JPH0610139B2 - 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 - Google Patents
繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願との相互参照 本出願は、１９８６年５月１５日の出願第０６−８６
３，５８２号の継続出願である１９８７年４月２９日の
出願の一部継続出願である。
３，５８２号の継続出願である１９８７年４月２９日の
出願の一部継続出願である。
技術分野 本発明は、繊維素溶解性混合物及び血管内の血栓溶解用
薬剤、また、腫瘍から繊維素を除去するための薬剤に関
する。
薬剤、また、腫瘍から繊維素を除去するための薬剤に関
する。
発明の背景 「繊維素溶解性酵素」とは繊維素を切断する能力のある
全ての酵素を意味し、ストレプトキナーゼ、ウロキナー
ゼ、細胞培養から生成される組織プラスミノーゲン活性
化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術によって生成さ
れる組織プラスミノーゲン活性化物質（ｒｔ−ＰＡ）、
およびプロウロキナーゼによって生成される組織プラス
ミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含むが、これらに限
定されるものではない。しかし、プラスミノーゲン ア
クチベーター前駆体であるプロウロキナーゼは、そのま
までは繊維素（フイブリン）を切断（溶解）する活性を
有しないものであるから、本発明の「繊維素溶解性酵
素」には含まれない。「等張液」または「等浸透液」と
は、血液と同一または同様の浸透圧を有する溶液を意味
する。血餅、繊維素血餅、および血栓の用語は、各々交
換可能に使用される。
全ての酵素を意味し、ストレプトキナーゼ、ウロキナー
ゼ、細胞培養から生成される組織プラスミノーゲン活性
化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術によって生成さ
れる組織プラスミノーゲン活性化物質（ｒｔ−ＰＡ）、
およびプロウロキナーゼによって生成される組織プラス
ミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含むが、これらに限
定されるものではない。しかし、プラスミノーゲン ア
クチベーター前駆体であるプロウロキナーゼは、そのま
までは繊維素（フイブリン）を切断（溶解）する活性を
有しないものであるから、本発明の「繊維素溶解性酵
素」には含まれない。「等張液」または「等浸透液」と
は、血液と同一または同様の浸透圧を有する溶液を意味
する。血餅、繊維素血餅、および血栓の用語は、各々交
換可能に使用される。
毎年、約５５０、０００人のアメリカ人が心臓発作で死
亡している。それよりも多い約７００、０００人が心臓
発作に襲われながら生存している。心臓発作に襲われた
人が生き長らえても、その人の心臓の一部は確実に死ぬ
ことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ばれ、その７０〜
９０％は冠動脈血栓による。血栓または血餅は、心臓の
動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉への血液の流れ
を阻害する。これによりその筋肉から酸素や他の栄養素
が奪われる。これまで、この過程を逆転させることはで
きなかった。集中治療病棟における高度技術装置は、患
者の心臓の一部が死んでも、その患者が生存できるよう
に援助してきた。
亡している。それよりも多い約７００、０００人が心臓
発作に襲われながら生存している。心臓発作に襲われた
人が生き長らえても、その人の心臓の一部は確実に死ぬ
ことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ばれ、その７０〜
９０％は冠動脈血栓による。血栓または血餅は、心臓の
動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉への血液の流れ
を阻害する。これによりその筋肉から酸素や他の栄養素
が奪われる。これまで、この過程を逆転させることはで
きなかった。集中治療病棟における高度技術装置は、患
者の心臓の一部が死んでも、その患者が生存できるよう
に援助してきた。
他の多くの組織においても、これら組織への血液の供給
が血栓や塞栓によって影響を受けると、前記と同様の状
態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、および肺塞栓など
がその例である。
が血栓や塞栓によって影響を受けると、前記と同様の状
態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、および肺塞栓など
がその例である。
繊維素原や繊維素が影響する他の領域として、腫瘍があ
る。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集まるという確か
な証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖学的分布は、
腫瘍のタイプによって異なる。癌種においては、繊維素
は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆積し、特に腫
瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。これと逆に、硬
化コラーゲン堆積を特徴とするより古くより中心の腫瘍
基質では、繊維素は余り顕著でない。また繊維素は、各
癌種細胞の間にも見つかる。場合によっては、上皮間繊
維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしながら、腫瘍壊
死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所ではない。肉
種における繊維素堆積は、癌種における繊維素に比べ研
究がおろそかであった。リンパ種においては、繊維素堆
積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見かけ上の反応
性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維素は、ホジキ
ン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内に発現するこ
とが報告されている。ある研究は、繊維素堆積のパター
ンと範囲とが、与えられた腫瘍について特徴的であるこ
とを示している。（J.B.Lippincott社のR.W.Colman等編
集による「止血および血栓症、基本原理と臨床実践」の
「悪性腫瘍における止血の異常」第１１４５〜１１５７
ページ参照。） 血管から腫瘍への均一な供給が不足すると、診断および
治療処置が妨げられる。例えば、低酸素腫瘍は、多くの
薬剤や照射の作用をほとんど受け付けない。従来の薬剤
やモノクロナル抗体結合剤などの新しい薬剤は、それら
が腫瘍細胞に送られなければ効果がない。ある種の腫瘍
を取り囲む繊維素堆積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げ
る。腫瘍への血液供給は、他の因子によっても阻害され
る。腫瘍内の血管は、小さく曲りくねっていることが多
い。このような血管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液
の流れをさらに妨げる。
る。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集まるという確か
な証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖学的分布は、
腫瘍のタイプによって異なる。癌種においては、繊維素
は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆積し、特に腫
瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。これと逆に、硬
化コラーゲン堆積を特徴とするより古くより中心の腫瘍
基質では、繊維素は余り顕著でない。また繊維素は、各
癌種細胞の間にも見つかる。場合によっては、上皮間繊
維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしながら、腫瘍壊
死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所ではない。肉
種における繊維素堆積は、癌種における繊維素に比べ研
究がおろそかであった。リンパ種においては、繊維素堆
積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見かけ上の反応
性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維素は、ホジキ
ン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内に発現するこ
とが報告されている。ある研究は、繊維素堆積のパター
ンと範囲とが、与えられた腫瘍について特徴的であるこ
とを示している。（J.B.Lippincott社のR.W.Colman等編
集による「止血および血栓症、基本原理と臨床実践」の
「悪性腫瘍における止血の異常」第１１４５〜１１５７
ページ参照。） 血管から腫瘍への均一な供給が不足すると、診断および
治療処置が妨げられる。例えば、低酸素腫瘍は、多くの
薬剤や照射の作用をほとんど受け付けない。従来の薬剤
やモノクロナル抗体結合剤などの新しい薬剤は、それら
が腫瘍細胞に送られなければ効果がない。ある種の腫瘍
を取り囲む繊維素堆積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げ
る。腫瘍への血液供給は、他の因子によっても阻害され
る。腫瘍内の血管は、小さく曲りくねっていることが多
い。このような血管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液
の流れをさらに妨げる。
同様の状態が、鎌状赤血球貧血の急性発症中に、様々な
原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血管を部分的に
閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生させる。この
ため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。この結果「急性
発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療としては、患
部領域への血液の流れを増加させるとともに酸素添加を
行うことが含まれる。他の治療では、カルシウムチャネ
ル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形成は、鎌状赤
血球急性発症を複雑にすることが多い。
原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血管を部分的に
閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生させる。この
ため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。この結果「急性
発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療としては、患
部領域への血液の流れを増加させるとともに酸素添加を
行うことが含まれる。他の治療では、カルシウムチャネ
ル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形成は、鎌状赤
血球急性発症を複雑にすることが多い。
ある種の酵素は、繊維素堆積に作用し、閉塞した動脈を
開かせることが発見されている。これまで有効に使用さ
れてきた酵素としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により生成される組
織プラスミノーゲン活性化物質、および組換えＤＮＡ技
術によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
などがある。これら酵素が最も効果があるのは、血管の
閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷される前に投
与される場合である。静脈内または冠動脈内ストレプト
キナーゼで治療した１１、８０６人の患者の調査では、
生存率の１８％の上昇が認められた。その治療を心臓発
作の最初の痛みの開始から１時間以内に始めた場合、病
院内死亡率は４７％も減少した。（１９８６年２月２２
日「ランセツト（Lancet）」第８４７８巻、第３９７〜
４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解は、本来であれ
ば死んでしまう心臓組織部分を救うことが認められた。
血管造影法を使用して血管の開通性を評価する調査で
は、組織プラスミノーゲン活性化物質は、１２９人の患
者の６１％の血管を完全に開通させた。この対照例とし
て、酵素で治療しなかった場合は２９％であった。（Ve
rstraete等による「ランセツト」１９８５年１１月２
日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ参照）。組
織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リツトル当り
約１００μ１のＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵素の拡散を
促進させる必要がある。（Kominger等による「血栓、止
血」（シユトゥットガルト）第４６（２）巻、第５６１
〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
開かせることが発見されている。これまで有効に使用さ
