JPH059194A

JPH059194A - レチニルグルコシドの製法

Info

Publication number: JPH059194A
Application number: JP3012201A
Authority: JP
Inventors: Deessen Ulrich Von; フオンデーセンウルリツヒ; Joachim Paust; パウストヨアヒム; Klaus Kaiser; カイザークラウス; Helmut Indest; インデストヘルムート
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1990-02-02
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1993-01-19
Anticipated expiration: 2015-04-24
Also published as: EP0440078B1; DE59105210D1; DE4003094A1; JP3037445B2; US5126500A; EP0440078A2; EP0440078A3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】レチニルグリコシド、殊にレチニルグルクロ
ニド並びにレチニル−β−Ｄ−グリコピラノシドの製法
並びにこの方法の中間体を提供する。【構成】アシル化された炭水化物又はグリコシド性ポ
リマーを式IIIのアルデヒド保護された４−ヒドロキシ
−２−メチル−２−ブテン−１−アールと反応させ、得
られた式IVの化合物から酸によりアルデヒド保護基を脱
離させ、生じた式Vのアルデヒドを式ＶＩのβ−ヨニリ
デンエチルトリフェニルホスホニウム塩とのウィティッ
ヒ反応に供し、生じた式VIIのアシル化されたレチニル
グリコシド中のグリコシド基のアシル基を脱離させて、
式Ｉのレチニルグリコシドにする。〔式中、Ｚは基１個当り１〜２０個のグリコシド単位を
有する直鎖又は分枝鎖のグリコシド基、Ｒ^２及びＲ^３は
アルキル基など、Ｘは１価のアニオンを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ルチニルグリコシド殊
にルチニルグルクロニド並びにルチニル−β−Ｄ−グル
コピラノシドの製法並びにこの方法の中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】炭水化物殊にグリコシドは、細胞−細胞
−相互作用によって特に重要である。これらは、ホルモ
ン、蛋白質、バクテリア及びウイルスのレセプターとし
ての作用をする。更に、これらは、細胞の抗原性を決定
する（例えばＨ．ＰａｕｌｓｅｎのＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ．９４（１９８２）１８４〜２０１参照）。

【０００３】殊に、グルクロニドが意想外の生物学的活
性を有することが認められた（例えばＦ．Ｍ．Ｋａｓｐ
ｅｒｓｏｎ等のＸｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ１７（１９８
７）、１４５１〜１４７１頁参照）ので、近年、この物
質の重要性が増している。

【０００４】例えばレチニルグルクロニドは、ラッテに
おける生長を促進し、変性された腫瘍細胞を抑制し、細
胞識別の際に重要な役割をはたす（Ｊ．Ａ．Ｏｌｓｏｎ
のＣｈｅｍｉｃａＳｃｒｉｐｔａ２７（１９８７）、
１７９〜１８３頁及びＡ．Ｂ．Ｂａｒｕａ等のＢｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｊ．２５２（１９８８）４１５〜４２０頁参
照）。

【０００５】ルチニルグルクロニドの製造のためには、
従来は主として２つの方法が公知である。バルア（Ｂａ
ｒｕａ）等によるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４２（１９８
７）２３１〜２３４頁の研究によれば、ジエチルエーテ
ル中、Ａｇ₂ＣＯ₃の存在での全−トランス−レチノール
と２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−１−
デオキシ−β−Ｄ−グルコピラン−ウロン酸メチルエス
テルとの反応及び引続くレチニルグルクロン酸メチルエ
ステルの加水分解により得ている。この方法の欠点は、
得られる収率が理論量の僅かに約１５％にあることであ
る。

【０００６】米国特許（ＵＳ）４４５７９１８号の方法
によれば、ビタミンＡ、Ｅ及びＫのグリコシドは、相応
するビタミンとアシル化された炭水化物又はアシル化さ
れたグリコシド性ポリマー（この炭水化物又は末端グリ
コシド基内には１−位に適当な脱離基を含有する）との
反応を不活性非極性溶剤中、銀トリフルオルメタンスル
ホネート及び２，４，６−トリメチルピリジンの存在で
実施し、引続き塩基を用いてグリコシド性基の脱アシル
化を実施することにより得ている。この方法で得られた
収率も不満足である。この公知方法のもう１つの欠点
は、グリコシド化触媒の選択時に酸に対するレチノール
の大きな敏感性に基づき、炭水化物分中の保護基が著る
しく限定されていることである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、これを用いてできるだけ簡単な方法でレチノール
（ビタミンＡ）のグリコシドを良好な収率で製造するこ
とのできる方法を開発することであった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】ところで、まず、保護さ
れたアルデヒド基を有する４−ヒドロキシ−２−メチル
−２−ブテン−１−アールをグリコシドで、アシル化さ
れた糖単位に結合させ、引続くアルデヒド保護基の脱離
により得られた４−位でグリコシドで、アシル化された
糖単位と結合された４−ヒドロキシ−２−メチル−２−
ブテン−１−アールを、ウィティッヒ反応で、β−ヨニ
リデンエチルトリフェニルホスホニウム塩と反応させる
際に、レチニルグリコシドが非常に良好な収率で得られ
ることが判明した。

