JPH0592939A - ６α−ヒドロキシメビン酸誘導体 - Google Patents

６α−ヒドロキシメビン酸誘導体

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JPH0592939A
JPH0592939A JP3099620A JP9962091A JPH0592939A JP H0592939 A JPH0592939 A JP H0592939A JP 3099620 A JP3099620 A JP 3099620A JP 9962091 A JP9962091 A JP 9962091A JP H0592939 A JPH0592939 A JP H0592939A
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hydroxy
alkyl
methyl
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JP3099620A
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Ravi K Varma
ラビイ・ケイ・バルマ
Sam T Chao
サム・テイ・チヤオ
Eric M Gordon
エリツク・エム・ゴードン
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、細胞選択的ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵
素阻害活性を有し、抗高コレステロール血症剤として有
用な新規化合物を提供する。 【構成】 本発明に係る新規化合物は、下記式: 【化１】 [式中、Ｚは 【化２】 Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
はアリールアルキル;およびＲ2は水素、アルキル、アン
モニウムまたはアルカリ金属である]で示され、その薬
学的に許容される塩類も包含する６α−ヒドロキシメビ
ン酸誘導体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は６α−ヒドロキシメビン
酸誘導体、更に詳しくは抗高コレステロール血症剤とし
て有用なＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤である６α−ヒ
ドロキシメビン酸(mevinic acid)誘導体、およびこの化
合物の医薬用途に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は式:
【化１４】 で示される化合物およびその薬学的に許容される塩類を
提供するものであり、これらの化合物は、ＨＭＧ−Ｃo
Ａ還元酵素阻害剤としての活性を有し、それ故かかる化
合物を抗高コレステロール血症剤として有用である。
【０００３】式[Ｉ]中、および本明細書を通して各記号
は次の意義を有する:Ｚは
【化１５】 Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
はアリールアルキル;およびＲ2は水素、アルキル、アン
モニウムまたはアルカリ金属(たとえばＮa、Ｌiまたは
Ｋ)を表わす。
【０００４】本発明化合物[Ｉ]およびその中間体の新規
製造法もまた、本発明の不可部を構成する。
【０００５】本発明を記述するために使用する種々の用
語の定義を以下に示す。これらの置換基の定義は、本明
細書を通して(特定の例において別に限定をしない限り)
個々の基またはより大なる基の一部として使用する用語
に適用する。“アルキル"または“alk"は炭素数１２好
ましくは炭素数１〜８を越えない直鎖および分枝状の双
方の鎖状基を包含する。典型的アルキル基はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４
−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、これらの種々の分枝鎖状異性基および同様の
基である。また“アルキル"または“alk"という用語は
これらの基であってＦ、Ｂr、ＣlもしくはＩまたはＣＦ
3のようなハロ−置換基、アルコキシ置換基、アリール
置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換
基、シクロアルキル置換基あるいはアルキル−シクロア
ルキル置換基を有する基を包含する。
【０００６】“シクロアルキル"は炭素数３〜１２、好
ましくは炭素数３〜８の飽和環式炭化水素基を包含し、
これらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルおよびシクロドデシルを包含し、かか
る基はハロゲン１〜２個、低級アルキル基１〜２個およ
び／または低級アルコキシ基で置換されていることがで
きる。
【０００７】“アリール"または“Ａr"という用語は、
環部分中に炭素数６〜１０を含む単環もしくは二環式芳
香族基たとえばフェニル、ナフチル、置換フェニルまた
は置換ナフチルのような基を表わし、フェニルまたはナ
フチル上の置換基は低級アルキル基１〜２個、ハロゲン
(Ｃl、ＢrもしくはＦ)１〜２個および／または低級アル
コキシ基１〜２個であることができる。
【０００８】“ハロゲン"または“ハロ"はフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素ならびにトリフルオロメチルを引
用する。
【０００９】好ましい化合物[Ｉ]は次の化合物である:
Ｒ1が水素またはアルキル(メチルが最も好ましい);Ｚが
【化１６】 Ｒ2が水素またはアルカリ金属(リチウムが最も好まし
い)である化合物。
【００１０】本発明化合物[Ｉ]は薬学的担体または希釈
剤と共に配合される。かかる薬学的組成物は、固体もし
くは液体担体または希釈剤および所望の投与様式に適合
する薬学的付加物と共に伝統的方法で薬剤形に製造する
ことができる。活性化合物を経口的(たとえば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤または散剤として)もしくは非経口的
