JPH0591A - レチノイン酸の製造法 - Google Patents
レチノイン酸の製造法Info
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- JPH0591A JPH0591A JP17471591A JP17471591A JPH0591A JP H0591 A JPH0591 A JP H0591A JP 17471591 A JP17471591 A JP 17471591A JP 17471591 A JP17471591 A JP 17471591A JP H0591 A JPH0591 A JP H0591A
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- retinoic acid
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬または栄養剤として有用なレチノイン酸
の効率的な製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3
またはＣＨ2 ＯＣＯＣ15Ｈ31を示し、二重結合構造は全
てトランス型である。）で表わされるレチノイド類を式
（II） 【化２】 （式中、二重結合構造は全てトランス型である。）で表
わされるレチノイン酸に変換する能力を有するストレプ
トマイセス属、アミコラタ属、モナスカス属、シゾフィ
ラム属、アスコキィタ属、コレトトリカム属に属する群
より選ばれる微生物の培養物またはその処理物と式
（Ｉ）の化合物とを反応せしめ、反応混合物から式（I
I）で表わされるレチノイン酸を取得することを特徴と
するレチノイン酸の製造法。
の効率的な製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3
またはＣＨ2 ＯＣＯＣ15Ｈ31を示し、二重結合構造は全
てトランス型である。）で表わされるレチノイド類を式
（II） 【化２】 （式中、二重結合構造は全てトランス型である。）で表
わされるレチノイン酸に変換する能力を有するストレプ
トマイセス属、アミコラタ属、モナスカス属、シゾフィ
ラム属、アスコキィタ属、コレトトリカム属に属する群
より選ばれる微生物の培養物またはその処理物と式
（Ｉ）の化合物とを反応せしめ、反応混合物から式（I
I）で表わされるレチノイン酸を取得することを特徴と
するレチノイン酸の製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式（II）
【化３】
で示されるレチノイン酸の製造法に関する。本発明によ
り製造されるレチノイン酸は、ビタミンＡ活性を有する
レチノイド類に属し、医薬、栄養剤として有用な化合物
であり、特に抗ガン作用、抗老化作用がレチノイド類の
中で最も大きい点で注目されている化合物である。
り製造されるレチノイン酸は、ビタミンＡ活性を有する
レチノイド類に属し、医薬、栄養剤として有用な化合物
であり、特に抗ガン作用、抗老化作用がレチノイド類の
中で最も大きい点で注目されている化合物である。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】従来、式（II）で表わさ
れるレチノイン酸の製造法としては、β−ヨノン［４−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−３−ブテン−２−オン］を骨格として、これに
不飽和脂肪鎖を付加する化学合成法が知られている。し
かし、この方法は操作が煩雑で収率が低い等の欠点を有
しており、安価に効率よくレチノイン酸を製造するには
問題があった。一方、動物体内では、植物体から摂取さ
れたβ−カロチンなどのプロビタミンＡが酵素的にレチ
ノール、レチナールおよびレチノイン酸に変換されてい
ることが知られており（The Journal of Biological Ch
emistry, 263: 17372, 1988 ）、生成されたレチノイド
類は主にレチニルパルミチン酸の形で肝臓内に大量に蓄
積されている。従って、レチノイン酸を動物体内より分
離精製して取得する方法も可能であるが、この方法も動
物体内のレチノイン酸含量が微量であるために（レチノ
イン酸の血中濃度はレチノールの1/100 以下であ
る。）、分離・精製操作が煩雑であるという欠点を有し
ており、レチノイン酸の安価な製造法とはなり得ない。
従って、本発明の課題は医薬、栄養剤として有用なレチ
ノイン酸を、微生物を用いてより簡単な操作で安価に効
率よく製造する方法を提供することにある。
れるレチノイン酸の製造法としては、β−ヨノン［４−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−３−ブテン−２−オン］を骨格として、これに
不飽和脂肪鎖を付加する化学合成法が知られている。し
かし、この方法は操作が煩雑で収率が低い等の欠点を有
しており、安価に効率よくレチノイン酸を製造するには
問題があった。一方、動物体内では、植物体から摂取さ
れたβ−カロチンなどのプロビタミンＡが酵素的にレチ
ノール、レチナールおよびレチノイン酸に変換されてい
ることが知られており（The Journal of Biological Ch
emistry, 263: 17372, 1988 ）、生成されたレチノイド
類は主にレチニルパルミチン酸の形で肝臓内に大量に蓄
積されている。従って、レチノイン酸を動物体内より分
離精製して取得する方法も可能であるが、この方法も動
物体内のレチノイン酸含量が微量であるために（レチノ
イン酸の血中濃度はレチノールの1/100 以下であ
る。）、分離・精製操作が煩雑であるという欠点を有し
ており、レチノイン酸の安価な製造法とはなり得ない。
従って、本発明の課題は医薬、栄養剤として有用なレチ
ノイン酸を、微生物を用いてより簡単な操作で安価に効
率よく製造する方法を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、レチノー
ル（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨ2 ＯＨの化合物）、レチ
ナール（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨＯの化合物）および
レチニルパルミチン酸（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨ2 Ｏ
ＣＯＣ15Ｈ31の化合物）、特にレチニルパルミチン酸が
動物の肝臓または幽門垂から極めて容易かつ安価に取得
されること、並びにレチニル酢酸（後記の式（Ｉ）でＲ
がＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 の化合物）が比較的安価に化学合
成されることに着目し、これらのレチノイド類をレチノ
イン酸に変換してレチノイン酸を取得する方法に関して
鋭意研究し、その結果、微生物を用いて極めて効率よく
レチノイン酸を製造できる方法を見出だし、本発明を完
成した。
ル（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨ2 ＯＨの化合物）、レチ
