JPH0610164B2

JPH0610164B2 - イソプレニル安息香酸エステル誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH0610164B2
Application number: JP15518785A
Authority: JP
Inventors: 吉幸田原; 敏博高橋; 裕康小山; 良邦鈴木; 幸一郎萩原
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1985-07-16
Filing date: 1985-07-16
Publication date: 1994-02-09
Anticipated expiration: 2009-02-09
Also published as: JPS6216450A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中ＲおよびＲ′は同一または異なり、水素、低級ア
ルキル基、カルボキシル基、ニトロ基又はアミノ基を示
し、Ａ及びＢは水素又は両者一緒になって炭素−炭素間
の直接結合を示しそしてｎは８又は９の整数である。但
しＲ及びＲ′が同時に水素を表わす場合を除く）で表わされるイソプレニル核置換安息香酸エステル誘導
体及びその製法に関する。

従来抗脂血作用を有していて動脈硬化症等の治療に用い
られている化合物にはデキストラン硫酸、β−シトステ
ロール、クロフィブレートなどが知られているが例えば
クロフィブレートは血清コレステロールの低下率は高い
けれども肝臓重量の増加作用等の副作用を有する。本発
明者等はイソプレノールの誘導体であるイソプレニルア
ミド誘導体が強い血清コレステロール低下作用を有する
ことを知り先に提案した（特開昭59-152354号）が、今
回前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なイソプレニル核
置換安息香酸エステル誘導体が強い血清コレステロール
低下作用を示し、しかも肝臓重量増加等の副作用の少な
いことを見出し、本発明に至った。したがって、本発明
の化合物は心臓疾患及び循環系疾患の治療あるいは予防
薬として期待しうるものである。

前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は一般式（式中、Ａ、Ｂおよびｎは前記の意義を有する）で表わされるイソプレノール又はそのエステル形成性の
誘導体と、一般式（式中、ＲおよびＲ′は前記の意義を有する）で表わされる核置換安息香酸又はそのエステル形成性の
誘導体とを反応させることによって容易に製造すること
ができる。

この反応はエステル合成の常法によって行なわれる。す
なわち、典型的には上記したイソプレノールと核置換安
息香酸とをエステル化条件下に不活性溶媒の存在又は不
在下に反応させ、エステルを合成するものである。この
反応は好ましくは酸触媒、例えば硫酸、リン酸などの無
機酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、強酸型イオン交換
樹脂などの有機酸の存在下に行なわれる。不活性溶媒と
してはベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水
素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケトンな
どの低級脂肪族ケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルのよう
なエステルその他アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの一般的な有機溶媒が用いられる。反応は
常温から反応混合物の沸とう温度までの温度で行ないう
るが、使用した反応溶媒と生成した水とが共沸によって
反応系外に除去されるような反応温度と反応溶媒系の使
用が好ましい。

このエステル化反応はまたイソプレノールと核置換安息
香酸のエステル形成性の誘導体とを用いて行なうことが
できる。核置換安息香酸のエステル形成性の誘導体とし
ては、核置換安息香酸の酸ハロゲン化物、無水物、ある
いはエステルなどを挙げることができる。核置換安息香
酸の酸ハロゲン化物にはその酸のクロライド、ブロマイ
ド、ヨージドが挙げられ、これら核置換安息香酸ハライ
ドを反応体の一方とする場合は反応系に酸受容体として
塩基性化合物例えば炭酸化ナトリウム、炭酸カリウムな
どの無機塩基、又はトリエテルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン、ヒコリンなどの有機塩基を少量存在させ
ることが好ましい。この場合についても上記したエステ
ル化反応における反応溶媒が用いられる。またこの反応
において、イソプレノールの代りに対応するアルカリ金
属イソプレニルオキシドを使用してもよい。そして０°
〜100℃の範囲の温度、好ましくは０°〜室温の範囲の
温度で反応が行なわれる。核置換安息香酸無水物を反応
体の一方とする場合には、きわめて容易に所望のエステ
ルを得る。核置換安息香酸エステルを反応体の一方とす
る場合には、このエステルは通常低級アルキルエステル
であることが好ましい。この核置換安息香酸低級アルキ
ルエステルを使用する場合には、生成する低級アルコー
ルを除去しながら実施することが好ましく、また反応に
当ってエステル交換触媒としてナトリウムアルコキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、チタン酸エス
テルなどを用いることが好ましい。