(たとえば注射剤として)方法で投与することができる。
【００１１】経口投与のための典型的カプセル剤は活性
成分(２５mg)、ラクトース(７５mg)およびステアリン酸
マグネシウム(１５mg)を含有する。この混合物を６０−
メッシュふるいに通し、Ｎo.１ゼラチンカプセルに充填
する。
【００１２】典型的注射剤は、滅菌活性成分の水溶性塩
２５mgをバイアルに無菌的に入れて無菌的に凍結乾燥
し、封入することによって製造される。この用途のため
バイアル内容物を生理的食塩水２mlと混合して注射剤を
製造する。
【００１３】本発明化合物は、３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣoＡ)還元酵素の阻
害剤であって、コレステロール生合成を阻害する。本発
明化合物の重要な特性は、これが他の器官または組織の
細胞でよりも標的の器官(肝臓)の細胞で選択的に作用す
るということである。
【００１４】かかる化合物は、アテローム性動脈硬化症
を処置して疾病の進行を抑制すること、高脂質血症を処
置してアテローム性動脈硬化症の進行を抑制すること、
およびネフローゼ高脂質血症を処置することで有用であ
る。加うるに本発明化合物は、血漿高密度リポタンパク
コレステロール濃度を増大させる。また本発明化合物
は、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤として、胆石形成の
抑制および腫瘍の処置に有用となりうる。
【００１５】また本発明化合物は、抗高リポタンパク血
症剤たとえばプロブコール(probucol)および／または１
種ないしそれ以上の血清コレステロール低下剤たとえば
ロピド(Ｌopid、登録商標)(ジェムフィブロジル(gemfib
rozil))、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)たとえ
ばコレスチラミン(cholertyramine)、コレスチポール(c
olestipol)、ＤＥＡＥ−セファデックス(ＤＥＡＥ−Ｓe
phadex、登録商標)ならびにクロフィブラート、ニコチ
ン酸およびその誘導体、ネオマイシン、p−アミノサリ
チル酸、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(p
ravastatin)、ビシノリン(visinolin)(ベロスタチン(ve
lostatin)、シンバスタチン(symvastatin)またはシンビ
ノリン(sinvinolin))および類似体および／または１種
ないしそれ以上のスクアレン合成酵素阻害剤と組合わせ
て使用することができる。
【００１６】本発明のＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤と
組合わせて使用する上記のような化合物はデスクリファ
レンス(Ｐhysicians' Ｄesk Ｒeference)(ＰＤＲ))に示
される量で使用する。
【００１７】投与すべき量は、単位投与量、患者の徴
候、年令および体重に依存する。成人のための投与量は
好ましくは２０〜２０００mg／日であって、これを１日
１回または１日当り１〜４回の分割型投与量で投与する
ことができる。
【００１８】また本発明化合物は有用な抗菌活性を有す
る。たとえばこの化合物はペニシリウム属(Ｐenicilliu
m sp．)、アスペルギルス・ニゲル(Ａspergillus nige
r)、クラドスポリウム属(Ｃladosporium sp．)、コク
リオボールス・ミヤベオルス(Ｃochliobolus miyabeoru
s)およびヘルミントスポリウム・シノドノテイス(Ｈelm
inthosporium cynodnotis)のような種類の菌類を制御す
るために使用することができる。かかる用途のため本発
明化合物を適当な薬剤形成剤、粉末剤、乳化剤または
(水性エタノールのような)溶媒と混合し、保護すべき植
物上に噴霧あるいは散布する。
【００１９】加うるに本発明化合物は、ＨＤＬ−コレス
テロール濃度を増大させる一方、ＬＤＬ−コレステロー
ルおよび血清トリグリセリド類の濃度を低下させるのに
有用である。
【００２０】本発明化合物[Ｉ]は以下に示す典型的方法
により製造することができる。式:
【化１７】 で示される化合物[ＩＩ]の製造法は米国特許第３,９８
３,１４０号および同第４,３４６,２２７号に開示され
ている。本発明化合物[Ｉ]の製造法において、上記化合
物[ＩＩ]を出発物質とし、これを不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴンまたは窒素)下、約１１５〜２５℃の不活性
溶媒(たとえばテトラヒドロフランまたはジクロロメタ
ン)中に入れ、適当なアミン塩基(たとえばイミダゾー
ル)の存在下、適当なシリル保護試剤(たとえばt−ブチ
ルジメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド
またはフェニルジメチルシリルクロリド)で処理し、式:
【化１８】 [式中、Ｐro1は
【化１９】 などのようなシリル酵素−保護基を表わす]で示される
化合物(ＩＩＩ)を形成させる。
【００２１】この化合物[ＩＩＩ]を有機溶媒(たとえば
酢酸エチル)中、触媒(たとえば白金／炭素)の存在下に
水素化(たとえば水素ガスで処理)して式:
【化２０】 で示される化合物[ＩＶ]を製する。
【００２２】得られた化合物[ＩＶ]を水およびトルエン
のような有機溶媒の混合物中(任意にいくらかメタノー
ルを含有させ)、塩基(たとえば水酸化カリウム)で処理
して式:
【化２１】 で示されるカリウム塩［Ｖ］を得る。
【００２３】このカリウム塩[Ｖ]を、テトラヒドロフラ
ンのような有機溶媒中、不活性雰囲気(たとえばアルゴ
ン)下、有機塩基(たとえばピロリジンまたはピペリジ
ン)およびn−ブチルリチウムおよびアルキル化剤(たと
えばヨードメタンと約−６０〜−２０℃で反応させる。
得られたアミド生成物を酸性にして単離し、有機溶媒
(たとえばトルエン)中約１００〜１１０℃に加熱して
