JPH06100457A - 治療薬及びその利用 - Google Patents

治療薬及びその利用

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JPH06100457A
JPH06100457A JP5072877A JP7287793A JPH06100457A JP H06100457 A JPH06100457 A JP H06100457A JP 5072877 A JP5072877 A JP 5072877A JP 7287793 A JP7287793 A JP 7287793A JP H06100457 A JPH06100457 A JP H06100457A
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baccae
aids
tuberculosis
hiv
derived
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ジヨン・ローソン・スタンフオード
Graham Arthur William Rook
グラハム・アーサー・ウイリアム・ルーク
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 AIDSを伴うか又は伴わない、及び連合性
結核を伴うか又は伴わないHIV感染の治療のための、
マイコバクテリウムバッカエから誘導される抗原性及
び/又は免疫調節性材料を含む免疫療法薬。 【効果】 HIV感染の処置に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明はAIDS(後天性免疫不全症候
群)を伴うか又は伴わないHIV感染の治療に有用な治
療薬に関する。
【0002】AIDSを引き起こす原因はHIV(ヒト
免疫不全ウィルス)と呼ばれるレトロウィルス群のウィ
ルスであることが既知である。しかしHIVへの感染
は、直後にAIDSの明白な兆候を起こすわけではな
い。ウィルスに暴露されたことは、感染患者の血液中に
ウィルスに対する抗体が存在することによってのみ示さ
れ、その患者は「HIV陽性」と言われる。感染は、明
白な兆候を示さずに潜伏することができ、AIDSの発
現前の潜伏期間は数カ月から10年の間である。AID
S自身の発現の前に、説明できない発熱、体重減少、慢
性的咳又は下痢を特徴とするAIDS−関連コンプレッ
クス(AIDS−related complex)
(ARC)が起こる。
【0003】ウィルスへの感染と感染患者の免疫系の破
壊の間の期間が変わり得る理由はあまり理解されていな
い。現在未知の因子がウィルスの増殖を開始させ、その
結果免疫系の破壊を起こすのであろう。その後病気の犠
牲者は種々の感染症及び悪性の病気に会い、それを無力
となった免疫系が阻止できず、死に至る。
【0004】HIV感染と結核の連合(associa
tion)は周知である。HIV感染の初期の影響は、
前に潜伏した結核菌の再活性化である。マイコバクテリ
アへの抵抗性の保持は能動免疫学的過程であり、これは
HIV感染により損なわれる。二重に感染した患者の場
合、潜伏結核菌の再活性化速度が速く、通常この活性化
が他のHIV/AIDS−関連感染症の発現の十分前に
起こり、HIV感染の重大な影響により、マイコバクテ
リアの潜伏を維持しているおそらくT−細胞媒介免疫機
能が確実に破壊されるであろうことを強く示唆する。
【0005】活性結核がHIV感染に重なった場合、C
D4 T−細胞が劇的に失われ、AIDSの明白な兆候
が非常に急速に発現するという証拠もある。実際に結核
の間に放出される免疫媒介物がHIVプロウィルスのト
ランスアクチベーション(transactivati
on)を促進するようである。
【0006】我々は以前にマイコバクテリウムバッカ
から誘導した抗原性及び/又は免疫調節性材料の結核
の処置における利用につき記載した(例えば英国特許第
2156673号及び米国特許第4724144号を参
照)。我々の国際特許出願番号PCT/GB90/01
169(公開番号WO91/01751)において、我
々はAIDSに対する免疫学的予防治療、すなわちHI
Vへの感染とAIDSの発現の間の期間を延長するため
の同材料の利用につき記載した。
【0007】ここで我々は同治療薬がHIVに感染した
患者におけるAIDSの発現を遅らせるのみでなく、病
気がかなり進行した患者においてさえAIDSの明白な
兆候を退行させる、あるいは除去することさえできるこ
とを見いだした。これらの効果は結核にもかかっている
患者に見いだされたが、AIDSを伴うか又は伴わな
い、及び連合性結核を伴わないHIV感染患者にも起こ
ることが予想される。
【0008】従って本発明は連合性結核を(associated
tuberculosis)伴うか又は伴わないAIDSの治療なら
びにHIV−陽性無症候性患者の治療に有用な薬剤の製
造のための、マイコバクテリウムバッカエから誘導さ
れる抗原性及び/又は免疫調節性材料の利用を提示す
る。そのような材料は、例えばHIV陽性であり、マイ
コバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tube
rculosis)による感染を伴うか又は伴わないAIDSの
明白な兆候を示す患者に、兆候の進行を少なくとも阻止
するのに十分な量で投与することができる。
【0009】本発明の治療薬は簡便に、従って好ましく
M.バッカエの死細胞、最も好ましくはオートクレー
ブにかけることにより殺された細胞を含む。免疫療法薬
は通常希釈剤1ml当たり108個以上の微生物を含
み、希釈剤1ml当たり108−1011個の死んだM.
