JPH06107547A - 眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （イ）１５−デオキシ−プロスタグランジン
類またはそれらの塩、またはそれらのエステルおよび
（ロ）ベータ−アドレナリン遮断剤を含有してなる、眼
科用組成物。 【効果】 この組成物は、眼圧下降のため又は緑内障治
療のために有効であり、副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、眼圧下降のためのあるいは緑
内障の治療のための眼科用組成物、さらに詳しくは、効
果が向上し副作用が低下した上記組成物に関するもので
ある。

【０００２】プロスタグランジン類（以後プロスタグラ
ンジンはＰＧとして示す）は、ひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【０００３】

【化１】

【０００４】一方、幾つかの合成類似体は修飾された骨
格を持つている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によつ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によつても、 下付１・・・・１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２・・・・５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１
５−ＯＨ 下付３・・・・５,６−、１３,１４−および１７,１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。

【０００５】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よつてα（水酸基がアルフアー配置である）およびβ
（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００６】上記成分（イ）の化合物が眼圧降下作用を
有することは、ＷＯ ９１／１３８６９号公報により公
知である。特開昭６３−３１３７２８号公報の７頁左下
欄下から第７行−８頁右下欄第４行には、ＰＧＦ₂αイ
ソプロピルエステルの眼圧降下作用がチモロール（緑内
障治療薬）のようなベータ−アドレナリン遮断薬により
阻害されないのでこれらの併用が利点をもたらすことが
記載されているが、ＰＧＦ₂αは天然形のＰＧであり、
１３−１４位の炭素がトランス２重結合を有し、１５位
の炭素に水酸基（α配置）を有する、基本骨格をなす炭
素数が２０の化合物である。一方、１５−デオキシ−プ
ロスタグランジン類は、従来天然形ＰＧの重要な活性基
として知られている１５位の水酸基が除去された構造を
基本的に有する化合物である。それ故、この記載は、ベ
ータ−アドレナリン遮断薬とこの発明の成分（イ）との
併用を示すものではなく、ましてやその併用により効果
の向上または副作用の低下がもたらされることを教える
ものでもない。

【０００７】この発明者らは、この発明の成分（イ）と
種々の物質との併用によつて効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、チモロールのよ
うなベータ−アドレナリン遮断薬によつて、成分（イ）
の効果が向上し副作用が低下することを見出し、この発
明を完成した。

【０００８】すなわち、この発明は、（イ） １５−デ
オキシ−プロスタグランジン類またはそれらの塩、また
はそれらのエステルおよび（ロ） ベータ−アドレナリ
ン遮断剤を含有してなる、眼科用組成物を提供するもの
である。

【０００９】この発明の成分（イ）において、１５−デ
オキシ−プロスタグランジン類は、天然のＰＧ類におい
て、１５位の水酸基が除去された化合物およびその誘導
体である。

【００１０】この発明の成分（イ）の酸の命名に際して
は式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

【００１１】前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のもの
である。この発明の成分（イ）の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環
に向つて順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２ま
でを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシ
ル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位か
ら炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。

【００１２】従つて、ω鎖に１０個の炭素原子を有する
１５−デオキシ−ＰＧ化合物を１５−デオキシ−２０−
エチル−ＰＧ類と命名する。

【００１３】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は上記の配置を有するものとする。

【００１４】ＰＧＤ類、ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、
一般にプロスタン酸の９位および／または１１位に水酸
基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−デオキシ−
プロスタグランジン化合物は９位および／または１１位
に他の基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記
化合物類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−
デヒドロキシ−１１−置換化合物類と称する。

【００１５】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として２重結合あるいは３重結合を有す
る化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１９位
および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、
９位および／または１１位のヒドロキシ基の代りに低級
アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有す
る化合物等である。

【００１６】この発明において３位、１７位および／ま
たは１９位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例
えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合し
得る置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの
低級アルキル基、ヒドロキシ基、塩素、ふつ素などのハ
ロゲン原子、フエニル等のアリール基、フエノキシ等の
アリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置
換基としては、塩素、ふつ素等のハロゲンフエニル等の
アリール基、フエノキシ等のアリールオキシ基が挙げら
れる。２０位の炭素原子の置換基としては、Ｃ_1-6の低
級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシのような低級アルコキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルのような低級ア
ルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基とし
ては、塩素、ふつ素などのハロゲンを含む。６位の炭素
原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ
基を含む。９位および／または１１位の炭素原子にヒド
ロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アル
キル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,
βまたはそれらの混合物であつてもかまわない。