式:
【化２２】 [式中、Ｒ1はメチルである]で示される化合物[ＶＩ]を
得る。
【００２４】この化合物[ＶＩ]を、たとえば有機溶媒
(たとえば塩化メチレン)中、アミン塩基(たとえばＮ,Ｎ
−ジメチルアニリン)の存在下、保護試薬(たとえばベン
ジルブロモメチルエーテル)と反応させることにより、
式:
【化２３】 [式中、Ｐro2はＰro1と異なる保護基であってベンジル
オキシメチル(これが好ましい)、パラメトキシベンジル
オキシメチル、テトラヒドリルピラニルオキシ、低級ア
シルおよび類似基から選択することができる]で示され
る化合物[ＶＩＩ]を得る。
【００２５】次いでＰro1を脱離するため、化合物[ＶＩ
Ｉ]を、たとえば不活性溶媒(たとえばアセトニトリル)
中、不活性雰囲気(たとえば窒素)下に脱保護試薬(たと
えばフッ化水素−ピリジン)と、約−１０〜１０℃で反
応させることにより、Ｐro1を脱離して式:
【化２４】 で示される化合物[ＶＩＩＩ]を得ることができる。
【００２６】次いでこの化合物[ＶＩＩＩ]を、たとえば
有機溶媒(たとえば塩化メチレン)(約０〜３０℃)中、弱
求核有機塩基とスルホン酸無水物(たとえばトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物)で処理することにより、６
位のヒドロキシル基の異性配置を変換し、式:
【化２５】 で示される化合物[ＩＸ]を得る。弱求核有機塩基として
２,６−ルチジン(これが好ましい)、コリジン、ピリジ
ン、キノリン、２−メチルキノリン、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが例示される。
【００２７】次いでこの化合物[ＩＸ]を有機溶媒(たと
えば酢酸エチル)中、触媒(たとえば水酸化パラジウム／
炭素)の存在下、約２０〜３０℃でＰro2を(たとえば水
素ガスで処理することにより)脱保護し、Ｚが式:
【化２６】 で示される環式ラクトン基である化合物[Ｉ]を得ること
ができる。
【００２８】別法として、化合物[ＩＩＩ]を(１)不活性
有機溶媒(たとえばテトラヒドロフランまたは酢酸エチ
ル)中、金属触媒(たとえば白金／炭素)の(ガス抜きし
た)懸濁液に入れ、(２)水素ガスで約３０〜６０psiに加
圧し、(３)前記(化合物[ＶＩ]→化合物[ＶＩＩ])のよう
に酸素−保護してＲ1が水素である化合物[ＶＩＩ]を製
造することにより、Ｒ1が水素である化合物[Ｉ]を得る
ことができる。また化合物[ＶＩＩ]を前記(化合物[ＶＩ
Ｉ]→化合物[ＶＩＩＩ])のように酸素−脱保護してＲ1
が水素である化合物[ＶＩＩＩ]を製造する。次いでＲ1
が水素である化合物[ＶＩＩＩ]を、(１)前記のようにス
ルホン酸無水物と反応させてＲ1が水素である化合物[Ｉ
Ｘ]を製し、(２)酸素−脱保護することによりＲ1が水素
である化合物[Ｉ]を得ることができる。
【００２９】Ｚがラクトン基である化合物[Ｉ]を、不活
性溶媒(たとえばテトラヒドロフラン)中、水性アンモニ
ウムまたはアルカリ金属塩基(たとえば水酸化リチウム)
により約２０〜３０℃で加水分解することにより、開鎖
型に変換することができる。温和な酸(たとえば硫酸水
素カリウム)水溶液との処理により、Ｒ2を水素に変換す
ることができる。
【００３０】
【実施例】以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を
表わす。特に記載しない限り、温度はすべて摂氏温度
(℃)である。各化合物の製造はその化合物名の下に記述
する。短縮引用語として、各実施例の１Ａ項で製せられ
る化合物は“化合物１Ａ"または“中間体１Ａ"と呼称
し、これに続くすべての化合物を同様に呼称する。
【００３１】実施例１ [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),
８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸デカヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−７−メチル−８−[２−[テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル]エ
チル]−ナフタレニルエステルの製造:− １Ａ. [１Ｓ−[１α(Ｒ＊),３β,４β,７β,８β(２Ｓ
＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン酸３−[[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１,２,３,
７,８,８a−ヘキサヒドロ−７−メチル−８−[２−(テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル)エチル]−１−ナフタレニルエステル 中間体１Ａ製造のための出発物質は、(３Ｒ,５Ｒ)−３,
５−ジヒドロキシ−７−[(１Ｓ,２Ｓ,６Ｓ,８Ｓ,８aＲ)
−１,２,６,７,８,８a−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−８−[(Ｓ)−２−メチル−１−オキソブ
トキシ]−１−ナフタレニル]ヘプタン酸である。この出
発物質の製造法は米国特許第３,９８３,１４０号および
同第４,３４６,２２７号に開示されている。
【００３２】アルゴン雰囲気下、雰囲気温度で出発物質
８.４３g(２０.７ミリモル、１.００当量)の乾燥テトラ
ヒドロフラン８０ml溶液を、イミダゾール１.７６g(２
５.９ミリモル、１.２５当量)、次いでt−ブチルジメチ
ルシリルクロリド３.４４g(２２.８ミリモル、１.１０
当量)で処理する。ほとんど直ちに(５〜１０秒)白色沈
澱が生成する。２６時間撹拌後、反応混合物をエーテル
８０mlで希釈し、濾過して減圧下に濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィー(メルク(Ｍerck)シリカゲル;ヘキ
サン中４０％酢酸エチルを用いる)により残留物を精製
し、白色固体としてモノシリル化生成物(中間体Ａ)７.