バッカエ微生物を含むのが好ましい。本発明はAIDS
を伴うか又は伴わない、及び混合性結核を伴うか又は伴
わないHIV感染の治療に利用するための、M.バッカ
からの抗原性及び/又は免疫調節性材料をその範囲内
に含む。
【0010】希釈剤は、注射専用の発熱物質−非含有食
塩水又はpH8.0の硼酸塩緩衝液であることができ
る。希釈剤は無菌でなければならない。適した硼酸塩緩
衝液は: Na247・10H2O 3.63g H3BO3 5.25g NaCl 6.19g ツイーン 0.0005% 蒸留水 1リットルまでである。
【0011】M.バッカエの好ましい株は、セントラル
ウガンダ(Central Uganda)のランゴ
地区(Lango district)からの泥試料か
ら単離したR877Rと表示される株である(J.L.
Stanford andR.C.Paul,Ann.
Soc.Belge Med,Trop.1973,
,141−389)。株は安定なラフ変異株であり、
アウルムaurum)亜種に属する。これは生化学的
及び抗原的基準によりM.バッカエに属すると同定する
ことができる(R.Bonicke,S.E.Juha
sz.,Zentr albl.Bakteriol.
Parasitenkd.Infection sk
r.Hyg.Abt.1,Orig.,1964,19
,133)。
【0012】R877Rと表示される株は1984年2
月13日に番号NCTC 11659としてNatio
nal Collection of Type Cu
ltures(NCTC) Central Publ
ic Health Laboratory,Coli
ndale Avenue,London NW95H
T,United Kingdomに預託された。
【0013】免疫療法薬の製造のために、微生物M.バ
ッカエを適した固体媒体中で成育することができる。寒
天で固化した修正ソートン液体培地が好ましい(S.
V.Boyden and E.Sorkin.,J.
Immunol,1955,75,15)。
【0014】固体培地は1.3%の寒天を含むのが好ま
しい。微生物を接種した培地を一般に32℃で10日間
好気的にインキュベートし、微生物を成長させる。生物
を収穫し、秤量し、希釈剤に懸濁する。希釈剤は非緩衝
食塩水であることができるが、硼酸塩で緩衝し、上記の
ツイーン80などの界面活性剤を含むのが好ましい。微
生物100mg/mlとなるように懸濁液を希釈する。
さらに希釈する場合、硼酸緩衝食塩水を用い、懸濁液が
微生物の湿潤重量10mg/ml希釈剤を含むようにす
るのが好ましい。その後懸濁液を5mlの多重投薬量び
んに分配する。びん中の微生物を例えば60コバルトから
の放射線照射を用いて2.5メガラドの線量で、あるい
は例えば化学的方法などの他の方法で殺すことができる
が、例えば10psiで10分間(115−125℃)
オートクレーブにかけることにより殺すのが好ましい。
放射線照射よりオートクレーブにかける方がより有効な
調剤を与えることが見いだされた。
【0015】一般に免疫療法薬は、0.1−0.2m
l、好ましくは0.1mlの範囲の量で皮内注射により
投与する。1回の投薬量は一般に107−1010個の死
んだM.バッカエ微生物を含む。108−109個の死ん
M.バッカエを含む1回の投薬量を患者に投与するの
が好ましい。しかし患者の状態により投薬を繰り返すこ
ともできる。
【0016】免疫療法薬は一般に皮内注射により投与す
るが、他の経路、例えば経口投与も用いることができ
る。
【0017】本発明は、AIDSを伴うか又は伴わな
い、及び混合性結核を伴うか又は伴わないHIV感染患
者にマイコバクテリウムバッカエから誘導される抗原
性及び/又は免疫調節性材料をAIDSの兆候に対して
有効な免疫応答を誘発するのに十分な量で投与する段階
を含む、結核を伴うAIDSを含むAIDSを伴うか又
は伴わないHIV感染の処置の方法をその範囲内に含
む。
【0018】HIVに感染したアフリカの患者の20−
50%の場合、結核がAIDSの発現の最初の兆候であ
る。結核の治療を受けている患者の中には、HIV1に
関するウェルカムELISA(Wellcome EL
ISA)による血清陽性が17人いた。すべての患者は
その結核のためにストレプトマイシン、イソニアジド、
リファムピシン及びピラジナミドを処方された。いずれ
の場合も治療は短縮され、3カ月以上は続けなかった。
17人の患者中8人は、本発明の治療薬を与えられ、9
人はプラシーボ(食塩水)を与えられた。約1年後の追
跡で、抗−結核薬のみを与えられた患者のわずか3人が
生き残り、その3人はすべて結核が進行していた。本発
明の治療薬で処置した8人中の7人は、抗酸菌(すなわ
ち結核菌)に関して喀痰塗抹陰性となり、彼らの状態の
一般的改善はHIV陽性でない結核患者の状態と類似し
ていた。8人の患者中の5人は、診断時にリンパ節症と
一般化された。これは追跡時に解明された。追跡時に血
清学的に再試験した患者の中の2人だけが、HIV1に
関して陰性であることがわかった。
【0019】1種類以上のM.バッカエの株を用い、及
び/又は他の微生物抗原を治療薬に含むことが有利であ
り、本発明の範囲内である。ツベルクリンも含むことが
できる。
【0020】治療薬は、その効果を促進するためにBC
G(Bacillus Calmette−Gueri
n)ワクチン、特に凍結乾燥形態のワクチンを含むこと
もできる。
【0021】治療薬はさらに、補薬、防腐剤、安定剤な
どを含むことができる。これは、無菌の注射可能な液体