れてきた酵素としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により生成される組
織プラスミノーゲン活性化物質、および組換えＤＮＡ技
術によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
などがある。これら酵素が最も効果があるのは、血管の
閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷される前に投
与される場合である。静脈内または冠動脈内ストレプト
キナーゼで治療した１１、８０６人の患者の調査では、
生存率の１８％の上昇が認められた。その治療を心臓発
作の最初の痛みの開始から１時間以内に始めた場合、病
院内死亡率は４７％も減少した。（１９８６年２月２２
日「ランセツト（Lancet）」第８４７８巻、第３９７〜
４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解は、本来であれ
ば死んでしまう心臓組織部分を救うことが認められた。
血管造影法を使用して血管の開通性を評価する調査で
は、組織プラスミノーゲン活性化物質は、１２９人の患
者の６１％の血管を完全に開通させた。この対照例とし
て、酵素で治療しなかった場合は２９％であった。（Ve
rstraete等による「ランセツト」１９８５年１１月２
日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ参照）。組
織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リツトル当り
約１００μ１のＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵素の拡散を
促進させる必要がある。（Kominger等による「血栓、止
血」（シユトゥットガルト）第４６（２）巻、第５６１
〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
血管内の血栓を溶解するために使用される酵素は、繊維
素溶解を活性化することによって血栓の溶解を行う。繊
維素は、繊維素原の重合によって生成される蛋白質であ
る。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形成する。繊
維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されてさらに安定
な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲン活性化物
質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様の作用を及
ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を有する。繊
維素溶解機構が血餅の近辺で活性化されると、その血餅
は溶解する。しかし血液循環の全体を通して全身的に活
性化されると、人体の出血を止める能力を著しく低下さ
せる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼとは、全身的
な繊維素溶解を活性化する傾向にある。このためそれ等
は、患部の血管に直接注入する場合に最も有効であっ
た。組織プラスミノーゲン活性化物質は、それに反し、
実際に繊維素に付着した場合にのみ有効となる。つまり
その活動は、血餅そのものの領域に局所的であり、全身
的な繊維素溶解を発生させない。血餅管溶解率を高めよ
うとして、または難治性の血餅を溶解しようとして、投
与量を増やすと全身的繊維素溶解の量と出血の危険性と
が増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射するこ
とができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触し、活
性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノーゲン活
性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かすことが
できる。つまり、数時間にわたり存在している血餅を溶
解することが可能である。また組織プラスミノーゲン活
性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少ない。さ
らに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されている。
素溶解を活性化することによって血栓の溶解を行う。繊
維素は、繊維素原の重合によって生成される蛋白質であ
る。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形成する。繊
維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されてさらに安定
な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲン活性化物
質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様の作用を及
ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を有する。繊
維素溶解機構が血餅の近辺で活性化されると、その血餅
は溶解する。しかし血液循環の全体を通して全身的に活
性化されると、人体の出血を止める能力を著しく低下さ
せる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼとは、全身的
な繊維素溶解を活性化する傾向にある。このためそれ等
は、患部の血管に直接注入する場合に最も有効であっ
た。組織プラスミノーゲン活性化物質は、それに反し、
実際に繊維素に付着した場合にのみ有効となる。つまり
その活動は、血餅そのものの領域に局所的であり、全身
的な繊維素溶解を発生させない。血餅管溶解率を高めよ
うとして、または難治性の血餅を溶解しようとして、投
与量を増やすと全身的繊維素溶解の量と出血の危険性と
が増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射するこ
とができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触し、活
性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノーゲン活
性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かすことが
できる。つまり、数時間にわたり存在している血餅を溶
解することが可能である。また組織プラスミノーゲン活
性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少ない。さ
らに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されている。
新しい酵素治療法の特徴的なことは、それらが極めて複
雑であり、すべての患者に有効ではないことである。左
冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の動脈における
血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が血液の流れに
よって血栓に直接送られなければ、その酵素は何の効果
も及ぼさない。様々な理由により、左前下行冠動脈にお
ける血餅の周囲には、他の大動脈の血栓におけるよりも
多くの血液が流れる。さらに、大動脈における血液の流
れの阻害に応じて形成される副行循環の存在は、閉塞さ
れた大動脈の再開通率に悪影響を与える。多くの副行血
管が存在すると、血液は血餅をバイパスすることが可能
となり、血餅を横断する圧力勾配を減少させると考えら
れる。このため、その血餅に生き残っているであろう小
さな開口を通る血液の流れが減少し、その血餅への酵素
の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられる。
雑であり、すべての患者に有効ではないことである。左
冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の動脈における
血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が血液の流れに
よって血栓に直接送られなければ、その酵素は何の効果
も及ぼさない。様々な理由により、左前下行冠動脈にお
ける血餅の周囲には、他の大動脈の血栓におけるよりも
多くの血液が流れる。さらに、大動脈における血液の流
れの阻害に応じて形成される副行循環の存在は、閉塞さ
れた大動脈の再開通率に悪影響を与える。多くの副行血
管が存在すると、血液は血餅をバイパスすることが可能
となり、血餅を横断する圧力勾配を減少させると考えら
れる。このため、その血餅に生き残っているであろう小
さな開口を通る血液の流れが減少し、その血餅への酵素
の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられる。
血餅の溶解後も、血餅を形成した因子は存続する。これ
は、その血餅の溶解後数時間または数日において、再び
血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再血栓症は、初
期の処置で血餅を溶解することに成功した事例の３〜３
０％で報告されている。新しい血栓の形成を防止するた
め、抗凝固物質が現在使用されているが、それらは出血
を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を防止するため
に必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を引き起こす量
との間には微妙なバランスがある。
は、その血餅の溶解後数時間または数日において、再び
血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再血栓症は、初
期の処置で血餅を溶解することに成功した事例の３〜３
０％で報告されている。新しい血栓の形成を防止するた
め、抗凝固物質が現在使用されているが、それらは出血
を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を防止するため
に必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を引き起こす量
との間には微妙なバランスがある。
回復不能な障害が発生してからでは、血餅溶解の効果は
少ない。回復不能の障害は、その血管によって血液が供
給されている組織の心筋または血管床の障害である。こ
の新しい酵素治療法は広く実施されているが、その大き
な問題は、患者の疾病の初期においてその疾病を同定し
治療する方法を見つけること、および血栓の開始後、で
きるだけ長時間有効な治療法を見つけることである。
少ない。回復不能の障害は、その血管によって血液が供
給されている組織の心筋または血管床の障害である。こ
の新しい酵素治療法は広く実施されているが、その大き
な問題は、患者の疾病の初期においてその疾病を同定し
治療する方法を見つけること、および血栓の開始後、で
きるだけ長時間有効な治療法を見つけることである。
冠動脈血栓に伴う流れおよび死んだ組織を制御する事象
は、動物実験により良く理解されるようになった。心臓
は幾本かの血管を有しており、その筋肉は１本以上の血
管から血液を受け取っている。このため、冠動脈血栓に
伴う組織の変化は、別個の領域に分割される。組織の中
心領域は、ほぼ壊死状態となる。これを著しい虚血の領
域が取り囲む。この領域の外側は、境界領域と呼ばれる
浅い壊死の領域である。最後に、この全領域を取り囲む
危険領域がある。ヒヒによる実験によれば、中心壊死領
域は、数時間後の血管再開通によっても影響を受けなか
った。しかしながら、虚血期間中において障害の少なか
った他の領域の筋肉は、救われる可能性があった。驚く
べき発見としては、血栓を溶解して完全な動脈造影を作
っても、動物の大多数においては、正常な流れを回復す
るには不十分だったことである。（１９８５年、Flamen
g等の「J.Clin.Invest」第７５巻、第８４〜９０ページ
参照）。
は、動物実験により良く理解されるようになった。心臓
は幾本かの血管を有しており、その筋肉は１本以上の血
管から血液を受け取っている。このため、冠動脈血栓に
伴う組織の変化は、別個の領域に分割される。組織の中
心領域は、ほぼ壊死状態となる。これを著しい虚血の領
域が取り囲む。この領域の外側は、境界領域と呼ばれる
浅い壊死の領域である。最後に、この全領域を取り囲む
危険領域がある。ヒヒによる実験によれば、中心壊死領
域は、数時間後の血管再開通によっても影響を受けなか
った。しかしながら、虚血期間中において障害の少なか
った他の領域の筋肉は、救われる可能性があった。驚く
べき発見としては、血栓を溶解して完全な動脈造影を作
っても、動物の大多数においては、正常な流れを回復す
るには不十分だったことである。（１９８５年、Flamen
g等の「J.Clin.Invest」第７５巻、第８４〜９０ページ
参照）。
閉塞された時間中に、その血管から供給を受ける領域に
は、血液の流れに対するさらに別の障害が発生した。別
の実験において、血管の障害を取り除いた直後では、損
傷組織を通過する流量が多いことが分った。しかしなが
ら、短時間のうちに、その虚血領域を通過する血液の流
れは減少し、その組織は死んだ。つまり、再開通直後の
局所的な血液の流れは、心筋組織を救助する上で悪い前
触れとなる。損傷組織を通過する血液の流れをほぼ通常
レベルに維持すれば、組織救出の成功の可能性は大き
い。出血は、小血管の損傷を反映する著しい虚血領域に
のみ発生した。しかしその出血は、著しい虚血組織に限
られており、梗塞の拡張や他の重大な合併症を引き起こ
さなかった。再開通後において小血管を通過する血液の
流れを血栓の主要領域から隔てておく治療法は、心筋組
織の救助を著しく上昇させると思われる。
は、血液の流れに対するさらに別の障害が発生した。別
の実験において、血管の障害を取り除いた直後では、損