【０００９】従って、本発明の目的は、一般式ＩＩ：Ｚ（アシル化された）−Ｙ（ＩＩ）［式中Ｙは炭水化物の１位又は末端グリコシド単位の１
位におけるグリコシド化に慣用の脱離基例えばＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ又は式：

【００１０】

【化７】

【００１１】の基特にＣｌ又はＢｒを表わし、ここでア
シル化されたグリコシドもしくはアシル化されたグリコ
シド性ポリマーの遊離ＯＨ−基のＨ−原子は、１個のア
シル基−ＣＯ−Ｒ₁により置換されていて、ここでＲ₁は
Ｃ−原子数１〜１０有利にＣ−原子数１又は２のアルキ
ル基又はアラルキル基有利にベンジル基を表わす］の完
全にアシル化された炭水化物又は完全にアシル化された
グリコシドポリマーのグリコシド化により、一般式Ｉ：

【００１２】

【化８】

【００１３】［式中Ｚは基１個当り１〜２０個、有利に
１〜３個殊に１〜２個のグリコシド単位を有する直鎖又
は分枝鎖のグリコシド基を表わす］のレチニルグリコシ
ドを製造する方法に関し、これはＡ．アシル化された炭水化物又はグリコシドポリマーと
一般式ＩＩＩ：

【００１４】

【化９】

【００１５】［式中Ｒ²及びＲ³は１〜１０個有利に１〜
４個のＣ−原子を有するアルキル基殊にメチル基又はエ
チル基又はＣ−原子数７〜１０個を有するアラルキル基
又はフェニル基を表わすか又はＲ²とＲ³は一緒になっ
て、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基有利に１個以上のメ
チル基で置換されていてよいエチレン又はプロピレン基
殊に２，２−ジメチルプロピレン基を表わす］のアルデ
ヒド基の所で保護された４−ヒドロキシ−２−メチル−
２−ブテン−１−アールとを、グリコシド化に慣用の条
件下で反応させ、Ｂ．この際に得られる一般式ＩＶ：

【００１６】

【化１０】

【００１７】の化合物から、アルデヒド保護基を酸によ
り脱離させ、Ｃ．この際に得られる一般式Ｖ：

【００１８】

【化１１】

【００１９】のアルデヒドを、ウィティッヒ反応の条件
下で、一般式ＶＩ：

【００２０】

【化１２】

【００２１】［式中Ｘは１価のアニオン殊にＣｌ、Ｂｒ
又はＨＳＯ₄を表す］のβ−ヨニリデン−エチル−トリ
フェニルホスホニウム塩と反応させ、Ｄ．得られた一般式ＶＩＩ：

【００２２】

【化１３】

【００２３】のアシル化されたレチニルグリコシドか
ら、自体公知方法で、グリコシド基のアシル基を脱離さ
せることより成る。

【００２４】一般式Ｉａ：

【００２５】

【化１４】

【００２６】［式中Ｒ⁴は−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又
は−ＣＯＯＣＨ₃を表わす］のレチニルグリコシドを製
造する本発明の方法は、特に重要であり、これは、次の
工程よりなる：Ａ．一般式ＩＩ：

【００２７】

【化１５】

【００２８】［式中Ｒ⁴は−ＣＨ₂−ＯＣＯＣＨ₃又は−
ＣＯＯＣＨ₃を表わし、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又は基：

【００２９】

【化１６】

【００３０】を表し殊にＢｒを表わし、ＡｃはＣ−原子
数１〜１１のアシル基殊にアセチル基又はアリールカル
ボニル基特にベンゾイル基を表わす］のアシル化された
グリコシドを一般式ＩＩＩのアルデヒド基の所で保護さ
れた４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテン−１−ア
ールと反応させ、Ｂ．得られた一般式ＩＶａ：