４１g(６９％収率)を得る。融点１１１〜１１５℃(この
変換のより典型的収率は８０〜８５％の範囲にある)。
【００３３】１Ｂ. [１Ｓ−[１α(Ｒ＊),３β,４aα,
７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン
酸３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]デカヒドロ−７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル)エチル]−１−ナフタレニルエステル 化合物１Ａ(９.３８g、１８.０ミリモル)の酢酸エチル
２００ml溶液(ガス抜きしてアルゴンを充填)に、１０％
白金／炭素１.４gを加える。この懸濁液をパル(Ｐarr)
水素化装置中、５０psi水素圧で１４.５時間(一夜)加圧
する。薄層クロマトグラフィー(分析)は、出発物質が完
全に消費され、所望の生成物といくらかのジシリル化生
成物を示した。反応混合物を濾過し、濃縮して生成物を
フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。酢酸エ
チル中４５％ヘキサンで溶離し、透明なガラス様物質と
して化合物１Ｂ(７.７３g、８２％)を得る。酢酸エチル
中３０％ヘキサンで溶離し、脱シリル化生成物０.９８g
(１３％)を得る。
【００３４】１Ｃ. [１Ｓ−[１α,３β,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸
３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]デカヒドロ−７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル)エチル]−１−ナフタレニルエステル 窒素雰囲気下、室温でトルエン(２００ml)とメタノール
(４２ml)の混合物中、化合物１Ｂ(１０.５g、２０.０４
ミリモル)の溶液を、１.０Ｎ水酸化カリウム(２０ml)で
４５分間処理する。溶媒を減圧下に蒸発してガム状物質
を得る。これをベンゼン(２５０ml)と共沸し、減圧下に
４５℃(油浴温度)で一夜乾燥して泡様固体を得る。
【００３５】窒素雰囲気下、上記固体の乾燥テトラヒド
ロフラン(１５０ml)溶液を冷却(−５５℃、アセトニト
リル−ドライアイス浴)、撹拌しながらこれに、乾燥ピ
ロリジン(６.４８ml、７７.６３ミリモル)、次いでn−
ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２７.８４ml、６
９.６ミリモル)を加える。混合物をゆっくり−２５℃
(四塩化炭素−ドライアイス浴)に昇温し、２.５時間撹
拌する。ヨードメタン(３.１２ml、５０.１２ミリモル)
を滴加する。１.０時間後、少量部分を採取してその1Ｈ
−ＮＭＲスペクトル分析した結果、１５〜２０％の非メ
チル化出発物質が存在した。それ故混合物を−５５℃に
再冷却して更に乾燥ピロリジン(３.２４ml)とn−ブチル
リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１３.９２ml)を加え、混
合物を−２５℃に昇温する。２.５時間後、ヨードメタ
ン(１.５６ml)を加え、１時間撹拌する。得られた混合
物に１０％硫酸水素カリウム溶液(１００ml)を加えて
(−２５℃)反応を停止し、室温に昇温して塩化ナトリウ
ムで飽和し、酢酸エチルで(１００ml×３回)抽出する。
酢酸エチル抽出物を合して５％チオ硫酸ナトリウム溶液
少量と食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発してガム様残留物(１１.０g)を得る。
【００３６】このガム様物を窒素雰囲気下、乾燥トルエ
ン(２００ml)中で４.０時間還流する。減圧下に溶媒を
蒸発してガム様物質を得る。この物質をシリカゲルカラ
ム(ＬＰＳ−１)４５０g上、クロマトグラフィーにより
酢酸エチル−ヘキサン(１:３)で溶離し、矛盾のない1Ｈ
−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを有するガム様
物として化合物１Ｃ(７.３g、６７.５％)を得る。
【００３７】１Ｄ. [１Ｓ−[１α,３β,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸
３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]デカヒドロ−７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ
−６−オキソ−４−[(フェニルメトキシ)メトキシ]−２
Ｈ−ピラン−２−イル]エチル]−１−ナフタレニルエス
テル 窒素雰囲気下、化合物１Ｃ(７.３g、１３.５２ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(８０ml)溶液を冷却(０℃、氷
浴)、撹拌しながらこれに、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン(３.７g、３０.５３ミリモル)を加える。１５分後、
ベンジルブロモメチルエーテル(５.６２g、２６.１３ミ
リモル)を加える。この溶液を徐々に室温に高めて２０
時間撹拌する。減圧下、溶媒を一部除く。酢酸エチル
(３００ml)を加える。酢酸エチル溶液を１０％硫酸水素
カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
して油状物を得る。この油状物をシリカゲルカラム(Ｌ
ＰＳ−１、３００g)上、クロマトグラフィーにより酢酸
