JPH05965A - 骨芽細胞石灰化促進剤 - Google Patents
骨芽細胞石灰化促進剤Info
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Classifications
-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式：Ｒ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ
（だたし、Ｒはアミノ保護基を表わす）で示されるペプ
チドアルデヒド誘導体を含有する骨芽細胞石灰化促進
剤。 【効果】骨粗鬆症の治療または予防に有用である。
チドアルデヒド誘導体を含有する骨芽細胞石灰化促進
剤。 【効果】骨粗鬆症の治療または予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトリペプチド誘導体を含
有する骨芽細胞石灰化促進剤に関し、更に詳しくは、式
（Ｉ）： Ｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ （Ｉ） （ただし、Ｒはアミノ保護基を表わす）で示されるペプ
チドアルデヒド誘導体を含有する骨粗鬆症治療または予
防剤となりうる骨芽細胞石灰化促進剤に関する。
有する骨芽細胞石灰化促進剤に関し、更に詳しくは、式
（Ｉ）： Ｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ （Ｉ） （ただし、Ｒはアミノ保護基を表わす）で示されるペプ
チドアルデヒド誘導体を含有する骨粗鬆症治療または予
防剤となりうる骨芽細胞石灰化促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、骨粗鬆症は社会の高齢化に伴い痴
呆とならび臨床上重要な問題として注目されている疾患
である。骨組織では、常に骨形成と骨破壊がバランスを
保ちながら繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、
骨吸収では破壊細胞が中心的な役割を担っている。その
バランスがくずれ骨吸収が骨形成よりも強く起こるとき
に骨粗鬆症が起こる。骨粗鬆症の治療剤としては、現在
骨吸収抑制作用を有するカルシウム、エストロゲン、カ
ルチトニン、イプリフラボン、活性型ビタミンＤ3、ビ
スフォスフォネ−トなど、また骨形成促進作用を有する
副甲状腺ホルモン、フッ素、成長ホルモン、ビタミンＫ
2、アンドロゲンなどが用いられている。
呆とならび臨床上重要な問題として注目されている疾患
である。骨組織では、常に骨形成と骨破壊がバランスを
保ちながら繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、
骨吸収では破壊細胞が中心的な役割を担っている。その
バランスがくずれ骨吸収が骨形成よりも強く起こるとき
に骨粗鬆症が起こる。骨粗鬆症の治療剤としては、現在
骨吸収抑制作用を有するカルシウム、エストロゲン、カ
ルチトニン、イプリフラボン、活性型ビタミンＤ3、ビ
スフォスフォネ−トなど、また骨形成促進作用を有する
副甲状腺ホルモン、フッ素、成長ホルモン、ビタミンＫ
2、アンドロゲンなどが用いられている。
【０００３】式（Ｉ）で示されるペプチドアルデヒド誘
導体は、伊藤らによってプロテア−ゼ阻害剤として、ニ
ュ−ロサイエンス・レタ−ズ（Neuroscience Letter
s）、第１２０巻、１−４頁、１９９０年に報告されて
いる。しかしながら、プロテア−ゼ阻害剤が骨芽細胞の
石灰化を促進することを示唆する報告は全くされていな
い。
導体は、伊藤らによってプロテア−ゼ阻害剤として、ニ
ュ−ロサイエンス・レタ−ズ（Neuroscience Letter
s）、第１２０巻、１−４頁、１９９０年に報告されて
いる。しかしながら、プロテア−ゼ阻害剤が骨芽細胞の
石灰化を促進することを示唆する報告は全くされていな
い。
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】現在骨粗鬆症治療剤と
して用いられているものは、いずれも作用が弱く、実用
面で十分に満足できるものはなく、さらに強い骨形成作
用を有するものを開発することが望まれていた。
して用いられているものは、いずれも作用が弱く、実用
面で十分に満足できるものはなく、さらに強い骨形成作
用を有するものを開発することが望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究し
た結果、プロテア−ゼ阻害剤として知られているある種
のペプチドアルデヒド誘導体が、骨芽細胞石灰化を顕著
に促進することを見出し、本発明を完成した。
た結果、プロテア−ゼ阻害剤として知られているある種
のペプチドアルデヒド誘導体が、骨芽細胞石灰化を顕著
に促進することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】即ち、本発明は式（Ｉ）：
Ｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ （Ｉ）
（ただし、Ｒはアミノ保護基を表わす）で示されるペプ
チドアルデヒド誘導体を有効成分として含有する骨芽細
胞石灰化促進剤を提供するものであり、骨粗鬆症治療ま
たは予防剤として用いることができる。
チドアルデヒド誘導体を有効成分として含有する骨芽細
胞石灰化促進剤を提供するものであり、骨粗鬆症治療ま
たは予防剤として用いることができる。
【０００７】本明細書中における構成アミノ酸は特記し
ない限りすべてＬ−型を意味し、その略号はＧｌｙ：グ
リシン；Ｌｅｕ：ロイシン；Ｉｌｅ：イソロイシンのよ