【００３１】

【化１７】

【００３２】［式中Ｒ²、Ｒ³及びＡｃは前記のものを表
わし、Ｒ⁴は−ＣＨ₂−ＯＣＯＣＨ₃又は−ＣＯＯＣＨ₂を
表わす］の化合物から、アルデヒド保護基を脱離させ、Ｃ．ここで得られた、一般式Ｖａ：

【００３３】

【化１８】

【００３４】のアルデヒドに一般式ＶＩのβ−ヨニリデ
ン−エチル−トリフェニルホスホニウム塩を反応させ、Ｄ．ここで得られた一般式ＶＩＩａ：

【００３５】

【化１９】

【００３６】のレチニルグリコシドから、グリコシド基
中の保護基を自体公知の方法で脱離させ、所望の場合に
は、ラセミ性化合物ＶＩＩａをそのシス−及びトランス
−異性体に分離する。

【００３７】更に、本発明の目的は、極めて有利に本発
明の方法を可能にする中間体である。それは次のもので
ある：１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン−４′−
イル−１′−アール−ネオペンチルグリコールアセター
ル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシド及びメチル−［１−Ｏ−（２′−メ
チル−２′−ブテン−４′−イル−１′−アール−ネオ
ペンチルグリコールアセタール）−２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピレノシド］−ウロネー
ト（式中のＲ²及びＲ³が一緒になって−ＣＨ₂−Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）−ＣＨ₂−を表わし、Ａｃがアセチル基を表わし、
Ｒ³が基−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃もしくは−ＣＯＯＣ
Ｈ₃を表わす一般式ＩＶａの双方の化合物）並びに、１
−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン−４′−イル−
１′−アール）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド及びメチル−［１−Ｏ−
（２′−メチル−２′−ブテン−４′−イル−１′−ア
ール）２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コ−ピラノシド］−ウロネート（式中のＡｃがアシル基
を表わし、Ｒ³が基−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃もしくは
−ＣＯＯＣＨ₃を表わす一般式Ｖａの双方の化合物）。

【００３８】更に、本発明の目的は、一般式ＩＶ、ＩＶ
ａ、Ｖ及びＶａの中間体を、医薬の製造に使用すること
である。製造及びレチニルグリコシドから製造された医
薬の使用に関する詳細は、例えば、Ｆ．Ｍ．カスパーセ
ン（Ｋａｓｐｅｒｓｅｎ）のキセノビオチカ（Ｘｅｎｏ
ｂｉｏｔｉｃａ）１７（１９８７）、１４５１〜７１頁
及びＧ．Ａ．ピット（Ｐｉｔｔ）のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１４（１９８６）、９２３〜９８４
頁に記載されている。

【００３９】グリコピラノシル−及びグリコフラノシル
単位並びにそのアミノ糖誘導体又はウロン酸単位も、グ
リコシド性単位と称される。いわゆるグリコシド性ポリ
マー中で、炭水化物環中のＯ−ＣＯＲ¹−基の１個以上
は、完全にアシル化されたグリコシド性単位により、グ
リコシド性単位の数が２０を越えない程度に代えられて
いる。このポリマー中のグリコシド性単位の配列順序
は、本発明方法に影響しない。

【００４０】本発明の範囲において、炭水化物もしくは
グリコシド性ポリマーとしては、単糖類、即ちピラノー
ス又はフラノシール形のペントース及びヘキソース例え
ばグルコース及びガラクトース；二糖類例えばラクトー
ス、マルトース、ゲンチオビオース、サッカロース及び
セロビオース、多糖類例えばマルトトリオース、マルト
デキストリン及びグルカン、アミノヘキソース例えばグ
ルコサミン、ガラクトサミン又はマンノサミン並びにヘ
キソウロン酸例えばグルクロン酸、ガラクツロン酸、マ
ンヌロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸が挙げられる。

【００４１】グルコシド化の前に、グリコシド又はグリ
コシド性ポリマーの官能基を保護しなければならない。
保護基としては、塩基で再び容易に脱離しうるようなも
のが好適である。遊離ＯＨ基の保護のためには、アセチ
ル基、プロピオニル基及びベンゾイル基が特に重要であ
る。グルクロン酸のＣＯＯＨ基に対する好適な保護基と
しては、メチル−、エチル−及びベンジル基が挙げられ
る（Ｈ．ＨｕｌｂｕｃｈのＫｏｎｔａｋｔｅ、３／７
９、１４〜２３頁参照）。