エチル−ヘキサン(１:９)で溶離し、1Ｈ−ＮＭＲおよび
13Ｃ−ＮＭＲスペクトルと矛盾しない油状物として化合
物１Ｄ(８.５g、９５.４％)を得る。
【００３８】１Ｅ. [１Ｓ−[１α,３β,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸
デカヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８−[２−
(テトラヒドロ−６−オキソ−４−[(フェニルメトキシ)
メトキシ]−２Ｈ−ピラン−２−イル]エチル]−１−ナ
フタレニルエステル 窒素雰囲気下、化合物１Ｄ(８.５g、１２.９ミリモル)
の乾燥アセトニトリル(１００ml)溶液を０℃(氷浴)に冷
やし、１.５時間に渡ってフッ化水素−ピリジン(４ml×
２回)で処理する。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)
で希釈し、１０％硫酸水素カリウム溶液、食塩水および
希炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発してガム様物を得る。このガム
様物をシリカゲル(ベーカー(Ｂaker)６０〜２００メッ
シュ、３００g)カラム上、クロマトグラフィーにより酢
酸エチル−ヘキサン(３５:６５)および(１:１)で溶離
し、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルと矛盾
しない固体(融点７３〜７７℃)として化合物１Ｅ(６.０
g、８５.４％)を得る。
【００３９】１Ｆ. [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸
デカヒドロ−３−ヒドロキシメチル−８−[２−[テトラ
ヒドロ−６−オキシ−４−[(フェニルメトキシ)メトキ
シ]−２Ｈ−ピラン−２−イル]エチル]−１−ナフタレ
ニルエステル 窒素雰囲気下、化合物１Ｅ(５００mg、０.９２ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(５ml)溶液を冷やして(氷浴)
撹拌しながらこれに、２,６−ルチジン(６４２μl、５.
５１ミリモル)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸
無水物(２３２μl、１.３８ミリモル)を滴加する。混合
物を３０分間撹拌し、水(１.０ml)を加えて反応を停止
させ、室温に昇温して１０％硫酸水素カリウム溶液(２
０ml)で希釈し、酢酸エチル(２０ml×３回)抽出する。
酢酸エチル抽出物を１０％硫酸水素カリウム溶液、希炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発してガム様物を得る。
これをメルク・キーゼルゲル(Ｍerck Ｋieselgel−６
０、登録商標)１５０gカラム上、クロマトグラフィーに
より、酢酸エチル−ヘキサン(１:３)および(４:６)で溶
離し、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルと矛
盾しないガム様物として化合物１Ｆ(２４５mg、４９％)
を得る。
【００４０】１Ｇ. [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸
デカヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８−[２−
[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−
ピラン−２−イル]エチル]−１−ナフタレニルエステル ２０％水酸化パラジウム／炭素(１５０mg)を含む酢酸エ
チル(６ml)中、化合物１Ｆ(２４０mg、０.４４１ミリモ
ル)溶液(室温)に、ゆっくり２.０時間水素気流を通して
発泡させる。混合物をセライト(Ｃelite、登録商標)床
に通して濾過し、少量の酢酸エチルで洗う。濾液と洗液
を合して減圧下に蒸発し、ガム様物を得る。これをシリ
カゲル(ベーカー(Ｂaker)６０〜２００メッシュ、５０
g)カラム上、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル−
ヘキサン(１:３)で溶離し、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルと矛盾しない固体として実施例１の化合
物１４５mg(７７.５％)を得る。
【００４１】実施例２ [１Ｓ−[１α(βＳ＊,ΔＳ＊),２α,４aβ,６β,８β,
８aα]]−デカヒドロ−β,Δ,６−トリヒドロキシ−２
−メチル−８−(２,２−ジメチル−１−オキソブトキ
シ)−１−ナフタレンヘプタン酸モノリチウム塩の製造:
− 窒素雰囲気下、実施例１の化合物(１４０mg、０.３３ミ
リモル)のテトラヒドロフラン(３ml)溶液(室温)を撹拌
しながら１.０Ｎ水酸化リチウム(６６０μl、０.６６ミ
リモル)で処理する。３０分後、窒素気流により溶媒を
蒸発し、ガム様残留物を得る。この残留物を水に溶解
し、ＨＰ−２０カラム(１.５"×１"カラム床)上、クロ
マトグラフィーにより、脱イオン蒸留水(２５０ml)およ
び５０％メタノール−水(２５０ml)で溶離し、後者の溶
出液中にＴＬＣ−均質な実施例２の化合物が生成する。
この溶出液を減圧下に蒸発して一夜凍結乾燥し、ＩＲ、
質量および1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータと矛盾しない
白色固体として、実施例２の分析的試料(水和物)１３０
mg(８７.９％)を得る。元素分析、Ｃ24Ｈ41Ｏ7Ｌi・０.