このエステル化反応はまたイソプレノールの無機酸エス
テル例えばイソプレニルクロライド、イソプレニルブロ
マイド、イソプレニルヨージドのようなイソプレニルハ
ライド、またはジイソプレニルスルホンと、核置換安息
香酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩あるいは銀塩
などを用いて行なうこともできる。

このようにして得られるエステル化反応生成物は、反応
終了後必要によっては洗浄によって触媒を除去し、また
必要に応じ固型の副生物例えば塩が生成している場合な
どについては反応混合物を濾別し、濃縮し高真空蒸留に
付するか、反応化合物を酢酸エチル、クロロホルム、ヘ
キサンベンゼンなどの抽出溶媒によって抽出処理操作の
のち、シリカゲル、アルミナなどの吸着剤を用いるクロ
マトグラフィーの手段によって精製される。

このエステル化反応で用いられる一般式で示される核置換安息香酸の具体例には、ｐ−ニトロ
−、ｍ−ニトロ−、ｐ−アミノ−、3,5−ジニトロ−、
３−アミノ−５−ニトロ−およびｐ−ｔ−ブチル−で置
換された安息香酸などが挙げられる。

またこのエステル化反応で用いられる一般式で示されるイソプレノールの具体例としてはソラネソー
ル、デカプレノール、α−飽和デカプレノールなどが挙
げられる。

本発明の一般式（Ｉ）のＲおよびＲ′のいずれか一方ま
たは両者がアミノ基である化合物は一般式(III)のＲお
よびＲ′がニトロ基である化合物を用いて一般式（Ｉ）
の相応するニトロ基含有化合物を製造し次いで常法例え
ば水硫化ナトリウムあるいは硫化水素で還元するか又は
ラネーニッケル等の還元触媒の存在下常圧ないしは加圧
下で接触還元してニトロ基をアミノ基に還元して製造す
るか一般式(III)中のアミノ基を適当な保護基で保護し
て一般式(II)の化合物との反応後その保護基を除去して
製造することもできる。

このようにして得られる本発明の化合物は、次の表に示
す通り血清コレステロールの低下作用を有する。

なお前記表の血清コレステロール低下率は下記式で求め
た。

さらに、肝相対重量増加率は下記式で求めた。

次に実施例をもって本発明を具体的に説明する。

実施例１ソラネシル−ｐ−ニトロベンゾエートソラネソール９５ｇ、ピリジン５０ml、酢酸エチル300m
l溶液にｐ−ニトロベンゾイルクロライド２５ｇを少し
づつ、室温、攪拌下１時間かけて滴下した。更に室温攪
拌下に２時間反応させた。反応混合物に水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を５％塩酸水、５％炭酸水素ナト
リウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、酢酸エチルを
減圧下に濃縮した。得られた残渣125ｇをベンゼン−ヘ
キサン混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト精製
し、オイル状のソラネシル−ｐ−ニトロベンゾエート7
1.1ｇを得た。このオイルの一部１０ｇをアセトン５０m
lに溶解し、一夜冷蔵庫に放置し、析出した白色結晶を
別、乾燥し、ソラネシル−ｐ−ニトロベンゾエートの
白色粉末結晶6.3ｇを得た。

ソラネシル−ｐ−ニトロベンゾエート m.p.51.0〜52.3℃ I.R.1720,1660,1530cm^-1 実施例２デカプレニル−ｍ−ニトロベンゾエートデカプレノール、ｍ−ニトロベンゾイルクロライドを用
いて、実施例１と同様に反応させ、デカプレニル−ｍ−
ニトロベンゾエートを得た。

デカプレニル−ｐ−ニトロベンゾエート m.p.37.5〜38.2℃ I.R.(neat)1720,1665,1595cm^-1 実施例３ソラネシル−ｐ−アミノベンゾエート実施例１で得られたソラネシル−ｐ−ニトロベンゾエー
ト16.5ｇをエタノール：酢酸エチル（１：１）混合溶媒
300mlに溶解し、１０％パラジウム−チャーコール200mg
を加え常圧水添する。約２時間で水素1313ml吸収した
（水素吸収理論量２７℃、1.56）触媒を別後、減圧
下に濃縮し残渣17.8ｇを得た。残渣をベンゼン−ヘキサ
ン混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト精製し、
オイル状のソラネシル−ｐ−アミノ−ベンゾエート10.8
ｇを得た。このオイル10.8ｇをアセトン５０mlに溶解
し、一夜冷蔵庫中に放置し、析出結晶を別乾燥し、ソ
ラネシル−ｐ−アミノベンゾエートの黄色粉末結晶6.2
ｇを得た。

