JPH06100441A

JPH06100441A - ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤

Info

Publication number: JPH06100441A
Application number: JP25306692A
Authority: JP
Inventors: Toshio Sato; 利夫佐藤; Hitoshi Matsumoto; 仁松本; Yasunori Niino; 靖規新納
Original assignee: NIPPON HIGH POTSUKUSU KK
Current assignee: NIPPON HIGH POTSUKUSU KK
Priority date: 1992-09-22
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 1994-04-12

Abstract

(57)【要約】【目的】新規な発ガン阻止剤を提供する。【構成】新規発ガン阻止剤は一般式(III) 【化１】（式中、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ¹¹はＣ₂以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ハイドロキノン誘導体
を有効成分とする発ガン阻止剤に関する。

【０００２】

【背景技術】ヒトのガンの発生が日常生活、特に食生活
や喫煙に関係していることが疫学的研究の結果から判っ
ている。近年、食品を加熱することによって、変異原性
物質ができることが見いだされ、これらのほとんどがア
ミノ基を有する含窒素芳香族異項環化合物（ヘテロサイ
クリックアミン）であることが判った（sugiura T,eta
l., Perspectives on the Relative Risks, p.31, Marc
ell Dekker Inc, NewYork, 1989) 。

【０００３】中でも、Ｌ−グルタミン酸を加熱した時に
できる２−アミノ−６−メチルジピリド［１，２−ａ：
３′，２′−ｄ］イミダゾール（Ｇｌｕ−Ｐ−１）は、
サルモネラ菌に対し強い変異原性を示すのみならず実験
動物で発ガン性を示すことが明らかにされている。Ｇｌ
ｕ−Ｐ−１は、特に肝臓、大腸、小腸、及び外耳道腺に
高率に腫瘍を形成することがラットによる実験から確認
されている(TakayamaS, et al., Gann, 75, 207, 1984)
。

【０００４】従って、ヘテロサイクリックアミンによる
変異原性及び発ガン性を阻止することができれば、ヒト
の発ガンに瀕した危険性を回避または縮小することがで
きると考えられる。殊に、慢性肝炎や肝硬変の患者の肝
ガンへの移行性は極めて高く、臨床上大きな問題となっ
ており、ガン細胞を直接攻撃する制ガン剤ではなく、発
ガン阻止作用を示す化合物が、これらの患者に対し有用
であると考えられている。

【０００５】

【発明の目的】従って本発明の目的は、発ガン阻止作用
を示す新規な発ガン阻止剤を提供することにある。

【０００６】

【目的を達成するための手段】本発明の目的を達成する
本発明の発ガン阻止剤は、一般式(III)

【化２】（式中、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ¹¹はＣ₂以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有するものである。

【０００７】一般式(III) で示されるハイドロキノン誘
導体および／またはその塩におけるＲ⁷〜Ｒ¹⁰はそれぞ
れ、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ¹¹はＣ₂以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。上記一般式(III) で示されるハイドロキノン誘導
体としての代表例は、一般式（Ｉ）

【化３】（式中、Ｒ¹は炭素数７〜１１のアルキル基である。）
で示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイドロキノ
ン誘導体Ａという）、及び一般式（II）

【化４】（式中、Ｒ²〜Ｒ⁵はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、かつＲ²〜Ｒ⁵の
少なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ
基であり、Ｒ⁶はＣ₂以上の炭素鎖を有するアルキル基
である。）示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイ
ドロキノン誘導体Ｂという）が挙げられる。

【０００８】これらのハイドロキノン誘導体Ａ，Ｂは文
献未載の新規化合物であり、その合成法、物性などは本
出願の出願時に未公開の特願平３−６４９５６号明細書
に詳細に開示されている。

【０００９】先ず、ハイドロキノン誘導体Ａについて説
明する。このハイドロキノン誘導体Ａは、前述のように
一般式（Ｉ）で示される化合物であり、一般式（Ｉ）に
おけるＲ¹は炭素数７〜１１のアルキル基に限定され
る。このようなアルキル基としては、ｎ−ヘプチル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウ
ンデシル基等が挙げられる。