ナール（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨＯの化合物）および
レチニルパルミチン酸（後記の式（Ｉ）でＲがＣＨ2 Ｏ
ＣＯＣ15Ｈ31の化合物）、特にレチニルパルミチン酸が
動物の肝臓または幽門垂から極めて容易かつ安価に取得
されること、並びにレチニル酢酸（後記の式（Ｉ）でＲ
がＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 の化合物）が比較的安価に化学合
成されることに着目し、これらのレチノイド類をレチノ
イン酸に変換してレチノイン酸を取得する方法に関して
鋭意研究し、その結果、微生物を用いて極めて効率よく
レチノイン酸を製造できる方法を見出だし、本発明を完
成した。
【０００４】すなわち、本発明は式（Ｉ）
【化４】
（式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3
またはＣＨ2 ＯＣＯＣ15Ｈ31を示し、二重結合構造は全
てトランス型である。）で表わされるレチノイド類を式
（II）
またはＣＨ2 ＯＣＯＣ15Ｈ31を示し、二重結合構造は全
てトランス型である。）で表わされるレチノイド類を式
（II）
【化５】
（式中、二重結合構造は全てトランス型である。）で表
わされるレチノイン酸に変換する能力を有する微生物の
培養物またはその処理物と式（Ｉ）の化合物とを反応せ
しめ、反応混合物から式（II）で表わされるレチノイン
酸を取得することを特徴とするレチノイン酸の製造法を
提供したものである。
わされるレチノイン酸に変換する能力を有する微生物の
培養物またはその処理物と式（Ｉ）の化合物とを反応せ
しめ、反応混合物から式（II）で表わされるレチノイン
酸を取得することを特徴とするレチノイン酸の製造法を
提供したものである。
【０００５】以下、本発明の製造法を詳しく説明する。
本発明の出発原料である式（Ｉ）で表わされる化合物
は、レチノール（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＨ）、レチナール（Ｒ＝
ＣＨＯ）またはレチニル酢酸（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＣＯＣ
Ｈ3 ）、レチニルパルミチン酸（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＣＯＣ15
Ｈ31）などのレチニルエステルであり、これらの化合物
はそれ自体公知の化合物であるか、または公知化合物の
製造方法に準じて容易に製造されるものである。
本発明の出発原料である式（Ｉ）で表わされる化合物
は、レチノール（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＨ）、レチナール（Ｒ＝
ＣＨＯ）またはレチニル酢酸（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＣＯＣ
Ｈ3 ）、レチニルパルミチン酸（Ｒ＝ＣＨ2 ＯＣＯＣ15
Ｈ31）などのレチニルエステルであり、これらの化合物
はそれ自体公知の化合物であるか、または公知化合物の
製造方法に準じて容易に製造されるものである。
【０００６】本発明で用いられる、式（Ｉ）で表わされ
る化合物を式（II）で表わされるレチノイン酸に変換す
る能力を有する微生物としては、ストレプトマイセス属
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、アミコラタ属（Ａｍｙ
ｃｏｌａｔａ）、モナスカス属（Ｍｏｎａｓｃｕｓ）、
シゾフィラム属（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、アス
コキィタ属（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ）、コレトトリカム属
（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ）からなる群より選ば
れる微生物が挙げられ、好ましくはストレプトマイセス
・コエルレオルビダス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃ
ｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）、ストレプトマイセス
・テスタセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔ
ａｃｅｕｓ）、アミコラタ・オートトロフィカ（Ａｍｙ
ｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）、モナスカ
ス・エスピー（Ｍｏｎａｓｃｕｓｓｐ．）、シゾフィラ
ム・コミュネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍ
ｕｎｅ）、アスコキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔ
ａ ｓｐ．）、コレトトリカム・アトラメンタリウム
（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｔｒａｍｅｎｔａ
ｒｉｕｍ）、およびこれらの変異株、またはこれらの遺
伝子操作や細胞融合によって誘導される、本発明の特徴
である式（Ｉ）で表わされる化合物を式（II）で表わさ
れるレチノイン酸に変換する能力を有する微生物からな
る群より選ばれる微生物である。選択される微生物の具
体例としては、ストレプトマイセス・コエルレオルビダ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕ
ｂｉｄｕｓ）ＡＴＣＣ 13740株、ストレプトマイセス・
テスタセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔａ
ｃｅｕｓ）ＡＴＣＣ 21469株、アミコラタ・オートトロ
フィカ（Ａｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃ
ａ）ＩＦＯ 12743株、モナスカス・エスピー（Ｍｏｎａ
ｓｃｕｓ ｓｐ．）Ｆ-308株、シゾフィラム・コミュネ
（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）ＩＦ
Ｏ 6505 株、アスコキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙ
ｔａ ｓｐ．）ＦＩ-13 株、コレトトリカム・アトラメ
ンタリウム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｔｒａ
ｍｅｎｔａｒｉｕｍ）ＩＦＯ 5256 株が挙げられる。上
記微生物のうちＡＴＣＣ番号の付された微生物は Ameri
can Type Culture Collection （ＡＴＣＣ）発行の Cat
alogue of Bacteria & Bacteriophages, 第１７版（198