うにＩＵＰＡＣ(International Union of Pure and App
lied Chemistry)−ＩＵＢ(International Union of Bio
chemistry)の命名規約に従って記載した。また、アミノ
保護基としては、当該分野で公知のアミノ保護基が使用
される。例えば、アセチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタリル、ホルミルなどが好ましく使
用され、とりわけ、ベンジルオキシカルボニルが好まし
い。
ない限りすべてＬ−型を意味し、その略号はＧｌｙ：グ
リシン；Ｌｅｕ：ロイシン；Ｉｌｅ：イソロイシンのよ
うにＩＵＰＡＣ(International Union of Pure and App
lied Chemistry)−ＩＵＢ(International Union of Bio
chemistry)の命名規約に従って記載した。また、アミノ
保護基としては、当該分野で公知のアミノ保護基が使用
される。例えば、アセチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタリル、ホルミルなどが好ましく使
用され、とりわけ、ベンジルオキシカルボニルが好まし
い。
【０００８】また本明細書中における略号は、それぞれ
下記の意味を有する。 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル； −Ｇｌｙ・ｓｃ：−ＮＨＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2； −Ｇｌｙ・ａｌ：−ＮＨＣＨ2ＣＨＯ； −Ｉｌｅ・ａｌ：−ＮＨＣＨ(s-Ｂｕ)ＣＨＯ； Ｍｅ：メチル； Ｅｔ：エチル； i -Ｂｕ：イソブチル；ｓ-Ｂｕ：第２ブチル； Ａｃ：アセチル； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．
下記の意味を有する。 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル； −Ｇｌｙ・ｓｃ：−ＮＨＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2； −Ｇｌｙ・ａｌ：−ＮＨＣＨ2ＣＨＯ； −Ｉｌｅ・ａｌ：−ＮＨＣＨ(s-Ｂｕ)ＣＨＯ； Ｍｅ：メチル； Ｅｔ：エチル； i -Ｂｕ：イソブチル；ｓ-Ｂｕ：第２ブチル； Ａｃ：アセチル； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．
【０００９】式（Ｉ）で示されるペプチドアルデヒド誘
導体は通常のペプチド合成法に従って製造でき、例え
ば、以下に示した反応工程式に従い製造することができ
る。
導体は通常のペプチド合成法に従って製造でき、例え
ば、以下に示した反応工程式に従い製造することができ
る。
【００１０】
【化１】
（ただし、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ’はアミノ保護
基を表わす）
基を表わす）
【００１１】（１）と（２）とをＤＣＣ法によって縮合
して保護ジペプチドエステル（３）とした後、ヒドラジ
ド化し、得られた保護ジペプチドヒドラジド（４）と
（５）から得られるセミカルバゾン（８）をアジド法に
よって縮合して（９）を得、このＣ末端をアルデヒドと
することによって式（Ｉ）で示されるペプチドアルデヒ
ド誘導体を得ることができる。上記各工程における反応
生成物および最終目的物はペプチドの常套的分離手段、
例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィ−（ゲル濾
過、イオン交換、分配、吸着、逆相）、電気泳動、交流
分配などにより単離精製することができる。
して保護ジペプチドエステル（３）とした後、ヒドラジ
ド化し、得られた保護ジペプチドヒドラジド（４）と
（５）から得られるセミカルバゾン（８）をアジド法に
よって縮合して（９）を得、このＣ末端をアルデヒドと
することによって式（Ｉ）で示されるペプチドアルデヒ
ド誘導体を得ることができる。上記各工程における反応
生成物および最終目的物はペプチドの常套的分離手段、
例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィ−（ゲル濾
過、イオン交換、分配、吸着、逆相）、電気泳動、交流
分配などにより単離精製することができる。
【００１２】式（Ｉ）で示されるペプチドアルデヒド誘
導体は骨芽細胞石灰化促進剤として有用であり、たとえ
ば、骨粗鬆症の予防または治療に経口または非経口的に
使用できる。通常は、非経口的、例えば、静脈内、皮
内、皮下、筋肉、鼻腔、直腸内に投与することが推奨さ
れる。投与形態としては、例えば、注射用溶液、懸濁
液、点滴などが利用できる。投与量は患者の年齢、体
重、症状などにより定められるので一概には規定できな
いが、例えば静脈内投与の場合、通常０．１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇを１日量とし
て単回または数回に分割して投与すれば良い。以下に、
実施例、試験例によって本発明の態様を具体的に説明す
るが、これらは本発明を何等制限するものではない。
導体は骨芽細胞石灰化促進剤として有用であり、たとえ
ば、骨粗鬆症の予防または治療に経口または非経口的に
使用できる。通常は、非経口的、例えば、静脈内、皮
内、皮下、筋肉、鼻腔、直腸内に投与することが推奨さ
れる。投与形態としては、例えば、注射用溶液、懸濁
液、点滴などが利用できる。投与量は患者の年齢、体
重、症状などにより定められるので一概には規定できな