【００１０】このハイドロキノン誘導体Ａは、例えば、
ハイドロキノンと式Ｒ¹−ＯＨ［式中、Ｒ¹は一般式（Ｉ）におけるＲ¹に同じであ
る。］で示されるアルコールとを、リンモリブデン酸、
リンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングス
テン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させることによ
り得ることができる。このようにして得られるハイドロ
キノン誘導体Ａは、発ガン阻止剤として利用するに十分
な発ガン阻止作用を有している。

【００１１】次に、ハイドロキノン誘導体Ｂについて説
明する。このハイドロキノン誘導体Ｂは、前述のように
一般式（II）で示される化合物であり、一般式（II）に
おけるＲ²〜Ｒ⁵はそれぞれ、水素原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基であり、かつＲ²〜Ｒ⁵の少
なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ⁶はＣ₂以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。ここで、Ｒ²〜Ｒ⁵としての低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
挙げられる。また、Ｒ²〜Ｒ⁵としての低級アルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等が挙げられる。そして、Ｒ⁶としてのＣ₂
以上の炭素鎖を有するアルキル基としては、ｎ−エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ
−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ド
デシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ
−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデ
シル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられる。

【００１２】ハイドロキノン誘導体Ｂを示す一般式（I
I）において、Ｒ⁶をＣ₂以上の炭素鎖を有するアルキ
ル基に限定する理由は、Ｒ⁶がＣ₁の炭素鎖を有するア
ルキル基（メチル基）であるハイドロキノン誘導体では
発ガン阻止作用が低く、Ｒ⁶のアルキル基における炭素
鎖数の増加に伴って発ガン阻止作用が増大するからであ
る。炭素鎖数の増加に伴う発ガン阻止作用の増大は、Ｃ
₄〜Ｃ₈あたりでピークに達し、後は漸減する。

【００１３】一般式（II）で示されるハイドロキノン誘
導体Ｂは、例えば、出発物質として一般式（IV）

【化５】［式中、Ｒ²〜Ｒ⁵は一般式（II）におけるＲ²〜Ｒ⁵
に同じである。］で示される公知のハイドロキノン誘導
体を用いて、下記の方法（イ）または（ロ）により得る
ことができる。（イ）一般式（II）で示されるハイドロキノン誘導体Ｂ
として、例えば式

【化６】で示されるハイドロキノン誘導体の如く、２個の水酸基
のうち立体障害の相対的に少ない水酸基がエーテル化さ
れたハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（I
V）のハイドロキノン誘導体に式Ｒ⁶−ＯＨ［式中、Ｒ⁶は一般式（II）におけるＲ⁶に同じであ
る。］で示されるアルコールを、リンモリブデン酸、リ
ンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングステ
ン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させる。

【００１４】（ロ）一般式（II）で示されるハイドロキ
ノン誘導体Ｂとして、例えば式

【化７】で示されるハイドロキノン誘導体の如く、２個の水酸基
のうち立体障害の相対的に多い水酸基がエーテル化され
たハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（IV）
のハイドロキノン誘導体の立体障害の相対的に少ない水
酸基をピバロイルクロライド等の酸ハライドでエステル
化してブロックし、次に、エーテル化したい、立体障害
の相対的に多い水酸基を、式Ｒ⁶−Ｘ［式中、Ｒ⁶は一般式（II）におけるＲ⁶に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子である。］で示されるハロゲン化
アルキルでエーテル化し、しかる後、立体障害の相対的
に少ない水酸基のブロックをエステル加水分解反応によ
り除去して遊離水酸基に戻す。

【００１５】このようにして得られるハイドロキノン誘
導体Ｂは、前述のハイドロキノン誘導体Ａと同様に、発
ガン阻止剤として利用するに十分な発ガン阻止作用を有
している。

【００１６】一般式(III) から明らかなように、本発明
の発ガン阻止剤は前述したハイドロキノン誘導体Ａとハ
イドロキノン誘導体Ｂを含む。さらに、優れた発ガン阻
止作用を有していることが本発明者らの研究により今回
新たに明らかにされた既知ハイドロキノン誘導体、例え
ば１−エチルハイドロキノン、１−プロピルハイドロキ
ノン、１−ブチルハイドロキノン、１−ベンチルハイド
ロキノン、１−ヘキシルハイドロキノン、１−ドデシル
ハイドロキノンをも含む。

