JPH06107566A - 溶解速度の向上した結晶の製造方法 - Google Patents
溶解速度の向上した結晶の製造方法Info
- Publication number
- JPH06107566A JPH06107566A JP8334992A JP8334992A JPH06107566A JP H06107566 A JPH06107566 A JP H06107566A JP 8334992 A JP8334992 A JP 8334992A JP 8334992 A JP8334992 A JP 8334992A JP H06107566 A JPH06107566 A JP H06107566A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- dissolution rate
- solubility
- crystals
- aspirin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 溶解速度の向上した結晶を容易に製造する方
法を提供し、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度を高め、
溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する。 【構成】 結晶面によって溶解度および溶解速度のそれ
ぞれに差異があり、かつ相対的に高い溶解度を有する結
晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶面と一致す
る物質の結晶を、一の結晶面の溶解度と他の一の結晶面
の溶解度との間の濃度に調整した当該物質の溶液内に置
き、これにより、その高い溶解度を示す結晶面の優先的
な溶解を実現させて、その結晶面の全結晶表面積に対す
る割合を高めることにより、全結晶表面積に対する溶解
速度の高い結晶面の割合を増加させる。
法を提供し、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度を高め、
溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する。 【構成】 結晶面によって溶解度および溶解速度のそれ
ぞれに差異があり、かつ相対的に高い溶解度を有する結
晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶面と一致す
る物質の結晶を、一の結晶面の溶解度と他の一の結晶面
の溶解度との間の濃度に調整した当該物質の溶液内に置
き、これにより、その高い溶解度を示す結晶面の優先的
な溶解を実現させて、その結晶面の全結晶表面積に対す
る割合を高めることにより、全結晶表面積に対する溶解
速度の高い結晶面の割合を増加させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、溶解速度の向上した結
晶の製造方法に関する。本発明は、特に難溶性を示す生
理的活性物質の結晶の溶解速度を高める方法に関する。
晶の製造方法に関する。本発明は、特に難溶性を示す生
理的活性物質の結晶の溶解速度を高める方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物などの生理的活性物質の消化管吸収
に影響を及ぼす諸因子の中で最も重要な因子のひとつと
して、その薬物の溶解速度を挙げることができる。すな
わち、消化管吸収を高めるために、その薬物の溶解速度
を向上させる技術が利用されている。特に、難溶性の薬
物、たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、
ジギトキシン、インドメアシン、フェニトイン、テスト
ステロン、シンナリジンなどについては、その消化管吸
収の速度を高めるために溶解速度を高めるための工夫が
なされている。
に影響を及ぼす諸因子の中で最も重要な因子のひとつと
して、その薬物の溶解速度を挙げることができる。すな
わち、消化管吸収を高めるために、その薬物の溶解速度
を向上させる技術が利用されている。特に、難溶性の薬
物、たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、
ジギトキシン、インドメアシン、フェニトイン、テスト
ステロン、シンナリジンなどについては、その消化管吸
収の速度を高めるために溶解速度を高めるための工夫が
なされている。
【０００３】薬物の溶解速度を向上させる技術として
は、ピンミルやゼットミルなどの微粉砕装置を用いて薬
物の粒子を微粉砕し、その薬物粒子の表面積を大きくす
る方法が知られている。しかし、この方法では薬物の嵩
が増加するため、後の工程で取り扱いがむずかしくなる
等の欠点がある。また、薬物を一旦、有機溶媒などの適
当な溶媒に溶解した溶液とし、この溶液で不活性な担体
粒子を被覆することにより、その薬物を担体粒子の表面
に吸着させる方法も知られているが、薬剤の体積当りの
活性が不充分になりやすく、また担体粒子からの残存溶
媒の除去などに問題があり、工業的な方法としては不利
となる。あるいは、薬物を準安定形または非晶質の状態
に変化させて溶解性を高める方法も知られているが、準
安定形の結晶は、保存中に溶解性の低い安定形に変化し
やすい場合が多く、その準安定形を維持するのがむずか
しいとの問題があり、また非晶質に変えるためには、薬
物に熱を加えるか、溶媒で処理する方法が利用される
が、その処理の過程で薬物の薬効が低下しやすいとの問
題があり、また処理コストが高くなるとの問題もある。
は、ピンミルやゼットミルなどの微粉砕装置を用いて薬
物の粒子を微粉砕し、その薬物粒子の表面積を大きくす
る方法が知られている。しかし、この方法では薬物の嵩
が増加するため、後の工程で取り扱いがむずかしくなる
等の欠点がある。また、薬物を一旦、有機溶媒などの適
当な溶媒に溶解した溶液とし、この溶液で不活性な担体
粒子を被覆することにより、その薬物を担体粒子の表面
に吸着させる方法も知られているが、薬剤の体積当りの
活性が不充分になりやすく、また担体粒子からの残存溶
媒の除去などに問題があり、工業的な方法としては不利
となる。あるいは、薬物を準安定形または非晶質の状態
に変化させて溶解性を高める方法も知られているが、準
安定形の結晶は、保存中に溶解性の低い安定形に変化し
やすい場合が多く、その準安定形を維持するのがむずか
しいとの問題があり、また非晶質に変えるためには、薬
物に熱を加えるか、溶媒で処理する方法が利用される
が、その処理の過程で薬物の薬効が低下しやすいとの問
