度をＩＣ₅₀値とし
た。結果を表７６に示す。

【０１４１】

【表７６】 インビトロでのレニン活性阻害作用 化合物の IC₅₀ 化合物の IC₅₀ 化合物の IC₅₀ 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM) １ 6.09 ２２ 39.2 ４２ 13 ２ 5.87 ２３ 2.07 ４３ 0.51 ３ 4.44 ２４ 1.56 ４４ 1.53 ４ 3.21 ２５ 3.17 ４５ 0.31 ５ 29.0 ２６ 1.32 ４６ 3.16 ６ 4.22 ２７ 1.78 ４７ 5.90 ８ 6.17 ２８ 0.52 ４８ 1.98 ９ 12.0 ２９ 3.31 ４９ 2.34 １０ 10.9 ３０ 1.07 ５０ 14.8 １１ 9.1 ３１ 11.6 ５１ 4.51 １２ 4.56 ３２ 6.72 ５３ 0.36 １３ 53.9 ３３ 4.65 ５５ 0.60 １４ 9.3 ３４ 9.53 ５６ 0.70 １５ 12.6 ３５ 0.63 ５７ 0.80 １６ 71.3 ３６ 4.98 ５８ 0.19 １７ 259 ３７ 14.5 ５９ 0.41 １８ 22.8 ３８ 39.2 ６２ 1.24 １９ 3.75 ３９ 7.52 ６４ 0.70 ２０ 7.36 ４０ 18.1 ６９ 0.53 ２１ 2.73 ４１ 4.98 標品(１) (KRI-1314) 21.3標品(２) (ES-6864) 3.75

【化２９】

【０１４２】実験例２ インビボ活性 カニクイザル(体重２.８〜３.２kg)を低Ｎa食（Ｎa７
１.５mg／１００g食)で６日間飼育した。その間第２日
目より１日おきにフロセミド(２mg/kg)を大腿部に筋注
して高レニンとした。低Ｎa食開始第７日目にサルを覚
醒状態でモンキーチェアーに保定した。検体（１５mg／
kg）を０.１Ｍ クエン酸・生理食塩水に溶解するか、又
は検体に−βサイクロデキストリンを添加した水との懸
濁液として、胃ゾンデを用いて経口的に投薬した。投薬
前および投薬後０.５、１.５、２.５、４時間目に６％
ＥＤＴＡ・２Ｎa溶液 ３０μlで浸した注射筒を用い大
腿部静脈より２ml採血した。血液を試験管に移し、４
℃、３０００rpmで１０分間遠心し、その上清をレニン
測定用サンプルとした。血漿レニン活性はダイナボット
社製のラジオイムノアッセイキットを用いて測定し、ng
ＡＩ／ml／h値を求めた（インビトロ実験と同様)。レニ
ン活性抑制率は薬物投与前のレニン活性に対する百分率
として計算した。結果を表７７に示す。

【０１４３】

【表７７】 インビボでのプラズマレニン活性(ＰＲＡ)阻害作用(サル) 実施例 ＰＲＡ抑制率(％) 番 号 Ｍax ４h ６h ８h ２４h １ ３３ ２２ ２２ ２ ４９ ４６ ４９ ８ ６０ ５２ ６０ ２１ ５５ ３７ ５５ ２４ ９９ ９０ ７７ ５６ ４２ ２８ ２６ ８３ ７１ ６９ ９９ ２７ ８１ ６５ ８１ ７３ ６４ ２８ ２８ ９７ ７４ ９７ ８９ ８３ ５３ ３３ ９５ ８５ ６８ ８２ ３５ ３９ ３０ ３９ ２３ ２４ １４ ３９ ４６ ２８ １２ ４０ ４４ ３０ ４４ ４１ ９５ ８９ ８７ ７６ ５４ １８ ４３ ９８ ８６ ９５ ８３ ７０ １１ ４４ ９９ ９７ ９１ ８１ ７１ ２１ ４７ ５９ ４７ ５５ ６ １８ ３４ ４８ ９８ ８８ ８８ ６３ ３３ ０ ４９ ９２ ８４ ７８ ７２ ５１ １２ ５０ ９３ ５９ ５８ ４２ ２９ ０ ５１ ８０ ４８ ３５ ０ ０ ０ ５３ ９６ ８５ ９４ ７３ ５６ ９３ ７２ ８２ ８５ ５７ １００ ９７ ８９ ８０ ５８ ８３ ７１ ８２ ６７ (注)１)１のみ３０mg／kg投与 ２)２，８のみプロセミ
ド投与なし

【０１４４】上記の表に記載されていない他の本発明化
合物も同様の値を示した。また本発明化合物の経口投与
および静脈内投与（Ｔween-８０溶液）における降圧作
用についてサル無麻酔直接法で調べた。結果を表７８に
示す。

【表７８】 実施例 投与方法 投与量 最大降圧（-mmＨg） 番 号 (mg／Kg) ４３ p.o. １００ ３５ ３０ １０ １０ ５ ４３ i.v. ３ ― １ ２０ ０.３ ５ ４４ i.v. ３ ２０ １ ８ ０.３ ５

【０１４５】これらの結果は、本発明化合物がインビト
ロおよびインビボでレニン活性阻害作用を有することを
証明するものである。

【発明の効果】本発明化合物は、そのレニン阻害作用に
より高血圧症の治療に経口的に有効である。しかしなが
ら、他の投与法を採用することもでき、既述の如く、目
的に応じて適当な賦形剤または担体を用いて製剤化する
ことができる。本発明化合物を降圧剤として用いる場合
の投与量は、経口投与の場合、０.０１〜５０mg／kg、
より好ましくは０.０５〜１０mg／kg、非経口投与の場
合、１〜５０００μg／kg、より好ましくは５〜５００
μg／kgの範囲とすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/30 7019−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 413/06 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ 7475−4Ｃ 31/44 ＡＥＤ 31/535 37/64 ＡＢＲ 8314−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₂ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケ
   ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキ
   ル、アリールまたはヘテロ環基；Ｒ²は５員もしくは６
   員のヘテロ環基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル−Ｓ−、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
   アルキル−Ｓ−ＣＨ₂、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
   ル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル−Ｓ−またはカルバモイ
   ル；Ｒ³はアリール、５員もしくは６員のヘテロ環基；
   Ｒ⁴はＲ⁴'−ＳＯ₂またはＲ⁴'−ＣＯ；Ｒ⁴'はＣ₁〜Ｃ₁₂
   アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニ
   ル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
   環基；ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ＹはＣＯまたは
   ＮＨＳＯ₂を表す。ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴’
   はさらにそれぞれＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロ
   アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環
   基、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｓ−Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキル、−ＳＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＳＯ_２
   −Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジオキシ、−
   ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびはＲ⁶はそれぞれ水素、Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキルもしくはホルミルを表すかまたはＲ⁵また
   はＲ⁶が一緒になって環状アミノを形成していてもよ
   い）、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
   Ｒ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−
   ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記と同意義
   である）、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ
   ₂−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよび−ＣＮよりなる群から選択
   される１ないし３個の置換基によって置換されていても
   よい。］で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加
   塩。
2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹は前記と同意義であり、Ｒ⁷は水素またはア
   ミノ保護基を表す）で示される中間体化合物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ²が 置換されて
   いてもよい５員または６員のヘテロ環基、Ｒ³が置換さ
   れていてもよいアリール、Ｒ⁴がモルホリノスルホニ
   ル、およびＸ がＮＨである請求項１の化合物。