ソラネシル−ｐ−アミノベンゾエート m.p.55.2〜56.7℃ I.R.(neat)3420,3350,3210,1675, 1625,1600,1510cm^-1 実施例４α−飽和デカプレニル−ｐ−アミノベンゾエー
ト実施例１と同様に反応させ、α−飽和デカプレニル−ｐ
−ニトロベンゾエートを得、次に実施例２と同様に還元
し、α−飽和デカプレニル−ｐ−アミノベンゾエートを
得た。

α−飽和デカプレニル−ｐ−アミノベンゾエート n²⁵ _D＝1.5232 I.R.(neat)3475,3360,3220,1710, 1690,1620,1600,1510cm^-1 実施例５デカプレニル−ｐ−アミノベンゾエート実施例１と同様にし、デカプレニル−ｐ−ニトロベンゾ
エートを得、次に、実施例２と同様にし、デカプレニル
−ｐ−アミノベンゾエートを得た。

デカプレニル−ｐ−アミノベンゾエート m.p.58.5〜60.3℃ I.R.(neat)3420,3350,3210,1675, 1625,1600,1510cm^-1 実施例６ソラネシル−３，５−ジニトロベンゾエートソラネソール68.4ｇ、トリエチルアミン、酢酸エチル30
0ml混合溶液に3,4−ジニトロベンゾイルクロライド２５
ｇを少しづつ室温攪拌下、３０分用して加え、更に室温
攪拌下に６時間反応させた。一夜、室温に放置後、反応
物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を５％塩
酸、５％重ソウ水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒
を減圧下に濃縮した。得られた残渣88.6ｇをベンゼン−
ヘキサン混合溶媒を用いて、シリカゲルカラムクロマト
精製し、半結晶状のソラネシル−3,5−ジニトロベンゾ
エート57.7ｇを得た。この結晶状のものをｎ−ヘキサン
400mlに溶解し、室温に一夜放置し、析出結晶を別乾
燥すると、黄色粉末結晶のソラネシル−3,5−ジニトロ
ベンゾエート47.8ｇを得た。

ソラネシル−3,5−ジニトロベンゾエート m.p.60.7〜62.3℃ I.R.(neat)1720,1630,1540cm^-1 実施例７ソラネシル−３−アミノ−５−ニトロベンゾエ
ート実施例６で得られたソラネシル−3,5−ジニトロベンゾ
エート39.1ｇをメタノール２５０ml、トルエン１５０ml
に溶解し、室温攪拌下に、水硫化ナトリウム（７０％Na
SH・xH₂O）２０ｇを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒
を減圧下に濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン３００mlに溶解
し、不溶物を別した。ｎ−ヘキサンを留去後、残渣3
6.5ｇをベンゼンを用いてシリカゲルカラムクロマト精
製し、分解したソラネソール10.7ｇとオイル状のソラネ
シル−３−アミノ−５−ニトロベンゾエート10.5ｇを得
た。アセトン５０mlに溶解し、一夜冷蔵庫に放置し、析
出結晶を別乾燥し、淡黄色粉末結晶のソラネシル−３
−アミノ−５−ニトロベンゾエート7.2ｇを得た。

ソラネシル−３−アミノ−５−ニトロベンゾエート m.p.65.8〜67.0℃ I.R.(neat)3470,3380,1705,1660, 1640,1580,1530cm^-1 実施例８ソラネシル−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエー
トソラネソール46.5ｇ、トリエチルアミン27.0ｇ、ベンゼ
ン300ml混合溶液に、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルクロラ
イド14.4ｇを少しづつ室温攪拌下、１時間要して滴下し
た。更に室温攪拌下に７時間反応させた。一夜室温に放
置後、反応物を水にあけベンゼンで抽出し、ベンゼン層
を５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、溶媒を減圧下に濃縮乾固した。残渣6
5.5ｇをベンゼン−ヘキサン混合溶媒を用いてシリカゲ
ルカラムクロマト精製し、オイル状のソラネシル−ｐ−
ｔ−ブチルベンゾエート36.5ｇを得た。このオイルをア
セトン180mlに溶解し、一夜冷蔵庫に放置し、析出結晶
を濾別乾燥し、ソラネシル−ｐ−ｔ−ブチルベンゾエー
トを33.1ｇ得た。