の形態で、又は使用前に再構成する無菌の凍結乾燥形態
で供給することができる。
【0022】M.バッカエはそのまま、又は抽出あるい
は分別した生物の1部として用い、本発明に従って治療
薬を製造することができる。
【0023】以下の実施例は、本発明で用いる治療薬の
製造法を記載するものである。
【0024】
【実施例】M.バッカエを、1.3%の寒天で固化した
修正ソートン培地を含む固体培地上で成育する。培地に
微生物を接種し、32℃で10日間インキュベートし、
微生物を成長させる。その後微生物を収穫し、秤量し、
希釈剤中に懸濁して微生物100mg/ml希釈剤とす
る。その後懸濁液を緩衝食塩水でさらに希釈し、微生物
の湿潤重量10mg/ml希釈剤を含む懸濁液とし、5
mlの多重投薬量びんに分配する。生きた微生物を含む
びんをその後10psiで10分間オートクレーブにか
け、微生物を殺し、本発明の免疫療法薬を得、これは
(所望の場合は)さらに希釈して用いることができる。
【0025】この免疫療法薬は、すでに記載の方法で皮
下注射により投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:32) 7804−4B

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 AIDSを伴うか又は伴わない、及び連
    合する結核(associated tubercul
    osis)を伴うか又は伴わないHIV感染症の治療で
    用いるための、マイコバクテリウムバッカエMyc
    obacterium vaccae)から誘導される
    抗原性及び/又は免疫調節性材料を含む免疫療法薬。
  2. 【請求項2】 M.バッカエから誘導される抗原性及び
    /又は免疫調節性材料がM.バッカエの死細胞を含むこ
    とを特徴とする請求項1に記載の薬剤。
  3. 【請求項3】 M.バッカエの細胞をオートクレーブに
    かけることにより殺すことを特徴とする請求項2記載の
    薬剤。
  4. 【請求項4】 M.バッカエから誘導される材料が19
    84年2月13日に番号NCTC 11659としてN
    ational Collection of Typ
    e Cultures(NCTC) Central
    PublicHealth Laboratory,C
    olindale Avenue,London NW
    9 5HT,United Kingdomに寄託され
    た株から誘導されることを特徴とする請求項1−3のい
    ずれかひとつに記載の薬剤。
  5. 【請求項5】 M.バッカエから誘導される材料が投薬
    量当たり107−1010個の微生物を含む薬剤に含まれ
    ることを特徴とする請求項1−4のいずれかひとつに記
    載の薬剤。
JP5072877A 1992-09-14 1993-03-09 治療薬及びその利用 Pending JPH06100457A (ja)

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WO (1) WO1994006466A1 (ja)
ZA (1) ZA935575B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023039517A (ja) * 2021-09-09 2023-03-22 国立大学法人東京海洋大学 抗酸菌症用dnaワクチン及びそれを用いた抗酸菌症の予防方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284255B1 (en) * 1996-08-29 2001-09-04 Genesis Research & Development Corporation Limited Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections
US5985287A (en) * 1996-08-29 1999-11-16 Genesis Research And Development Corporation Limited Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections
US6406704B1 (en) 1996-08-29 2002-06-18 Genesis Research And Development Corporation Limited Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections
US6878377B2 (en) 1996-12-18 2005-04-12 Stanford Rook Limited Mycobacterium vaccae for down-regulation of the Th2 activity of the immune system
KR100533818B1 (ko) * 1996-12-18 2005-12-07 스탠포드 룩 리미티드 면역계의 th2 활성의 하향 조절을 위한 마이코박테리움 박케
US5968524A (en) * 1997-12-23 1999-10-19 Genesis Research & Development Corp. Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated psoriasis