題があり、また処理コストが高くなるとの問題もある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、溶解
速度の向上した結晶を容易に製造する方法を提供するこ
とにある。本発明は、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度
を高め、溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する
ことを目的とする。
速度の向上した結晶を容易に製造する方法を提供するこ
とにある。本発明は、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度
を高め、溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する
ことを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、結晶面によっ
て溶解度および溶解速度のそれぞれに差異があり、かつ
相対的に高い溶解度を有する結晶面が、相対的に高い溶
解速度を有する結晶面と一致する物質の結晶を、一の結
晶面の溶解度と他の一の結晶面の溶解度との間の濃度に
調整した当該物質の溶液内に置き、これにより、その高
い溶解度を示す結晶面の優先的な溶解を実現させて、そ
の結晶面の全結晶表面積に対する割合を高めることによ
り、全結晶表面積に対する溶解速度の高い結晶面の割合
を増加させることを特徴とする溶解速度の向上した結晶
の製造方法にある。
て溶解度および溶解速度のそれぞれに差異があり、かつ
相対的に高い溶解度を有する結晶面が、相対的に高い溶
解速度を有する結晶面と一致する物質の結晶を、一の結
晶面の溶解度と他の一の結晶面の溶解度との間の濃度に
調整した当該物質の溶液内に置き、これにより、その高
い溶解度を示す結晶面の優先的な溶解を実現させて、そ
の結晶面の全結晶表面積に対する割合を高めることによ
り、全結晶表面積に対する溶解速度の高い結晶面の割合
を増加させることを特徴とする溶解速度の向上した結晶
の製造方法にある。
【０００６】次に本発明を、難溶性物質として著名なア
スピリン（アセチルサリチル酸）を例にして、詳しく説
明する。
スピリン（アセチルサリチル酸）を例にして、詳しく説
明する。
【０００７】アスピリンの結晶が、ミラー指数によっ
て、（０１１）、（１００）、および（００１）と名付
けられる三種の結晶面を有し、それぞれの結晶面に溶解
速度の差があることは既に知られている。本発明者が、
このアスピリンの結晶の溶解性に関する挙動を更に研究
したところ、その各結晶面を基準とした溶解度について
も、各結晶面で差があり、かつその相対的に高い溶解度
を有する結晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶
面と一致することが判明した。すなわち、アスピリンの
２０℃における水への溶解度と溶解速度は、各結晶面毎
に下記のようになる。
て、（０１１）、（１００）、および（００１）と名付
けられる三種の結晶面を有し、それぞれの結晶面に溶解
速度の差があることは既に知られている。本発明者が、
このアスピリンの結晶の溶解性に関する挙動を更に研究
したところ、その各結晶面を基準とした溶解度について
も、各結晶面で差があり、かつその相対的に高い溶解度
を有する結晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶
面と一致することが判明した。すなわち、アスピリンの
２０℃における水への溶解度と溶解速度は、各結晶面毎
に下記のようになる。
【０００８】 結晶面 溶 解 度 溶 解 速 度 （０１１） ０．３３ｇ／１００ｍｌ ０．２６μｇ／秒 （１００） ０．２１ｇ／１００ｍｌ ０．１９μｇ／秒 （００１） ０．１１ｇ／１００ｍｌ ０．１２μｇ／秒
【０００９】なお、各結晶面における溶解度および溶解
速度は、アスピリンの単結晶を調製し、この単結晶の各
結晶面に一定体積の精製水を置き、その溶解する量およ
び速度を調べることにより測定することができる。
速度は、アスピリンの単結晶を調製し、この単結晶の各
結晶面に一定体積の精製水を置き、その溶解する量およ
び速度を調べることにより測定することができる。
【００１０】そして、本発明者は、この現象を利用し
て、溶解速度の向上した結晶を製造する方法を発明し
た。すなわち、たとえば、上記の溶解挙動を示すアスピ
リンであれば、アスピリンの濃度が、０．３３ｇ／１０
０ｍｌと０．２１ｇ／１００ｍｌとの間にあるアスピリ
ン水溶液を用意し、このアスピリン水溶液中にアスピリ
ン結晶を置くと、（１００）面、および（００１）面で
は、アスピリンの溶解は殆ど発生しないが、一方、（０
１１）面では、その溶解度が水溶液の濃度よりも高いた
め、その水溶液の濃度が（０１１）面の溶解度に到達す
るまでアスピリンが優先的に溶解してゆくことになる。
この溶解の進展を模式的に示したのが添付した図１であ
る。すなわち、溶解度の高い結晶面（＝溶解速度の高い
結晶面）が、優先的に溶解するため、溶解速度の高い結
晶面の面積は変化しないが、一方、溶解度の低い結晶面
（＝溶解速度の低い結晶面）の面積は双方共に少なくな
る。従って、その結晶について見ると、相対的に溶解速
度の高い表面の割合が増加することになる。このため、
結晶全体の溶解速度は、結晶の体積減少に伴なう表面積
の低下（＝体積当りの表面積の増加）の割合とは比例せ
ずに、体積当りの表面積の増加の割合よりも高い割合で
増加することになる。
て、溶解速度の向上した結晶を製造する方法を発明し
た。すなわち、たとえば、上記の溶解挙動を示すアスピ
リンであれば、アスピリンの濃度が、０．３３ｇ／１０
０ｍｌと０．２１ｇ／１００ｍｌとの間にあるアスピリ
ン水溶液を用意し、このアスピリン水溶液中にアスピリ
ン結晶を置くと、（１００）面、および（００１）面で
は、アスピリンの溶解は殆ど発生しないが、一方、（０
１１）面では、その溶解度が水溶液の濃度よりも高いた
め、その水溶液の濃度が（０１１）面の溶解度に到達す
るまでアスピリンが優先的に溶解してゆくことになる。
この溶解の進展を模式的に示したのが添付した図１であ
る。すなわち、溶解度の高い結晶面（＝溶解速度の高い
結晶面）が、優先的に溶解するため、溶解速度の高い結
晶面の面積は変化しないが、一方、溶解度の低い結晶面
（＝溶解速度の低い結晶面）の面積は双方共に少なくな
る。従って、その結晶について見ると、相対的に溶解速
度の高い表面の割合が増加することになる。このため、