【００４２】アミノヘキソールのアミノ基に対する保護
基としては、特に炭素原子数２〜１０を有する有機アシ
ル基例えばアセチル−、プロピオニル−又はブチル基殊
にアセチル基が好適である。

【００４３】グリコシド化のために慣用の脱離基として
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び

【００４４】

【化２０】

【００４５】が挙げられる。

【００４６】脱離基としては、ハロゲン、殊にＣｌ及び
Ｂｒが特に重要である。第１（又は唯一）のグリコシド
性環の１−位に適当な脱離基を有するアシル化されたグ
リコシドは、例えば、メソッズ・イン・カルボヒドレー
ト・ケミストリィ（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｖｏｌ．ＩＩ
（１９６３）、２２１〜２２２及び２２８頁以降又は
Ｊ．Ｏｒｇａｎ．Ｃｈｅｍ．２６（１９６１）、９０８
〜９１１頁に記載の方法により得られる。

【００４７】アルデヒド基の所で保護された一般式ＩＩ
Ｉの４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテン−１−ア
ールとして、殊に４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブ
テン−１−アール−ネオペンチルグリコールアセタール
が使用される。

【００４８】式ＩＩＩのアルコールを用いるグリコシド
化は、問題がなく、従って、炭水化物化学に慣用の全て
の方法で実施することができる。グリコシド化法の詳細
は、次に挙げる文献中に記載されている：Ｗｉｓｔｌｅｒ、Ｗｏｌｆｒｏｍの“Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ”ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｖｏｌ．ＩＩ（１
９６３）、３２６〜３６６頁Ｖｏｌ．ＶＩＩＩ（１９８
０）、２３３〜２６１頁、ＪｏｈｎＦ．Ｋｅｎｎｅｄ
ｙの“ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ”ＣｌａｒｅｎｄｏｎＰｒｅｓｓ、１９８８、５０
０〜５５２頁。

【００４９】銀塩、Ｈｇ（ＣＮ）₂、ＨｇＢｒ₂、ルイス
酸例えばＢＦ₃、ＳｎＣｌ₄又はＴｉＣｌ₄の存在で、非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサン、塩化メチレン、トルオール、石油エー
テル又はジクロルエタン中でのグリコシド化が特に有利
である。この際、反応温度は、一般に−４０〜１００
℃、特に−２０℃〜室温である。反応の経過は、薄層ク
ロマトグラフィにより観察できる。反応生成物の精製
は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより又は
アルコール殊にメタノールからの結晶化により行なうこ
とができる。

【００５０】アルデヒド保護基の脱離は、自体公知の方
法で行なう。例えばアセタール基は、酸性触媒の存在下
での加熱により脱離される（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１参照）。

【００５１】ウィティッヒ反応の実施のために、ウィテ
ィッヒ反応に慣用の非極性溶剤例えば塩化メチレン、ベ
ンゾール、トルオール、クロロホルム、１，２−ジクロ
ルエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル及
び水からの混合物中でのほぼ当モル量の式ＶもしくはＶ
ａのグリコシド化されたアルデヒド及びβ−ヨニリデン
エチルトリフェニルホスホニウム塩に、約−２０〜＋１
００℃有利に−５℃〜室温で、激しい撹拌下に、強塩基
例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮＨ₃を加える。いくつか
の場合に、ウィティッヒ反応時の相転移触媒の共用が有
利であると判明した。

【００５２】好適な相転移触媒としては殊に次のものが
挙げられる：一般式ＶＩＩＩ：

【００５３】

【化２１】

【００５４】［式中個々のＲは相互に同じ又は異なるも
のであってよく、炭素原子数１〜２２のアルキル基又は
官能基例えばヒドロキシル−、アシルアミノ−又はアル
コキシ基を含有する炭素原子数２５までのアルキル基例
えばメチル−、エチル−（イソ）プロピル−、ブチル
−、オクチル−、ドデシル−、Ｃ₁₆Ｈ₃₃−、ヒドロキシ
（イソ）プロピル−又は