9）に記載されており、該ＡＴＣＣから入手することが
できる。ＩＦＯ番号の付された微生物は、（財）醗酵研
究所（ＩＦＯ）発行の List of Cultures, 第８版（19
88）に記載されており、該ＩＦＯから入手することがで
きる。ＦＩ-13 株およびＦ-308株の菌学的性質は次に示
すとおりであり、それぞれの株は微生物工業研究所に、
各々微工研菌寄第12307 号および第12308 号として寄託
されている。
る化合物を式（II）で表わされるレチノイン酸に変換す
る能力を有する微生物としては、ストレプトマイセス属
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、アミコラタ属（Ａｍｙ
ｃｏｌａｔａ）、モナスカス属（Ｍｏｎａｓｃｕｓ）、
シゾフィラム属（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、アス
コキィタ属（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ）、コレトトリカム属
（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ）からなる群より選ば
れる微生物が挙げられ、好ましくはストレプトマイセス
・コエルレオルビダス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃ
ｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）、ストレプトマイセス
・テスタセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔ
ａｃｅｕｓ）、アミコラタ・オートトロフィカ（Ａｍｙ
ｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）、モナスカ
ス・エスピー（Ｍｏｎａｓｃｕｓｓｐ．）、シゾフィラ
ム・コミュネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍ
ｕｎｅ）、アスコキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔ
ａ ｓｐ．）、コレトトリカム・アトラメンタリウム
（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｔｒａｍｅｎｔａ
ｒｉｕｍ）、およびこれらの変異株、またはこれらの遺
伝子操作や細胞融合によって誘導される、本発明の特徴
である式（Ｉ）で表わされる化合物を式（II）で表わさ
れるレチノイン酸に変換する能力を有する微生物からな
る群より選ばれる微生物である。選択される微生物の具
体例としては、ストレプトマイセス・コエルレオルビダ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕ
ｂｉｄｕｓ）ＡＴＣＣ 13740株、ストレプトマイセス・
テスタセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔａ
ｃｅｕｓ）ＡＴＣＣ 21469株、アミコラタ・オートトロ
フィカ（Ａｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃ
ａ）ＩＦＯ 12743株、モナスカス・エスピー（Ｍｏｎａ
ｓｃｕｓ ｓｐ．）Ｆ-308株、シゾフィラム・コミュネ
（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）ＩＦ
Ｏ 6505 株、アスコキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙ
ｔａ ｓｐ．）ＦＩ-13 株、コレトトリカム・アトラメ
ンタリウム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ａｔｒａ
ｍｅｎｔａｒｉｕｍ）ＩＦＯ 5256 株が挙げられる。上
記微生物のうちＡＴＣＣ番号の付された微生物は Ameri
can Type Culture Collection （ＡＴＣＣ）発行の Cat
alogue of Bacteria & Bacteriophages, 第１７版（198
9）に記載されており、該ＡＴＣＣから入手することが
できる。ＩＦＯ番号の付された微生物は、（財）醗酵研
究所（ＩＦＯ）発行の List of Cultures, 第８版（19
88）に記載されており、該ＩＦＯから入手することがで
きる。ＦＩ-13 株およびＦ-308株の菌学的性質は次に示
すとおりであり、それぞれの株は微生物工業研究所に、
各々微工研菌寄第12307 号および第12308 号として寄託
されている。
【０００７】ＦＩ-13 株の菌学的性質
ポテト・デキストロース寒天培地上で非常に薄いピン
クがかった菌糸層を形成する。菌糸の発達は十分ではな
く、やや湿った形状となる。分生子は分生子殻の内部に
形成される。分生子殻は胃袋状で頂部に空間があり、そ
の内壁は暗く膜状となる。分生子は２細胞からなり、楕
円形でその幅は1.5μｍよりも大きい。分生子形成細胞
は透明な短いフラスコ形を呈し、環紋構造を持たない。Ｆ-308株の菌学的性質 ポテト・デキストロース寒天培地上で白色の非常によ
く発達した菌糸層を形成し、淡黄色の色素を生成する。
分生子は幅が８−１０μｍで底部の幅が広く、分生子形
成細胞から隔壁により分断される。分生子形成細胞は環
紋と呼ばれる特有の構造を持つ。分生子は連鎖し、分生
子形成細胞から押し出され求心的に形成される。有性生
殖で生じた子嚢細胞は、球形で開口部のない閉子嚢殻内
に形成された子嚢に含まれる。以上の特徴を基に、 The
genera of fungi sporulating in pure culture (J.A.
von Arx, 1970)にて検索したところ、ＦＩ-13 はアス
コキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ ｓｐ．）、
Ｆ-308はモナスカス・エスピー（Ｍｏｎａｓｃｕｓ ｓ
ｐ．）と同定された。
クがかった菌糸層を形成する。菌糸の発達は十分ではな
く、やや湿った形状となる。分生子は分生子殻の内部に
形成される。分生子殻は胃袋状で頂部に空間があり、そ
の内壁は暗く膜状となる。分生子は２細胞からなり、楕
円形でその幅は1.5μｍよりも大きい。分生子形成細胞
は透明な短いフラスコ形を呈し、環紋構造を持たない。Ｆ-308株の菌学的性質 ポテト・デキストロース寒天培地上で白色の非常によ
く発達した菌糸層を形成し、淡黄色の色素を生成する。
分生子は幅が８−１０μｍで底部の幅が広く、分生子形
成細胞から隔壁により分断される。分生子形成細胞は環
紋と呼ばれる特有の構造を持つ。分生子は連鎖し、分生
子形成細胞から押し出され求心的に形成される。有性生
殖で生じた子嚢細胞は、球形で開口部のない閉子嚢殻内
に形成された子嚢に含まれる。以上の特徴を基に、 The
genera of fungi sporulating in pure culture (J.A.