傷組織を通過する流量が多いことが分った。しかしなが
ら、短時間のうちに、その虚血領域を通過する血液の流
れは減少し、その組織は死んだ。つまり、再開通直後の
局所的な血液の流れは、心筋組織を救助する上で悪い前
触れとなる。損傷組織を通過する血液の流れをほぼ通常
レベルに維持すれば、組織救出の成功の可能性は大き
い。出血は、小血管の損傷を反映する著しい虚血領域に
のみ発生した。しかしその出血は、著しい虚血組織に限
られており、梗塞の拡張や他の重大な合併症を引き起こ
さなかった。再開通後において小血管を通過する血液の
流れを血栓の主要領域から隔てておく治療法は、心筋組
織の救助を著しく上昇させると思われる。
血栓の溶解後に発生する心筋細胞の損傷は、虚血および
他の因子によるものである。新鮮な血液が損傷したまた
は死んだ細胞と接触すると、好中球または膿細胞の流入
を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺してしまう。好
中球によって引き起こされる障害の多くは、スーパーオ
キシドイオンによるものであった。スーパーオキシドア
ニオンは、様々の方法で組織を損傷し得る。スーパーオ
キシドアニオンと過酸化水素との相互作用は、ヒドロキ
シルラジカル発生させ、これが毒性を有する可能性があ
り、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マンニトー
ルは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵素すなわ
ちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオキシドア
ニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド不均化酵
素、フリーラジカル捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
他の因子によるものである。新鮮な血液が損傷したまた
は死んだ細胞と接触すると、好中球または膿細胞の流入
を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺してしまう。好
中球によって引き起こされる障害の多くは、スーパーオ
キシドイオンによるものであった。スーパーオキシドア
ニオンは、様々の方法で組織を損傷し得る。スーパーオ
キシドアニオンと過酸化水素との相互作用は、ヒドロキ
シルラジカル発生させ、これが毒性を有する可能性があ
り、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マンニトー
ルは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵素すなわ
ちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオキシドア
ニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド不均化酵
素、フリーラジカル捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
コポリマーの濃度が低いと、血漿蛋白質に対する効果が
低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高いと、代替通路を
介して補体が活性化される。これにより、心臓発作を治
療する上でさらに別の便益が提供される。これは補体の
体組織活性化が、好中球を補体走化性に不応答にさせ、
それらの心臓組織への移動を阻止する。
低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高いと、代替通路を
介して補体が活性化される。これにより、心臓発作を治
療する上でさらに別の便益が提供される。これは補体の
体組織活性化が、好中球を補体走化性に不応答にさせ、
それらの心臓組織への移動を阻止する。
血液の流れの回復後および損傷組織の救助後も、持続療
法が必要とされる。元の心臓発作の原因となった動脈硬
化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈硬化が血栓溶
解療法によって血餅を溶解した患者の７０〜８０％にお
いて動脈を狭めていることを発見した。多くの医師は、
長期の利益のためこの障害を開通させなければならない
と信じている。バルーン血管再建術は、小バルーンを有
するカテーテルを狭まった動脈に挿入する方法である。
このバルーンを膨脹させ、アテローム性動脈硬化を血管
壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させる。この方法
の有効性は、バルーンによって発生される虚血、遠位の
血管に存在するアテローム性物質の塞栓、および該バル
ーンによって損傷された領域における即座のまたは遅延
した血栓の発生傾向などによって制限される。このバル
ーンは、血栓形成の原因となる下層のコラーゲンや脂質
物質を暴露している組織を切断する。この血栓は、即座
に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に閉塞を引き起
こす一連の事象を作る。必要なことは、膨脹した血管の
表面が血栓原となることを少なくし、末端組織を通る血
液の流れを向上させ、閉塞した物質をさらに小さな断片
に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさないようにする
ことである。
法が必要とされる。元の心臓発作の原因となった動脈硬
化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈硬化が血栓溶
解療法によって血餅を溶解した患者の７０〜８０％にお
いて動脈を狭めていることを発見した。多くの医師は、
長期の利益のためこの障害を開通させなければならない
と信じている。バルーン血管再建術は、小バルーンを有
するカテーテルを狭まった動脈に挿入する方法である。
このバルーンを膨脹させ、アテローム性動脈硬化を血管
壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させる。この方法
の有効性は、バルーンによって発生される虚血、遠位の
血管に存在するアテローム性物質の塞栓、および該バル
ーンによって損傷された領域における即座のまたは遅延
した血栓の発生傾向などによって制限される。このバル
ーンは、血栓形成の原因となる下層のコラーゲンや脂質
物質を暴露している組織を切断する。この血栓は、即座
に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に閉塞を引き起
こす一連の事象を作る。必要なことは、膨脹した血管の
表面が血栓原となることを少なくし、末端組織を通る血
液の流れを向上させ、閉塞した物質をさらに小さな断片
に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさないようにする
ことである。
アテローム性動脈硬化の壁面の脂質物質は、プラークの
塊を作る。このプラークは動脈の内腔を狭め、血栓原と
なり易い表面を作る。アテローム性動脈硬化プラークか
ら脂質を抽出するか被覆する方法が必要であり、この方
法はそれら表面を血栓原とならぬように保ち、その塊を
減少するものである。
塊を作る。このプラークは動脈の内腔を狭め、血栓原と
なり易い表面を作る。アテローム性動脈硬化プラークか
ら脂質を抽出するか被覆する方法が必要であり、この方
法はそれら表面を血栓原とならぬように保ち、その塊を
減少するものである。
エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドの縮合
によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血栓を
治療することは既に説明されている（米国特許第３，６
４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新しく形成
された小さな（微小であることが好ましい）血栓および
塞栓に限られており、これらは主として血小板によって
構成されたものである。エチレンオキサイドとプロピレ
ンオキサイドとのコポリマーを使用することは、重大な
冠動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有
さない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも
安定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成され
た繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行して
いる繊維素は、エチレンオキサイド−プロピレンオキサ
イドのコポリマーの存在の影響を受けない。このコポリ
マーは、繊維素がまだ新しく架橋されていない、新しい
血餅にのみ効果を有する。
によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血栓を
治療することは既に説明されている（米国特許第３，６
４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新しく形成
された小さな（微小であることが好ましい）血栓および
塞栓に限られており、これらは主として血小板によって
構成されたものである。エチレンオキサイドとプロピレ
ンオキサイドとのコポリマーを使用することは、重大な
冠動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有
さない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも
安定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成され
た繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行して
いる繊維素は、エチレンオキサイド−プロピレンオキサ
イドのコポリマーの存在の影響を受けない。このコポリ
マーは、繊維素がまだ新しく架橋されていない、新しい
血餅にのみ効果を有する。
このため、血餅を確実に溶解する薬剤、すなわち、最初
の血餅が無くなった後の第２の血餅の再形成を防止でき
ることも含め、血餅を確実に溶解できる薬剤が求められ
ている。理想的には、この混合物は、組織への血液の供
給の遮断によって生ずるすべての障害を可能な限り少な
くし、患者が血餅の再形成に起因するいかなる障害も受
けないようにすることが望まれる。また、腫瘍から血餅
を除去し、曲りくねった通路を介しての流れを向上さ
せ、これによって治療薬を腫瘍に運ぶことを可能にする
薬剤も求められる。
の血餅が無くなった後の第２の血餅の再形成を防止でき
ることも含め、血餅を確実に溶解できる薬剤が求められ
ている。理想的には、この混合物は、組織への血液の供
給の遮断によって生ずるすべての障害を可能な限り少な
くし、患者が血餅の再形成に起因するいかなる障害も受
けないようにすることが望まれる。また、腫瘍から血餅
を除去し、曲りくねった通路を介しての流れを向上さ
せ、これによって治療薬を腫瘍に運ぶことを可能にする
薬剤も求められる。
従って、本発明の一目的は、繊維素溶解性酵素と界面活
性コポリマーとの組合せにおいて、標準量の酵素を使用
して血餅の溶解速度を高めるように、または少ない量の
酵素を使用して副作用を抑えながら血餅の溶解効果を維
持するように調合することができることである。
性コポリマーとの組合せにおいて、標準量の酵素を使用
して血餅の溶解速度を高めるように、または少ない量の
酵素を使用して副作用を抑えながら血餅の溶解効果を維
持するように調合することができることである。
本発明の他の目的は、凝集した血小板を解放することに
より、および別の血小板がその血餅に凝集することを阻
止することによって、血餅の溶解を促進するような混合
物を提供することである。
より、および別の血小板がその血餅に凝集することを阻
止することによって、血餅の溶解を促進するような混合
物を提供することである。
本発明の別の目的は、血餅を溶解するために必要な繊維
素溶解性酵素の投与量を減少させることができ、それに
よって合併症の事故を減少させるような混合物を提供す
ることである。
素溶解性酵素の投与量を減少させることができ、それに
よって合併症の事故を減少させるような混合物を提供す
ることである。
また、本発明の他の目的は、腫瘍に伴う繊維素を溶解す
るための薬剤を提供することである。
るための薬剤を提供することである。
発明の要約 本発明に基づき提供される混合物は、血餅を溶解し、閉
塞した冠動脈や他の血管を介する血液の流れを回復し維
持することにおいて有効である。本発明の繊維素溶解性
混合物は、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウ
ロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質などの酵
素、または他の繊維素溶解性酵素、および界面活性コポ
リマーからなる。この界面活性コポリマーは、エチレン
オキサイド−プロピレンオキサイドの縮合生成物であっ
て次の一般式を有することができる。
塞した冠動脈や他の血管を介する血液の流れを回復し維
持することにおいて有効である。本発明の繊維素溶解性
混合物は、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウ
ロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質などの酵
素、または他の繊維素溶解性酵素、および界面活性コポ
リマーからなる。この界面活性コポリマーは、エチレン
オキサイド−プロピレンオキサイドの縮合生成物であっ
て次の一般式を有することができる。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここでａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性物質