【００１７】本発明の発ガン阻止剤は、必要に応じてス
ターチ、結晶性セルロース、アラビアゴム、ラクトー
ス、スクロース、グルコース、グリセリン、プロピレン
グリコール、エタノールなどの担体を含有することがで
きる。本発明の発ガン阻止剤はヘテロサイクリックアミ
ンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用を有す
る。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さず、毒
性実験の結果から安全性も高い。

【００１８】

【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。製造実施例１

【化８】ハイドロキノン２．２ｇ（２０ｍmol ）をｎ−オクチル
アルコール４０mlに溶解させた溶液にリンモリブデン酸
（Ｐ₂Ｏ₅・２４ＭｏＯ₃・ｘＨ₂Ｏ）０．７ｇを加
え、撹拌後、１２０℃で６時間加熱した。加熱後の溶液
に水およびＥｔＯＡｃを各々３００ml加え、振盪した。
振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ₄で乾燥
した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃ
との混液で溶出して、１−オクチルハイドロキノンの粗
精製物を得た。この後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサ
ンにより再結晶して、目的の標題化合物２．７ｇ（収率
６０％）を得た。得られた１−オクチルハイドロキノン
の収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１
に示す。

【００１９】製造実施例２

【化９】ｎ−オクチルアルコールに代えて、ｎ−デシルアルコー
ルを用いた以外は製造実施例１と同様にして、目的の標
題化合物３．７ｇ（収率４９％）を得た。得られた１−
デシルハイドロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。

【００２０】製造実施例３

【化１０】製造実施例１におけるハイドロキノンに代えて２，３，
５−トリメチルハイドロキノンを用い、かつ製造実施例
１におけるｎ−オクチルアルコールに代えてｎ−ブチル
アルコールを用いた以外は製造実施例１と同様にして、
目的の標題化合物３．１９ｇ（収率７３％）を得た。得
られた１−ブチル−２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、
表１に示す。

【００２１】製造実施例４〜製造実施例７［ハイドロキ
ノン誘導体Ｂの製造］ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ⁶−ＯＨとしてＲ
⁶が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例３と同様にして、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がメチル
基で、Ｒ⁵が水素原子で、Ｒ⁶が表１に示すアルキル基
であるハイドロキノン誘導体Ｂをそれぞれ得た。各ハイ
ドロキノン誘導体Ｂの収量、収率、融点、およびＨ−Ｎ
ＭＲのδ値を、表１に示す。

【００２２】製造実施例８

【化１１】１−ピバロイル−２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンの製造２，３，５−トリメチルハイドロキノン３．５ｇ（２
３．０ｍmol ）を塩化メチレン２０mlに溶解させた溶液
に無水ピリジン６mlを加え、混合した。得られた混合液
を−１５℃に冷却し、この混合液中にピバロイルクロラ
イド２．８ｇを含有する塩化メチレン２０mlを２０分か
けて滴下した後、室温に戻して８時間撹拌した。撹拌
後、反応液に酢酸４．２５mlと水２０mlとを加えて振盪
した。振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ₄
で乾燥した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付してベンゼンとＥｔ
ＯＡｃとの混合溶媒で溶出して、１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ
を得た。

【００２３】４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノンの製造上記で得られた１−ピバロイル−２，３，５−トリメ
チルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ（１０．０ｍmo
l ）と、沃化ヘキシル２１．２ｇ（１００．０ｍmol ）
と、炭酸カリウム６．９ｇ（２０．０ｍmol ）とを、メ
チルエチルケトン７０mlに加えて撹拌した後、８時間還
流した。還流後の反応液に水１５０mlとＥｔＯＡｃ１
５０mlとを加えて振盪した後、有機層を分取した。分取
後、水層にＥｔＯＡｃ１５０mlを加えて振盪し、振盪
後に有機層を分取した。同様の操作を更にもう１回行っ
た。分取した有機層を全て合わせ、水洗および無水Ｍｇ
ＳＯ₄を用いての乾燥処理を施した後に減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合溶媒で溶出し
て、４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，３，５−トリ
メチルハイドロキノンの粗精製物１．５ｇを得た。