いが、例えば静脈内投与の場合、通常０．１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇを１日量とし
て単回または数回に分割して投与すれば良い。以下に、
実施例、試験例によって本発明の態様を具体的に説明す
るが、これらは本発明を何等制限するものではない。
【００１３】
実施例１
（ａ）Ｚ−Ｌｅｕ（１）の製造
Ｌ−ロイシン（２６．２０ｇ；０．２０ｍｏｌ）を２Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ；０．２０ｍｏ
ｌ）に溶かし、氷冷下撹拌しながら塩化カルボベンゾキ
シ（３４．００ｇ；０．２０ｍｏｌ）と４Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ；０．２０ｍｏｌ）を２０分か
けて同時に加えた。その後、室温で３時間撹拌し、水層
をエ−テルで洗浄し、氷冷下６Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に調
整した。酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出後、５％
クエン酸溶液（１００ｍｌ×３）、水（１００ｍｌ×
３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させた。
乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、デシケ−タ−中で乾燥
し、油状の目的物（１）を４１．８８ｇ得た。（収率：
９４％）
水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ；０．２０ｍｏ
ｌ）に溶かし、氷冷下撹拌しながら塩化カルボベンゾキ
シ（３４．００ｇ；０．２０ｍｏｌ）と４Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ；０．２０ｍｏｌ）を２０分か
けて同時に加えた。その後、室温で３時間撹拌し、水層
をエ−テルで洗浄し、氷冷下６Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に調
整した。酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出後、５％
クエン酸溶液（１００ｍｌ×３）、水（１００ｍｌ×
３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させた。
乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、デシケ−タ−中で乾燥
し、油状の目的物（１）を４１．８８ｇ得た。（収率：
９４％）
【００１４】（ｂ）Ｌｅｕ−ＯＭｅの塩酸塩（２）の製
造 メタノ−ル（２００ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チ
オニル（３０ｍｌ；０．４１ｍｏｌ）を徐々に加え、１
０分間撹拌した。その後、Ｌ−ロイシン（２６．２０
ｇ；０．２０ｍｏｌ）を加えて、室温で２日間撹拌し
た。減圧濃縮し、残渣にエ−テルを加え、結晶化し、目
的物（２）を３５．９６ｇ得た。（収率：９９％）。 mp. 147〜150℃, Rf. 0.65(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D +1
4.5°(c 1.0, H2O).
造 メタノ−ル（２００ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チ
オニル（３０ｍｌ；０．４１ｍｏｌ）を徐々に加え、１
０分間撹拌した。その後、Ｌ−ロイシン（２６．２０
ｇ；０．２０ｍｏｌ）を加えて、室温で２日間撹拌し
た。減圧濃縮し、残渣にエ−テルを加え、結晶化し、目
的物（２）を３５．９６ｇ得た。（収率：９９％）。 mp. 147〜150℃, Rf. 0.65(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D +1
4.5°(c 1.0, H2O).
【００１５】（ｃ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３）
の製造 （１）（７．９５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（６．８０ｇ；３３ｍｍｏｌ）を加え、
３０分間撹拌した。その後、（２）（５．９９ｇ；３３
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３３ｇ；３３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を加え、氷冷下１時間
撹拌させ、さらに室温で７時間撹拌した。一夜放置後、
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かした。この溶液を
５％クエン酸溶液（１００ｍｌ×３）、飽和食塩水（１
００ｍｌ×３）、４％炭酸水素ナトリウム溶液（１００
ｍｌ×３）、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させた。乾燥剤を濾
去後、減圧濃縮し、エ−テルと石油エ−テルで結晶化し
た。再結晶はＴＨＦ−エ−テル−石油エ−テルにより行
ない、目的物（３）を８．７０ｇ得た。（収率：７４
％）。 mp. 91〜93℃, Rf. 0.68(AcOEt:石油エ−テル:酢酸=10:
10:1), [α]D -33.8°(c1.0, EtOH).
の製造 （１）（７．９５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（６．８０ｇ；３３ｍｍｏｌ）を加え、
３０分間撹拌した。その後、（２）（５．９９ｇ；３３
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３３ｇ；３３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を加え、氷冷下１時間
撹拌させ、さらに室温で７時間撹拌した。一夜放置後、
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かした。この溶液を
５％クエン酸溶液（１００ｍｌ×３）、飽和食塩水（１
００ｍｌ×３）、４％炭酸水素ナトリウム溶液（１００
ｍｌ×３）、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させた。乾燥剤を濾
去後、減圧濃縮し、エ−テルと石油エ−テルで結晶化し
た。再結晶はＴＨＦ−エ−テル−石油エ−テルにより行
ない、目的物（３）を８．７０ｇ得た。（収率：７４
％）。 mp. 91〜93℃, Rf. 0.68(AcOEt:石油エ−テル:酢酸=10:
10:1), [α]D -33.8°(c1.0, EtOH).
【００１６】（ｄ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＮＨ
2（４）の製造 （３）（７．８４ｇ；２０ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（７
０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン−水和物（１０．００
ｇ；０．２ｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。減
圧濃縮し、水を加えて結晶化し、目的物（４）を７．７
６ｇ得た。（収率：９９％）。 mp. 145〜148℃, Rf. 0.51(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -1
6.1°(c 0.25,DMF).
2（４）の製造 （３）（７．８４ｇ；２０ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（７
０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン−水和物（１０．００
ｇ；０．２ｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。減
圧濃縮し、水を加えて結晶化し、目的物（４）を７．７
６ｇ得た。（収率：９９％）。 mp. 145〜148℃, Rf. 0.51(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -1
6.1°(c 0.25,DMF).
【００１７】（ｅ）Ｚ−Ｇｌｙ（５）の製造
グリシン（７．５０ｇ；０．１０ｍｏｌ）を２Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）に溶か
し、氷冷下撹拌しながら塩化カルボベンゾキシ（１７．
００ｇ；０．１０ｍｏｌ）と４Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）を２０分かけて同時に
加えた。その後、室温で２０分間撹拌し、水層をエ−テ
ルで洗浄し、氷冷下６Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に調整した。
析出した結晶を濾取し、漏斗上で結晶を冷水で洗浄し、
目的物（５）を１９．５３ｇ得た。（収率：９３％） mp. 119〜121℃, Rf. 0.80(n-BuOH:AcOH:H2O=3:1:1).
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）に溶か
し、氷冷下撹拌しながら塩化カルボベンゾキシ（１７．
００ｇ；０．１０ｍｏｌ）と４Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）を２０分かけて同時に
加えた。その後、室温で２０分間撹拌し、水層をエ−テ
ルで洗浄し、氷冷下６Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に調整した。
析出した結晶を濾取し、漏斗上で結晶を冷水で洗浄し、
目的物（５）を１９．５３ｇ得た。（収率：９３％） mp. 119〜121℃, Rf. 0.80(n-BuOH:AcOH:H2O=3:1:1).
【００１８】（ｆ）Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（６）の製造
メタノ−ル（１００ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チ
オニル（１０．９ｍｌ；０．１５ｍｏｌ）を徐々に加
え、１０分間撹拌した。その後、（５）（１０．５０
ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０時間撹拌し
た。減圧濃縮し、残渣をエ−テルに溶解し、水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去
後、減圧濃縮し、デシケ−タ−で乾燥し、目的物（６）
を９．５９ｇ得た。（収率：８６％）。 Rf. 0.72(CHCl3:MeOH=5:1).
オニル（１０．９ｍｌ；０．１５ｍｏｌ）を徐々に加
え、１０分間撹拌した。その後、（５）（１０．５０
ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０時間撹拌し
た。減圧濃縮し、残渣をエ−テルに溶解し、水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去
後、減圧濃縮し、デシケ−タ−で乾燥し、目的物（６）
を９．５９ｇ得た。（収率：８６％）。 Rf. 0.72(CHCl3:MeOH=5:1).
【００１９】（ｇ）Ｚ−Ｇｌｙ・ｓｃ（７）の製造
（６）（５．５８ｇ；２５ｍｍｏｌ）を無水トルエン
（５０ｍｌ）に溶解し、−５０℃で窒素雰囲気下１．０
Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液（５
０ｍｌ；５０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。さらに
−５０℃で１時間撹拌した後、２Ｍ塩酸（１２５ｍｌ；
０．２５ｍｏｌ）を注意深く加えた。室温まで徐々に温
度を上げ、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出
し、有機層と合わせ、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去
後、水浴の温度を４０℃以下にして減圧濃縮した。残渣
を７０％エタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で
塩酸セミカルバジド（３．１２ｇ；２８ｍｍｏｌ）と酢
酸ナトリウム（２．３０ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加え、１
０分間撹拌した。室温まで放冷し、水浴の温度を４０℃
以下にして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去後、水浴の
温度を４０℃以下にして減圧濃縮し、エ−テルで結晶化
し、目的物（７）を２．１３ｇ得た。（収率：３４
％）。 mp. 159〜161℃, Rf. 0.44(CHCl3:MeOH=5:1).
（５０ｍｌ）に溶解し、−５０℃で窒素雰囲気下１．０
Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液（５
０ｍｌ；５０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。さらに
−５０℃で１時間撹拌した後、２Ｍ塩酸（１２５ｍｌ；
０．２５ｍｏｌ）を注意深く加えた。室温まで徐々に温
度を上げ、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出
し、有機層と合わせ、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去
後、水浴の温度を４０℃以下にして減圧濃縮した。残渣
を７０％エタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で
塩酸セミカルバジド（３．１２ｇ；２８ｍｍｏｌ）と酢
酸ナトリウム（２．３０ｇ；２８ｍｍｏｌ）を加え、１
０分間撹拌した。室温まで放冷し、水浴の温度を４０℃
以下にして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで一夜乾燥させ、乾燥剤を濾去後、水浴の
温度を４０℃以下にして減圧濃縮し、エ−テルで結晶化
し、目的物（７）を２．１３ｇ得た。（収率：３４
％）。 mp. 159〜161℃, Rf. 0.44(CHCl3:MeOH=5:1).
【００２０】（ｈ）Ｇｌｙ・ｓｃのp-トルエンスルホン
酸塩（８）の製造 （７）（２．００ｇ；８ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５０
ｍｌ）溶液に活性化した１０％パラジウム活性炭（０．
５ｇ）のメタノ−ル（５０ｍｌ）混合物を加え、水素雰
囲気下、２時間水素添加を行なった後、触媒を濾去し
た。濾液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０４
ｇ；１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮し、無水エ−テル
で結晶化した。再結晶はメタノ−ル−エ−テルにより行
ない目的物（８）を１．７７ｇ得た。（収率：７７
％）。 mp. 179〜183℃, Rf. 0.10(CHCl3:MeOH=5:1).
酸塩（８）の製造 （７）（２．００ｇ；８ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５０
ｍｌ）溶液に活性化した１０％パラジウム活性炭（０．
５ｇ）のメタノ−ル（５０ｍｌ）混合物を加え、水素雰
囲気下、２時間水素添加を行なった後、触媒を濾去し
た。濾液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０４
ｇ；１６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮し、無水エ−テル
で結晶化した。再結晶はメタノ−ル−エ−テルにより行
ない目的物（８）を１．７７ｇ得た。（収率：７７
％）。 mp. 179〜183℃, Rf. 0.10(CHCl3:MeOH=5:1).
【００２１】（ｉ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ｓｃ
（９）の製造 （４）（０．７８；２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶解し、−５０℃に冷却後、３．５Ｍ塩化水素／ジオ
キサン（１．７１ｍｌ：６ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミ
ル（０．３５ｇ；３ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃まで
温度を上げ、１時間撹拌し、ヒドラジンテスト陰性とな
ったところで温度を−６０℃まで下げ、トリエチルアミ
ン（０．６１ｇ；６ｍｍｏｌ）で中和し、（８）（０．
５８ｇ；２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０
ｇ；２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、０
℃で２日間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮
し、水を加えて結晶化した。再結晶はメタノ−ル−エ−
テルにより行ない目的物（９）を０．６４ｇ得た。（収
率：６７％）。 mp. 199〜205℃, Rf. 0.56(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -1
0.4°(c 0.2, DMF).
（９）の製造 （４）（０．７８；２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶解し、−５０℃に冷却後、３．５Ｍ塩化水素／ジオ
キサン（１．７１ｍｌ：６ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミ
ル（０．３５ｇ；３ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃まで
温度を上げ、１時間撹拌し、ヒドラジンテスト陰性とな
ったところで温度を−６０℃まで下げ、トリエチルアミ
ン（０．６１ｇ；６ｍｍｏｌ）で中和し、（８）（０．
５８ｇ；２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０
ｇ；２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、０
℃で２日間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮
し、水を加えて結晶化した。再結晶はメタノ−ル−エ−
テルにより行ない目的物（９）を０．６４ｇ得た。（収
率：６７％）。 mp. 199〜205℃, Rf. 0.56(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -1
0.4°(c 0.2, DMF).
【００２２】（ｊ）Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ
（Ia）の製造 （９）（０．４８ｇ；１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２０
ｍｌ）に溶解し、３７％ホルマリン（２．５ｍｌ）と４
Ｍ塩酸（１．２５ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を加え、３時間室
温で撹拌した。その後、水浴の温度を４０℃以下にして
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解
し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで一夜乾燥後、乾燥剤を濾去し、水浴の温度を４０
℃以下にして減圧濃縮し、残渣をデシケ−タ−中で乾燥
させた。この残渣を５０％アセトニトリル（０．１％ト
リフルオロ酢酸）に溶解し、ＯＤＳカラム（CAPCELLPAK
C18 20.0φ×250 mm Shiseido)を用いた逆相高速液体
クロマトグラフィ−により分離精製し、本発明目的物
（Ｉ）を４４ｍｇ得た。（収率：１１％）。 mp. 83〜87℃, Rf. 0.64(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -90.
9°(c 0.02, MeOH), 2,4-ジニトロフェニルヒドラジン
テスト(+), FAB-MS(positive ion modo) for C22H33O5N
3: m/z 420(MH+).
（Ia）の製造 （９）（０．４８ｇ；１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２０
ｍｌ）に溶解し、３７％ホルマリン（２．５ｍｌ）と４
Ｍ塩酸（１．２５ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を加え、３時間室
温で撹拌した。その後、水浴の温度を４０℃以下にして
減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解
し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで一夜乾燥後、乾燥剤を濾去し、水浴の温度を４０
℃以下にして減圧濃縮し、残渣をデシケ−タ−中で乾燥
させた。この残渣を５０％アセトニトリル（０．１％ト
リフルオロ酢酸）に溶解し、ＯＤＳカラム（CAPCELLPAK
C18 20.0φ×250 mm Shiseido)を用いた逆相高速液体
クロマトグラフィ−により分離精製し、本発明目的物
（Ｉ）を４４ｍｇ得た。（収率：１１％）。 mp. 83〜87℃, Rf. 0.64(CHCl3:MeOH=5:1), [α]D -90.
9°(c 0.02, MeOH), 2,4-ジニトロフェニルヒドラジン
テスト(+), FAB-MS(positive ion modo) for C22H33O5N
3: m/z 420(MH+).
【００２３】以下の試験例に化合物（Ia）で示されるペ
プチドアルデヒド誘導体の培養骨芽細胞石灰化促進作用
を示す。石灰化により細胞層に沈着するヒドロキシアパ
タイトはカルシウムとリンからなることより、骨芽細胞
石灰化の指標として、それらを細胞層より抽出し、定量
した。また、骨芽細胞の分化発現の指標として、アルカ
リフォスファタ−ゼ（ＡＬＰ）活性、さらにペプチドア
ルデヒド処理による細胞数の変化をみる為にＤＮＡ量を
測定した。
プチドアルデヒド誘導体の培養骨芽細胞石灰化促進作用
を示す。石灰化により細胞層に沈着するヒドロキシアパ
タイトはカルシウムとリンからなることより、骨芽細胞
石灰化の指標として、それらを細胞層より抽出し、定量
した。また、骨芽細胞の分化発現の指標として、アルカ
リフォスファタ−ゼ（ＡＬＰ）活性、さらにペプチドア
ルデヒド処理による細胞数の変化をみる為にＤＮＡ量を
測定した。
【００２４】試験例１
［使用細胞］ヒト培養骨芽細胞は、腰原らの方法（In V
itro Cell. Develop. Biol., 第25巻, 37-43頁, 1989
年）によりヒト長管骨骨膜片より得られた。また本骨芽
細胞は活性型ビタミンＤ3（１，２５(ＯＨ)2Ｄ3）によ
り、石灰化の促進およびＡＬＰ活性の上昇が見られた。 ［方法］骨芽細胞を１７ＰＤＬ(population doublings)
となるように１２穴のプレ−トに播き、増殖がコンフル
エントになったとき、２ｍＭα−グリセロリン酸塩存在
下でペプチドアルデヒド誘導体を加え、１日おきに培養
液を変えて３０日間培養した。この細胞層をＨａｎｋ’
ｓ溶液（ｐＨ７．４）で洗浄した後、ＡＬＰ合成基質ｐ
−ニトロフェニルリン酸エステル／Ｈａｎｋ’ｓ溶液
（１ｍｌ）を加えた 。５分後、その反応液を採取し活
性を測定した。カルシウムおよびリンは細胞層を再びＨ
ａｎｋ’ｓ溶液で洗浄し、冷５％過塩素酸（１ｍｌ）を
加え、４℃で１ ５分間振盪して、カルシウムおよびリ
ンを抽出し、発色法でそれぞれ定量した。その後、熱５
％過塩素酸（０．６ｍｌ）を加え、湯浴中（＞９０℃）
で２０分間インキュベ−ションしてＤＮＡを抽出し、発
色法で定量した。また対照薬物として類似のトリペプチ
ドＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ・ａｌ（II）を用いて同
様の 試験を行なった。
itro Cell. Develop. Biol., 第25巻, 37-43頁, 1989
年）によりヒト長管骨骨膜片より得られた。また本骨芽
細胞は活性型ビタミンＤ3（１，２５(ＯＨ)2Ｄ3）によ
り、石灰化の促進およびＡＬＰ活性の上昇が見られた。 ［方法］骨芽細胞を１７ＰＤＬ(population doublings)
となるように１２穴のプレ−トに播き、増殖がコンフル
エントになったとき、２ｍＭα−グリセロリン酸塩存在
下でペプチドアルデヒド誘導体を加え、１日おきに培養
液を変えて３０日間培養した。この細胞層をＨａｎｋ’
ｓ溶液（ｐＨ７．４）で洗浄した後、ＡＬＰ合成基質ｐ
−ニトロフェニルリン酸エステル／Ｈａｎｋ’ｓ溶液
（１ｍｌ）を加えた 。５分後、その反応液を採取し活
性を測定した。カルシウムおよびリンは細胞層を再びＨ
ａｎｋ’ｓ溶液で洗浄し、冷５％過塩素酸（１ｍｌ）を
加え、４℃で１ ５分間振盪して、カルシウムおよびリ
ンを抽出し、発色法でそれぞれ定量した。その後、熱５
％過塩素酸（０．６ｍｌ）を加え、湯浴中（＞９０℃）
で２０分間インキュベ−ションしてＤＮＡを抽出し、発
色法で定量した。また対照薬物として類似のトリペプチ
ドＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ・ａｌ（II）を用いて同
様の 試験を行なった。
【００２５】（１）ＡＬＰ活性の測定
Marioとde Carliの方法（Nature, 第196巻, 600-601頁,
1962年）を用いて行なった。採取した反応液の４１０
ｎｍの吸光度を測定した。 （２）カルシウムの定量 オルトクレゾ−ルフタレインコンプレキソン(OCPC法)
（Anal. Biochem., 第18巻, 520-531頁, 1967年）に基
づいたキット(カルシウムＣテストワコ−）を用いて行
なった。抽出液２５μｌと緩衝液２．５ｍｌを混合した
後、発色液（OCPC 0.4mg/ml, 8-キノリノ−ル含有）２
５０μｌを加えてよく混和した後、５７０ｎｍの吸光度
を測定した。検量線より１穴あたり抽出したカルシウム
量を求めた。 （３）リンの定量 Chenらの方法（Anal.Chem., 第28巻, 1758-1778頁, 195
6年）を用いて行なった。サンプル１００μｌを水８０
０μｌで希釈した後、２．１ｍｌＡ液を加え、４５℃で
２０分間インキュベ−トした。水浴中で放冷後、５７０
ｎｍの吸光度を測定した。検量線より１穴あたり抽出し
たリン量を求めた。Ａ液：0.84%モリブデン酸アンモニ
ウム：2M硫酸：10%アスコルビン酸＝３：３：１ （４）ＤＮＡの定量 Burtonの方法（Biochem. J., 第62巻, 315-319頁, 1956
年）を用いて行なった。サンプル４００μｌにＡ’液８
００μｌを加えよく混和した後、３０℃で１７時間イン
キュベ−トし、６００ｎｍの吸光度を測定した。検量線
より１穴あたり抽出したＤＮＡ量を求めた。 Ａ’液：（ジフェニルアミン 1.5g, 酢酸 100ml, 12N硫
酸 1.5ml）：0.3%(v/v)アセトアルデヒド溶液＝２０
０：１
1962年）を用いて行なった。採取した反応液の４１０
ｎｍの吸光度を測定した。 （２）カルシウムの定量 オルトクレゾ−ルフタレインコンプレキソン(OCPC法)
（Anal. Biochem., 第18巻, 520-531頁, 1967年）に基
づいたキット(カルシウムＣテストワコ−）を用いて行
なった。抽出液２５μｌと緩衝液２．５ｍｌを混合した
後、発色液（OCPC 0.4mg/ml, 8-キノリノ−ル含有）２
５０μｌを加えてよく混和した後、５７０ｎｍの吸光度