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂは、整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂは、整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。
本発明の繊維素溶解性混合物は、通常、患者への静脈内
注射によって投与される。
注射によって投与される。
本発明の提供する混合物は、血管を閉塞している血餅を
有する患者に投与できる。本発明に基づく繊維素溶解性
酵素と界面活性コポリマーとの組合せは、血餅の周囲の
血液の流れを増加させ、血餅を迅速に溶解する。さら
に、新しい血餅の形成を防止し再灌流障害を減少させる
ことにより患者を保護する。
有する患者に投与できる。本発明に基づく繊維素溶解性
酵素と界面活性コポリマーとの組合せは、血餅の周囲の
血液の流れを増加させ、血餅を迅速に溶解する。さら
に、新しい血餅の形成を防止し再灌流障害を減少させる
ことにより患者を保護する。
本発明の提供する混合物は、血餅を溶解する上で相乗作
用を提供し、閉塞した冠動脈や他の血管を通る血液の流
れを回復し維持する。さらに、本発明の繊維素溶解性混
合物は、血餅の再形成を防止する上で極めて有効であ
り、その血管および病変虚血組織を通過する血液の流れ
を維持する上で有効である。
用を提供し、閉塞した冠動脈や他の血管を通る血液の流
れを回復し維持する。さらに、本発明の繊維素溶解性混
合物は、血餅の再形成を防止する上で極めて有効であ
り、その血管および病変虚血組織を通過する血液の流れ
を維持する上で有効である。
本発明の繊維素溶解性混合物は、血餅周囲の狭い管路を
通る血液の流れを向上させ、繊維素溶解性酵素の該血餅
への供給を増加させる。また本発明は、酵素による血餅
の溶解速度を早め、溶解性酵素に対して通常は十分に暴
露されない血餅へも、酵素の供給を促進することによっ
て該血餅の溶解率を向上させる。さらに本発明の繊維素
溶解性混合物は、特定の適用についての酵素の必要投与
量を減少させることにより、その酵素に起因する副作用
による合併症の危険を減少させる。
通る血液の流れを向上させ、繊維素溶解性酵素の該血餅
への供給を増加させる。また本発明は、酵素による血餅
の溶解速度を早め、溶解性酵素に対して通常は十分に暴
露されない血餅へも、酵素の供給を促進することによっ
て該血餅の溶解率を向上させる。さらに本発明の繊維素
溶解性混合物は、特定の適用についての酵素の必要投与
量を減少させることにより、その酵素に起因する副作用
による合併症の危険を減少させる。
本発明の繊維素溶解性混合物は、血餅の溶解を促進し、
凝集した血小板を解放し、別の血小板が血餅や血餅箇所
に凝集することを阻止することによって、直後の再血栓
症の危険を減少する。直後の再血栓症の危険が少なくな
ることにより、本発明の繊維素溶解性混合物は、閉塞し
た障害血管の治療にバルーン血管再建術や他の侵入性処
置を適用することを遅らせることを可能にする。この遅
延によって、その侵入性処置の実施を、患者に最も好適
な条件に合わせて選択することが可能となる。
凝集した血小板を解放し、別の血小板が血餅や血餅箇所
に凝集することを阻止することによって、直後の再血栓
症の危険を減少する。直後の再血栓症の危険が少なくな
ることにより、本発明の繊維素溶解性混合物は、閉塞し
た障害血管の治療にバルーン血管再建術や他の侵入性処
置を適用することを遅らせることを可能にする。この遅
延によって、その侵入性処置の実施を、患者に最も好適
な条件に合わせて選択することが可能となる。
図面の簡単な説明 図１は、第Ｉ例に係る第Ａ表に示したデータを、グラフ
に表したものである。
に表したものである。
開示実施例の詳細説明 本発明の繊維素溶解性混合物の調合に使用される溶液は
次の通りであるが、これに限定されるものではない。塩
水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの塩
化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リン
ゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、およ
び各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良く
知られている。しかしながら、本発明の繊維素溶解性混
合物は、等浸透圧でない溶液として投与することができ
る。
次の通りであるが、これに限定されるものではない。塩
水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの塩
化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リン
ゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、およ
び各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良く
知られている。しかしながら、本発明の繊維素溶解性混
合物は、等浸透圧でない溶液として投与することができ
る。
界面活性コポリマーは、エチレンオキサイド−プロピレ
ンオキサイドの縮合生成物であって次の一般式を有する
ものが好ましい。
ンオキサイドの縮合生成物であって次の一般式を有する
ものが好ましい。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性物
質が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって(C2H4O)で表される親水性部分が前記界面活性
コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニュージャージ
ー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商
標）ポリオルの一般商標名で販売されている。
質が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって(C2H4O)で表される親水性部分が前記界面活性
コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニュージャージ
ー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商
標）ポリオルの一般商標名で販売されている。
本発明の界面活性コポリマーは、人体によって代謝され
る血液から迅速に排除される。このコポリマーの血液中
における半減期は約２時間である。本発明の改良繊維素
溶解性混合物中の界面活性コポリマーは、該混合物中の
他のいかなる成分とも共有結合しない。
る血液から迅速に排除される。このコポリマーの血液中
における半減期は約２時間である。本発明の改良繊維素
溶解性混合物中の界面活性コポリマーは、該混合物中の
他のいかなる成分とも共有結合しない。
このポリマーブロックは、エチレンオキサイドとプロピ
レンオキサイドとを高温および高圧において塩基触媒の
存在下で縮合することにより形成される。モノマー単位
が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成する
が、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的なば
らつきがある。与えられる分子量は、各調合におけるコ
ポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレンオキ
サイドとエチレンオキサイドとのブロックは、純粋であ
る必要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない
限り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物
の製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１
９号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照
として取り入れた。
レンオキサイドとを高温および高圧において塩基触媒の
存在下で縮合することにより形成される。モノマー単位
が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成する
が、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的なば
らつきがある。与えられる分子量は、各調合におけるコ
ポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレンオキ
サイドとエチレンオキサイドとのブロックは、純粋であ
る必要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない
限り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物
の製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１
９号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照
として取り入れた。
本発明の繊維素溶解性混合物の製造に使用可能なエチレ
ンオキサイド−プロピレンオキサイドの縮合生成物の例
は次の通りのコポリマーであるが、これらに限定される
ものではない。
ンオキサイド−プロピレンオキサイドの縮合生成物の例
は次の通りのコポリマーであるが、これらに限定される
ものではない。
１．約８０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が４７００であるポリオル。
子量が４７００であるポリオル。
２．約５０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が３４００であるポリオル。
子量が３４００であるポリオル。
３．約７０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が７７００であるポリオル。
子量が７７００であるポリオル。
４．約８０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が１４，６００であるポリオル。
子量が１４，６００であるポリオル。
５．約７０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が１２，６００であるポリオル。
子量が１２，６００であるポリオル。
６．約９０重量％のエチレンオキサイドを含有し平均分
子量が９５００であるポリオル。
子量が９５００であるポリオル。
本発明の繊維素溶解性混合物に使用される好適なエチレ
ンオキサイド−プロピレンオキサイドのコポリマーは、
次の式を有するコポリマーであり、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH 疎水性物質(C3H6O)の分子量が約１７５０で、界面活性
コポリマーの総分子量が約８４００であるものである。
ンオキサイド−プロピレンオキサイドのコポリマーは、
次の式を有するコポリマーであり、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH 疎水性物質(C3H6O)の分子量が約１７５０で、界面活性
コポリマーの総分子量が約８４００であるものである。
本発明の血餅溶解性混合物におけるコポリマーの濃度
は、特定の環境において必要な溶液の総量に応じて変化
させ得る。また、本発明に使用されるコポリマーの総量
も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、使用される特定
のコポリマー、使用される特定の繊維素溶解性酵素、お
よび患者の身長や体重に応じて変化させることができ
る。
は、特定の環境において必要な溶液の総量に応じて変化
させ得る。また、本発明に使用されるコポリマーの総量
も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、使用される特定
のコポリマー、使用される特定の繊維素溶解性酵素、お
よび患者の身長や体重に応じて変化させることができ
る。
このコポリマーは、悪い副作用なしに広範囲の濃度にわ
たって使用可能である。このコポリマーは、迅速に完全
に排出される。投与されるコポリマーの９０％は、３時
間以内に排出される。毒性が低く人体から急速に排出さ
れるので、このコポリマーは長時間にわたって投与する
ことができる。
たって使用可能である。このコポリマーは、迅速に完全
に排出される。投与されるコポリマーの９０％は、３時
間以内に排出される。毒性が低く人体から急速に排出さ
れるので、このコポリマーは長時間にわたって投与する
ことができる。
本発明の繊維素溶解性混合物は、標準的な方法によって
血液と混合して使用することもできる。しかしながら、
これら溶液は、ボーラスとしてまたゆっくりした点滴と
してあるいはその両者によって血液流中に静脈注射する
ことが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的に定常
静脈圧を維持するような方法で血液と混合される。
血液と混合して使用することもできる。しかしながら、
これら溶液は、ボーラスとしてまたゆっくりした点滴と
してあるいはその両者によって血液流中に静脈注射する
ことが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的に定常
静脈圧を維持するような方法で血液と混合される。
界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素とを別
個に投与することも本発明に含まれる。例えば、界面活
性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素の溶液とを別
個に準備し、それらを同時にまたは順次に、冠動脈の血
栓閉塞の患者に投与することができる。本発明の繊維素
溶解性混合物の二つの成分（コポリマー及び繊維素溶解
性酵素）の同時または順次の投与は、これら成分を一緒
に投与することと同一の効果を有するので、それも本発