７５Ｈ2Ｏ(ＭＷ＝４６２.０４)として、 計算値:Ｃ,６２.３８;Ｈ,９.２７ 実測値:Ｃ,６２.４１;Ｈ,９.１５ ＩＲスペクトル(ＫＢr):μＭax３４２４cm-1(ＯＨ)、１
７１５cm-1(Ｃ＝０、エステル)、１５８３cm-1(Ｃ＝
０、塩)など。 質量スペクトル:m／e(m＋Ｌi)+＝４６９、(m−Ｈ)-＝４
６１、(m＋２Ｌi−Ｈ)+＝６５５、(m＋Ｌi−２Ｈ)-＝４
６７、(m＋３Ｌi−２Ｈ)+＝４６１、(m＋２Ｌi−３Ｈ)-
＝４５３など。 Ｈ1−ＮＭＲスペクトル(２７０mＨz,Ｄ20): δ０.７７(t＋d,６Ｈ,ＣＨ3) １.００(s,３Ｈ,ＣＨ3) １.０２(s,３Ｈ,ＣＨ3) ２.２８(m,２Ｈ,ＣＨ 2Ｃ＝Ｏ) ３.６５(m,１Ｈ,ＣＨ−ＯＨ) ４.０４(m,２Ｈ,ＣＨＯＨ＋ＣＨＯＨ)
【００４２】実施例３ [１Ｓ−[１α,３β,４aα,７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),
８aβ]]−２−メチルブタン酸・デカヒドロ−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチ
ル]−１−ナフタレニルエステル・部分ラセミ体の製造:
− ３Ａ. [１Ｓ−[１α(Ｒ＊),３β,４aα,７β,８β(２
Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン酸３−[[(１,
１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−デカヒ
ドロ−７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]
−１−ナフタレニルエステル 中間体１Ａ(９.３８g、１８.０ミリモル)の酢酸エチル
２００ml溶液をガス抜きしてアルゴンを充填し、この溶
液に１０％白金／炭素１.４gを加える。この懸濁液をパ
ル(Ｐarr)水素化装置中、水素圧５０psiで１４.５時間
加圧する。薄層クロマトグラフィー(分析)により、中間
体１Ａが完全に消費され、中間体３Ａと副生物の生成が
示された。濾過した反応混合物を濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィーにより、酢酸エチル中４５％ヘキサン
で溶離して生成物を単離し、透明なガラス様固体として
中間体３Ａ(７.７３g、８２％)を得る。
【００４３】３Ｂ. [１Ｓ−[１α(Ｒ＊),３β,４aα,
７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン
酸３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−デカヒドロ−７−メチル−８−[２−[テトラヒド
ロ−６−オキソ−４−[(フェニルメトキシ)メトキシ]−
２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１−ナフタレニルエ
ステル ベンジルオキシメチルクロリドの塩化メチレン溶液(０
℃)に、１５分間臭化水素を通して発泡させ、次いで雰
囲気温度で４５分間撹拌し、減圧下にすべての揮発分を
完全に除くことにより、ベンジルオキシメチルブロミド
をつくる。
【００４４】ベンジルオキシメチルブロミド２３.１g
(１１５ミリモル、２.４２当量)の塩化メチレン４０ml
溶液(０℃)に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン１５.６ml(１
２３ミリモル、２.６０当量)、および中間体３Ａ(２４.
９g、４７.４ミリモル、１.０当量)の塩化メチレン５０
ml溶液を加える。この混合物をすばやく雰囲気温度にし
て１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル４００ml
で希釈し、引続いて飽和硫酸銅水溶液で(２００ml×１
回、７５ml×１回)、食塩水で(１５０ml×１回)洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。シリカゲルからヘ
キサン中１０％酢酸エチルで溶離して生成物を単離し、
無色透明で粘性を有する油状物として中間体３Ｂ(２９.