【００５５】

【化２２】

【００５６】並びにフェニル基又はフェニル置換された
炭素原子数２０までを有するアルキル基（例えばベンジ
ル）を表わしてよく、Ｘ^-は酸のアニオン例えばＩ^-、Ｃ
ｌ^-、Ｂｒ^-、（ＨＳＯ₄）^-、（ＣＮ）^-、（ＢＦ₄）^-を
表わす］のテトラアルキルアンモニウム塩、殊に非常に
高価な、５０％水溶液の形で使用されるトリメチルベン
ジルアンモニウムクロリド並びにトリカプリルメチルア
ンモニウムクロリド及び一般式ＩＸ：

【００５７】

【化２３】

【００５８】［式中Ｒ及びＸ^-は式ＶＩＩＩに記載と同
じものを表わす］のテトラアルキルホスホニウム塩殊に
トリ−ｎ−オクチル−メチルホスホニウムヨージド。

【００５９】相転移触媒は、アルデヒド１モル当り０．
０１〜１有利に０．１〜０．５モルの量で使用される。

【００６０】ウィティッヒ反応の詳細に関しては、Ｈ．
Ｐｏｍｍｅｒ、Ｐ．Ｃ．ＴｈｉｅｍｅのＴｏｐｉｃｓ
ｉｎＣｕｒｒｅｎｔＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１０９（１
９８５）、１６５〜１８８頁に、相転移触媒に関する詳
細は、Ｅ．Ｖ．ＤｅｈｍｌｏｗのＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ
Ｃｈｅｍｉｅ８９（１９７７）、５２１頁以降並びに
同８６（１９７４）１８７頁以降に記載されている。

【００６１】得られた一般式ＶＩＩもしくはＶＩＩａの
アシル化されたレチニルグリコシドからの保護基の脱離
は自体公知の方法で、例えば塩基例えばメタノール中の
ナトリウムメチレート、メタノール中のアンモニア又は
強塩基性イオン交換体例えばメタノール中のアンバーラ
イトＡ−２６（ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２６；登録商
標）（ＯＨ−形）での処理により行なうことができる。

【００６２】本発明により得られるレチニルグリコシド
は、ラセミ体である。これは、引続き、シリカゲルでの
カラムクロマトグラフィにより、シス−及びトランス−
異性体に分けることができる。このラセミ分割は、レチ
ニルグリコシドからの保護基の脱離の前又は後に行なう
ことができる。特に、保護基の脱離の前にラセミ分割を
行なうのが有利である。

【００６３】反応混合物の後処理並びに反応生成物の精
製は、常法で、例えば濾過又は濾液の濃縮及び場合によ
りクロマトグラフィにより行なう。

【００６４】本発明の方法を用いて、一般式Ｉ殊にＩａ
のレチニルグリコシドは、従来の技術水準によるよりも
極めて良好な収率で得ることができる。本発明の方法
は、重要な中間体を介しての合成を成功させる。

【００６５】

【実施例】

例１Ａ．１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン−１′−
アール−ネオペンチルグリコールアセタール−４′−イ
ル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシドの製造

【００６６】

【化２４】

【００６７】４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アール−ネオペンチルグリコールアセタール１
０．０ｇ（５３．７ｍモル）、モレキュラーシーブ（４
Å粉状）５ｇ及び炭酸銀１０ｇ（３６．３ｍモル）を無
水塩化メチレン１０ｍｌ中に入れ、反応混合物をアルゴ
ン気下、室温、１５分間撹拌した。引続き、ＣＨ₂Ｃｌ₂
１０ｍｌ中のアセトブロムグルコース１４．７ｇ（３
５．８ｍモル）の溶液を、３０分かかって、この反応混
合物中に滴加した。次いで、反応混合物を完全に反応す
るまで撹拌し、このために約１２時間を要した。反応の
経過は、量比（ｖ／ｖ）２／１のＣＨＣｌ₃／酢酸エチ
ルエステル（ＥＥ）を溶離剤（ＬＭ）として用いるシリ
カゲルプレートでの薄層クロマトグラフィ（ＤＣ）によ
り制御した。反応終了後に、ＣＨＣｌ₃で稀釈し、膜フ
ィルタで濾過し、その後、減圧下にシロップ状稠度に達
するまで濃縮した。この反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィ（吸着剤：Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲルＫＧ６０；
ＬＭ：トルオール／メタノール（ｖ／ｖ１０：１））に
より精製した。有価生成物のエタノール（約３ｍｌ／
ｇ）からの結晶化も可能である。収量：１６．０ｇ＝理
論量の８６．５％。

