JPH06107635A - 新規なコハク酸誘導体 - Google Patents

新規なコハク酸誘導体

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JPH06107635A
JPH06107635A JP30025992A JP30025992A JPH06107635A JP H06107635 A JPH06107635 A JP H06107635A JP 30025992 A JP30025992 A JP 30025992A JP 30025992 A JP30025992 A JP 30025992A JP H06107635 A JPH06107635 A JP H06107635A
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文康 佐藤
Hideki Oonoda
秀樹 大野田
Hiroshi Hokari
浩 穂刈
Takashi Yanagi
孝志 柳
Tetsukiyo Kamijo
哲聖 上條
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖尿病治療剤として有用な新規なコハク酸誘
導体およびその塩を提供する。 【構成】 【化１】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の低級アルキル基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ
基；Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基又
は炭素数７〜１０のアラルキル基；Ｒは水素原子又は両
者が結合して単結合を形成；Ｂは三環性縮環状アミノ
基；ｎは１又は２）で表されるコハク酸誘導体及びその
塩。例えば（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸。 【化２】 で表されるベンジリデンコハク酸無水物と Ｂ − Ｈ （ＩＩＩ） で表されるアミノ化合物とを反応させ、必要に応じてエ
ステル化し、更に必要に応じて還元することにより製造
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なコハク酸誘導体およびその塩に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式
【０００３】
【化８】
【０００４】（式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４の低
級アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６
の低級アルキル基または炭素数７〜１０のアラルキル基
であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単結合を形
成し、Ｂは三環性縮環状アミノ基であり、ｎは１または
２である）で表されるコハク酸誘導体およびその塩に関
するものである。
【０００５】
【従来の技術】本発明のようなコハク酸誘導体に関し、
一般式
【０００６】
【化９】
【０００７】（式中のＲ３は水素原子、メチル基または
エチル基である）で表される化合物、式
【０００８】
【化１０】
【０００９】で表される化合物、一般式
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中のＲ４は水素原子またはメトキシ基
であり、Ｒ５は水素原子、エチル基またはベンジル基で
あり、（Ｒ，ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置
の炭素原子である）で表される化合物、一般式
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中のＲ６は水素原子またはベンジル基
であり、（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子であり、
Ｒ４は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物、式
【００１４】
【化１３】 （式中の（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子である）
で表される化合物および式
【００１５】
【化１４】
【００１６】で表される化合物などが製造され、レニン
阻害剤の製造中間体として用いられているが、それ自体
の薬理作用等については全く報告されていない。［ケミ
カルアブストラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８
巻、２０５０９７ｇ（１９８８年）、同１１０巻、１３
５７３１ｚ、２４２９８ｕ、２４３１１ｔ、３９３６９
ｓ（１９８９年）、同１１１巻、７７８４ｃ、１９５４
１７ｇ、２１４９４２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、
７９３４ｘ、７７９６３ｅ、１７８８２２ｐ、２１７５
４１ｔ、２１７５４２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、
４１３２３ｃ、５９８４１ｅ、７８９５６ｎ（１９９０
年）、同１１４巻、１０２８５２ｕ、２０６８０５ｘ
（１９９１年）、同１１５巻、１３６７８８ｐ（１９９
１年）、同１１６巻、４２０６０ｐ（１９９２年）〕
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なコハク
酸誘導体を提供することである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩がインスリン分泌促進作用および血糖低
下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。
【００１９】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、低級アルキル基とは直鎖状および分枝状の低級アル
キル基を意味し、低級アルコキシ基とは直鎖状または分
枝状の低級アルコキシ基を意味する。また、三環性縮環
状アミノ基とは、不飽和結合を有していてもよい５〜７
員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状アミノ基が縮
合し、不飽和結合を有してもよい環状炭化水素基に炭素
数１〜２個のアルキレン基または酸素原子が架橋するこ
とよりなる三環性縮環状のアミノ基を意味し、例えば、
シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−イソインドリニ
ル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−イソインドリニル、シス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４α，７α，７ａα−
イソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−エタ
ノ−イソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−
エポキシ−イソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ−
４，７−エポキシ−３ａα，４β，７β，７ａα−イソ
インドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ
−３ａα，４α，７α，７ａα−イソインドリニル、シ
ス−ヘキサヒドロ−５，６−エポキシ−３ａα，５β，
６β，７ａα−イソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ
−５，６−エポキシ−３ａα，５α，６α，７ａα−イ
ソインドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
イソインドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４α，７α，７ａα
−イソインドリニルなどをあげることができ、好ましい
三環性縮環状アミノ基としては、シス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−イソインドリニル、シス−ヘキサヒド
ロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−イ
ソインドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ
−３ａα，４α，７α，７ａα−イソインドリニル、シ
ス−ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−イソインドリニ
ル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−イソイン
ドリニル、シス−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−３
ａα，４β，７β，７ａα−イソインドリニル、シスー
ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−３ａα，４α，７
α，７ａα−イソインドリニルをあげることができる。
【００２０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。
【００２１】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
るコハク酸誘導体のうち、Ｒが両者が結合して単結合を
形成する、一般式
【００２２】
【化１５】
【００２３】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｂおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
【００２４】
【化１６】
【００２５】（式中のＲ１およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一般
式 Ｂ − Ｈ （ＩＩＩ）
【００２６】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミノ化合物とを反応させ、必要に応じエステル
化することにより製造することができる。
【００２７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体のうち、Ｒが水素原子である、一般式
【００２８】
【化１７】
【００２９】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｂおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
【００３０】
【化１８】
【００３１】（式中のＲ７は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数７〜１０のアラルキル基またはその他のカル
ボキシル基の保護基であり、Ｒ１およびｎは前記と同じ
意味をもつ）で表されるコハク酸誘導体またはその反応
性官能的誘導体と、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるア
ミノ化合物とを反応させ、次いで必要に応じアルキル
基、アラルキル基または保護基を除去することにより製
造することができる。
【００３２】また、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表さ
れるコハク酸誘導体は、一般式
【００３３】
【化１９】
【００３４】（式中のＲ８はニトロ基またはハロゲン原
子であり、Ｒ１およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるコハク酸ジエステル誘導体と、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるアミノ化合物とを反応させ、一般式
【００３５】
【化２０】
【００３６】（式中のＲ１、Ｒ８、Ｂおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、酸または
アルカリの存在下、水、アルコールまたはそれらの混合
液中で加水分解または加アルコール分解することにより
製造することができる。
【００３７】さらには、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で
表されるコハク酸誘導体のうち、Ｂが不飽和結合を有し
ない三環性縮環状アミノ基である化合物は、前記一般式
（Ｉａ）で表されるコハク酸誘導体を接触水添等により
二重結合を還元することによっても製造することができ
る。
【００３８】本発明の一般式（１ｂ）で表されるコハク
酸誘導体でＲ２が低級アルキル基またはアラルキル基で
ある化合物はＲ２が水素原子である化合物を常法により
エステル化することによっても製造することができる。
【００３９】本製造方法で出発物質として用いられる前
記一般式（ＩＩ）のベンジリデンコハク酸無水物は新規
な化合物を含んでいるが、公知化合物の製造方法と同様
にいずれも文献記載の方法またはそれと類似の方法によ
り容易に製造することができる。
【００４０】上記製造方法で出発物質として用いられる
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ化合物は公知化
合物であり、文献記載の方法またはそれと類似の方法に
より容易に製造することができる。〔ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），１０巻、６１５ページ（１９６７年）〕
【００４１】本製造方法で出発物質として用いられる前
記一般式（ＩＶ）のコハク酸誘導体は文献記載の方法ま
たはそれと類似の方法により容易に製造することができ
る。（ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３１巻、２２７７ペー
ジ（１９８８年）〕
【００４２】本製造方法で出発物質として用いられる前
記一般式（Ｖ）のコハク酸ジエステル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、一般式
【００４３】
【化２１】
【００４４】（式中のＲ８は前記と同じ意味をもつ）で
表されるフェノール誘導体を塩化チオニルと反応させ、
次いで
【００４５】
【化２２】
【００４６】（式中のＲ１およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるコハク酸誘導体と反応させるかまたは
縮合剤の存在下に前記一般式（ＶＩＩ）のフェノール誘
導体と前記一般式（ＶＩＩＩ）のコハク酸誘導体を反応
させることにより製造することができる。
【００４７】上記製造方法で出発物質として用いられる
前記一般式（ＶＩＩＩ）のコハク酸誘導体は一部新規な
化合物を含むが、文献記載の方法またはそれと類似の方
法により容易に製造することができる〔ジャーナル オ
ブ オルガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），２１巻、１４７３ページ（１９５６年）〕。
【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。
【００４９】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のう
ち、Ｒが単結合である前記一般式（Ｉａ）の化合物は二
重結合によるＥ体およびＺ体の幾何異性体が存在し、本
発明においてはそのいずれをも含むが、インスリン分泌
促進作用および血糖低下作用においてＥ体の方が良好な
薬理作用を発揮する。また、本発明の前記一般式（Ｉ）
の化合物のうちＲが水素原子である前記一般式（Ｉｂ）
の化合物はコハク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配
置およびＳ配置の化合物が存在し、本発明においてはそ
のいずれをも含むが、インスリン分泌促進作用および血
糖低下作用のいずれにおいてもコハク酸部分の不斉炭素
がＳ配置の化合物の方が良好な薬理作用を発揮する。
【００５０】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−
（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス
−ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−ベンジル−
３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，
４β，７β，７ａα−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸、２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソインド
リニルカルボニル）プロピオン酸および３−（シス−ヘ
キサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７
ａα−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−
メチルベンジル）プロピオン酸をあげることができ、特
に好ましい化合物としては、（Ｓ）−２−ベンジル−３
−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４
β，７β，７ａα−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸をあげることができる。
【００５１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲ２
が水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フ
ェニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ
酸との塩などをあげることができる。これらの薬理学的
に許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促
進作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用
である。
【００５２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的手法により調製することができる。
【００５３】投与量は対象となる患者の性別、年令、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当り１０〜１０００ｍｇ、非経
口投与の場合、概ね成人１日当り１〜１００ｍｇの範囲
内で投与される。
【００５４】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００５５】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物
【００５６】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。
【００５７】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。
【００５８】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
−１
【００５９】参考例 ２ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジクロ
ロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。
【００６０】（Ｅ）−２，６−ジクロロベンジリデンハ
コク酸無水物
【００６１】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１〜
７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
−１
【００６２】参考例 ３ （Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ジ（４−ニトロフェニ
ル）
【００６３】４−ニトロフェノール２２．６ｇを塩化メ
チレン９０ｍｌに懸濁し、ピリジン１９．６ｍｌを加
え、氷冷撹拌下、塩化チオニル５．９ｍｌを滴下した。
氷冷下で１時間撹拌後、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸
７．１ｇを少量ずつ加え、さらに氷冷下で１時間、室温
で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に酢
酸エチルを加え、１規定塩酸、０．５規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で５回、１規定塩酸、水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、（Ｓ）−２−ベン
ジルコハク酸ジ（４−ニトロフェニル）１４．８ｇを得
た。
【００６４】融 点： １２８〜１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．５Ｈ
ｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．６Ｈ
ｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．５
Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．６
Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．２６〜７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７７３，１７４５ｃｍ
−１ νＮＯ２ １５２５ｃｍ−１ 〔α〕Ｄ ２５ ＋１４．９゜（Ｃ１．０，クロロホル
ム）
【００６５】実施例 １ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００６６】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１８
８ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ懸濁液にシス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
イソインドリン１５０ｍｇを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応液を１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−２−ベン
ジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ
−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸２６０ｍｇを得た。
【００６７】融 点： ２０３〜２０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６（６Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ），３．１
〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．６（３Ｈ，
ｍ），３．８５〜４．０（１Ｈ，ｍ），７．２５〜７．
４（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ｃｍ
−１
【００６８】実施例 ２ シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，
７β，７ａα−イソインドリンの代わりにシス−３ａ，
４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−３ａ
α，４β，７β，７ａα−イソインドリンを用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００６９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−
３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニルカ
ルボニル）プロピオン酸
【００７０】融 点： １８４〜１８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．４５〜１．６（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．１５
（４Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（６Ｈ，ｍ），６．２５
〜６．４（２Ｈ，ｍ），７．４〜７．６（５Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ｃｍ
−１
【００７１】実施例 ３ シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，
７β，７ａα−イソインドリンの代わりにシス−ヘキサ
ヒドロ−４，７−エタノイソインドリンを用い、実施例
１と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００７２】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸
【００７３】融 点： １６１〜１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．３〜１．７５（１０Ｈ，ｍ），２．３５〜２．
５５（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．７５（６Ｈ，ｍ），
７．２５〜７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６１０ｃｍ
−１
【００７４】実施例 ４ シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，
７β，７ａα−イソインドリンの代わりにシス−ヘキサ
ヒドロ−４，７−エポキシイソインドリンを用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００７５】（Ｅ），２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸
【００７６】融 点： １７６〜１７７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．４〜１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５〜１．８
（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），３．
２５〜３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７５（１
Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），４，３〜４．
４５（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．４５（５Ｈ，ｍ），
７．８８（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６３０ｃｍ
−１ 実施例 ５ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物を用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００７７】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，
７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジリデ
ン）プロピオン酸
【００７８】融 点： １７８〜１８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
５（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），３．
０５〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．５（３Ｈ，
ｍ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．
３（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１５９５ｃｍ
−１
【００７９】実施例 ６ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とシス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
イソインドリンの代わりに（Ｅ）−４−クロロベンジリ
デンコハク酸無水物とシス−ヘキサヒドロ−４，７−エ
タノイソインドリンを用い、実施例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。
【００８０】（Ｅ）−２−（４−クロロベンジリデン）
−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００８１】融 点： １９５〜１９７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７５（１０Ｈ，ｍ），２．２〜２．６
（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．７（６Ｈ，ｍ），７．３〜
７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１２．
５６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１５，１６００ｃｍ
−１
【００８２】実施例 ７ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物の代わりに（Ｅ）
−２，６−ジクロロベンジリデンコハク酸無水物を用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００８３】（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンジリ
デン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−
３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニルカ
ルボニル）プロピオン酸
【００８４】融 点： １７２〜１７４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．
２（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７
５〜３．７（６Ｈ，ｍ），７．２〜７．６５（４Ｈ，
ｍ），１２．７５（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１５，１６００ｃｍ
−１
【００８５】実施例 ８ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とシス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
イソインドリンの代わりに（Ｅ）−２−メトキシベンジ
リデンコハク酸無水物とシス−ヘキサヒドロ−４，７−
エタノイソインドリンを用い、実施例１と同様な方法で
下記の化合物を製造した。
【００８６】（Ｅ）−３−（シス−へキサヒドロ−４，
７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−
（２−メトキシベンジリデン）プロピオン酸
【００８７】融 点： ９９〜１０１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７５（１０Ｈ，ｍ），２．２〜２．５
５（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．
８１（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．４５（４Ｈ，ｍ），
７．７８（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７４０，１６８０，１６
４５，１６００ｃｍ−１
【００８８】実施例 ９ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル
【００８９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，
７ａα−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸３３ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液に氷冷撹拌下、ジ
アゾメタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下した。室温で
１時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の
（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル３４
ｍｇを得た。
【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．３〜１．６（６Ｈ，ｍ），２．２〜２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．５〜２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０
５〜３．６５（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），
３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４５（５
Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１５，１６４０ｃｍ
−１
【００９１】実施例 １０ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリウム
・一水和物
【００９２】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，
７ａα−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸３３ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に１規定水酸化ナ
トリウム水溶液０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色アモルファスの（Ｅ）
−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，
７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリウム・一水
和物３７ｍｇを得た。
【００９３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），２．１〜２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．８
５〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．７５（８Ｈ，
ｍ），７．１５〜７．４（５Ｈ，ｍ），７．４６（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６４０，１６００，１５
６０ｃｍ−１
【００９４】実施例 １１ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル
【００９５】（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−フェニル酪酸３００ｍｇを無水テトラヒドロフラン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却し、撹拌下Ｎ−メチ
ルモルホリン０．４ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．２ｍｌを加え、２０分後にシス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−イソイ
ンドリン１４０ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍｌ溶
液を加えた。−２０〜 −１０℃で１時間撹拌したの
ち、沈澱をろ去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、（ｓ）−２−
ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ
−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸ベンジル４２０ｍｇを得た。
【００９６】融 点： １０４〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．６（６Ｈ，ｍ），２．１〜３．５（１
２Ｈ，ｍ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．９５〜
５．２（２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４（１０Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６３０ｃｍ
−１ 〔α〕Ｄ ２１ −６．５゜（Ｃ１．０，クロロホルム）
【００９７】実施例 １２ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００９８】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａ
α−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベ
ンジル２６０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素気流下、室温、一
気圧で１６時間撹拌した。触媒を除去したのち溶媒を減
圧下に留去後、エーテルより結晶化させ、（Ｓ）−２−
ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ
−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸２４０ｍｇを得た。
【００９９】融 点： １２５〜１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜１．６（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．８５（５Ｈ，ｍ），２．
９〜３．４（５Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１５９５ｃｍ
−１ 〔α〕Ｄ ２１ −１．６゜（Ｃ１．０，メタノール）
【０１００】実施例 １３ ２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−エ
タノ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【０１０１】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸３４０ｍｇのエタノール３０
ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水
素気流下、室温、一気圧で１５時間撹拌した。触媒を除
去したのち、溶媒を減圧下に留去後、エーテルより結晶
化させ、２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオン酸３１０ｍｇを得た。
【０１０２】融 点： １１１〜１１２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（１０Ｈ，ｍ），２．３〜２．６５
（４Ｈ，ｍ），２．７〜２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０
〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），７．１５〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１５，１６１０，１５
９０ｃｍ−１
【０１０３】実施例 １４ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３
−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソ
インドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例
１３と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１０４】２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸
【０１０５】融 点： １３２〜１３３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６〜１．８
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５５（４Ｈ，ｍ），２．
６５〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．４５（５Ｈ，
ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．２〜４．４
（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１５８０ｃｍ
−１
【０１０６】実施例 １５ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
５，６−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸メチル
【０１０７】（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ジ（４−ニ
トロフェニル）１．１２ｇと塩酸シス−３ａ，４，７，
７ａ−テトラヒドロイソインドリン４１１ｍｇの酢酸エ
チル１５ｍｌ懸濁液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン
０．３６ｍｌを滴下した。室温で１５時間撹拌したの
ち、反応液を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で３
回、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色結晶の（Ｓ）−
２−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テト
ラヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸 ４−ニトロフェニル９６６ｍｇを得た。
【０１０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．８〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２〜２．５
（４Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１
６．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１
Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．２５〜
３．５５（４Ｈ，ｍ），５．６〜５．７（２Ｈ，ｍ），
７．０５〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（５
Ｈ，ｍ），８．１５〜８．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１０９】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸 ４−ニトロフェニル１３
２ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に飽和塩酸メタノール溶
液０．２ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加え、０．５規定
水酸化ナトリウム水溶液で３回、１規定塩酸および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の（Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸メチル９３ｍｇを得た。
【０１１０】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−３
ａ，４，７，７ａ．テトラヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸メチル９３ｍｇの塩化メチ
レン溶液１０ｍｌにｍ−クロロ過安息香酸６５ｍｇを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の（Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−５，６−エポ
キシ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
メチル９６ｍｇを得た。
【０１１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．５５〜１．８（２Ｈ，ｍ），１．９５〜２．４
（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９
〜３．５５（８Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．
０５〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０ｃｍ
−１
【０１１２】実施例 １６ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
５，６−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸
【０１１３】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−５，６−エポキシ−２−イソインドリニルカ
ルボニル）プロピオン酸メチル９６ｍｇのメタノール５
ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加
え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、
残渣に水を加え、氷冷下、１０％クエン酸水溶液を加え
ｐＨ３〜４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、無色粘性油状の（Ｓ）−２−ベンジル−３−
（シス−ヘキサヒドロ−５，６−エポキシ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸９２ｍｇを得た。
【０１１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５ 〜２．
３５（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
２．６５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．６（９
Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６１ｃｍ
−１
【０１１５】実施例 １７ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−
２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチル
ベンジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１３と同様
な方法で下記の化合物を製造した。
【０１１６】３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−メタ
ノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イソインドリニ
ルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピオ
ン酸
【０１１７】融 点： １３７〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８〜１．５５（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．
８５（５Ｈ，ｍ），３．０〜３．４（５Ｈ，ｍ），３．
８〜３．９（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．２（４Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７４５，１５９５ｃｍ
−１
【０１１８】実施例 １８ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−エタノ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）−２−（２−メトキシベンジリデン）プロピオン酸
を用い、実施例１３と同様な方法で下記の化合物を製造
した。
【０１１９】３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−エタ
ノ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メ
トキシベンジル）プロピオン酸
【０１２０】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（１０Ｈ，ｍ），２．３〜２．６５
（４Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．０〜
３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），３８１（３Ｈ，ｓ），６８〜７２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６１５，１６
００ｃｍ−１
【０１２１】実施例 １９ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸の代わり
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施
例９と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１２２】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａ
α−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メ
チル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），２．１５〜２．
９（７Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．
６４（３Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９（１Ｈ，ｍ），
７．１〜７．３５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
−１ 〔α〕Ｄ ２５ −２４．５゜（Ｃ１．１，クロロホル
ム）
【０１２３】実施例 ２０ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａα−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに
（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−３ａα，４β，−β，７ａα−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施
例１０と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【０１２４】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−４，７−メタノ−３ａα，４β，７β，７ａ
α−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ナ
トリウム・一水和物
【０１２５】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：０．９５〜１．４５（６Ｈ，ｍ），１，９５〜２．
１（２Ｈ，ｍ），２．１５〜３．２５（１２Ｈ，ｍ），
３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．２５（５
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １６２５，１５６５ｃｍ
−１ 〔α〕Ｄ ２５ − １０．７゜（Ｃ１．０，水）
【０１２６】実施例 ２１ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸メチル
【０１２７】（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ジ（４−ニ
トロフェニル）２２８ｍｇとシス−ヘキサヒドロ−４，
７−エポキシ−イソインドリン塩酸塩９０ｍｇを乾燥酢
酸エチル４ｍｌに懸濁させ、撹拌下にトリエチルアミン
８０μｌを滴下し、一夜撹拌した。水、０．５規定水酸
化ナトリウム水溶液で５回、１規定塩酸、水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、（Ｓ）−
２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−４，７−エ
ポキシ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸 ４−ニトロフェニル１５８ｍｇを得た。
【０１２８】融 点： １３７〜１３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４５〜１．５（２Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，
ｓ），１．６５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．
６（３Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．９
〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１Ｈ，
ｍ），３．２〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．４５
（１Ｈ，ｍ），３．６〜３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８
〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３〜４．４（２Ｈ，
ｍ），７．０〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４
（５Ｈ，ｍ），８．１５〜８．２５（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７６０，１７５５ｃｍ
−１ ＭＳ ｍ／ｅ： ４５１（ＭＨ＋） 〔α〕Ｄ ２５ − ３６．４°（Ｃ１．０，クロロホ
ルム）
【０１２９】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカ
ルボニル）プロピオン酸 ４−ニトロフェニル１５０ｍ
ｇを乾燥メタノール３ｍｌに懸濁させ、塩酸メタノール
１．５ｍｌを加え室温で一夜撹拌した。減圧下に溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、０．５規定水酸化
ナトリウム水溶液で４回、１規定塩酸、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ
−４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸メチル１０４ｍｇを無色油状物として
得た。
【０１３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４〜１．５（２Ｈ，ｍ），１．６５〜１．７
（２Ｈ，ｍ），２．２〜２．８５（５Ｈ，ｍ），２．９
５〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．５〜３．９（５Ｈ，
ｍ），４．３〜４．３５（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４０ｃｍ
−１ ＭＳ ｍ／ｅ： ３４３（Ｍ＋），３１２（Ｍ−ＯＣＨ
３），２０５，１３８ 〔α〕Ｄ ２５ − １９．５°（Ｃ０．６２，クロロ
ホルム）
【０１３１】実施例 ２２ （Ｓ）−２−ベンジル−３，（シス−ヘキサヒドロ−
４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸
【０１３２】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカ
ルボニル）プロピオン酸メチル１０４ｍｇをメタノール
２ｍｌに溶かし、２規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ
を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下にメタノールを
留去し、水を加え、エーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−４，７−エポキシ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸９６ｍｇを無色油状物として得た。
【０１３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．５（２Ｈ，ｍ），１．６〜１．７５
（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６
５〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．５（５Ｈ，
ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，ｍ），４，２〜４．４
（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７２２，１６０５ｃｍ
−１ ＭＳ ｍ／ｅ： ３３０（ＭＨ＋） 〔α〕Ｄ ２５ ＋３５．３゜（Ｃ１．０，クロロホル
ム）
フロントページの続き (72)発明者 上條 哲聖 長野県塩尻市広丘吉田2525番地

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
    基であり、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキ
    ル基または炭素数７〜１０のアラルキル基であり、Ｒは
    水素原子または両者が結合して単結合を形成し、Ｂは三
    環性縮環状アミノ基であり、ｎは１または２である）で
    表されるコハク酸誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
    基であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単結合を
    形成し、Ｂは三環性縮環状アミノ基であり、ｎは１また
    は２である）で表される請求項１記載のコハク酸誘導体
    およびその塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
    基であり、Ｒは水素原子または両者が結合して単結合を
    形成し、Ｙはメチレン基、エチレン基または酸素原子で
    あり、Ｚはエチレン基またはビニレン基であり、ｎは１
    または２である）で表される請求項２記載のコハク酸誘
    導体およびその塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
    基であり、Ｙはメチレン基、エチレン基または酸素原子
    であり、Ｚはエチレン基またはビニレン基であり、ｎは
    １または２である）で表される請求項３記載のコハク酸
    誘導体およびその塩。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＲ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    の低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ
    基であり、Ｙはメチレン基、エチレン基または酸素原子
    であり、Ｚはエチレン基またはビニレン基であり、ｎは
    １または２である）で表される請求項３記載のコハク酸
    誘導体およびその塩。
  6. 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中のＹはメチレン基、エチレン基または酸素原子で
    ある）で表される請求項５記載のコハク酸誘導体および
    その塩。
  7. 【請求項７】 一般式 【化７】 （式中のＹはメチレン基、エチレン基または酸素原子で
    あり、（Ｓ）を付したＣはＳ配置の炭素原子である）で
    表される請求項６記載のコハク酸誘導体およびその塩。
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