ソラネシル−ｐ−ｔ−ブチルベンゾエート m.p.33.2〜33.8℃ I.R.(neat)1715,1660,1605cm^-1 実施例９ソラネシル−ｏ−カルボキシベンゾエートソラネソール７５ｇ、トリエチルアミン１５ml、クロロ
ホルム300ml混合溶媒中に室温攪拌下に、少しづつ無水
フタル酸２０ｇを加えた。２時間攪拌後、クロロホルム
抽出、水洗、濃縮した。得られた残渣99.0ｇをクロロホ
ルム−酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルクロマト
精製し、オイル状のソラネシル−ｏ−カルボキシベンゾ
エート33.5ｇを得た。このオイルをアセトン200mlに溶
解し、冷蔵庫中に一夜放置した。析出結晶を別乾燥
し、白色粉末結晶のソラネシル−ｏ−カルボキシベンゾ
エート28.8ｇを得た。

ソラネシル−ｏ−カルボキシベンゾエート m.p.59.1〜59.6℃ I.R.(neat)3200,1720,1700,1660, 1595,1575cm^-1 実施例１０ソラネシル−3,5−ジアミノベンゾエート 3,5−ジアミノ安息香酸１２ｇ、テトラハイドロフラン
５０ml溶液中に、無水トリフルオロ酢酸５０mlを氷浴下
に滴下する。滴下後、室温で１時間攪拌、更に５５℃温
浴中で３０分間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮乾固し、
残渣を得る。

次に、ソラネソール28.6ｇ、テトラハイドロフラン100m
l溶液を加え、更にトリエチルアミン３０ml、４ジメチ
ルアミノピリジン300mgを加え、室温で１時間攪拌す
る。一夜、室温に放置し、反応駅を減圧下に濃縮する。
得られた残渣４９ｇをベンゼン−ヘキサン混合溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマト精製し、オイル状のソラ
ネシル−3,5−ジトリフルオロアミノベンゾエート20.8
ｇを得る。

次に、このオイル状物20.8ｇをエタノール300mlに溶解
し、濃アンモニア水５０mlを加え、攪拌三夜、室温に放
置した。反応液を水にあけイソプロピルエーテルで抽出
し、水洗、減圧下に濃縮し、残渣18.2ｇを得た。残渣2
0.8ｇをクロロホルムを用いてシリカゲルカラムクロマ
ト精製し、オイル状のソラネシル−３，５−ジアミノベ
ンゾエート18.2ｇを得る。これをヘキサン５０mlに溶解
し、一夜冷蔵庫中に放置する。析出結晶を別乾燥し、
黄色粉末結晶のソラネシル−3,5−ジアミノベンゾエー
ト7.3ｇを得た。

ソラネシル−3,5−ジアミノベンゾエート m.p.55.3〜56.0℃ I.R.(neat)3440,3360,3210,1700 1660,1615,1595cm^-1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/235 ＡＤＮ 8413−4Ｃ 31/24 8413−4Ｃ 31/245 8413−4Ｃ (72)発明者萩原幸一郎埼玉県川越市末広町３丁目４番地８ (56)参考文献米国特許4199587 ＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＪａｐａｎ，43（７），2174−2176（1970)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中ＲおよびＲ′は同一または異なり、水素、低級ア
ルキル基、カルボキシル基、ニトロ基又はアミノ基を示
し、Ａ及びＢは夫々水素であるか又は両者が一緒になっ
て炭素−炭素間の直接結合を示しそしてｎは８又は９の
整数である。但しＲ及びＲ′が同時に水素を表わす場合
は除く）で表わされるイソプレニル核置換安息香酸エステル誘導
体。
【請求項２】一般式（但し、式中ＡおよびＢは夫々水素であるか又は両者が
一緒になって炭素−炭素間の直接結合を示す）で表わされるイソプレノール又はそのエステル形成性の
誘導体と一般式（但し、式中ＲおよびＲ′は同一又は異なり、水素、低
級アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基又はアミノ基
を示す。但し、ＲおよびＲ′が同時に水素を表わす場合
を除く）で表わされる核置換安息香酸又はそのエステル形成性の
誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（但し、式中Ｒ、Ｒ′、Ａ、Ｂおよびｎは前記意義を有
する）で表わされるイソプレニル核置換安息香酸エステル誘導
体の製法。