【００６８】

【外１】

【００６９】融点：９８．５〜１０４．９℃ Ｂ．１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン−４′−
イル−１′−アール）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの製法Ａにより製造されたグルコピラノシド９．０ｇ（１７．
８ｍモル）を６０％酢酸水２５ｍｌ中に入れ、４０℃に
加温した。１５分後に完全に溶解した。ＤＣ（吸着剤：
シリカゲルＫＧ６０、ＬＭ：ＣＨＣｌ₃／ＥＥ（ｖ／ｖ
１：１））によれば、反応は更に３０分後に終了した。
引続き、減圧下に、最大４０℃の浴温で濃縮し、なお残
存する酢酸を、トルオールとの数回の共沸により除去し
た。得られたシロップ状残分をエタノール２０ｍｌ中に
入れ、生成物を結晶化させた。

【００７０】収量：６．９ｇ＝理論値の９２％

【００７１】

【外２】

【００７２】融点１０２〜１０５℃ Ｃ．１−Ｏ−レチニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造Ｂで得られた１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン−
４′−イル−１′−アール）−２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド５ｇ（１
１．６ｍモル）及びβ−ヨニリデン−エチル−トリフェ
ニルホスホニウムクロリド６．５ｇ（１１．６ｍモル）
をＮ₂−気下に、塩化メチレン１００ｍｌ中に溶かし、
水７５ｍｌを上層させた。引続き、この反応混合物を０
℃に冷却し、１ＮＮａＯＨ−水溶液２５ｍｌを加え、
次いで、ターボ撹拌機を用いて強く撹拌した。約３０分
後に、反応は終了した（ＤＣ：トルオール／ＥＥ（Ｖ／
ｖ＝３／１））。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲル分別
（シリカゲルＫＧ６０；溶離剤トルオール／ＥＥ（４／
１））により、所望の化合物がシス−トランス−混合物
の形で収量５．５７ｇ（＝理論値の７６％）で得られ
た。

【００７３】引続き、この混合物をカラムクロマトグラ
フィ（吸着剤：シリカゲルＫＧ６０；ＫＭ：トルオール
／ＥＥ７／１）により分離した。次のものが得られた：

【００７４】

【外３】

【００７５】Ｄ．１−Ｏ−レチニル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシドの製造Ｃで得られたシス−テトラアセチル−異性体２５０ｍｇ
（０．４ｍモル）をメタノール４ｍｌに溶かし、室温で
０．１ＮＮａＯＨ−溶液０．２ｍｌ加えた。約１．５
時間後に（ＤＣにより、ＬＭＣＨＣｌ₃／メタノールｖ
／ｖ１０：１を用いて制限）、レワタイト（Ｌｅｗａｔ
ｉｔ）ＣＮＰＬＦ（Ｈ⁺）を用いて中和し、減圧下に濃
縮させた。

【００７６】収量：１７９ｍｇ（＝理論値の９８％）

【００７７】

【外４】

【００７８】ｂ．トランス−化合物例１Ｄａと同様に、Ｃで得られたトランス−テトラアセ
チル−異性体１９２ｍｇ（０．３ｍモル）を反応させ
た。所望のトランス−１−Ｏ−レチニル−β−Ｄ−グル
コピラノシドが１３６ｍｇ（＝理論値の９８％に相当）
の収量で得られた。

【００７９】

【外５】

【００８０】例２Ａ．メチル−［１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテ
ン−１′−アール−ネオペンチル−グリコールアセチル
−４′−イル）−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシド］−ウロネートの製造４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール
−ネオペンチルグリコールアセタール２．８ｇ（１５ｍ
モル）、モレキュラーシーブ（４Å、粉末）５ｇ及び炭
酸銀３ｇ（１０．９ｍモル）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ
中に入れ、反応混合物を窒素気下、室温で１５分間撹拌
した。引続き、３０分かかってＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤ−グル
クロン酸メチルエステル−１−ブロミド３．０ｇ（７．
５５ｍモル）の溶液をこの反応混合物中に滴加する。約
１２時間後に、反応は完結した。反応混合物をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂５０ｍｌで稀釈し、膜フィルタで濾過し、次いで減
圧下に濃縮した。有価生成物をカラムクロマトグラフィ
（吸着剤：シリカゲルＫＧ６０、溶離剤ＣＨＣｌ₃／Ｅ
Ｅ（ｖ／ｖ９：１））により精製した。エタノールから
の晶出も精製のために使用可能である。収量：３．６ｇ
＝理論量の９４％

【００８１】

【外６】

【００８２】融点：１０７℃ Ｂ．メチル−［１−Ｏ−（２′−メチル−２′−ブテン
−４′−イル−アール）−２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシド］−ウロネートの製造例２Ａで製造したウロネート１０．０ｇ（１９．９ｍモ
ル）を６０％酢酸水溶液３０ｍｌ中に入れ、４０℃に加
温した。約１０分後に、澄明溶液が得られ、更に３０分
後に反応は終了した。（ＤＣ：ＣＨＣｌ／ＥＥ（ｖ／ｖ
２：１））。減圧下に濃縮し、酢酸を完全に除去するま
でトルオールと数回共沸させた。残留淡黄色油状物をエ
タノール中に入れ、得られたアルデヒドを結晶させた。
収量：７．２ｇ＝理論量の８７％

【００８３】

【外７】

【００８４】融点：１２５〜１２７．５℃ Ｃ．メチル−１−（１−Ｏ−レチニル−２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）−ウ
ロネートの製造例２Ｂにより得られたアルデヒド５．０ｇ（１２ｍモ
ル）、β−ヨニリデン−エチル−トリフェニルホスホニ
ウムクロリド６．７５ｇ（１２ｍモル）を窒素気下に、
ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中に溶かし、水７５ｍｌを上層さ
せた。その後、０℃に冷却し、１ＮＮａＯＨ−溶液２
５ｍｌの添加の後に、激しく撹拌した（ターボ撹拌
機）。１５分後に、反応は終了した（ＤＣ：Ｔ／ＥＥ
（ｖ／ｖ３：１））。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させた。収量：シス／トランス混合物
５．６８ｇ＝理論値の７７％。シリカゲルＫＧ６０で、
溶離剤としてのトルオール／酢酸（ｖ／ｖ＝１０／１）
を用いてのクロマトグラフィ分離により、シス−及びト
ランス−異性体が次のデータで得られた。

【００８５】

【外８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クラウスカイザードイツ連邦共和国ノイシユタツトヴイツテルスバツハーシユトラーセ 18 (72)発明者ヘルムートインデストドイツ連邦共和国ヴアインハイムアムメンヒガルテン 34

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】一般式ＩＩＺ（アシル化された）−Ｙ（ＩＩ）［式中Ｙは炭水化物の１位もしくは末端グリコシド単位
の１位におけるグリコシド化に慣用の脱離基を表わし、
ここでアシル化されたグリコシドもしくはアシル化され
たグリコシド性ポリマーの遊離ＯＨ−基のＨ−原子はア
シル基−ＣＯ−Ｒ₁により置換されていて、Ｒ₁はＣ−原
子数１〜１０のアルキル基又はアラルキル基を表わす］
の完全にアシル化された炭水化物又は完全にアシル化さ
れたグリコシド性ポリマーのグリコシド化により、一般
式Ｉ：【化１】［式中Ｚは基１個当り１〜２０個のグリコシド単位を有
する直鎖又は分枝鎖のグリコシド基を表わす］のレチニ
ルグリコシドを製造する方法において、Ａ．アシル化された炭水化物又はグリコシド性ポリマー
と一般式ＩＩＩ：【化２】［式中Ｒ²及びＲ³は１０個までのＣ−原子を有するアル
キル基又はアラルキル基を表わすか又はＲ²とＲ³は一緒
になって、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基で置換されて
いてよいエチレン又はプロピレン基を表わす］のアルデ
ヒド基の所で保護された４−ヒドロキシ−２−メチル−
２−ブテン−１−アールとを、グリコシド化に慣用の条
件下で反応させ、Ｂ．この場合に得られる一般式ＩＶ：【化３】の化合物から、アルデヒド保護基を酸により脱離させ、Ｃ．この際に得られる一般式Ｖ：【化４】のアルデヒドを、ウィティッヒ反応の条件下で、一般式
ＶＩ：【化５】［式中Ｘは１価のアニオンを表す］のβ−ヨニリデン−
エチル−トリフェニルホスホニウム塩と反応させ、Ｄ．得られた一般式ＶＩＩ：【化６】のアシル化されたレチニルグリコシドから、公知方法で
グリコシド基のアシル基を脱離させることを特徴とす
る、レチニルグリコシドの製法。