US6328978B1 (en) 1997-12-23 2001-12-11 Genesis Research & Development Corp. Ltd. Methods for the treatment of immunologically-mediated skin disorders
GB9903539D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Stanford Rook Ltd Therapy using M.Vaccae
US6350457B1 (en) 1999-06-02 2002-02-26 Genesis Research & Development Corporation Limited Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated diseases using mycobacterium vaccae
UA77666C2 (en) * 2001-01-17 2007-01-15 Kabulesh Mafatlal Khamar Use of mycobacterium w or its components in preparations for treating hiv infection
DE60231605D1 (de) * 2001-01-17 2009-04-30 Bakulesh Mafatlal Khamar Immunomodulator zur bekämpfung von durch humanen immunschwächevirus (hiv) vermittelte krankheiten/infektionen
EP1478391A1 (en) * 2002-01-29 2004-11-24 Bakulesh Mafatlal Khamar Method of providing prophylaxis for tuberculosis in hiv positive individuals
WO2003063896A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Modi, Rajiv, Indravadan Process of preparing a pharmaceutical composition for immunity against tuberculosis in hiv positive individuals
AU2003209534A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating tuberculosis
RU2380114C1 (ru) * 2008-06-25 2010-01-27 Людмила Анатольевна Шовкун Способ лечения туберкулеза легких у больных вич-инфекцией

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3728367C1 (de) * 1987-08-25 1988-09-01 Burkhard Steglich Mittel zur Immunisierung des menschlichen Koerpers bei HIV-Infektionen
GB8917256D0 (en) * 1989-07-28 1989-09-13 Univ London Biological preparation and its use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023039517A (ja) * 2021-09-09 2023-03-22 国立大学法人東京海洋大学 抗酸菌症用dnaワクチン及びそれを用いた抗酸菌症の予防方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935575B (en) 1994-03-01
EP0661998A1 (en) 1995-07-12
RU2106878C1 (ru) 1998-03-20
DE69322280D1 (de) 1999-01-07
BR9303762A (pt) 1994-03-22
AP9300555A0 (en) 1993-10-31
SG72610A1 (en) 2001-07-24
ES2125331T3 (es) 1999-03-01
AP510A (en) 1996-07-23
CA2105646A1 (en) 1994-03-15
GB9219425D0 (en) 1992-10-28
KR950703360A (ko) 1995-09-20
CN1060937C (zh) 2001-01-24
HK1011289A1 (en) 1999-07-09
WO1994006466A1 (en) 1994-03-31
EP0661998B1 (en) 1998-11-25
DE69322280T2 (de) 1999-04-22
AU683835B2 (en) 1997-11-27
DK0661998T3 (da) 1999-08-09
CN1089478A (zh) 1994-07-20
KR100272743B1 (ko) 2000-11-15
ATE173633T1 (de) 1998-12-15
AU3642093A (en) 1994-04-12

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