【００１７】好ましいこの発明の成分（イ）は式（Ｉ）

【００１８】

【化２】

【００１９】〔式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル
またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも
１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つ
の２重結合を有していてもよい）、ＡはＣＯＯＨ、その
塩類またはエステル、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
≡Ｃ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ₁は非置換
またはハロ、オキソまたはアリールで置換された、二価
の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ
₂は非置換またはハロ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは
アリールオキシを有する、飽和または不飽和で直鎖部分
の炭素原子数が低〜中級脂肪族炭化水素残基〕を有す
る。

【００２０】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和」
の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少
なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または
３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従つて、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００２１】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素
数１〜１４の直鎖または分枝鎖〔ただし、側鎖は炭素数
１〜３のものが好ましい〕を有する炭化水素を意味し、
好ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、
Ｒ₂の場合炭素数１〜９の炭化水素である。

【００２２】「ハロゲン」の語は、ふつ素、塩素、臭素
およびよう素を包含する。

【００２３】「低級」の語は、特にことわりのない限り
炭素原子数１〜６を有する基を包含する。

【００２４】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜
６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含
む。

【００２５】「低級アルコキシ」の語は、低級アルキル
が上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フエニルを意
味する。

【００２６】「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、
少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のよう
なアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチ
ル−１−ヒドロキシエチルである。

【００２７】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式Ｒ
ＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アル
キルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示
される基を意味する。

【００２８】「シクロ低級アルキル」の語は、上記のよ
うな低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

【００２９】「アリール」の語は、置換されていてもよ
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の
基）を包含し、例えばフエニル、トリル、キシリルおよ
びチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲ
ン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低
級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

【００３０】「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−
（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される
基を意味する。

【００３１】Ａで示されるカルボキシル基の塩類として
は、医薬上許容される塩が適当である。

【００３２】適当な「医薬上許容される塩」としては、
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジ
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミ
ン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフエイン塩等）、塩
基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テ
トラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの
塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反
応によつてまたは塩交換によつて製造し得る。

【００３３】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよ
び例えばフエニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチ
ルフエニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメ
トキシフエニルエステル、ベンズアミドフエニルエステ
ル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられ
る。これらのエステルは、例えば対応する酸およびアル
コールから常套のエステル化反応によつてまたはエステ
ル交換によつて製造し得る。

【００３４】好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ₃）
である。

【００３５】上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω
鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様
かまたは異なつていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。

【００３６】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−デオキシ−ＰＧＡ〜Ｆ類、２０−低級アルキル誘導体
および△²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト
誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ
誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチ
ル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジ
フルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−
フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１７
−フエニル誘導体、１７−フエノキシ誘導体および１９
−メチル誘導体である。

【００３７】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。

【００３８】この発明の成分（イ）のあるものは、ＷＯ
９１／１３８６９号に記載の方法によつて製造し得
る。また一般に、これらの化合物は、上記と同様の方法
または環部分に関する既知合成法を加味した方法によつ
て製造し得る。

【００３９】この発明で成分（ロ）として用いるベータ
−アドレナリン遮断薬は、ベータ−アドレナリン受容体
を遮断する薬剤である。主なものは、比較的非選択性の
ベータ−アドレナリン遮断薬であり、下記一般式で示さ
れ得る。

【００４０】

【化３】 Ａ−ＯＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₂ＮＨＣ(ＣＨ₃)(Ｒ) 〔式中、Ａは芳香性の基、Ｒは水素またはメチル基を示
す〕上記Ａとしては、４−モルホリノ−１,２,５−チア
ジアゾール−３−イル、２−アセチルベンゾフラン−７
−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−オキソキノ
リン−５−イル等が含まれる。好ましいものは、チモロ
ール、ベフノロール、ベタキソロール、レボプノロー
ル、カルテオロールおよびこれらの塩（例えば塩酸塩の
ような無機酸塩およびマレイン酸塩のような有機酸塩）
である。

【００４１】この発明の成分（イ）は、眼圧低下作用を
有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇作用を示
さないので、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれ
る種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症およ
びその他の眼圧上昇による疾患の処置に使用される。こ
こにいう処置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪
化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、こ
の発明の組成物は、成分（ロ）を含むことにより相乗作
用が現われ、成分（イ）の目的とする効果が向上し、し
たがつて用量を減少させることができ、または副作用が
低下するという利点を有する。

【００４２】この発明における成分（イ）と（ロ）の配
合割合は、特に限定されないが、通常１：０.５〜１：
２００の範囲内にあり、１：１〜１：１００が好まし
く、１：２〜１：５０が特に好ましい。

【００４３】この発明の組成物中の成分（イ）の配合量
は、患者の状態、病気の重さ、治療目的、医師の判断お
よび組成物の投与総量により異なるが、通常０.００５
〜２重量％の範囲内にあり、０.０１〜１重量％が好ま
しい。

【００４４】この発明の組成物中の成分（ロ）の配合量
は、例えば成分（イ）の濃度により異なるが、通常０.
００５〜２０重量％の範囲内にあり、０.０１〜１０重
量％が好ましい。

【００４５】この発明の組成物は、成分（イ）および
（ロ）以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば
担体および補助剤を含むことができる。

【００４６】この発明の組成物は、溶液、乳液または懸
濁液のような液体、またはゲル、眼軟膏のような半固体
の形をとることができる。

【００４７】水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸
留水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤
用希釈剤としては、植物油、流動パラフイン、鉱物油、
プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール等が
ある。また涙液と等張にすることを目的として塩化ナト
リウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、ｐ
Ｈを例えば５.０〜８.０程度に一定に保持することを目
的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加え
ることができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレ
ングリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレ
ート剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパラベン、
プロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよい。これ
らは例えば細菌保留フイルターを通す濾過、加熱滅菌等
によつて無菌化される。

【００４８】眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５０、プラス
チベース、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高める
ことを目的として界面活性剤を加えることができる。ま
た、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでい
てもよい。

【００４９】さらに、この発明の組成物は、細菌感染の
防止または治療のために、クロラムフエニコール、ペニ
シリン等の抗生物質を含むことができる。

【００５０】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。

【００５１】さらにこの発明は、この発明の構成成分で
ある成分（イ）と成分（ロ）の眼圧低下有効量を各々別
個に、処置すべき対象へ同時にあるいは連続して投与す
ることからなる、高眼圧・緑内症処置法を包含する。特
に成分（イ）を定期的に投与しながら成分（ロ）を投与
することにより、より優れた併用効果を得ることが可能
となる。

【００５２】以下、試験例により、この発明の構成と効
果を具体的に説明する。

【００５３】試験例１ カニクイザル（雄体、体重６、１−７、４ｋｇ、１群３
匹）を使用し、下記処方例を各々３５μｌ点眼して経時
的に眼圧を測定した。眼圧を測定する際にケタミン５、
０−７、５ｍｇ／ｋｇを筋注し、麻酔を施した。なお、
眼圧測定には、空圧圧平電子眼圧計（アルコン社製）を
用いた。各処方例における５時間後の眼圧下降値（平
均）を以下に示す。

【００５４】処方例１ マレイン酸チモロール ０.１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。

【００５５】処方例２ １５−デオキシ−ＰＧＦ₂αナトリウム塩（以下化合物Ａと略記） ０.０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。

【００５６】処方例３ マレイン酸チモロール ０.１ｇ 化合物Ａ ０.０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。

【００５７】

【表１】

【００５８】上記の結果から、この発明の成分（イ）と
（ロ）の併用により相乗作用が得られることがわかつ
た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （イ）１５−デオキシ−プロスタグラン
   ジン類またはそれらの塩、またはそれらのエステルおよ
   び（ロ）ベータ−アドレナリン遮断剤を含有してなる、
   眼科用組成物。
2. 【請求項２】 成分（イ）が１５−デオキシ−プロスタ
   グランジンＦ類またはそれらの塩、またはそれらのエス
   テルである、請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 成分（イ）が１５−デオキシ−プロスタ
   グランジンＦ２α類またはそれらの塩、またはそれらの
   エステルである、請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 成分（イ）が１５−デオキシ−プロスタ
   グランジンＦ類のナトリウム塩である、請求項１記載の
   組成物。
5. 【請求項５】 成分（ロ）がチモロール、ベフノロー
   ル、ベタキソノール、レボプノロールおよびカルテオロ
   ールから選ばれたものである、請求項１記載の組成物。