【００２４】４−ヘキシル−２，３，５−トリメチル
ハイドロキノン（標題化合物）の製造上記で得られた４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノン１．５ｇ（４．０ｍ
mol ）と水酸化カリウム０．４５ｇとをＭｅＯＨ５ml
に加えて、室温で６時間撹拌した。撹拌後の反応液に水
１５０mlとＥｔＯＡｃ１５０mlとを加えて振盪した
後、有機層を分取した。分取後、水層にＥｔＯＡｃ１
５０mlを加えて振盪し、振盪後に有機層を分取した。同
様の操作を更にもう１回行った。分取した有機層を全て
合わせ、水洗および無水ＭｇＳＯ₄を用いての乾燥処理
を施した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯ
Ａｃとの混合溶媒で溶出して、４−ヘキシル−２，３，
５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物を得た。この
後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサンにより再結晶し
て、目的の標題化合物０．７ｇ（収率６５％）を得た。
得られた４−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイド
ロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値
を、表１に示す。

【００２５】製造実施例９〜製造実施例１１［既知ハイ
ドロキノン誘導体の製造］ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ¹−ＯＨとしてＲ
¹が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例１と同様にして、Ｒ¹が表１に示すアルキル基で
ある既知ハイドロキノン誘導体をそれぞれ得た。各既知
ハイドロキノン誘導体の収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。

【００２６】製造実施例１２

【化１２】製造実施例３におけるｎ−オクチルアルコールに代えて
ｎ−エチルアルコールを用いた以外は製造実施例３と同
様にして、目的の標題化合物を収率７３％で得た。得ら
れた１−エチル−２，３，５−トリメチルハイドロキノ
ンの融点およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１に示す。

【００２７】

【表１】ヘテロサイクリックアミンによるサルモネラ菌の変異原
性に対する本発明の発ガン阻止剤による抗変異原性試験（方法）Ｄｉａｎｅらの方法に従い (Diane F. Birt, e
t al., Carcinogenesis, Vol.7, No.6, 959-963, 198
6)、プレインキュべーション法によるエムス（Ames）試
験に準じて、Ｇｌｕ−Ｐ−１・ＨＣｌ、Ｔｒｐ−Ｐ−１
・アセテート及びＩＱの３種類のヘテロサイクリックア
ミン（上記３物質の正式名称は表２の脚注を参照）に対
する本発明化合物の抗変異原性試験を実施した。

【００２８】すなわち、Ｓ９ミックス０．５ml、サルモ
ネラ菌ＴＡ９８培養液０．１ml、ＤＭＳＯに溶解した本
発明化合物および変異原性物質各０．１mlを試験管に入
れて３７℃で２０分間振盪培養後、軟寒天２mlを加えて
混和した。これを最小グリコース寒天培地上に拡げ、３
７℃で４８時間培養して復帰変異コロニー数を数えた。
プレートは各用量に２ないし３枚とし、ＤＭＳＯのみを
加えた陰性対照群および変異原性物質のみを加えた陽性
対照群の成績と比較した。表２に示す結果から、本発明
化合物のヘテロサイクリックアミンによる変異原性阻止
能が認められた。

【００２９】

【表２】急性毒性試験（方法）８週齢のＩＣＲ系雄マウスを用いて単回経口投
与による急性毒性試験を実施した。本発明化合物（実施
例１〜１２のハイドロキノン誘導体）はオリブ油に溶解
させ、３００mg／kgを最高用量として以下公比２で逓減
した３用量群を設定し、各群に６匹の動物を配して投与
後１４日まで観察を行った。（結果）全観察期間を通じて死亡例は認められなかっ
た。

【００３０】

【発明の効果】本発明の発ガン阻止剤はヘテロサイクリ
ックアミンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用
を有する。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さ
ず、毒性実験の結果から安全性も高い。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(III) 【化１】（式中、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ¹¹はＣ₂以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有することを特徴とする発ガン阻止剤。