明に含まれるものである。
個に投与することも本発明に含まれる。例えば、界面活
性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素の溶液とを別
個に準備し、それらを同時にまたは順次に、冠動脈の血
栓閉塞の患者に投与することができる。本発明の繊維素
溶解性混合物の二つの成分（コポリマー及び繊維素溶解
性酵素）の同時または順次の投与は、これら成分を一緒
に投与することと同一の効果を有するので、それも本発
明に含まれるものである。
本発明の繊維素溶解性混合物に使用可能な繊維素溶解性
酵素は次のものを含むが、これらに限定されない。スト
レプトキナーゼ（Hoechst-Roussel社の登録商標名Strep
tase）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbo
t Laboratories社の登録商標名Abbokinase）、および組
織プラスミノーゲン活性化物質（スエーデン、ウメアの
Biopool AB社）である。この組織プラスミノーゲン活性
化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真核細胞から得る
ことができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子工学手法によっ
て得ることもできる。幾つかの繊維素溶解性酵素は、水
中にほとんど溶けないので、患者に投与する前に界面活
性コポリマーと乳化させる必要がある。
酵素は次のものを含むが、これらに限定されない。スト
レプトキナーゼ（Hoechst-Roussel社の登録商標名Strep
tase）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbo
t Laboratories社の登録商標名Abbokinase）、および組
織プラスミノーゲン活性化物質（スエーデン、ウメアの
Biopool AB社）である。この組織プラスミノーゲン活性
化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真核細胞から得る
ことができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子工学手法によっ
て得ることもできる。幾つかの繊維素溶解性酵素は、水
中にほとんど溶けないので、患者に投与する前に界面活
性コポリマーと乳化させる必要がある。
理想的には、酵素を有さないコポリマー溶液のボーラス
を、本発明を投与する前に注入する。例えば、５％等張
デキストロース中のコポリマーの３％溶液を２分間に注
入し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍにす
る。さらに、コポリマーの溶液を約２５ｍｇ／体重Ｋｇ
／時の速度で静脈内点滴してコポリマーの血液濃度を約
０．６ｍｇ／ｍにし、それを本発明の繊維素溶解性混
合物の投与後４日またはそれ以上にわたって維持するこ
とが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防止する
ことに役立つ。
を、本発明を投与する前に注入する。例えば、５％等張
デキストロース中のコポリマーの３％溶液を２分間に注
入し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍにす
る。さらに、コポリマーの溶液を約２５ｍｇ／体重Ｋｇ
／時の速度で静脈内点滴してコポリマーの血液濃度を約
０．６ｍｇ／ｍにし、それを本発明の繊維素溶解性混
合物の投与後４日またはそれ以上にわたって維持するこ
とが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防止する
ことに役立つ。
本説明は主として心臓病に関連しているが、本発明の繊
維素溶解性混合物は、脳、足、肺、および胃腸管など人
体の他の部分における血栓にも同様に適用可能である。
維素溶解性混合物は、脳、足、肺、および胃腸管など人
体の他の部分における血栓にも同様に適用可能である。
本発明においては、血管内の血餅を溶解する際には、次
の式を有する実効濃度の界面活性コポリマー溶液を人体
に注入する段階を備えることができる。
の式を有する実効濃度の界面活性コポリマー溶液を人体
に注入する段階を備えることができる。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性物
質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５
０〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。この界面活性コポリマーの血液濃度は、約０．１〜
６ｍｇ／ｍであり、好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍ
である。次に、実効濃度の繊維素溶解性酵素と実効量の
界面活性コポリマーとを有する溶液を人体に注入する。
血餅が溶解された後、実効濃度の界面活性コポリマーを
有する溶液を人体に注入する。コポリマーの濃度は、約
０．４〜２ｍｇ／血液に約４〜１４４時間にわたって
維持される。
質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５
０〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。この界面活性コポリマーの血液濃度は、約０．１〜
６ｍｇ／ｍであり、好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍ
である。次に、実効濃度の繊維素溶解性酵素と実効量の
界面活性コポリマーとを有する溶液を人体に注入する。
血餅が溶解された後、実効濃度の界面活性コポリマーを
有する溶液を人体に注入する。コポリマーの濃度は、約
０．４〜２ｍｇ／血液に約４〜１４４時間にわたって
維持される。
また本発明は、血餅溶解性組成物を含む溶液を生体に注
入する工程を含んでなる腫瘍から繊維素を除去する方法
も包含する。すなわちこの薬剤は、繊維素溶解性混合物
を含み、この混合物は、実効量の繊維素溶解性酵素と次
の式を有する実効量の界面活性コポリマーとからなる。
入する工程を含んでなる腫瘍から繊維素を除去する方法
も包含する。すなわちこの薬剤は、繊維素溶解性混合物
を含み、この混合物は、実効量の繊維素溶解性酵素と次
の式を有する実効量の界面活性コポリマーとからなる。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性物
質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５
０〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。本発明の腫瘍から繊維素を除去するための薬剤は、
腫瘍に直接投与することができる。
質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５
０〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が界面活性コ
ポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選択され
る。本発明の腫瘍から繊維素を除去するための薬剤は、
腫瘍に直接投与することができる。
腫瘍から繊維素を除去すると、腫瘍への診断試薬の接近
が容易になる。またこの方法は、腫瘍の化学療法への接
近と感受性とを高める。
が容易になる。またこの方法は、腫瘍の化学療法への接
近と感受性とを高める。
下記の特定の実施例は、特に血管中の血餅を溶解するこ
とおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応用し
たものである。当業者には他の例も明らかであり、本発
明は下記の特定の実施例に限定されるものではない。
とおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応用し
たものである。当業者には他の例も明らかであり、本発
明は下記の特定の実施例に限定されるものではない。
第Ｉ例 コポリマーを血餅溶解性酵素に加えると、その酵素の血
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
無菌の１ｍ１ツベルクリン注射器には、５００〜７５０
ミクロンのガラスビーズが０．６ｍ詰められる（ペン
シルバニア州ワリントンのPolyscience社）。この注射
器の端部は、ナイティクスフィルタと片方向プラスチッ
ク止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小板貧クエン酸血
漿は、１５μＣｉ／ｍ125Ｉのヒト繊維素原（ミズーリ
州セントルイスのSigma Chemical社）でスパイクする。
この放射性血漿は、普通塩水で１：２に希釈し、１容積
のカルシウム（プエルトリコ、アクアダのAmerican Dad
e社）と４容積の希釈血漿とにおいてカルシウムにより
再石灰化する。
ミクロンのガラスビーズが０．６ｍ詰められる（ペン
シルバニア州ワリントンのPolyscience社）。この注射
器の端部は、ナイティクスフィルタと片方向プラスチッ
ク止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小板貧クエン酸血
漿は、１５μＣｉ／ｍ125Ｉのヒト繊維素原（ミズーリ
州セントルイスのSigma Chemical社）でスパイクする。
この放射性血漿は、普通塩水で１：２に希釈し、１容積
のカルシウム（プエルトリコ、アクアダのAmerican Dad
e社）と４容積の希釈血漿とにおいてカルシウムにより
再石灰化する。
放射性繊維素原は、次のようにガラスビーズカラムに結
合させる。等容積の放射性標識を付けた再石灰化血漿を
平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余分な血漿が出
ないようにビーズの間を流す。この「ビーズ血餅」の過
程および操作は、全て３７℃において行われる。このビ
ーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温放置され、次
に３０分間にわたって普通塩水で洗浄される。塩水での
洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタし、流量が異常
に早いまたは遅いカラムは、実験から除外する。通常の
平均流量は０．２ｍ／分である。
合させる。等容積の放射性標識を付けた再石灰化血漿を
平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余分な血漿が出
ないようにビーズの間を流す。この「ビーズ血餅」の過
程および操作は、全て３７℃において行われる。このビ
ーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温放置され、次
に３０分間にわたって普通塩水で洗浄される。塩水での
洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタし、流量が異常
に早いまたは遅いカラムは、実験から除外する。通常の
平均流量は０．２ｍ／分である。
本例において使用するコポリマーは、次の式を有する。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。このコポリマーは、１重量％コポリマーの原液と
して普通塩水中に作られる。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。このコポリマーは、１重量％コポリマーの原液と
して普通塩水中に作られる。
このコポリマーを有するかまたは有さずｔ−ＰＡを含む
血液を、次のように前記カラムに通過させる。１０ｍ
のヘパリン添加した全血を新鮮に取り出し、ｔ−ＰＡ
（１ｍ普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミズーリ州セン
トルイスのSigma Chemical社）と混合する。５．５ｍ
の血液は、０．５ｍの普通塩水または０．５ｍのコ
ポリマー原液と混合する。全血の一定分量の標点、また
は普通塩水で１：３に希釈した全血の一定分量の標品を
各カラムに流す。３ｍの各血液標品を、各カラムに接
続された貯蔵器に加える。全ての流れが停止するまで、
１分毎に留分を集める。各試験管中の容積を測定し、Tr
acor Analyticガンマ計数器（イリノイ州エルクグロー
ブビレッジのTmAnalytic社製）で放射能を計数する。収
集管における放射能の出現は、血餅の溶解を示す。
血液を、次のように前記カラムに通過させる。１０ｍ
のヘパリン添加した全血を新鮮に取り出し、ｔ−ＰＡ
（１ｍ普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミズーリ州セン
トルイスのSigma Chemical社）と混合する。５．５ｍ
の血液は、０．５ｍの普通塩水または０．５ｍのコ
ポリマー原液と混合する。全血の一定分量の標点、また
は普通塩水で１：３に希釈した全血の一定分量の標品を
各カラムに流す。３ｍの各血液標品を、各カラムに接
続された貯蔵器に加える。全ての流れが停止するまで、
１分毎に留分を集める。各試験管中の容積を測定し、Tr
acor Analyticガンマ計数器（イリノイ州エルクグロー
ブビレッジのTmAnalytic社製）で放射能を計数する。収
集管における放射能の出現は、血餅の溶解を示す。
このデータを集めたものが第Ａ表および図１である。図
１は、カラムから解放された累積126Ｉ繊維素原（カウ
ント数／分）を時間の関数として示す。
１は、カラムから解放された累積126Ｉ繊維素原（カウ
ント数／分）を時間の関数として示す。
＊125Ｉ繊維素を含むシミュレートした血栓は、本文に
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
第Ａ表および図１から分かるように、界面活性コポリマ
ーによって放射性血餅を治療すると、放射能をわずかし
か放出せず、これは血餅の溶解が無いことを示す。血餅
にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が起こり、これ
はカラム内の血餅が溶解していることを示す。しかしな
がら、界面活性コポリマーを溶液に添加すると、カラム
内の血餅の溶解速度は著しく増加する。このように、界
面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せは、カラム中の
血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著しく早い速度で溶
解した。
ーによって放射性血餅を治療すると、放射能をわずかし
か放出せず、これは血餅の溶解が無いことを示す。血餅
にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が起こり、これ
はカラム内の血餅が溶解していることを示す。しかしな
がら、界面活性コポリマーを溶液に添加すると、カラム
内の血餅の溶解速度は著しく増加する。このように、界
面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せは、カラム中の
血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著しく早い速度で溶
解した。
他の実験において、ビーズのサイズを変更し、血餅を作
るために使用される血漿の濃度を変更し、血液の希釈度
または酵素またはコポリマーの濃度を変更することによ
ってモデルを変更した。幾つかの場合において、カラム
内において、全血は全く流れなかったが、コポリマーを
加えた血液は、約０．０５ｍ／分の流量で流れた。血
液中のｔ−ＰＡは、125Ｉ標識の放出による測定では、
そのような血餅の繊維素を全く溶解することができな
い。これは、血液が血餅を全く流れないからである。こ
のような状況において、コポリマーを血液とｔ−ＰＡと
ともに使用すると、血餅の急速な溶解を引き起こした。
るために使用される血漿の濃度を変更し、血液の希釈度
または酵素またはコポリマーの濃度を変更することによ
ってモデルを変更した。幾つかの場合において、カラム
内において、全血は全く流れなかったが、コポリマーを
加えた血液は、約０．０５ｍ／分の流量で流れた。血
液中のｔ−ＰＡは、125Ｉ標識の放出による測定では、
そのような血餅の繊維素を全く溶解することができな
い。これは、血液が血餅を全く流れないからである。こ
のような状況において、コポリマーを血液とｔ−ＰＡと
ともに使用すると、血餅の急速な溶解を引き起こした。
参考例 シグマ（Sigma）社製の製品NO.Ｆ４８８３、ロツト番号
４２Ｈ９３２３のフイブリノーゲンを、最終濃度が２０
０ｍｇ／１ｍとなるように、通常の生理食塩水に溶解
し、次いで添加したフイブリノーゲンの濃度が５００ｍ
ｇ／ｄＬとなるようにフイブリノーゲンを血液に添加し
て、フイブリノーゲン添加血液試料（以下試料血液とい
う）を調製した。
４２Ｈ９３２３のフイブリノーゲンを、最終濃度が２０
０ｍｇ／１ｍとなるように、通常の生理食塩水に溶解
し、次いで添加したフイブリノーゲンの濃度が５００ｍ
ｇ／ｄＬとなるようにフイブリノーゲンを血液に添加し
て、フイブリノーゲン添加血液試料（以下試料血液とい
う）を調製した。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体とし
ては、ドイツＢＡＳＦ社製の商品名「プルロニツクＦ６
８」の１０％（ｗ／ｖ）生理食塩水溶液を用いた。試験
血液中の「プルロニツクＦ６８」の最終濃度は１ｍｇ／
ｍとした。
ては、ドイツＢＡＳＦ社製の商品名「プルロニツクＦ６
８」の１０％（ｗ／ｖ）生理食塩水溶液を用いた。試験
血液中の「プルロニツクＦ６８」の最終濃度は１ｍｇ／
ｍとした。
プロウロキナーゼとしては、American Diagnostica社の
製品番号１０７、ロツト番号２９２を用いた。試験品
は、チモーゲン（１．０７ｍｇ／ｍＬ、すなわち９０，
０００ＩＵ／ｍｇウロキナーゼ当量、又は９６，３００
ＩＵ／ｍ）の凍結溶液として提供された。粘度試験の
試料血液中の最終プロウロキナーゼ濃度は５．５ＩＵ／
Ｌ（０．００５５ＩＵ／ｍ）である。
製品番号１０７、ロツト番号２９２を用いた。試験品
は、チモーゲン（１．０７ｍｇ／ｍＬ、すなわち９０，
０００ＩＵ／ｍｇウロキナーゼ当量、又は９６，３００
ＩＵ／ｍ）の凍結溶液として提供された。粘度試験の
試料血液中の最終プロウロキナーゼ濃度は５．５ＩＵ／
Ｌ（０．００５５ＩＵ／ｍ）である。
各試料の粘度はBrookfield Corne/Plate粘度計（Viscom
eter）を用いて測定した。
eter）を用いて測定した。
粘度測定の結果、下記表１−Ａ及び表１−Ｂに示す流量
比［Flow Ratio(amount/time)］が得られた。
比［Flow Ratio(amount/time)］が得られた。
下記表１−Ａは、試料血液に、「プルロニツクＦ６８」
及び／又はプロウロキナーゼを添加後直ちに測定した値
（Flow ratio）であり、表１−Ｂは、３７℃で３時間イ
ンキユベーシヨン後の流量比（Flow ratio）を示す。
及び／又はプロウロキナーゼを添加後直ちに測定した値
（Flow ratio）であり、表１−Ｂは、３７℃で３時間イ
ンキユベーシヨン後の流量比（Flow ratio）を示す。
上記表１−Ａにおける試料NO.(1)の流量比９．３と試料
NO.２の流量比８．３、及び表１−Ｂにおける試料NO.
(1)の流量比１７．２と試料NO.(2)の流量比２３．９と
は、それぞれ誤差範囲にあり、実質的な相違は認められ
ない。
NO.２の流量比８．３、及び表１−Ｂにおける試料NO.
(1)の流量比１７．２と試料NO.(2)の流量比２３．９と
は、それぞれ誤差範囲にあり、実質的な相違は認められ
ない。
同様に、上記表１−Ａにおける試料NO.(3)の流量比２
０．５と試料NO.(4)の流量比１７．５、及び表１−Ｂに
おける試料NO.(3)の流量比２７．０と試料NO.(4)の流量
比２３．９とも、それぞれ誤差範囲にあり、それらの粘
度に実質的な相違は認められない。
０．５と試料NO.(4)の流量比１７．５、及び表１−Ｂに
おける試料NO.(3)の流量比２７．０と試料NO.(4)の流量
比２３．９とも、それぞれ誤差範囲にあり、それらの粘
度に実質的な相違は認められない。
以上の結果により、プロウロキナーゼは、それ単独で
も、或はそれをポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン共重合体と共に使用しても、試料血液の粘度に実質的
な影響を与えないこと、すなわち試料血液中のフイブリ
ノーゲンに対する切断（溶解）作用を示さないことが確
かめられた。
も、或はそれをポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン共重合体と共に使用しても、試料血液の粘度に実質的
な影響を与えないこと、すなわち試料血液中のフイブリ
ノーゲンに対する切断（溶解）作用を示さないことが確
かめられた。
第ＩＩ例 繊維素溶解性混合物を生体外ラツト心臓モデルにおいて
実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説明され
ている。（Paulson等による１９８６年の「Basic Res.C
ardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参照。これ
は参照として本明細書に取り入れた。）このモデルで
は、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間からの
回復を測定する。この虚血期間において、栄養素の流れ
は通常の１％まで減少されるか、または完全に停止さ
れ、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラメー
タを測定する。(1)心臓出力（ＣＯ）；(2)左心室収縮期
血圧（ＬＶＳＰ）；および(3)左心室収縮（ｄｐ／ｄ
ｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価は、D.J.Paul
son等による１９８４年の「Basic Res.Cardiol」第７９
巻、第５５１〜５６１ページに検討されている。
実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説明され
ている。（Paulson等による１９８６年の「Basic Res.C
ardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参照。これ
は参照として本明細書に取り入れた。）このモデルで
は、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間からの
回復を測定する。この虚血期間において、栄養素の流れ
は通常の１％まで減少されるか、または完全に停止さ
れ、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラメー
タを測定する。(1)心臓出力（ＣＯ）；(2)左心室収縮期
血圧（ＬＶＳＰ）；および(3)左心室収縮（ｄｐ／ｄ
ｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価は、D.J.Paul
son等による１９８４年の「Basic Res.Cardiol」第７９
巻、第５５１〜５６１ページに検討されている。
この実験において、ヘパリン無添加の洗浄ヒト全血によ
って心臓を灌流した。血液の流れは３０分間にわたって
完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗浄ヒト全血に
よって再灌流を行った。このヒト全血はヘパリン無添加
であるが、第Ｂ表に示すような添加物を加えた。本例に
使用したコポリマーは次の式を有する。
って心臓を灌流した。血液の流れは３０分間にわたって
完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗浄ヒト全血に
よって再灌流を行った。このヒト全血はヘパリン無添加
であるが、第Ｂ表に示すような添加物を加えた。本例に
使用したコポリマーは次の式を有する。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。このコポリマーは、１重量％コポリマーの原液と
して普通塩水中に作られる。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。このコポリマーは、１重量％コポリマーの原液と
して普通塩水中に作られる。
この実験の結果は次の通りである。本例に使用した界面
活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ／ｍであ
る。本例で使用するストレプトキナーゼは、ミズーリ州
セントルイスのSigma Chemical社から入手できる。スト
レプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度において投
与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりである。
活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ／ｍであ
る。本例で使用するストレプトキナーゼは、ミズーリ州
セントルイスのSigma Chemical社から入手できる。スト
レプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度において投
与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりである。
＊コポリマーとストレプトキナーゼとの組合せと、(a)
全血虚血対照、(b)コポリマーのみ、(c)ストレプトキナ
ーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差はｐ＜０．０
５。学生の実験を使用して各手段間の差を決定した。ｐ
＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされた。
全血虚血対照、(b)コポリマーのみ、(c)ストレプトキナ
ーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差はｐ＜０．０
５。学生の実験を使用して各手段間の差を決定した。ｐ
＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされた。
第Ｂ表から分かるように、コポリマーとストレプトキナ
ーゼとの組合せは、コポリマーのみまたはストレプトキ
ナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
ーゼとの組合せは、コポリマーのみまたはストレプトキ
ナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
第ＩＩＩ例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
の無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレンオキサイド−プロピ
レンオキサイドのコポリマーを含有する９０ｍの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
の無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレンオキサイド−プロピ
レンオキサイドのコポリマーを含有する９０ｍの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容積は１
９５ｍである。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容積は１
９５ｍである。
本発明の繊維素溶解性混合物を、１９５ｍの総容量を
供給する能力を有する一定注入ポンプによって投与す
る。本発明の繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分間
にわたって９０ｍ／時の速度で投与される。次に、本