結晶全体の溶解速度は、結晶の体積減少に伴なう表面積
の低下（＝体積当りの表面積の増加）の割合とは比例せ
ずに、体積当りの表面積の増加の割合よりも高い割合で
増加することになる。
【００１１】
【発明の効果】本発明は、上記の方法を利用することに
より、生理的活性物質の活性（薬効など）の低下、変質
などの危険をおかすことなく、溶解速度の向上した結晶
を製造することを可能にしたものであり、この方法を利
用することにより、アスピリンのみでなく、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、ジギトキ
シン、インドメアシン、フェニトイン、テストステロ
ン、シンナリジンなどの難溶性薬物の易溶性結晶の製造
が可能となる。
より、生理的活性物質の活性（薬効など）の低下、変質
などの危険をおかすことなく、溶解速度の向上した結晶
を製造することを可能にしたものであり、この方法を利
用することにより、アスピリンのみでなく、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、ジギトキ
シン、インドメアシン、フェニトイン、テストステロ
ン、シンナリジンなどの難溶性薬物の易溶性結晶の製造
が可能となる。
【００１２】
【実施例】アスピリンの単結晶を製造し、その（０１
１）、（１００）、（００１）面の２０℃での水への溶
解度と溶解速度を測定したところ、下記の数値が得られ
た。 結晶面 溶 解 度 溶 解 速 度 （０１１） ０．３３ｇ／１００ｍｌ ０．２６μｇ／秒 （１００） ０．２１ｇ／１００ｍｌ ０．１９μｇ／秒 （００１） ０．１１ｇ／１００ｍｌ ０．１２μｇ／秒 上記の単結晶を、アスピリンの濃度が０．２６ｇ／１０
０ｍｌの水溶液中（水溶液温度：２０℃）に置き、その
水溶液温度にて放置したのち、単結晶を取り出して、そ
の各結晶面の表面積の変動を調べたところ、易溶性面で
ある（０１１）面の表面積は殆ど変化していないが、難
溶性面の（１００）面と（００１）面との表面積が減少
していることが確認された。従って、単結晶の体積当り
の溶解性が増加することが判明した。
１）、（１００）、（００１）面の２０℃での水への溶
解度と溶解速度を測定したところ、下記の数値が得られ
た。 結晶面 溶 解 度 溶 解 速 度 （０１１） ０．３３ｇ／１００ｍｌ ０．２６μｇ／秒 （１００） ０．２１ｇ／１００ｍｌ ０．１９μｇ／秒 （００１） ０．１１ｇ／１００ｍｌ ０．１２μｇ／秒 上記の単結晶を、アスピリンの濃度が０．２６ｇ／１０
０ｍｌの水溶液中（水溶液温度：２０℃）に置き、その
水溶液温度にて放置したのち、単結晶を取り出して、そ
の各結晶面の表面積の変動を調べたところ、易溶性面で
ある（０１１）面の表面積は殆ど変化していないが、難
溶性面の（１００）面と（００１）面との表面積が減少
していることが確認された。従って、単結晶の体積当り
の溶解性が増加することが判明した。
【図１】アスピリン単結晶のアスピリン水溶液中での溶
解の進展を模式的に示した図である。
解の進展を模式的に示した図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１月１１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】追加
【補正内容】
【００１３】別にアセトンより再結晶したフェニトイン
単結晶を用意した。このフェニトイン結晶の形状の模式
図と各結晶軸を図２に示す。スライドグラス上にリング
を接着固定させてセルを作製し、この内部にチューブポ
ンプを用いて、一方の側よりエタノール（液温：２０〜
２５℃）をゆっくり（送液速度：０．５ｍＬ／分）を注
入し、同時にもう一方の側より同速度にて液を排出する
ことにより、セル内部の溶液濃度を一定に調整できるよ
うにした結晶溶解装置を組立てた。このセル内にフェニ
トイン単結晶を静置し、エタノールの送入と内部液の排
出を行ないながら、偏光顕微鏡を用いて一定時間毎に結
晶の溶解状態を写真撮影した。得られた写真より結晶の
ａ軸、ｂ軸、ｃ軸のそれぞれの方向の結晶の長さを測定
し、その減少量を図３にグラフとして示す。図３の結果
から、エタノールでフェニトイン単結晶を処理した場
合、相対的に高溶解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の
減少割合が低溶解速度の表面（ｂ軸に垂直な表面および
ｃ軸に垂直な表面）の減少割合に対して小さくなるた
め、処理後のフェニトイン結晶の全表面積に対する高溶
解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の割合が高くなるこ
とがわかる。すなわち、このような処理により溶解性の
高いフェニトイン結晶を得ることができる。
単結晶を用意した。このフェニトイン結晶の形状の模式
図と各結晶軸を図２に示す。スライドグラス上にリング
を接着固定させてセルを作製し、この内部にチューブポ
ンプを用いて、一方の側よりエタノール（液温：２０〜
２５℃）をゆっくり（送液速度：０．５ｍＬ／分）を注
入し、同時にもう一方の側より同速度にて液を排出する
ことにより、セル内部の溶液濃度を一定に調整できるよ
うにした結晶溶解装置を組立てた。このセル内にフェニ
トイン単結晶を静置し、エタノールの送入と内部液の排
出を行ないながら、偏光顕微鏡を用いて一定時間毎に結
晶の溶解状態を写真撮影した。得られた写真より結晶の
ａ軸、ｂ軸、ｃ軸のそれぞれの方向の結晶の長さを測定
し、その減少量を図３にグラフとして示す。図３の結果
から、エタノールでフェニトイン単結晶を処理した場
合、相対的に高溶解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の
減少割合が低溶解速度の表面（ｂ軸に垂直な表面および
ｃ軸に垂直な表面）の減少割合に対して小さくなるた
め、処理後のフェニトイン結晶の全表面積に対する高溶
解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の割合が高くなるこ
とがわかる。すなわち、このような処理により溶解性の
高いフェニトイン結晶を得ることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図２
【補正方法】追加
【補正内容】
【図２】実施例で用いたフェニトイン単結晶の形状の模
式図と各結晶軸を図２に示す。
式図と各結晶軸を図２に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図３
【補正方法】追加