を測定した。検量線より１穴あたり抽出したカルシウム
量を求めた。 （３）リンの定量 Chenらの方法（Anal.Chem., 第28巻, 1758-1778頁, 195
6年）を用いて行なった。サンプル１００μｌを水８０
０μｌで希釈した後、２．１ｍｌＡ液を加え、４５℃で
２０分間インキュベ−トした。水浴中で放冷後、５７０
ｎｍの吸光度を測定した。検量線より１穴あたり抽出し
たリン量を求めた。Ａ液：0.84%モリブデン酸アンモニ
ウム：2M硫酸：10%アスコルビン酸＝３：３：１ （４）ＤＮＡの定量 Burtonの方法（Biochem. J., 第62巻, 315-319頁, 1956
年）を用いて行なった。サンプル４００μｌにＡ’液８
００μｌを加えよく混和した後、３０℃で１７時間イン
キュベ−トし、６００ｎｍの吸光度を測定した。検量線
より１穴あたり抽出したＤＮＡ量を求めた。 Ａ’液：（ジフェニルアミン 1.5g, 酢酸 100ml, 12N硫
酸 1.5ml）：0.3%(v/v)アセトアルデヒド溶液＝２０
０：１
【００２６】［結果］ 以下に測定結果を統計処理(Stu
dent’st test)した値を示す。
dent’st test)した値を示す。
【表１】
**: P<0.01, ***: P<0.001（無添加コントロ−ルに対す
る有意差）
る有意差）
【００２７】
【発明の効果】化合物（Ｉ）で示されるペプチドアルデ
ヒド誘導体は、活性型ビタミンＤ3（1,25(OH)2D3）と同
様にカルシウム、リン量を顕著に増大させ、ＡＬＰ活性
も濃度依存的に上昇させている。対照薬物として用いた
類似のペプチドアルデヒド誘導体が、これらの活性を全
く示さないのと好対照であり、式（Ｉ）のペプチドアル
デヒド誘導体に特有の効果であると思料される。このこ
とより本発明で用いるペプチドアルデヒド誘導体は、明
らかに骨芽細胞の石灰化を促進させているので、骨芽細
胞石灰化促進剤、例えば、骨粗鬆症治療剤として有用で
ある。
ヒド誘導体は、活性型ビタミンＤ3（1,25(OH)2D3）と同
様にカルシウム、リン量を顕著に増大させ、ＡＬＰ活性
も濃度依存的に上昇させている。対照薬物として用いた
類似のペプチドアルデヒド誘導体が、これらの活性を全
く示さないのと好対照であり、式（Ｉ）のペプチドアル
デヒド誘導体に特有の効果であると思料される。このこ
とより本発明で用いるペプチドアルデヒド誘導体は、明
らかに骨芽細胞の石灰化を促進させているので、骨芽細
胞石灰化促進剤、例えば、骨粗鬆症治療剤として有用で
ある。
Claims (3)
- 【請求項１】式：Ｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ・ａｌ （ただし、Ｒはアミノ保護基を表わす）で示されるペプ
チドアルデヒド誘導体を含有する骨芽細胞石灰化促進
剤。 - 【請求項２】Ｒがベンジルオキシカルボニルである請求
項１記載の骨芽細胞石灰化促進剤。 - 【請求項３】骨粗鬆症の治療または予防用である請求項
１または２記載の骨芽細胞石灰化促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3177514A JPH05965A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | 骨芽細胞石灰化促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3177514A JPH05965A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | 骨芽細胞石灰化促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05965A true JPH05965A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=16032243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3177514A Pending JPH05965A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | 骨芽細胞石灰化促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05965A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9285051B2 (en) | 2010-11-18 | 2016-03-15 | Tgk Co., Ltd. | Control valve driven by stepping motor |
-
1991
- 1991-06-20 JP JP3177514A patent/JPH05965A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9285051B2 (en) | 2010-11-18 | 2016-03-15 | Tgk Co., Ltd. | Control valve driven by stepping motor |
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