４g、９６.１％)を得る。
【００４５】３Ｃ. [１Ｓ−[１α(Ｒ＊),３β,４aα,
７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン
酸・デカヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８[２
−[テトラヒドロ−６−オキソ−４−[(フェニルメトキ
シ)メトキシ]−２Ｈ−ピラン−２−イル]エチル]−１−
ナフタレニルエステル アルゴン雰囲気下、中間体３Ｂ(２８.８g、４４.７ミリ
モル)のアセトニトリル４００ml溶液を−２０℃に冷や
し、ＨＦ−ピリジンで(１０ml×３回)２時間(１.５時間
経過して０℃に昇温)処理する。反応混合物を酢酸エチ
ル５００mlで希釈し、飽和硫酸銅水溶液(１５０ml×２
回)、食塩水(２５０ml、２００mlおよび１５０ml)およ
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５０ml×２回、２
００ml×１回)で順次洗浄する。この酢酸エチル溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより、酢酸エチル中４０％ヘキサ
ンで溶離して精製し、無色透明な油状物として中間体３
Ｃ(２.２g、９３.７％)を得る。
【００４６】３Ｄ. [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン酸・デ
カヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８−[２−[テ
トラヒドロ−６−オキソ−４−[(フェニルメトキシ)メ
トキシ]−２Ｈ−ピラン−２−イル]エチル]−１−ナフ
タレニルエステル・部分ラセミ体 窒素雰囲気下、化合物３Ｃ(３.７８g、７.１４ミリモ
ル)のジクロロメタン３０ml溶液を冷やし(０℃、氷浴)
撹拌しながらこれに、２,６−ルチジン(５.０２ml、４
３.２ミリモル)を滴加する。１５分後、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(１.７８ml、１０.７ミリモル)を
滴加する。混合物を３０分間撹拌し、水３mlを加えて反
応を停止させ、室温に上げて１０％硫酸水素カリウム溶
液７５mlで希釈し、酢酸エチルで(１５０ml×２回)抽出
する。酢酸エチル抽出物を合して１０％硫酸水素カリウ
ム溶液で２回、５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回、お
よび食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発してガム様物質を得る。これをメルク・キーゼ
ルゲル(Ｍerck Ｋieselgel−６０、登録商標)２５０gカ
ラム上、クロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサ
ン(３:７)および(４:６)で溶離し、Ｈ1−ＮＭＲおよび
Ｃ13−ＮＭＲスペクトルと矛盾しないガム様物質として
薄層クロマトグラフィー的に均質な化合物３Ｄ(１.２５
g、３３.１％)を得る。
【００４７】３Ｅ. [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８
β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２−メチルブタン酸・デ
カヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８−[２−[テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル]エチル]−１−ナフタレニルエステル・部
分ラセミ体 ２０％水酸化パラジウム／炭素(５０mg)含有酢酸エチル
(３ml)中、化合物３Ｄ(１００mg、０.１８８ミリモル)
の溶液(室温)に、１.０時間水素気流を通して発泡さ
せ、この間混合物の一部を薄層クロマトグラフィーによ
り監視する。次いでこれをセライト(Ｃelite、登録商
標)床に通して濾過し、少量の酢酸エチルで洗う。濾液
と洗液を合して減圧下に蒸発させ、ガム様物質を得る。
これをシリカゲル(１５g、ベーカー(Ｂaker)６０〜２０
０メッシュ)カラム上クロマトグラフィーにより酢酸エ
チル−ジクロロメタン(３:７)で溶離し、Ｈ1−ＮＭＲお
よびＣ13−ＮＭＲスペクトルと矛盾しないガム様物質と
して薄層クロマトグラフィー的に均質な実施例３の化合
物(６８mg、８７.９％)を得る。化合物３Ｄ(１２０mg)
を用いて更に実施例３の化合物８２mgを得る。
【００４８】実施例４ [１Ｓ−[１α(βＳ＊,ΔdＳ＊),２α,４aβ,６β,８β,
８aα]]−デカヒドロ−β,Δ,６−トリヒドロキシ−２
−メチル−８−(２−ジメチル−１−オキソブトキシ)−
１−ナフタレンヘプタン酸モノリチウム塩の製造:− 窒素雰囲気下、実施例３の化合物(１３５mg、０.３２９
ミリモル)のテトラヒドロフラン４ml溶液を室温で撹拌
しながら１.０Ｎ水酸化リチウム(４１１ml、０.４１１
ミリモル)で処理する。１.０時間後、窒素気流により溶
媒を蒸発し、ガム様物質を得る。ガム様物を水に溶解
し、ＨＰ−２０カラム(１.５"×１.０"カラム床)上、ク
ロマトグラフィーにより、脱イオン蒸留水(約２５０ml)
および５０％メタノール−水(約２５０ml)で溶離し、後
の溶出液中に薄層クロマトグラフィー的に均質な実施例
４の化合物が生成する。溶出液を減圧下に蒸発して一夜
凍結乾燥し、ＩＲ、質量およびＨ1−ＮＭＲスペクトル
データと矛盾しない白色固体として実施例４の分析的試
料生成物(水和物)１１０mg(７７％)を得る。元素分析、
Ｃ23Ｈ39Ｏ7Ｌi・０.３Ｈ2Ｏ(ＭＷ:４３４.５０＋０.３
Ｈ2Ｏ)として、 計算値:Ｃ,６２.８０;Ｈ,９.０７ 実測値:Ｃ,６２.７１;Ｈ,９.１０ ＩＲスペクトル(ＫＢr):μＭax３４２４cm-1(ＯＨ)、１
７１８および１７０７cm-1(Ｃ＝０、エステル)、１５８
３cm-1(Ｃ＝０、酸塩)など。 質量スペクトル:m／e(m−Ｈ)-＝４２７、(m＋Ｌi)+＝６
３５、(m＋Ｌi−２Ｈ)-＝６３３、(m−２Ｌi−Ｈ)+＝６
６１など。 Ｈ1−ＮＭＲスペクトル(２７０ＭＨz、Ｄ20): δ０.７５(d,３Ｈ,Ｊ＝７.０,ＣＨ 3) ０.８１、０８２(２t,３Ｈ,Ｊ＝〜７.６,ＣＨ 3) １.０５(d,３Ｈ,Ｊ＝〜７.０,ＣＨ 3) ３.６５(m,１Ｈ,ＣＨ−ＯＨ)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/675 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 309/30 6701−4Ｃ (72)発明者 サム・テイ・チヤオ アメリカ合衆国ニユージヤージー州イース ト・ウインザー、デビイ・レイン３番 (72)発明者 エリツク・エム・ゴードン アメリカ合衆国ニユージヤージー州ペニン トン、レーニング・アベニユー126番

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類
    [式中、Ｚは 【化２】 Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
    はアリールアルキル;およびＲ2は水素、アルキル、アン
    モニウムまたはアルカリ金属を表わす]。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素またはアルキルである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｚが 【化３】 およびＲ2が水素またはアルカリ金属である請求項１記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが 【化４】 およびＲ2がリチウムである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 [１Ｓ−[１α,３α,４aα,７β,８β(２
    Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]−２,２−ジメチルブタン酸・デ
    カヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−８−[２−[テ
    トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラ
    ン−２−イル]エチル]−１−ナフタレニルエステル;[１
    Ｓ−[１α(βＳ＊,ΔＳ＊),２α,４aβ,６β,８β,８a
    α]]−デカヒドロ−β,Δ,６−トリヒドロキシ−２−メ
    チル−８−(２,２−ジメチル−１−オキソブトキシ)−
    １−ナフタレンヘプタン酸・モノリチウム塩;[１Ｓ−
    [１α,３α,４aα,７β,８β(２Ｓ＊,４Ｓ＊),８aβ]]
    −２−メチルブタン酸・デカヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ７−メチル−８−[２−(テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
    −６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１−
    ナフタレニルエステル・部分ラセミ体;または[１Ｓ−
    [１α(βＳ＊,ΔＳ＊),２α,４aβ,６β,８β,８aα]]
    −デカヒドロ−β,Δ,６−トリヒドロキシ−２−メチル
    −８−(２−メチル−１−オキソブトキシ)−１−ナフタ
    レンヘプタン酸・モノリチウム塩である請求項１記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物から成ることを特
    徴とする高コレステロール血症の抑制または処置用組成
    物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物から成ることを特
    徴とするアテローム性動脈硬化症の抑制または処置用組
    成物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物およびその薬学的
    に許容される担体から成ることを特徴とするコレステロ
    ール血症降下剤または脂質血症降下剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物から成ることを
    特徴とするコレステロール生合成の阻害用組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物および抗高リポ
    タンパク血症剤から成ることを特徴とする医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 抗高リポタンパク血症剤がプロブコー
    ル、ジェムフィブロジル、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ク
    ロフィブラート、ニコチン酸、ネオマイシン、p−アミ
    ノサリチル酸またはベンザフィブラートである請求項１
    １記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 式: 【化５】 で示される化合物を弱求核有機塩基とスルホン酸無水物
    で処理することを特徴とする式: 【化６】 で示される化合物の製造法[式中、Ｒ1は水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ル;およびＰro2は保護基を表わす]。
  14. 【請求項１４】 弱求核有機塩基が２,６−ルチジンで
    ある請求項１３記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 保護基がベンジルオキシメチルである
    請求項１３記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 (a)式: 【化７】 [式中、Ｐro2は保護基を表わす]で示される化合物を弱
    求核有機塩基とスルホン酸無水物で処理して式: 【化８】 で示されるα−ヒドロキシ中間体を形成し、次いで(b)
    このα−ヒドロキシ中間体を脱保護して生成物を得るこ
    とを特徴とする式: 【化９】 で示される生成物の製造法[式中、Ｒ1は水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル
    を表わす]。
  17. 【請求項１７】 弱求核有機塩基が２,６−ルチジンで
    ある請求項１６記載の製造法。
  18. 【請求項１８】 Ｐro2がベンジルオキシメチルである
    請求項１６記載の製造法。
  19. 【請求項１９】 (a)式: 【化１０】 [式中、Ｐro2は保護基を表わす]で示される化合物を弱
    求核有機塩基とスルホン酸無水物で処理して式: 【化１１】 で示されるα−ヒドロキシ中間体を形成し、(b)このα
    −ヒドロキシ中間体を脱保護して式: 【化１２】 で示されるラクトンを形成し、次いで(c)このラクトン
    体を加水分解して生成物を得ることを特徴とする式: 【化１３】 で示される生成物の製造法[式中、Ｒ1は水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
    ル;およびＲ2は水素、アルキル、アンモニウムまたはア
    ルカリ金属を表わす]。
  20. 【請求項２０】 弱求核有機塩基が２,６−ルチジンで
    ある請求項１９記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 Ｐro2がベンジルオキシメチルである
    請求項１９記載の製造法。
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