JPH05968A - プロテアソーム阻害剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 プロテアソームに強力かつ特異的に作用する
阻害剤を提供する。 【構成】 下式に示す配列表の配列番号１で表されるポ
リペプチドを含有するプロテアソーム阻害剤。ポリペプ
チドの具体例としては、カルパスタチン及びその関連化
合物がある。 【効果】 プロテアソームが関与する各種疾患の治療剤
等として有用である。
阻害剤を提供する。 【構成】 下式に示す配列表の配列番号１で表されるポ
リペプチドを含有するプロテアソーム阻害剤。ポリペプ
チドの具体例としては、カルパスタチン及びその関連化
合物がある。 【効果】 プロテアソームが関与する各種疾患の治療剤
等として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロテアソームを阻害す
る薬剤に関し、更に詳細にはプロテアソームを強力かつ
特異性高く阻害する薬剤に関する。
る薬剤に関し、更に詳細にはプロテアソームを強力かつ
特異性高く阻害する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞内でのタンパク分解系の主要部位は
ライソゾーム画分にあり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｄ、Ｌと
いった酵素が分解系に関与していることが知られている
〔ハーシュコ Ａ．（Hershko, A.)ら、アニュアル レ
ビュー オブ バイオケミストリー（Annual Review of
Biochemistry)第５１巻、第３３５頁（１９８２）〕。
一方、細胞質においてもタンパク分解系が作動している
ことが知られている〔ポントレモリ Ｓ．（Pontremol
i, S.) ら、前記雑誌、第５５巻、第４５５頁（１９８
６）〕。その主なものはカルパインであり、カルパスタ
チンという特異的阻害剤によりその活性が調節されてい
る〔ムラチ Ｔ．（Murachi, T.)、アドバンセス イン
エンザイム レギュレーション（Advances in Enzyme R
egulation)、第１９巻、第４０７頁（１９８１）、スズ
キ Ｋ．（Suzuki, K.) 、トレンズ イン バイオケミ
カル サイエンシーズ（Trends in Biochemical Scienc
es) 、第１２巻、第１０３頁（１９８７）〕。更に最近
ではプロテアソームと呼ばれる分子量４５万〜１００万
の多機能プロテアーゼ複合体が多くの動物組織から分離
されている〔ダールマン Ｂ．（Dahlmann, B.) 、バイ
オケミカル ジャーナル（Biochem. J.)、第２２８巻、
第１６１頁（１９８５）、イシウラ Ｓ．（Ishiura,
S.)、フェブス レターズ（ＦＥＢＳ Lett.)、第１８
９巻、第１１９頁（１９８５）、タナカ Ｋ．（Tanak
a,K.) 、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミスト
リー（J. Biol. Chem.) 、第２６１巻、第１５２０４頁
（１９８６）、ローズ Ｉ．Ａ．（Rose, I.A.) 、ジャ
ーナル オブ バイオロジカルケミストリー、第２５４
巻、第８１３５頁（１９７９）〕。
ライソゾーム画分にあり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｄ、Ｌと
いった酵素が分解系に関与していることが知られている
〔ハーシュコ Ａ．（Hershko, A.)ら、アニュアル レ
ビュー オブ バイオケミストリー（Annual Review of
Biochemistry)第５１巻、第３３５頁（１９８２）〕。
一方、細胞質においてもタンパク分解系が作動している
ことが知られている〔ポントレモリ Ｓ．（Pontremol
i, S.) ら、前記雑誌、第５５巻、第４５５頁（１９８
６）〕。その主なものはカルパインであり、カルパスタ
チンという特異的阻害剤によりその活性が調節されてい
る〔ムラチ Ｔ．（Murachi, T.)、アドバンセス イン
エンザイム レギュレーション（Advances in Enzyme R
egulation)、第１９巻、第４０７頁（１９８１）、スズ
キ Ｋ．（Suzuki, K.) 、トレンズ イン バイオケミ
カル サイエンシーズ（Trends in Biochemical Scienc
es) 、第１２巻、第１０３頁（１９８７）〕。更に最近
ではプロテアソームと呼ばれる分子量４５万〜１００万
の多機能プロテアーゼ複合体が多くの動物組織から分離
されている〔ダールマン Ｂ．（Dahlmann, B.) 、バイ
オケミカル ジャーナル（Biochem. J.)、第２２８巻、
第１６１頁（１９８５）、イシウラ Ｓ．（Ishiura,
S.)、フェブス レターズ（ＦＥＢＳ Lett.)、第１８
９巻、第１１９頁（１９８５）、タナカ Ｋ．（Tanak
a,K.) 、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミスト
リー（J. Biol. Chem.) 、第２６１巻、第１５２０４頁
（１９８６）、ローズ Ｉ．Ａ．（Rose, I.A.) 、ジャ
ーナル オブ バイオロジカルケミストリー、第２５４
巻、第８１３５頁（１９７９）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このプロテアソームは
種々の病態によりその生合成と分泌が変動することが知
られている。例えばヒト白血病細胞では生合成が増加し
ており、また、各種ガン患者の血液中には有意な増加が
検出されている。更にアルツハイマー病とプロテアソー
ム活性制御異常との関連が注目されている。このように
プロテアソームは細胞の増殖、分化、老化、ガン化など
すべての生体制御系に深く関与しており、したがって、
プロテアソームの阻害剤の開発は医薬品としても極めて
重要な課題である。公知のプロテアソームの阻害剤とし
ては、アンチパイン、キモスタチン、エラスタチナー
ル、ロイペプシン、シスタチン、キニノーゲンが知られ
ていた〔オークボ Ｉ．（Ohkubo, I.) 、名古屋 メジ
カル ジャーナル（Nagoya Medical Journal) 、第３４
巻、第１９９頁（１９９０）〕。
種々の病態によりその生合成と分泌が変動することが知
られている。例えばヒト白血病細胞では生合成が増加し
ており、また、各種ガン患者の血液中には有意な増加が
検出されている。更にアルツハイマー病とプロテアソー
ム活性制御異常との関連が注目されている。このように
プロテアソームは細胞の増殖、分化、老化、ガン化など
すべての生体制御系に深く関与しており、したがって、
プロテアソームの阻害剤の開発は医薬品としても極めて
重要な課題である。公知のプロテアソームの阻害剤とし
ては、アンチパイン、キモスタチン、エラスタチナー
ル、ロイペプシン、シスタチン、キニノーゲンが知られ
ていた〔オークボ Ｉ．（Ohkubo, I.) 、名古屋 メジ
カル ジャーナル（Nagoya Medical Journal) 、第３４
巻、第１９９頁（１９９０）〕。
【０００４】しかしながら、上記公知のプロテアソーム
阻害剤は特異性が低く、その阻害活性も強いものではな
かった。本発明の目的は上記現状にかんがみ、プロテア
ソームに強力かつ特異的に作用する阻害剤を提供するこ
とにある。
阻害剤は特異性が低く、その阻害活性も強いものではな
かった。本発明の目的は上記現状にかんがみ、プロテア
ソームに強力かつ特異的に作用する阻害剤を提供するこ
とにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明はプロテアソーム阻害剤に関する発明であって、配
列表の配列番号１で表されるポリペプチドを含有するこ
とを特徴とする。
発明はプロテアソーム阻害剤に関する発明であって、配
列表の配列番号１で表されるポリペプチドを含有するこ
とを特徴とする。
【０００６】本発明者らは鋭意研究した結果、驚くべき
ことにカルパインの特異的阻害剤とされていたカルパス
タチン及びその関連化合物がプロテアソームを強力にし
かも高い特異性をもって阻害することを発見し、本発明
を完成するに至った。
ことにカルパインの特異的阻害剤とされていたカルパス
タチン及びその関連化合物がプロテアソームを強力にし
かも高い特異性をもって阻害することを発見し、本発明
を完成するに至った。
【０００７】本発明で使用する化合物とは、配列表の配
列番号１で表されるポリペプチドを含有すれば良い。す
なわちカルパスタチン等のように分子中に該ポリペプチ
ドを含有するものであれば良い。
列番号１で表されるポリペプチドを含有すれば良い。す
なわちカルパスタチン等のように分子中に該ポリペプチ
ドを含有するものであれば良い。
【０００８】カルパスタチンとは例えば筋肉型カルパス
タチン、赤血球型カルパスタチンであり、これらは従来
法によりホ乳動物組織・細胞等から精製すれば良く、遺
伝子工学的手法により製造しても良い。また、カルパス
タチン関連化合物とは例えばカルパスタチンドメインＩ
関連化合物であり、これらは遺伝子工学的に作製しても
良く、ペプチド合成法により合成しても良い。
タチン、赤血球型カルパスタチンであり、これらは従来
法によりホ乳動物組織・細胞等から精製すれば良く、遺
伝子工学的手法により製造しても良い。また、カルパス
タチン関連化合物とは例えばカルパスタチンドメインＩ
関連化合物であり、これらは遺伝子工学的に作製しても
良く、ペプチド合成法により合成しても良い。
【０００９】本発明で使用する上記化合物は例えば特開
平１−２８３３００号、同２−５６４９８号、及び同２
−３０７００号公報に記載の方法で製造使用することが
でき、該化合物は、例えば標準医薬組成物に配合すれば
良く、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物とす
れば良い。
平１−２８３３００号、同２−５６４９８号、及び同２
−３０７００号公報に記載の方法で製造使用することが
でき、該化合物は、例えば標準医薬組成物に配合すれば
良く、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物とす
れば良い。
【００１０】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００１１】実施例１ オークボらの方法〔既載の名古屋メジカル ジャーナ
ル、第３４巻、第１９９頁（１９９０）〕によりヒト赤
血球より精製したプロテアソームを用い、種々のプロテ
アーゼ阻害物質の阻害活性を検討した。なお、プロテア
ソーム活性は配列表の配列番号２で表す基質〔（株）ペ
プチド研究所〕を基質として、下記表１に示す組成によ
り、３７℃、３０分間反応させた後に、２ｍｌの０．２
Ｎ酢酸を加えて反応を停止させ、励起３８０ｎｍ、発光
４６０ｎｍでの蛍光強度を測定することにより決定し
た。
ル、第３４巻、第１９９頁（１９９０）〕によりヒト赤
血球より精製したプロテアソームを用い、種々のプロテ
アーゼ阻害物質の阻害活性を検討した。なお、プロテア
ソーム活性は配列表の配列番号２で表す基質〔（株）ペ
プチド研究所〕を基質として、下記表１に示す組成によ
り、３７℃、３０分間反応させた後に、２ｍｌの０．２
Ｎ酢酸を加えて反応を停止させ、励起３８０ｎｍ、発光
４６０ｎｍでの蛍光強度を測定することにより決定し
た。
【００１２】
【表１】 表 １ ──────────────────────────────── ０．２ｍＭ基質 ５０μｌ ０．５Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５） １００μｌ プロテアソーム ２〜２０μｌ Ｈ2 Ｏ 適 量 ──────────────────────────────── １ｍｌ
【００１３】上記反応系に特開平２−５６４９８号公
報に記載の遺伝子工学的方法で調製したカルパスタチ
ン、及び特開平２−３０７０００号公報に記載の配列表
の配列番号１に示す、カルパスタチンドメインＩ関連化
合物ＨＣＳｄ４２を酵素（３．３ｐｍｏｌ）とのモル
比、１：４、１：２でそれぞれ添加、反応した時の残存
活性を調べた。その結果を表２に示す。
報に記載の遺伝子工学的方法で調製したカルパスタチ
ン、及び特開平２−３０７０００号公報に記載の配列表
の配列番号１に示す、カルパスタチンドメインＩ関連化
合物ＨＣＳｄ４２を酵素（３．３ｐｍｏｌ）とのモル
比、１：４、１：２でそれぞれ添加、反応した時の残存
活性を調べた。その結果を表２に示す。
【００１４】
【表２】 表 ２ ──────────────────────────────── カルパスタチン ＨＣＳｄ４２ 添加比 １：４ １：２ １：４ １：２ 残存活性（％） １３ ２２ ３２ ４５ ────────────────────────────────
【００１５】表２に示すごとく、カルパスタチンは著
しく強いプロテアソーム阻害活性を示し、また、カルパ
スタチンドメインＩ関連化合物のＨＣＳｄ４２も同様に
阻害活性を示した。
しく強いプロテアソーム阻害活性を示し、また、カルパ
スタチンドメインＩ関連化合物のＨＣＳｄ４２も同様に
阻害活性を示した。
【００１６】実施例２ 次に阻害物質の濃度を種々に変化させ、プロテアソーム
の残存活性を調べた。プロテアソーム活性の測定は実施
例１と同様に行った。その結果を図１に示す。すなわち
図１は阻害物質濃度と阻害活性の関係を示す図であり、
横軸はカルパスタチン、カルパスタチンドメインＩ関連
化合物ＨＣＳｄ４２の濃度（ｐｍｏｌ）、縦軸はプロテ
アソーム残存活性（％）を示す。図１に示すようにカル
パスタチン、カルパスタチンドメインＩ関連化合物ＨＣ
Ｓｄ４２は、それぞれプロテアソームに対して阻害活性
を示す。
の残存活性を調べた。プロテアソーム活性の測定は実施
例１と同様に行った。その結果を図１に示す。すなわち
図１は阻害物質濃度と阻害活性の関係を示す図であり、
横軸はカルパスタチン、カルパスタチンドメインＩ関連
化合物ＨＣＳｄ４２の濃度（ｐｍｏｌ）、縦軸はプロテ
アソーム残存活性（％）を示す。図１に示すようにカル
パスタチン、カルパスタチンドメインＩ関連化合物ＨＣ
Ｓｄ４２は、それぞれプロテアソームに対して阻害活性
を示す。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、新規なプロテアソーム阻
害剤が提供される。該阻害剤は、プロテアソームが関与
する各種疾患の治療剤等として有用である。
害剤が提供される。該阻害剤は、プロテアソームが関与
する各種疾患の治療剤等として有用である。
【配列表】配列番号：1 配列の長さ：133 配列の型：アミノ酸 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列： Lys Ser Leu Thr Pro Ala Val Pro Val Glu Ser Lys Pro Asp Lys 1 5 10 15 Pro Ser Gly Lys Ser Gly Met Asp Ala Ala Leu Asp Asp Leu Ile 20 25 30 Asp Thr Leu Gly Gly Pro Glu Glu Thr Glu Glu Glu Asn Thr Thr 35 40 45 Tyr Thr Gly Pro Glu Val Ser Asp Pro Met Ser Ser Thr Tyr Ile 50 55 60 Glu Glu Leu Gly Lys Arg Glu Val Thr Ile Pro Pro Lys Tyr Arg 65 70 75 Glu Leu Leu Ala Lys Pro Ile Gly Pro Asp Asp Ala Ile Asp Ala 80 85 90 Leu Ser Ser Asp Phe Thr Cys Gly Ser Pro Thr Ala Ala Gly Lys 95 100 105 Lys Thr Glu Lys Glu Glu Ser Thr Glu Val Leu Lys Ala Gln Ser 110 115 120 Ala Gly Thr Val Arg Ser Ala Ala Pro Pro Gln Glu Lys 125 130 配列番号：2 配列の長さ：4 配列の型：アミノ酸 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴： 1 L-succinylleucine 4 L-tyrosine 4-Methyl-coumaryl-7-amide 配列：
【図１】阻害物質濃度とプロテアソームの残存活性との
関係を示す図である。
関係を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浅野 忠男 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 浅田 起代蔵 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 加藤 郁之進 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 配列表の配列番号１で表されるポリペプ
チドを含有することを特徴とするプロテアソーム阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3174722A JPH05968A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | プロテアソーム阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3174722A JPH05968A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | プロテアソーム阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05968A true JPH05968A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=15983511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3174722A Pending JPH05968A (ja) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | プロテアソーム阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05968A (ja) |
-
1991
- 1991-06-20 JP JP3174722A patent/JPH05968A/ja active Pending
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