von Arx, 1970)にて検索したところ、ＦＩ-13 はアス
コキィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔａ ｓｐ．）、
Ｆ-308はモナスカス・エスピー（Ｍｏｎａｓｃｕｓ ｓ
ｐ．）と同定された。
【０００８】上記微生物を培養する培地は特に限定され
ず、微生物の培養に用い得るものであればよい。例え
ば、炭素源としては、上記微生物の利用可能なものであ
ればいずれも使用でき、具体的には、グルコース、フル
クトース、シュクロース、デキストリン等の糖類、グリ
セロール、ソルビトール等の糖アルコール、フマル酸、
クエン酸等の有機酸を使用することができる。これら炭
素源の培地への添加量は通常 0.1〜１０％程度とするの
が好ましい。窒素源としては、例えば塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機酸
のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン酸ア
ンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキス、酵
母エキス、コーンスティーブリカー、カゼイン加水分解
物等の天然有機窒素源等を使用することができ、このう
ち有機窒素源は多くの場合、炭素源として兼用すること
ができる。窒素源の添加量は通常 0.1〜１０％の範囲が
適当である。また無機塩類としては、例えばリン酸カリ
ウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金属、塩化
カリウム、塩化ナトリウム等の塩化アルカリ金属、硫酸
マグネシウム、硫酸第一鉄等の硫酸金属塩等を好適に使
用することができ、その使用量は通常 0.001〜１％の範
囲が適当である。微生物の培養は２０〜４０℃、とりわ
け２８〜３７℃、ｐＨ約５〜８、とりわけｐＨ約６〜7.
5 で好気的条件下に実施するのが好ましい。培養時間は
概ね２４〜７２時間である。かくして得られる培養液、
該培養液から採取した微生物菌体は、酵素源として好適
に使用し得る。さらに、菌体処理物（例えば凍結乾燥菌
体、アセトン乾燥菌体、洗浄菌体、菌体磨砕物、菌体の
自己消化物、菌体の超音波処理物、菌体抽出物など）を
酵素源として用いることもできる。また、菌体あるいは
菌体処理物を、例えばポリアクリルアミドゲル法、含硫
多糖ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル
法、寒天ゲル法等の公知方法により固定化して使用する
こともできる。さらに、菌体抽出物から公知の方法を組
み合わせて精製取得した酵素も使用することができる。
ず、微生物の培養に用い得るものであればよい。例え
ば、炭素源としては、上記微生物の利用可能なものであ
ればいずれも使用でき、具体的には、グルコース、フル
クトース、シュクロース、デキストリン等の糖類、グリ
セロール、ソルビトール等の糖アルコール、フマル酸、
クエン酸等の有機酸を使用することができる。これら炭
素源の培地への添加量は通常 0.1〜１０％程度とするの
が好ましい。窒素源としては、例えば塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機酸
のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン酸ア
ンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキス、酵
母エキス、コーンスティーブリカー、カゼイン加水分解
物等の天然有機窒素源等を使用することができ、このう
ち有機窒素源は多くの場合、炭素源として兼用すること
ができる。窒素源の添加量は通常 0.1〜１０％の範囲が
適当である。また無機塩類としては、例えばリン酸カリ
ウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金属、塩化
カリウム、塩化ナトリウム等の塩化アルカリ金属、硫酸
マグネシウム、硫酸第一鉄等の硫酸金属塩等を好適に使
用することができ、その使用量は通常 0.001〜１％の範
囲が適当である。微生物の培養は２０〜４０℃、とりわ
け２８〜３７℃、ｐＨ約５〜８、とりわけｐＨ約６〜7.