【補正内容】
【図３】実施例におけるフェニトイン単結晶のａ軸、ｂ
軸、ｃ軸のそれぞれの方向の減少量を示すグラフであ
る。
軸、ｃ軸のそれぞれの方向の減少量を示すグラフであ
る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】追加
【補正内容】
【図２】
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】追加
【補正内容】
【図３】
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細の説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、溶解速度の向上した結
晶の製造方法に関する。本発明は、特に難溶性を示す生
理的活性物質の結晶の溶解速度を高める方法に関する。
晶の製造方法に関する。本発明は、特に難溶性を示す生
理的活性物質の結晶の溶解速度を高める方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物などの生理的活性物質の消化管吸収
に影響を及ぼす諸因子の中で最も重要な因子のひとつと
して、その薬物の溶解速度を挙げることができる。すな
わち、消化管吸収を高めるために、その薬物の溶解速度
を向上させる技術が利用されている。特に、難溶性の薬
物、たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、
ジギトキシン、インドメアシン、フェニトイン、テスト
ステロン、シンナリジンなどについては、その消化管吸
収の速度を高めるために溶解速度を高めるための工夫が
なされている。
に影響を及ぼす諸因子の中で最も重要な因子のひとつと
して、その薬物の溶解速度を挙げることができる。すな
わち、消化管吸収を高めるために、その薬物の溶解速度
を向上させる技術が利用されている。特に、難溶性の薬
物、たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、
ジギトキシン、インドメアシン、フェニトイン、テスト
ステロン、シンナリジンなどについては、その消化管吸
収の速度を高めるために溶解速度を高めるための工夫が
なされている。
【０００３】薬物の溶解速度を向上させる技術として
は、ピンミルやゼットミルなどの微粉砕装置を用いて薬
物の粒子を微粉砕し、その薬物粒子の表面積を大きくす
る方法が知られている。しかし、この方法では薬物の嵩
が増加するため、後の工程で取り扱いがむずかしくなる
等の欠点がある。また、薬物を一旦、有機溶媒などの適
当な溶媒に溶解した溶液とし、この溶液で不活性な担体
粒子を被覆することにより、その薬物を担体粒子の表面
に吸着させる方法も知られているが、薬剤の体積当りの
活性が不充分になりやすく、また担体粒子からの残存溶
媒の除去などに問題があり、工業的な方法としては不利
となる。あるいは、薬物を準安定形または非晶質の状態
に変化させて溶解性を高める方法も知られているが、準
安定形の結晶は、保存中に溶解性の低い安定形に変化し
やすい場合が多く、その準安定形を維持するのがむずか
しいとの問題があり、また非品質に変えるためには、薬
物に熱を加えるか、溶媒で処理する方法が利用される
が、その処理の過程で薬物の薬効が低下しやすいとの問
題があり、また処理コストが高くなるとの問題もある。
は、ピンミルやゼットミルなどの微粉砕装置を用いて薬
物の粒子を微粉砕し、その薬物粒子の表面積を大きくす
る方法が知られている。しかし、この方法では薬物の嵩
が増加するため、後の工程で取り扱いがむずかしくなる
等の欠点がある。また、薬物を一旦、有機溶媒などの適
当な溶媒に溶解した溶液とし、この溶液で不活性な担体
粒子を被覆することにより、その薬物を担体粒子の表面
に吸着させる方法も知られているが、薬剤の体積当りの
活性が不充分になりやすく、また担体粒子からの残存溶
媒の除去などに問題があり、工業的な方法としては不利
となる。あるいは、薬物を準安定形または非晶質の状態
に変化させて溶解性を高める方法も知られているが、準
安定形の結晶は、保存中に溶解性の低い安定形に変化し
やすい場合が多く、その準安定形を維持するのがむずか
しいとの問題があり、また非品質に変えるためには、薬
物に熱を加えるか、溶媒で処理する方法が利用される
が、その処理の過程で薬物の薬効が低下しやすいとの問
題があり、また処理コストが高くなるとの問題もある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、溶解
速度の向上した結晶を容易に製造する方法を提供するこ
とにある。本発明は、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度
を高め、溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する
ことを目的とする。
速度の向上した結晶を容易に製造する方法を提供するこ
とにある。本発明は、特に難溶性薬物の結晶の溶解速度
を高め、溶解性の高い薬物結晶に変える方法を提供する
ことを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、結晶面によっ
て溶解度および溶解速度のそれぞれに差異があり、かつ
相対的に高い溶解度を有する結晶面が、相対的に高い溶
解速度を有する結晶面と一致する物質の結晶を、一の結
晶面の溶解度と他の一の結晶面の溶解度との間の濃度に
調整した当該物質の溶液内に置き、これにより、その高
い溶解度を示す結晶面の優先的な溶解を実現させて、そ
の結晶面の全結晶表面積に対する割合を高めることによ
り、全結晶表面積に対する溶解速度の高い結晶面の割合
を増加させることを特徴とする溶解速度の向上した結晶
の製造方法にある。
て溶解度および溶解速度のそれぞれに差異があり、かつ
相対的に高い溶解度を有する結晶面が、相対的に高い溶
解速度を有する結晶面と一致する物質の結晶を、一の結
晶面の溶解度と他の一の結晶面の溶解度との間の濃度に
調整した当該物質の溶液内に置き、これにより、その高
い溶解度を示す結晶面の優先的な溶解を実現させて、そ
の結晶面の全結晶表面積に対する割合を高めることによ
り、全結晶表面積に対する溶解速度の高い結晶面の割合
を増加させることを特徴とする溶解速度の向上した結晶
の製造方法にある。
【０００６】次に本発明を、難溶性物質として著名なア
スピリン（アセチルサリチル酸）を例にして、詳しく説
明する。
スピリン（アセチルサリチル酸）を例にして、詳しく説
明する。