発明の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍ／時の
速度で行う。本発明の繊維素溶解性混合物の幾分かは、
注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残るで
あろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５ｍ
／時の速度で投与することにより、その残留溶液を管か
ら押し流す。
供給する能力を有する一定注入ポンプによって投与す
る。本発明の繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分間
にわたって９０ｍ／時の速度で投与される。次に、本
発明の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍ／時の
速度で行う。本発明の繊維素溶解性混合物の幾分かは、
注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残るで
あろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５ｍ
／時の速度で投与することにより、その残留溶液を管か
ら押し流す。
第ＩＶ例 冠動脈血栓を有する患者を治療するため、７５ｍｇのウ
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド
のコポリマーを含有する３００ｍの５％デキストロー
ス溶液を加える。
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド
のコポリマーを含有する３００ｍの５％デキストロー
ス溶液を加える。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５％デキ
ストロースで希釈して５００ｍの最終容積を得る。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５％デキ
ストロースで希釈して５００ｍの最終容積を得る。
本発明の溶液を、閉塞した動脈に４ｍ／分の速度で５
時間までの期間にわたって注入する。本発明の繊維素溶
解性混合物溶液に対する応答を決定するため、周期的な
血管造影を行う。
時間までの期間にわたって注入する。本発明の繊維素溶
解性混合物溶液に対する応答を決定するため、周期的な
血管造影を行う。
第Ｖ例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレンオキサイド
−プロピレンオキサイドのコポリマーを含有する９０ｍ
の０．９％塩化ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレンオキサイド
−プロピレンオキサイドのコポリマーを含有する９０ｍ
の０．９％塩化ナトリウム溶液を加える。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９塩化ナ
トリウムで希釈して１９５ｍの最終容積を得る。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、完全に
混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９塩化ナ
トリウムで希釈して１９５ｍの最終容積を得る。
３％重量／容積のエチレンオキサイド−プロピレンオキ
サイドのコポリマーを溶解した５％等張デキストロース
溶液の１３７ｍを、２分間にわたって患者に投与す
る。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍｇ
／ｍとなる（血液は体重の８％とする）。
サイドのコポリマーを溶解した５％等張デキストロース
溶液の１３７ｍを、２分間にわたって患者に投与す
る。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍｇ
／ｍとなる（血液は体重の８％とする）。
この後すぐに、本発明の繊維素溶解性混合物を、１９５
ｍの総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプに
よって投与する。本発明の開始量は、１０分間にわたっ
て９０ｍ／時の速度で投与される。次に、本発明の連
続注入は、１２時間にわたって１５ｍ／時の速度で行
う。本発明の幾分かは、注入ポンプの供給サイクルの最
後において管内に残るであろうゆえ、３．０％コポリマ
ーを含有する０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５ｍ
／時の速度で投与することにより、その残留溶液を管か
ら押し流す。
ｍの総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプに
よって投与する。本発明の開始量は、１０分間にわたっ
て９０ｍ／時の速度で投与される。次に、本発明の連
続注入は、１２時間にわたって１５ｍ／時の速度で行
う。本発明の幾分かは、注入ポンプの供給サイクルの最
後において管内に残るであろうゆえ、３．０％コポリマ
ーを含有する０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５ｍ
／時の速度で投与することにより、その残留溶液を管か
ら押し流す。
血餅の溶解後、コポリマーの溶液を静脈内点滴によっ
て、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与し、コポリ
マーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍに維持する。コポ
リマー溶液の投与は、本発明の繊維素溶解性混合物の投
与後、４日間にわたって続ける。
て、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与し、コポリ
マーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍに維持する。コポ
リマー溶液の投与は、本発明の繊維素溶解性混合物の投
与後、４日間にわたって続ける。
第ＶＩ例 移植準備における生体外臓器保存のため、ヘパリン（ミ
ズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）１０００単
位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶液の２００ｍ
中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコポリマーを添加
し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質を作る。このコ
ポリマーは次の式を有する。
ズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）１０００単
位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶液の２００ｍ
中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコポリマーを添加
し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質を作る。このコ
ポリマーは次の式を有する。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。
麻酔を掛けたスプレイグーダウレイラットから切除した
心臓を、９０分間の低流虚血後に、(a)血液とヘパリ
ン、または(b)血液、ヘパリンおよびコポリマーによっ
て１０分間にわたり灌流した。心臓出力（ＣＯ）、左心
室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心室収縮（ｄｐ／
ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての回復を、パーセ
ントで表した。ヘパリンを有する血液を受けた虚血動物
心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％ＬＶＳＰ、およ
び３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘパリンとコポリ
マーとを与えられた心臓は優れた回復を示し、９０％Ｃ
Ｏ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ／ｄｔあった。
ヘパリンとコポリマーのグループについては、三つのパ
ラメータの全てが、虚血対照グループ（ヘパリンのみ）
に比較して統計的に異なっていた（Ｐ＜０．０１）。各
手段間の相違は、学生の実験によって決定した。
心臓を、９０分間の低流虚血後に、(a)血液とヘパリ
ン、または(b)血液、ヘパリンおよびコポリマーによっ
て１０分間にわたり灌流した。心臓出力（ＣＯ）、左心
室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心室収縮（ｄｐ／
ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての回復を、パーセ
ントで表した。ヘパリンを有する血液を受けた虚血動物
心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％ＬＶＳＰ、およ
び３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘパリンとコポリ
マーとを与えられた心臓は優れた回復を示し、９０％Ｃ
Ｏ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ／ｄｔあった。
ヘパリンとコポリマーのグループについては、三つのパ
ラメータの全てが、虚血対照グループ（ヘパリンのみ）
に比較して統計的に異なっていた（Ｐ＜０．０１）。各
手段間の相違は、学生の実験によって決定した。
第ＶＩＩ例 酸素基および他の因子に関連する再灌流障害から虚血心
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
全身麻酔（チオペンタールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇ）
の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２呼吸／分の割
合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必要に応じてペ
ントサルの塊を間欠的に供給することによって維持す
る。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実施し、心膜
を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈を同定し、
分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き付ける。一
時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め付け、それ
を９０分間にわたって続けることで完了する。この過程
の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard社の7758B型８
チャンネルレコーダを使用してモニタする。動脈血圧
は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動脈内に挿入し
てモニタし、Hewlett-Packard社の水晶変換器によって
測定する。前心筋虚血の心電出力も同様にモニタする。
虚血後９０分における結紮組織の再灌流においては、ス
ネアを徐々に解放して充血応答を防止する。細動除去器
を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を準備し、左前下
行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱などの事態に対
処する。治療剤は、再灌流に関連して次のように注入す
る。McCordの「J.Biol.Chem第２４４巻、第６０４９ペ
ージ（１９６９年）の方法によって検定される約３００
０活動単位／ｍｇを有するウシスーパーオキシド不均化
酵素は、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社か
ら得られる。これを１００ｍの普通塩水中に溶解し、
灌流再開の１５分前から静脈内に９０分間にわたって注
入する。これは、冠動脈血栓の溶解中に発生する作用を
シミュレートするものである。
の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２呼吸／分の割
合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必要に応じてペ
ントサルの塊を間欠的に供給することによって維持す
る。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実施し、心膜
を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈を同定し、
分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き付ける。一
時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め付け、それ
を９０分間にわたって続けることで完了する。この過程
の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard社の7758B型８
チャンネルレコーダを使用してモニタする。動脈血圧
は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動脈内に挿入し
てモニタし、Hewlett-Packard社の水晶変換器によって
測定する。前心筋虚血の心電出力も同様にモニタする。
虚血後９０分における結紮組織の再灌流においては、ス
ネアを徐々に解放して充血応答を防止する。細動除去器
を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を準備し、左前下
行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱などの事態に対
処する。治療剤は、再灌流に関連して次のように注入す
る。McCordの「J.Biol.Chem第２４４巻、第６０４９ペ
ージ（１９６９年）の方法によって検定される約３００
０活動単位／ｍｇを有するウシスーパーオキシド不均化
酵素は、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社か
ら得られる。これを１００ｍの普通塩水中に溶解し、
灌流再開の１５分前から静脈内に９０分間にわたって注
入する。これは、冠動脈血栓の溶解中に発生する作用を
シミュレートするものである。
コポリマーの溶液は、塩水中に２％重量／容積において
準備し、０．６ｍｇ／ｍの血液レベルを実行するだけ
の分量を２分間にわたり静脈内に塊として投与し、その
後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投与して約０．
６ｍｇ／ｍの血液レベルをその実験の残り時間にわた
って維持する。
準備し、０．６ｍｇ／ｍの血液レベルを実行するだけ
の分量を２分間にわたり静脈内に塊として投与し、その
後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投与して約０．
６ｍｇ／ｍの血液レベルをその実験の残り時間にわた
って維持する。
このエチレンオキサイド−プロピレンオキサイドコポリ
マーは次の一般式を有する。
マーは次の一般式を有する。
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ここで、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約１７５０であ
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。
り、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４００で
ある。
この組合せの相乗効果は、コポリマーとスーパーオキシ
ド不均化酵素との療法で治療した犬と、どちらか一方の
物質によって治療したかまたは治療しなかった犬との両
者の結果を比較することによって示される。
ド不均化酵素との療法で治療した犬と、どちらか一方の
物質によって治療したかまたは治療しなかった犬との両
者の結果を比較することによって示される。
薬剤は、ＩＶＡＣ５６０注入ポンプを使用して静脈内に
注入する。注入を開始してから１５分後にスネアを解放
し、各グループについて薬剤の総量が投与されるまで注
入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸管を利用して
気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそれを取り去
る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手術に先立つ
２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、さらに３対
１の比率で血液損失を補償する。これら動物は、次の２
４時間にわたって維持し注意深く様子を見る。次に各動
物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切開を再び開
く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して犠性にす
る。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除するが、
この時、冠動脈の起始を必ず含める。
注入する。注入を開始してから１５分後にスネアを解放
し、各グループについて薬剤の総量が投与されるまで注
入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸管を利用して
気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそれを取り去
る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手術に先立つ
２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、さらに３対
１の比率で血液損失を補償する。これら動物は、次の２
４時間にわたって維持し注意深く様子を見る。次に各動
物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切開を再び開
く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して犠性にす
る。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除するが、
この時、冠動脈の起始を必ず含める。
すべてのグループについて同一の処置を施し、梗塞の危
険のあるまたは実際に梗塞している心筋の領域を同定す
る。
険のあるまたは実際に梗塞している心筋の領域を同定す
る。
この技術は、左前下行冠動脈を塩化２，３，５トリフェ
ニルテトラゾリウムによって灌流することを含む。これ
により、完全な心筋は赤く染色され、梗塞した心筋は染
色されない。心筋の危険領域の境界は、冠動脈系を大動
脈経路を介してエバンスブルー着色剤で灌流することに
より決定される。この危険領域は、エバンスブルーで着
色されないことによって区画される。
ニルテトラゾリウムによって灌流することを含む。これ
により、完全な心筋は赤く染色され、梗塞した心筋は染
色されない。心筋の危険領域の境界は、冠動脈系を大動
脈経路を介してエバンスブルー着色剤で灌流することに
より決定される。この危険領域は、エバンスブルーで着
色されないことによって区画される。
当然ながら前記説明は、本発明の好適実施例のみに関連
しており、多くの変更や改変が請求の範囲に記載されて
いる本発明の範囲を逸脱せずに可能である。
しており、多くの変更や改変が請求の範囲に記載されて
いる本発明の範囲を逸脱せずに可能である。
発明の効果 以上説明したように、本発明に係る繊維素溶解性混合
物、および血管内の血餅溶解性薬剤によれば、最初の血
餅がなくなった後の第２の血餅の再形成を防止できるこ
とも含め、繊維素、血餅を確実に溶解ないし除去でき
る。また、腫瘍から繊維素を除去するための薬剤によれ
ば、腫瘍から繊維素ないし血餅を確実に除去することが
できる。
物、および血管内の血餅溶解性薬剤によれば、最初の血
餅がなくなった後の第２の血餅の再形成を防止できるこ
とも含め、繊維素、血餅を確実に溶解ないし除去でき
る。また、腫瘍から繊維素を除去するための薬剤によれ
ば、腫瘍から繊維素ないし血餅を確実に除去することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査前置に係属中 (56)参考文献 特開 昭59−59629（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−176532（ＪＰ，Ａ)
Claims (14)
- 【請求項１】繊維素溶解性酵素と界面活性コポリマーと
からなり、前記界面活性コポリマーが次の式を有し、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性部分が９５
０〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整
数であって(C2H4O)で表される親水性部分が前記界面活
性コポリマーの５０〜９０重量％をなすように選択され
る、繊維素溶解性混合物。 - 【請求項２】前記繊維素溶解性酵素が、組織プラスミノ
ーゲン活性化物質とストレプトキナーゼとプロウロキナ
ーゼとウロキナーゼとからなるグループから選択され
る、請求項１記載の繊維素溶解性混合物。 - 【請求項３】さらに酸素ラジカル捕捉剤を含む、請求項
１記載の繊維素溶解性混合物。 - 【請求項４】前記酸素ラジカル捕捉剤が、スーパーオキ
シド不均化酵素とマンニトールとからなるグループから
選択される、請求項３記載の繊維素溶解性混合物。 - 【請求項５】前記界面活性コポリマーが次の式を有し、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH 疎水性部分(C3H6O)の分子量が１７５０であって、前記
界面活性コポリマーの総分子量が８４００である、請求
項１記載の繊維素溶解性混合物。 - 【請求項６】前記繊維素溶解性酵素と前記界面活性コポ
リマーとが溶液中にある、請求項１記載の繊維素溶解性
混合物。 - 【請求項７】実効量の繊維素溶解性酵素を含有する溶液
と次の式を有する実効量の界面活性コポリマーとの混合
物を含み、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性部分が９５
０〜４０００の分子量、好ましくは１７５０〜４０００
の分子量を有するように選択され、ｂは整数であって、
(C2H4O)で表される親水性部分が前記界面活性コポリマ
ーの５０〜９０重量％をなすように選択される、血管内
の血餅溶解用薬剤。 - 【請求項８】前記繊維素溶解性酵素が、組織プラスミノ
ーゲン活性化物質とストレプトキナーゼとプロウロキナ
ーゼとウロキナーゼとからなるグループから選択され
る、請求項７記載の血餅溶解用薬剤。 - 【請求項９】さらに酸素ラジカル捕捉剤を含み、請求項
７記載の血管内の血餅溶解用薬剤。 - 【請求項１０】前記酸素ラジカル捕捉剤が、スーパーオ
キシド不均化酵素とマンニトールとからなるグループか
ら選択される、請求項９記載の血管内の血餅溶解用薬
剤。 - 【請求項１１】前記界面活性コポリマーが次の式を有
し、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH 疎水性部分(C3H6O)の分子量が１７５０であって、前記
界面活性コポリマーの総分子量が８４００である、請求
項７記載の血管内の血餅溶解用薬剤。 - 【請求項１２】前記繊維素溶解性混合物がさらに抗凝固
物質を含む、請求項７記載の血管内の血餅溶解用薬剤。 - 【請求項１３】前記繊維素溶解性混合物がバルーン血管
再建術に関連して使用される、請求項７記載の血管内の
血餅溶解用薬剤。 - 【請求項１４】実効量の繊維素溶解性酵素と次の式を有
する実効量の界面活性コポリマーとの混合物を含み、 HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH ａは整数であって(C3H6O)で表される疎水性部分が９５
０〜４０００の分子量、好ましくは１７５０〜４０００
の分子量を有するように選択され、ｂは整数であって(C
2H4O)で表される親水性部分が前記界面活性コポリマー
の５０〜９０重量％をなすように選択される、腫瘍から
繊維素を除去するための薬剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86358286A | 1986-05-15 | 1986-05-15 | |
| US863582 | 1986-05-15 | ||
| US4388887A | 1987-04-29 | 1987-04-29 | |
| US043888 | 1987-04-29 | ||
| US07/045,459 US4801452A (en) | 1986-05-15 | 1987-05-07 | Fibrinolytic composition |
| US045459 | 1987-05-07 |
Related Child Applications (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4272490A Division JPH0757730B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 腫瘍の血液の流れと酸素添加とを向上させるための薬剤 |
| JP4272492A Division JPH0735338B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | アテローム性動脈硬化に伴う血栓の再発を防止するための溶液 |
| JP4272495A Division JPH0648951A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の心筋損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272491A Division JPH0616567A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤 |
| JP4272493A Division JPH0653685B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物 |
| JP4272497A Division JPH0616565A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272496A Division JPH0735336B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の脈管再建処置に伴う組織損傷防止用薬剤 |
| JP4272494A Division JPH0735337B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の虚血による組織への損傷を低下させるための薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01500592A JPH01500592A (ja) | 1989-03-01 |
| JPH0610139B2 true JPH0610139B2 (ja) | 1994-02-09 |
Family
ID=27366409
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