5 で好気的条件下に実施するのが好ましい。培養時間は
概ね２４〜７２時間である。かくして得られる培養液、
該培養液から採取した微生物菌体は、酵素源として好適
に使用し得る。さらに、菌体処理物（例えば凍結乾燥菌
体、アセトン乾燥菌体、洗浄菌体、菌体磨砕物、菌体の
自己消化物、菌体の超音波処理物、菌体抽出物など）を
酵素源として用いることもできる。また、菌体あるいは
菌体処理物を、例えばポリアクリルアミドゲル法、含硫
多糖ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル
法、寒天ゲル法等の公知方法により固定化して使用する
こともできる。さらに、菌体抽出物から公知の方法を組
み合わせて精製取得した酵素も使用することができる。
【０００９】反応は、培養液、菌体または菌体処理物と
基質である式（Ｉ）で表わされる化合物を混合すること
によって行なわれる。培養後の菌体を含む培養液に基質
を加えて実施してもよく、また該培養液より得た菌体ま
たは該菌体処理物を基質に加えて反応させてもよい。基
質は概ね 0.01 〜５％、とりわけ 0.05 〜１％が好まし
い。反応媒体としては、水または緩衝液、例えばリン酸
緩衝液あるいはトリス塩酸緩衝液が用いられる。菌体ま
たはその処理物を用いる場合は、その使用量は、菌体ま
たはその処理物が有する、式（Ｉ）の化合物を式（II）
のレチノイン酸に変換する活性が 0.01 〜１０ユニット
／ml（ただし、１ユニットは１時間に１mgのレチノイン
酸を生成する活性に対応する。）、好ましくは 0.5〜１
０ユニット／mlとなる量を加えればよく、酵素またはそ
の処理物を用いる場合は、その使用量は、酵素またはそ
の処理物が有する式（Ｉ）の化合物を式（II）のレチノ
イン酸に変換する活性が0.01〜１０ユニット／ml、好ま
しくは0.5 〜１０ユニット／mlとなる量を加えればよ
い。反応温度は概ね１０〜５０℃、とりわけ２５℃〜４
０℃が好ましい。反応液のｐＨは５〜１０、とりわけ６
〜９が好ましい。反応時間は１〜７２時間、好ましくは
２〜１８時間である。基質の式（Ｉ）で表わされる化合
物の水に対する溶解度を高めるために界面活性剤または
有機溶媒を反応系に添加すれば、反応時間の短縮、ある
いはレチノイン酸の蓄積量の増加を図ることができ、好
ましい。界面活性剤の例としては、臭化セチルピリミジ
ウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−イソオクチルフェニルエーテル（米
国、ロームアンドハース社製、商品名：トリトンＸ−１
００）等が挙げられ、反応液に対し、0.0001〜0.1 ％程
度使用するのが好ましい。また、有機溶媒としてはメタ
ノール、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
などの水溶性溶媒、あるいは酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサン、トルエンなどの非水溶性溶媒を例示する
ことができ、反応液に対し、0.01〜１％程度使用するの
が好ましい。さらに酸化還元反応に関与することが知ら
れている補酵素、例えばニコチンアミドアデニンジヌク
レオチド（酸化型）の存在下に本反応を実施すれば、反
応時間の短縮を図ることができ、好ましい。補酵素は概
ね基質と等モル量用いるのが好ましい。
基質である式（Ｉ）で表わされる化合物を混合すること
によって行なわれる。培養後の菌体を含む培養液に基質
を加えて実施してもよく、また該培養液より得た菌体ま
たは該菌体処理物を基質に加えて反応させてもよい。基
質は概ね 0.01 〜５％、とりわけ 0.05 〜１％が好まし
い。反応媒体としては、水または緩衝液、例えばリン酸
緩衝液あるいはトリス塩酸緩衝液が用いられる。菌体ま
たはその処理物を用いる場合は、その使用量は、菌体ま
たはその処理物が有する、式（Ｉ）の化合物を式（II）
のレチノイン酸に変換する活性が 0.01 〜１０ユニット
／ml（ただし、１ユニットは１時間に１mgのレチノイン
酸を生成する活性に対応する。）、好ましくは 0.5〜１
０ユニット／mlとなる量を加えればよく、酵素またはそ
の処理物を用いる場合は、その使用量は、酵素またはそ
の処理物が有する式（Ｉ）の化合物を式（II）のレチノ
イン酸に変換する活性が0.01〜１０ユニット／ml、好ま
しくは0.5 〜１０ユニット／mlとなる量を加えればよ
い。反応温度は概ね１０〜５０℃、とりわけ２５℃〜４
０℃が好ましい。反応液のｐＨは５〜１０、とりわけ６
〜９が好ましい。反応時間は１〜７２時間、好ましくは
２〜１８時間である。基質の式（Ｉ）で表わされる化合
物の水に対する溶解度を高めるために界面活性剤または
有機溶媒を反応系に添加すれば、反応時間の短縮、ある
いはレチノイン酸の蓄積量の増加を図ることができ、好
ましい。界面活性剤の例としては、臭化セチルピリミジ
ウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−イソオクチルフェニルエーテル（米
国、ロームアンドハース社製、商品名：トリトンＸ−１
００）等が挙げられ、反応液に対し、0.0001〜0.1 ％程
度使用するのが好ましい。また、有機溶媒としてはメタ
ノール、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
などの水溶性溶媒、あるいは酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサン、トルエンなどの非水溶性溶媒を例示する
ことができ、反応液に対し、0.01〜１％程度使用するの
が好ましい。さらに酸化還元反応に関与することが知ら
れている補酵素、例えばニコチンアミドアデニンジヌク
レオチド（酸化型）の存在下に本反応を実施すれば、反
応時間の短縮を図ることができ、好ましい。補酵素は概
ね基質と等モル量用いるのが好ましい。
【００１０】反応後、反応液または培養液からの生成物
の分離・精製は、通常の公知方法、例えば溶媒抽出、カ
ラムクロマトグラフィー、蒸留等により行なえばよく、
菌体等を用いる場合には、例えば遠心分離により反応媒
体から分離すればよい。
の分離・精製は、通常の公知方法、例えば溶媒抽出、カ
ラムクロマトグラフィー、蒸留等により行なえばよく、
菌体等を用いる場合には、例えば遠心分離により反応媒
体から分離すればよい。
【００１１】
【実施例】以下、実施例により、本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に限られるものではない。実施例１ ポテトスターチ２％、脱脂大豆粉２％、グルコース１
％、ＫＨ2 ＰＯ4 0.1％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ 0.05
％、アデカノールＬＧ１０９ 0.05 ％を含むＦＩ培地１
００ml（ｐＨ7.2 ）を４本の５００ml容振盪フラスコに
入れ、１２１℃で１５分間滅菌した。この培地にアスコ
キィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔａｓｐ．）ＦＩ-1
3 （ＦＥＲＭ P-12307）を１白金耳接種し、２８℃で６
６時間振盪培養した。得られた培養液のｐＨを7.5 に調
整後、それぞれのフラスコにレチノール、レチナール、
レチニル酢酸、またはレチニルパルミチン酸のアセトン
溶液（１００mg／ml）２mlを別々に添加し、２８℃でさ
らに６６時間培養した。反応液を3000rpm 、１０分間遠
心分離処理に付し、それぞれ８５mlのろ液を得た。それ
ぞれの反応ろ液のｐＨを１ＮのＮａＯＨで１０に調整
後、２５mlのｎ−ヘキサンで未反応の基質を抽出した。
次いで、それぞれの水層８０mlに４ＮのＨＣｌを加えて
ｐＨを２以下に再調整し、２５mlのｎ−ヘキサンで再抽
出した。得られたｎ−ヘキサン抽出液を遮光下で減圧濃
縮し、黄色の粗粉末を得た。これらの粗粉末のレチノイ
ン酸含量を下記の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用いて測定した結果、それぞれの基質から得られ
たレチノイン酸量は、レチノールから１１３mg、レチナ
ールから１１８mg、レチニル酢酸から８３mg、レチニル
パルミチン酸から４３mgであった。
本発明はこれら実施例に限られるものではない。実施例１ ポテトスターチ２％、脱脂大豆粉２％、グルコース１
％、ＫＨ2 ＰＯ4 0.1％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ 0.05
％、アデカノールＬＧ１０９ 0.05 ％を含むＦＩ培地１
００ml（ｐＨ7.2 ）を４本の５００ml容振盪フラスコに
入れ、１２１℃で１５分間滅菌した。この培地にアスコ
キィタ・エスピー（Ａｓｃｏｃｈｙｔａｓｐ．）ＦＩ-1
3 （ＦＥＲＭ P-12307）を１白金耳接種し、２８℃で６
６時間振盪培養した。得られた培養液のｐＨを7.5 に調
整後、それぞれのフラスコにレチノール、レチナール、
レチニル酢酸、またはレチニルパルミチン酸のアセトン
溶液（１００mg／ml）２mlを別々に添加し、２８℃でさ
らに６６時間培養した。反応液を3000rpm 、１０分間遠
心分離処理に付し、それぞれ８５mlのろ液を得た。それ
ぞれの反応ろ液のｐＨを１ＮのＮａＯＨで１０に調整
後、２５mlのｎ−ヘキサンで未反応の基質を抽出した。
次いで、それぞれの水層８０mlに４ＮのＨＣｌを加えて
ｐＨを２以下に再調整し、２５mlのｎ−ヘキサンで再抽
出した。得られたｎ−ヘキサン抽出液を遮光下で減圧濃
縮し、黄色の粗粉末を得た。これらの粗粉末のレチノイ
ン酸含量を下記の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を用いて測定した結果、それぞれの基質から得られ
たレチノイン酸量は、レチノールから１１３mg、レチナ
ールから１１８mg、レチニル酢酸から８３mg、レチニル
パルミチン酸から４３mgであった。
【００１２】ＨＰＬＣの測定条件
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＩＬ，4.6 mm×１５cm
移動相：ヘキサン／アセトン／クロロホルム（７：２：
１） 流速 ：0.6 ml／分 検出 ：ＵＶ３４５nm 温度 ：２５℃ 上記条件下での基質およびレチノイン酸の保持時間を次
に示す。 レチノイン酸：4.8 分 レチニルパルミチン酸：2.8 分 レチニル酢酸：3.3 分 レチナール：3.8 分 レチノール：6.0 分
１） 流速 ：0.6 ml／分 検出 ：ＵＶ３４５nm 温度 ：２５℃ 上記条件下での基質およびレチノイン酸の保持時間を次
に示す。 レチノイン酸：4.8 分 レチニルパルミチン酸：2.8 分 レチニル酢酸：3.3 分 レチナール：3.8 分 レチノール：6.0 分
【００１３】実施例２
グルコース 1.5％、酵母エキス 0.5％、ペプトン 0.5
％、肉エキス 0.5％、脱脂大豆粉１％、グリセロール
1.5％を含むＡＫ培地１００ml（ｐＨ7.2 ）を５００ml
容振盪フラスコに入れ、１２１℃で１５分間滅菌した。
この培地にストレプトマイセス・テスタセウス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔａｃｅｕｓ）ＡＴＣＣ 2
1469株を１白金耳接種し、２８℃で６６時間振盪培養し
た。得られた培養液から3000 rpm、１０分間の遠心分離
操作で菌体を分離し、これを 0.1Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
7.5 ）５０mlに再懸濁した。菌懸濁液を１０mlずつ４本
の２５０ml容振盪フラスコに分注し、それぞれのフラス
コにレチノール、レチナール、レチニル酢酸またはレチ
ニルパルミチン酸のアセトン溶液（４０mg／ml） 0.5ml
を別々に添加して、２８℃で６時間培養した。反応液を
3000 rpm、１０分間の遠心分離処理に付し、それぞれ９
mlのろ液を得た。それぞれのろ液のｐＨを１ＮのＮａＯ
Ｈで１０に調整後、３mlのｎ−ヘキサンで未反応の基質
を抽出した。次いで、それぞれの水層8.5 mlのｐＨを４
ＮのＨＣｌで 1.5に再調整し、５mlのｎ−ヘキサンで再
抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を遮光下で減圧濃縮し、
得らた黄色の粗粉末に含まれるレチノイン酸量を実施例
１に記載されたＨＰＬＣ測定条件にて定量した。その結
果、レチノールから１１mg、レチナールから１２mg、レ
チニル酢酸から２mg、およびレチニルパルミチン酸から
１mgのレチノイン酸が得られた。
％、肉エキス 0.5％、脱脂大豆粉１％、グリセロール
1.5％を含むＡＫ培地１００ml（ｐＨ7.2 ）を５００ml
容振盪フラスコに入れ、１２１℃で１５分間滅菌した。
この培地にストレプトマイセス・テスタセウス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｅｓｔａｃｅｕｓ）ＡＴＣＣ 2
1469株を１白金耳接種し、２８℃で６６時間振盪培養し
た。得られた培養液から3000 rpm、１０分間の遠心分離
操作で菌体を分離し、これを 0.1Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
7.5 ）５０mlに再懸濁した。菌懸濁液を１０mlずつ４本
の２５０ml容振盪フラスコに分注し、それぞれのフラス
コにレチノール、レチナール、レチニル酢酸またはレチ
ニルパルミチン酸のアセトン溶液（４０mg／ml） 0.5ml
を別々に添加して、２８℃で６時間培養した。反応液を
3000 rpm、１０分間の遠心分離処理に付し、それぞれ９
mlのろ液を得た。それぞれのろ液のｐＨを１ＮのＮａＯ
Ｈで１０に調整後、３mlのｎ−ヘキサンで未反応の基質
を抽出した。次いで、それぞれの水層8.5 mlのｐＨを４