【０００７】アスピリンの結晶が、ミラー指数によっ
て、（０１１）、（１００）、および（００１）と名付
けられる三種の結晶面を有し、それぞれの結晶面に溶解
速度の差があることは既に知られている。本発明者が、
このアスピリンの結晶の溶解性に関する挙動を更に研究
したところ、その各結晶面を基準とした溶解度について
も、各結晶面で差があり、かつその相対的に高い溶解度
を有する結晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶
面と一致することが判明した。すなわち、アスピリンの
２０℃における水への溶解度と溶解速度は、各結晶面毎
に下記のようになる。
て、（０１１）、（１００）、および（００１）と名付
けられる三種の結晶面を有し、それぞれの結晶面に溶解
速度の差があることは既に知られている。本発明者が、
このアスピリンの結晶の溶解性に関する挙動を更に研究
したところ、その各結晶面を基準とした溶解度について
も、各結晶面で差があり、かつその相対的に高い溶解度
を有する結晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶
面と一致することが判明した。すなわち、アスピリンの
２０℃における水への溶解度と溶解速度は、各結晶面毎
に下記のようになる。
【０００８】
【０００９】なお、各結晶面における溶解度および溶解
速度は、アスピリンの単結晶を調製し、この単結晶の各
結晶面に一定体積の精製水を置き、その溶解する量およ
び速度を調べることにより測定することができる。
速度は、アスピリンの単結晶を調製し、この単結晶の各
結晶面に一定体積の精製水を置き、その溶解する量およ
び速度を調べることにより測定することができる。
【００１０】そして、本発明者は、この現象を利用し
て、溶解速度の向上した結晶を製造する方法を発明し
た。すなわち、たとえば、上記の溶解挙動を示すアスピ
リンであれば、アスピリンの濃度が、０．３３ｇ／１０
０ｍｌと０．２１ｇ／１００ｍｌとの間にあるアスピリ
ン水溶液を用意し、このアスピリン水溶液中にアスピリ
ン結晶を置くと、（１００）面、および（００１）面で
は、アスピリンの溶解は殆ど発生しないが、一方、（０
１１）面では、その溶解度が水溶液の濃度よりも高いた
め、その水溶液の濃度が（０１１）面の溶解度に到達す
るまでアスピリンが優先的に溶解してゆくことになる。
この溶解の進展を摸式的に示したのが添付した図１であ
る。すなわち、溶解度の高い結品面（＝溶解速度の高い
結晶面）が、優先的に溶解するため、溶解速度の高い結
晶面の面積は変化しないが、一方、溶解度の低い結晶面
（＝溶解速度の低い結晶面）の面積は双方共に少なくな
る。従って、その結晶について見ると、相対的に溶解速
度の高い表面の割合が増加することになる。このため、
結晶全体の溶解速度は、結晶の体積減少に伴なう表面積
の低下（＝体積当りの表面積の増加）の割合とは比例せ
ずに、体積当りの表面積の増加の割合よりも高い割合で
増加することになる。
て、溶解速度の向上した結晶を製造する方法を発明し
た。すなわち、たとえば、上記の溶解挙動を示すアスピ
リンであれば、アスピリンの濃度が、０．３３ｇ／１０
０ｍｌと０．２１ｇ／１００ｍｌとの間にあるアスピリ
ン水溶液を用意し、このアスピリン水溶液中にアスピリ
ン結晶を置くと、（１００）面、および（００１）面で
は、アスピリンの溶解は殆ど発生しないが、一方、（０
１１）面では、その溶解度が水溶液の濃度よりも高いた
め、その水溶液の濃度が（０１１）面の溶解度に到達す
るまでアスピリンが優先的に溶解してゆくことになる。
この溶解の進展を摸式的に示したのが添付した図１であ
る。すなわち、溶解度の高い結品面（＝溶解速度の高い
結晶面）が、優先的に溶解するため、溶解速度の高い結
晶面の面積は変化しないが、一方、溶解度の低い結晶面
（＝溶解速度の低い結晶面）の面積は双方共に少なくな
る。従って、その結晶について見ると、相対的に溶解速
度の高い表面の割合が増加することになる。このため、
結晶全体の溶解速度は、結晶の体積減少に伴なう表面積
の低下（＝体積当りの表面積の増加）の割合とは比例せ
ずに、体積当りの表面積の増加の割合よりも高い割合で
増加することになる。
【００１１】
【発明の効果】本発明は、上記の方法を利用することに
より、生理的活性物質の活性（薬効など）の低下、変質
などの危険をおかすことなく、溶解速度の向上した結晶
を製造することを可能にしたものであり、この方法を利
用することにより、アスピリンのみでなく、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、ジギトキ
シン、インドメアシン、フェニトイン、テストステロ
ン、シンナリジンなどの難溶性薬物の易溶性結晶の製造
が可能となる。
より、生理的活性物質の活性（薬効など）の低下、変質
などの危険をおかすことなく、溶解速度の向上した結晶
を製造することを可能にしたものであり、この方法を利
用することにより、アスピリンのみでなく、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ジアゼパム、フロセミド、ジギトキ
シン、インドメアシン、フェニトイン、テストステロ
ン、シンナリジンなどの難溶性薬物の易溶性結晶の製造
が可能となる。
【００１２】
【実施例】アスピリンの単結晶を製造し、その（０１
１）、（１００）、（００１）面の２０℃での水への溶
解度と溶解速度を測定したところ、下記の数値が得られ
た。 上記の単結晶を、アスピリンの濃度が０．２６ｇ／１０
０ｍｌの水溶液中（水溶液温度：２０℃）に置き、その
水溶液温度にて放置したのち、単結晶を取り出して、そ
の各結晶面の表面積の変動を調べたところ、易溶性面で
ある（０１１）面の表面積は殆ど変化していないが、難
溶性面の（１００）面と（００１）面との表面積が滅少
していることが確認された。従って、単結晶の体積当り
の溶解性が増加することが判明した。
１）、（１００）、（００１）面の２０℃での水への溶
解度と溶解速度を測定したところ、下記の数値が得られ
た。 上記の単結晶を、アスピリンの濃度が０．２６ｇ／１０
０ｍｌの水溶液中（水溶液温度：２０℃）に置き、その
水溶液温度にて放置したのち、単結晶を取り出して、そ
の各結晶面の表面積の変動を調べたところ、易溶性面で
ある（０１１）面の表面積は殆ど変化していないが、難
溶性面の（１００）面と（００１）面との表面積が滅少
していることが確認された。従って、単結晶の体積当り
の溶解性が増加することが判明した。
【００１３】別にアセトンより再結晶したフェニトイン
単結晶を用意した。このフェニトイン結晶の形状の模式