ＮのＨＣｌで 1.5に再調整し、５mlのｎ−ヘキサンで再
抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を遮光下で減圧濃縮し、
得らた黄色の粗粉末に含まれるレチノイン酸量を実施例
１に記載されたＨＰＬＣ測定条件にて定量した。その結
果、レチノールから１１mg、レチナールから１２mg、レ
チニル酢酸から２mg、およびレチニルパルミチン酸から
１mgのレチノイン酸が得られた。
【００１４】実施例３
ストレプトマイセス・コエルレオルビダス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）Ａ
ＴＣＣ 13740株、またはアミコラタ・オートトロフィカ
（Ａｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）Ｉ
ＦＯ 12743株をＡＫ培地（２５ml／２５０ml容フラス
コ、それぞれ４本）で、モナスカス・エスピー（Ｍｏｎ
ａｓｃｕｓ ｓｐ．）Ｆ-308株（ＦＥＲＭ P-12308）、
シゾフィラム・コミュネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ
ｃｏｍｍｕｎｅ）ＩＦＯ 6505 株またはコレトトリカ
ム・アトラメンタリウム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕ
ｍ ａｔｒａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）ＩＦＯ 5256 株をＦ
Ｉ培地（２５ml／２５０ml容フラスコ、それぞれ４本）
で２８℃、６６時間培養し、それぞれにレチノール、レ
チナール、レチニル酢酸またはレチニルパルミチン酸の
アセトン溶液（５０mg／ml）１mlを加えて、２８℃でさ
らに６６時間培養した。反応液から遠心分離操作で菌体
を除去し、実施例１または実施例２に記載された方法に
従ってレチノイン酸を分離精製した。各基質から変換さ
れたレチノイン酸量を次表に示した。
ｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｒｕｌｅｏｒｕｂｉｄｕｓ）Ａ
ＴＣＣ 13740株、またはアミコラタ・オートトロフィカ
（Ａｍｙｃｏｌａｔａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）Ｉ
ＦＯ 12743株をＡＫ培地（２５ml／２５０ml容フラス
コ、それぞれ４本）で、モナスカス・エスピー（Ｍｏｎ
ａｓｃｕｓ ｓｐ．）Ｆ-308株（ＦＥＲＭ P-12308）、
シゾフィラム・コミュネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ
ｃｏｍｍｕｎｅ）ＩＦＯ 6505 株またはコレトトリカ
ム・アトラメンタリウム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕ
ｍ ａｔｒａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）ＩＦＯ 5256 株をＦ
Ｉ培地（２５ml／２５０ml容フラスコ、それぞれ４本）
で２８℃、６６時間培養し、それぞれにレチノール、レ
チナール、レチニル酢酸またはレチニルパルミチン酸の
アセトン溶液（５０mg／ml）１mlを加えて、２８℃でさ
らに６６時間培養した。反応液から遠心分離操作で菌体
を除去し、実施例１または実施例２に記載された方法に
従ってレチノイン酸を分離精製した。各基質から変換さ
れたレチノイン酸量を次表に示した。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に安価に入手可
能なレチノール、レチナール、レチニル酢酸またはレチ
ニルパルミチン酸から、抗ガン作用あるいは抗老化作用
としての医薬、または栄養剤として有用なレチノイン酸
を微生物を用いて安価に収率よく製造することが可能と
なる。
能なレチノール、レチナール、レチニル酢酸またはレチ
ニルパルミチン酸から、抗ガン作用あるいは抗老化作用
としての医薬、または栄養剤として有用なレチノイン酸
を微生物を用いて安価に収率よく製造することが可能と
なる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年９月１８日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】 上記微生物を培養する培地は特に限定
されす、微生物の培養に用い得るものであればよい。例
えば、炭素源としては、上記微生物の利用可能なもので
あればいずれも使用でき、具体的には、グルコース、フ
ルクトース、シュクロース、デキストリン等の糖類、グ
リセロール、ソルビトール等の糖アルコール、フマル
酸、クエン酸等の有機酸を使用することができる。これ
ら炭素源の培地への添加量は通常０．１〜１０％程度と
するのが好ましい。窒素源としては、例えば塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無
機酸のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン
酸アンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスティープリカー、カゼイン加
水分解物等の天然有機窒素源等を使用することができ、
このうち有機窒素源は多くの場合、炭素源として兼用す
ることができる。窒素源の添加量は通常０．１〜１０％
の範囲が適当である。また無機塩類としては、例えばリ
ン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金
属、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の塩化アルカリ金
属、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄等の硫酸金属塩等を
好適に使用することができ、その使用量は通常０．００
１〜１％の範囲が適当である。微生物の培養は２０〜４
０℃、とりわけ２８〜３７℃、ｐＨ約５〜８、とりわけ
ｐＨ約６〜７．５で好気的条件下に実施するのが好まし
い。培養時間は概ね２４〜７２時間である。かくして得
られる培養液、該培養液から採取した微生物菌体は、酵
素源として好適に使用し得る。さらに、菌体処理物（例
えば凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、洗浄菌体、菌体
磨砕物、菌体の自己消化物、菌体の超音波処理物、菌体
抽出物など）を酵素源として用いることもできる。ま
た、菌体あるいは菌体処理物を、例えばポリアクリルア
ミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法
等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知方法によ
り固定化して使用することもできる。さらに、菌体抽出
物から公知の方法を組み合わせて精製取得した酵素も使
用することができる。
されす、微生物の培養に用い得るものであればよい。例
えば、炭素源としては、上記微生物の利用可能なもので
あればいずれも使用でき、具体的には、グルコース、フ
ルクトース、シュクロース、デキストリン等の糖類、グ
リセロール、ソルビトール等の糖アルコール、フマル
酸、クエン酸等の有機酸を使用することができる。これ
ら炭素源の培地への添加量は通常０．１〜１０％程度と
するのが好ましい。窒素源としては、例えば塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無
機酸のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン
酸アンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスティープリカー、カゼイン加
水分解物等の天然有機窒素源等を使用することができ、
このうち有機窒素源は多くの場合、炭素源として兼用す
ることができる。窒素源の添加量は通常０．１〜１０％
の範囲が適当である。また無機塩類としては、例えばリ
ン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金
属、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の塩化アルカリ金
属、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄等の硫酸金属塩等を
好適に使用することができ、その使用量は通常０．００
１〜１％の範囲が適当である。微生物の培養は２０〜４
０℃、とりわけ２８〜３７℃、ｐＨ約５〜８、とりわけ
ｐＨ約６〜７．５で好気的条件下に実施するのが好まし
い。培養時間は概ね２４〜７２時間である。かくして得
られる培養液、該培養液から採取した微生物菌体は、酵
素源として好適に使用し得る。さらに、菌体処理物（例
えば凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、洗浄菌体、菌体
磨砕物、菌体の自己消化物、菌体の超音波処理物、菌体
抽出物など）を酵素源として用いることもできる。ま
た、菌体あるいは菌体処理物を、例えばポリアクリルア
ミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法
等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知方法によ
り固定化して使用することもできる。さらに、菌体抽出
物から公知の方法を組み合わせて精製取得した酵素も使
用することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3
またはＣＨ2 ＯＣＯＣ15Ｈ31を示し、二重結合構造は全
てトランス型である。）で表わされるレチノイド類を式
（II） 【化２】 （式中、二重結合構造は全てトランス型である。）で表
わされるレチノイン酸に変換する能力を有する微生物の
培養物またはその処理物と式（Ｉ）の化合物とを反応せ
しめ、反応混合物から式（II）で示されるレチノイン酸
を取得することを特徴とするレチノイン酸の製造法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で表わされる化合物を式（II）
で表わされるレチノイン酸に変換する能力を有する微生
物がストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ) 、アミコラタ属（Ａｍｙｃｏｌａｔａ）、モナスカ
ス属（Ｍｏｎａｓｃｕｓ）、シゾフィラム属（Ｓｃｈｉ
ｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、アスコキィタ属（Ａｓｃｏｃｈ
ｙｔａ）、コレトトリカム属（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃ
ｈｕｍ）からなる群より選ばれる微生物である請求項１
記載のレチノイン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17471591A JPH0591A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | レチノイン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17471591A JPH0591A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | レチノイン酸の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0591A true JPH0591A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=15983386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17471591A Pending JPH0591A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | レチノイン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0591A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112501216A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-16 | 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 | 绿藻高效生产维a酸的方法 |
-
1991
- 1991-06-20 JP JP17471591A patent/JPH0591A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112501216A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-16 | 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 | 绿藻高效生产维a酸的方法 |
| CN112501216B (zh) * | 2020-12-17 | 2023-04-11 | 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 | 绿藻高效生产维a酸的方法 |
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