図と各結晶軸を図２に示す。スライドグラス上にリング
を接着固定させてセルを作製し、この内部にチューブポ
ンプを用いて、一方の側よりエタノール（液温：２０〜
２５℃）をゆっくり（送液速度：０．５ｍＬ／分）を注
入し、同時にもう一方の側より同速度にて液を排出する
ことにより、セル内部の溶液濃度を一定に調整できるよ
うにした結晶溶解装置を組立てた。このセル内にフェニ
トイン単結晶を静置し、エタノールの送入と内部液の排
出を行ないながら、偏光顕微鏡を用いて一定時間毎に結
晶の溶解状態を写真撮影した。得られた写真より結晶の
ａ軸、ｂ軸、ｃ軸のそれぞれの方向の結晶の長さを測定
し、その滅少量を図３にグラフとして示す。図３の結果
から、エタノールでフェニトイン単結晶を処理した場
合、相対的に高溶解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の
減少割合が低溶解速度の表面（ｂ軸に垂直な表面および
ｃ軸に垂直な表面）の減少割合に対して小さくなるた
め、処理後のフェニトイン結晶の全表面積に対する高溶
解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の割合が高くなるこ
とがわかる。すなわち、このような処理により溶解性の
高いフェニトイン結晶を得ることができる。
単結晶を用意した。このフェニトイン結晶の形状の模式
図と各結晶軸を図２に示す。スライドグラス上にリング
を接着固定させてセルを作製し、この内部にチューブポ
ンプを用いて、一方の側よりエタノール（液温：２０〜
２５℃）をゆっくり（送液速度：０．５ｍＬ／分）を注
入し、同時にもう一方の側より同速度にて液を排出する
ことにより、セル内部の溶液濃度を一定に調整できるよ
うにした結晶溶解装置を組立てた。このセル内にフェニ
トイン単結晶を静置し、エタノールの送入と内部液の排
出を行ないながら、偏光顕微鏡を用いて一定時間毎に結
晶の溶解状態を写真撮影した。得られた写真より結晶の
ａ軸、ｂ軸、ｃ軸のそれぞれの方向の結晶の長さを測定
し、その滅少量を図３にグラフとして示す。図３の結果
から、エタノールでフェニトイン単結晶を処理した場
合、相対的に高溶解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の
減少割合が低溶解速度の表面（ｂ軸に垂直な表面および
ｃ軸に垂直な表面）の減少割合に対して小さくなるた
め、処理後のフェニトイン結晶の全表面積に対する高溶
解速度の表面（ａ軸に垂直な表面）の割合が高くなるこ
とがわかる。すなわち、このような処理により溶解性の
高いフェニトイン結晶を得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 結晶面によって溶解度および溶解速度の
それぞれに差異があり、かつ相対的に高い溶解度を有す
る結晶面が、相対的に高い溶解速度を有する結晶面と一
致する物質の結晶を、一の結晶面の溶解度と他の一の結
晶面の溶解度との間の濃度に調整した当該物質の溶液内
に置き、これにより、その高い溶解度を示す結晶面の優
先的な溶解を実現させて、その結晶面の全結晶表面積に
対する割合を高めることにより、全結晶表面積に対する
溶解速度の高い結晶面の割合を増加させることを特徴と
する溶解速度の向上した結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08334992A JP3174818B2 (ja) | 1992-03-05 | 1992-03-05 | 溶解速度の向上した結晶の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08334992A JP3174818B2 (ja) | 1992-03-05 | 1992-03-05 | 溶解速度の向上した結晶の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107566A true JPH06107566A (ja) | 1994-04-19 |
| JP3174818B2 JP3174818B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=13799969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08334992A Expired - Fee Related JP3174818B2 (ja) | 1992-03-05 | 1992-03-05 | 溶解速度の向上した結晶の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3174818B2 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007889A (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-28 | Target Technology, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6544616B2 (en) | 2000-07-21 | 2003-04-08 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6764735B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-07-20 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6790503B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-09-14 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6841219B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-11 | Han H. Nee | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6905750B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-06-14 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7018696B2 (en) | 2003-04-18 | 2006-03-28 | Target Technology Company Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7045187B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-05-16 | Nee Han H | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314660B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314659B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314657B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7316837B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-08 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7374805B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-05-20 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| CN106187772A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 苗怡文 | 一种制备解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林新晶型化合物的方法 |
-
1992
- 1992-03-05 JP JP08334992A patent/JP3174818B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045187B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-05-16 | Nee Han H | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7291374B2 (en) | 1998-06-22 | 2007-11-06 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7384677B2 (en) | 1998-06-22 | 2008-06-10 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6764735B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-07-20 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6790503B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-09-14 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6841219B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-11 | Han H. Nee | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6852384B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-02-08 | Han H. Nee | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6896947B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-05-24 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6905750B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-06-14 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6007889A (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-28 | Target Technology, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6280811B1 (en) | 1998-06-22 | 2001-08-28 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314660B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314659B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7314657B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-01 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7316837B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-01-08 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7374805B2 (en) | 2000-07-21 | 2008-05-20 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US6544616B2 (en) | 2000-07-21 | 2003-04-08 | Target Technology Company, Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| US7018696B2 (en) | 2003-04-18 | 2006-03-28 | Target Technology Company Llc | Metal alloys for the reflective or the semi-reflective layer of an optical storage medium |
| CN106187772A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 苗怡文 | 一种制备解热、镇痛、抗炎药物阿司匹林新晶型化合物的方法 |
| CN106220506A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-14 | 苗怡文 | 一种制备解热、镇痛、抗炎药物化合物的方法 |
| CN106220505A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-14 | 苗怡文 | 一种制备解热、镇痛、抗炎药物化合物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3174818B2 (ja) | 2001-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06107566A (ja) | 溶解速度の向上した結晶の製造方法 | |
| CA1233119A (en) | Method for preparing a galenic form for oral administration by lyophilization of an oil-in-water emulsion | |
| DE69618938T2 (de) | Nanosphären mit einem biokompatiblen polysaccharid | |
| DE69032976T2 (de) | Zubereitung von pharmazeutischen und anderen matrixsystemen durch auflösung in festem zustand | |
| Shekunov et al. | Crystallization processes in pharmaceutical technology and drug delivery design | |
| DE69226064T2 (de) | Herstellung von Eiweissmikropartikeln durch Niederschlag ein einem Anti-Lösungsmittel | |
| DE69520036T2 (de) | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen dosierungsformen hydrophobischen substanzen | |
| US5631023A (en) | Method for making freeze dried drug dosage forms | |
| Zeppezauer | [24] Formation of large crystals | |
| TW200810789A (en) | Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use | |
| US20050142190A1 (en) | Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DE60103865T2 (de) | Arzneizubereitungen und deren herstellungsverfahren | |
| Jeon et al. | Preparation and evaluation of celecoxib-loaded proliposomes with high lipid content | |
| DE2752443A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephazolin-natrium | |
| DE60119905T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Feststoffdispersionen | |
| Mandel et al. | Calcium pyrophosphate crystal deposition disease: preparation and characterization of crystals | |
| EP1146863B1 (de) | Lyophilisate mit verbesserter rekonstituierbarkeit | |
| DE69123248T2 (de) | Verfahren zur herstellung einer wässrigen suspension | |
| DE602005004380T2 (de) | Verfahren zur kristallisierung von proteinen unter anwendung von polysaccharide | |
| DE4201173A1 (de) | Dihydropyridinderivate enthaltende pellets, ihre herstellung und ihre verwendung als akutarzneimittel gegen herz-kreislauferkrankungen | |
| GB1565267A (en) | Amorphous cefazolin | |
| WO2001016218A1 (de) | Schnellzerfallende pellets auf der basis von chitosan | |
| Bhoumik | A quality-by-design approach to amorphous solid dispersion development integrating process analytics for enhanced solubility and stability | |
| KR101677539B1 (ko) | 파라세타몰 결정의 제조방법 | |
| Sahoo et al. | Controlled crystallization of acetazolamide from aqueous polymeric solutions for enhancing dissolution rate: Application of statistical moment theory and molecular docking |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |