JPH06107637A - ベンズアニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（１） ［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アル
キル又はＣ_１〜６アルコキシ、Ｒ^２は置換されていても
よいピリジニル基、Ｒ^３は下記の基 Ｒ^４及びＲ^５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
Ｃ_１〜６アルコキシ又はＣ_１〜６アルキル、Ｒ^８は水素
原子又はＣ_１〜６アルキルを示す］で表される化合物又
はその生理学上許容可能な塩又は溶媒和物。 【効果】 上記の化合物は、鬱病および他のＣＮＳ障害
の治療または予防に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なベンズアニリド誘導体、
それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関す
る。

【０００２】本発明によれば、一般式(I) を有する化合
物、またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
（例えば、水和物）が提供される。

【化１０】 （式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ
_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６アルコキシから選択され
る基を表わし、Ｒ^２は、ピリジニル基であって、場合に
よりハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ
_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキ
ル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ
_２、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７およ
び−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキルから選択
される１または２個の置換基によって置換されていても
よいピリジル基を表わし、Ｒ^３は、基：

【化１１】 を表わし、Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異な
るものであり、それぞれ独立して水素原子またはハロゲ
ン原子であるか、またはヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキ
シおよびＣ_１〜６アルキルから選択される基を表わし、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜６ア
ルキル基を表わし、ｍは、０であるか、または１〜３の
整数である）

【０００３】本発明は、一般式(I) の化合物の総ての幾
何および光学異性体、およびそれらのラセミ体混合物を
包むそれらの混合物を包含するものであると理解すべき
である。

【０００４】一般式(I) の化合物の生理学上許容可能な
塩には、無機または有機酸を用いて形成される酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、ナフトエート、ヒドロキシナフトエート、
ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、スル
ファメート、アスコルベート、酒石酸塩、クエン酸塩、
シュウ酸塩、マレエート、サリチル酸塩、フマレート、
コハク酸塩、乳酸塩、グルタレート、グルタコネート、
酢酸塩またはトリカルバリレート）があり、好適な場合
には、アルカリ金属塩のような無機塩基の塩（例えば、
ナトリウム塩）ある。

【０００５】一般式(I) の化合物において、基または基
の一部としての「Ｃ_１〜６アルキル」または「Ｃ_１〜６
アルコキシ」という用語は、基が直鎖または分岐鎖状で
あり、１〜６個の炭素原子から成ることを意味する。好
適なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−
ブチルがある。好適なアルコキシ基の例には、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。Ｒ
^２の定義内の「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。

【０００６】一般式(I) の化合物の好ましい群は、Ｒ^２
が３−または４−ピリジニル、更に好ましくは４−ピリ
ジニル、基であって、一般式(I) に定義されているよう
に、場合により１または２個の置換基によって置換され
ていてもよいものである。

【０００７】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ^２が場合により単一の置換基、特にＣ_１〜６ア
ルキル、特にメチル基、によって置換されていてもよい
ピリジニル基であるものである。特に好ましいものは、
ピリジニル基上の置換基が一般式(I) におけるフェニル
環への結合に対してオルト位にある化合物である。

【０００８】一般式(I) の化合物の更に好ましい群は、
Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素原子、また
はＣ_１〜３アルキル、特にメチル、およびＣ_１〜３アル
コキシ、特にメトキシから選択される基であるものであ
る。

【０００９】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
群は、Ｒ^４が、アミド結合に対してパラ位に結合してい
るものである。

【００１０】一般式(I) の化合物更にもう一つの好まし
い群は、Ｒ^４が、水素原子またはハロゲン原子、特に塩
素またはフッ素であるか、またはヒドロキシ、Ｃ_１〜３
アルコキシ、特にメトキシ、およびＣ_１〜３アルキル、
具体的にはメチルから選択される基であるものである。

【００１１】Ｒ^５が、水素原子またはＣ_１〜６アルコキ
シ、特にメトキシ基、特にＲ^５が水素原子である、一般
式(I) の化合物の群も好ましい。

【００１２】一般式(I) の化合物の更にもう一つの好ま
しい群は、Ｒ^８が水素原子であるかまたはＣ_１〜３アル
キル、特にメチル基であるものである。

【００１３】Ｒ^４がヒドロキシまたはメトキシ基を表わ
し、Ｒ^５が水素原子であり、Ｒ^８がメチル基である一般
式(I) の化合物が、特に好ましい。

【００１４】一般式(I) の特に好ましい化合物には、Ｎ
−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］−４−（４−メチル−３−ピリジ
ニル）ベンズアミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−
４−（４−ピリジニル）ベンズアミド；およびそれらの
生理学上許容可能な塩および溶媒和物がある。

【００１５】一般式(I) の更に好ましい化合物には、Ｎ
−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−２−メチル−４−（４−ピリジニル）
ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニ
ル）ベンズアミド；Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジ
ニル）ベンズアミド；Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピ
リジニル）ベンズアミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−
（３−メチル−４−ピリジニル）ベンズアミド；Ｎ−
［６−フルオロ−４−メトキシ−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−４−（４−
ピリジニル）ベンズアミド；Ｎ−［４−ブロモ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メ
チル−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド；Ｎ−［３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−
（４−ピリジニル）ベンズアミド；４−（４−ピリジニ
ル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズア
ミド；およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒
和物がある。

【００１６】５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニ
ン）は、中枢神経系（ＣＮＳ）、血小板および消化管に
広く分布している神経伝達物質である。ＣＮＡにおける
セロトニン作動性経路での伝達の変化は、例えば情緒、
精神運動性作用、食欲、記憶および血圧を変化させるこ
とが知られている。血小板から５−ヒドロキシトリプタ
ミンを放出することにより、血管痙攣を媒介することが
でき、消化管における５−ヒドロキシトリプタミンの変
化は分泌および運動性を変化させることができる。

【００１７】多くの薬理学的研究により、５−ヒドロキ
シトリプタミンについての多数のタイプのレセプターが
発見され、その作用の多様性に対する分子的基礎が提供
されている。これらのレセプターは５−ＨＴ_１、５−Ｈ
Ｔ_２および５−ＨＴ_３として分類され、５ＨＴ_１レセプ
ターは５ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_１Ｂ、５−ＨＴ_１Ｃ、５−
ＨＴ_１Ｄおよび５−ＨＴ_１Ｄ（様）レセプターとして再
分類されている。これらのレセプターのクラスおよびサ
ブクラスの同定は、主として放射線学による結合研究に
基づいている。

【００１８】本明細書に記載されているような５−ＨＴ
_１Ｄレセプターで選択的拮抗薬作用を有する化合物は、
ＣＮＳ障害に冒されている患者に有益な影響を与えるこ
とができる。

【００１９】したがって、本発明のもう一つの態様で
は、ＣＮＳ障害に冒されている患者の治療法であって、
患者に５−ＨＴ_１Ｄ拮抗薬の有効量を投与することから
成る方法が提供される。患者は、好ましくはヒト患者で
ある。

【００２０】本発明のもう一つの態様では、ＣＮＳ障害
の治療用の医薬品の製造に用いられる５−ＨＴ_１Ｄ拮抗
薬が提供される。

【００２１】本明細書において、５−ＨＴ_１Ｄ拮抗薬
は、５−ＨＴ_１Ｄレセプターに特異的かつ選択的に拮抗
する、すなわち５−ＨＴ_１Ｄレセプターによって媒介さ
れる５−ヒドロキシトリプタミンの特異的作用を遮断す
る天然に存在しない（合成の）化合物である。このよう
な化合物は、ホーヤー(Hoyer) ら、Neuroscience Lette
rs, 1988, 85, 357-362 に記載されているイン・ビトロ
でのヒト皮質およびモルモットの線条(striatum)の放射
性リガンド結合分析における高水準の親和性（ｐＫ_ｉ ＞
８）により確認することができる。５−ＨＴ_１Ｄレセプ
ターでの活性は、ジー・エイ・ヒギンス(G.A. Higgins)
ら、Br. J. Pharmacol., 1991, 102, 305-310 に記載の
モルモットのローテーションモデル(rotation model)を
用いてイン・ビボで確かめることができる。

【００２２】本発明の治療法に用いられる５−ＨＴ_１Ｄ
拮抗薬は、５−ＨＴ_１Ｄレセプターに選択的でなければ
ならない。本明細書において、このことは、５−ＨＴ
_１Ｄ拮抗薬は、５ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_１Ｃまたは５−Ｈ
Ｔ_２レセプターよりも５−ＨＴ _１Ｄレセプターに対して
３０倍以上選択的でなければならないことを意味してい
る。

【００２３】この定義によれば、５ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ
_１Ｃおよび／または５−ＨＴ_２レセプターに対する化合
物の親和性は、下記の出版物に記載されているイン・ビ
トロ試験を用いて測定される。 ５ＨＴ_１Ａ ゴスラン(Gozlan)ら、Nature, 1983, 30
5, 140-142; ５−ＨＴ_１Ｃ パゾス(Pazos) ら、Eur. J. Pharmaco
l., 1984, 106, 531-538； ５−ＨＴ_２ ハンフリー(Humphrey)ら、Br. J. Pharm
acol., 1988, 94, 1123-1132（ウサギ大動脈モデル）。

【００２４】したがって、例えば本発明の化合物は、イ
ヌの単離した伏在静脈の５−ヒドロキシトリプタミンに
よって誘発される収縮を阻害し、中枢および抹消神経に
おける神経伝達の５−ヒドロキシトリプタミンによって
誘発される阻害に拮抗することが示されている。

【００２５】５−ＨＴ_１Ｄ拮抗薬、特に本発明の化合物
は、それ故、鬱病、季節によって影響を受ける障害およ
び気分変調のような情緒障害；汎化不安、パニック障
害、広場恐怖症、社会恐怖症、脅迫障害および外傷性ス
トレス障害のような不安障害；痴呆、健忘症性障害およ
び年齢に関連した記憶障害のような記憶障害；および神
経性食欲不振および過食症のような食挙動の障害などの
ＣＮＳ障害の治療に用いることができる。他のＣＮＳ障
害には、パーキンソン病、パーキンソン病における痴
呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および晩発
性運動障害並びに他の精神医学的障害が挙げられる。

【００２６】５−ＨＴ_１Ｄ拮抗薬、特に本発明の化合
物、は高プロラクチン血症のような内分泌障害の治療、
（特に、脳血管系における）血管痙攣および高血圧、運
動性並びに分泌の変化を伴う消化管の障害および性的機
能障害の治療に用いることもできる。それらは、性的機
能不全の治療に用いることもできる。

【００２７】それ故、本発明の第二の態様によれば、治
療に用いられる一般式(I) の化合物またはその生理学上
許容可能な塩または溶媒和物が提供される。

【００２８】本発明の別の態様によれば、それ故、前記
の障害の治療に用いられる一般式(I) の化合物またはそ
の生理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供される。

【００２９】本発明のもう一つの態様によれば、前記の
障害の治療用の治療薬を製造するための一般式(I) の化
合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物が
提供される。

【００３０】本発明のもう一つの態様によれば、このよ
うな治療を必要とする患者に、一般式(I) の化合物また
はその生理学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を
投与することから成る、前記の障害の治療法が提供され
る。

【００３１】特に、本発明のもう一つの態様によれば、
鬱病の治療または予防に用いられる一般式(I) の化合物
またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物が提供
される。

【００３２】本発明による化合物は、１種類以上の他の
治療薬、例えば三環性抗鬱薬（例えば、アミトリプチリ
ン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリ
プチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミ
ン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリ
ンまたはプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ
阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンま
たはトラニルシクロプラミン）または５−ＨＴ再取込み
阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチンまたはパロキセチン）および／またはドパミ
ン作動性抗パーキンソン病薬のような抗パーキンソン病
薬（例えば、レボドーパ、好ましくはベンゼラジドまた
はカルビドーパのような抹消デカルボキシラーゼ阻害剤
またはブロモクリプチン、リスリドまたはペルゴリドの
ようなドパミン作動薬と組み合わせたもの）と組み合わ
せて有利に用いることができる。本発明は、一般式(I)
の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
物を１種類以上の他の治療薬と組み合わせて使用するこ
とを包含する。

【００３３】したがって、本発明のもう一つのまたは別
の態様では、前記の障害の治療に用いられヒトまたはヒ
ト以外の動物体内にともにおかれる一般式(I) の化合物
またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物および
抗鬱剤が提供される。

【００３４】本発明の特定の態様では、パーキンソン
病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬によって
誘発される振顫麻痺および晩発性運動障害の治療に用い
られヒトまたはヒト以外の動物体内にともにおかれる一
般式(I) の化合物またはその生理学上許容可能な塩また
は溶媒和物およびドパミン作動性抗パーキンソン病薬の
ような抗パーキンソン病薬、例えばレボドーパ、および
抹消デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばベンゼラジドま
たはカルビドーパ、またはドパミン作動薬、例えばブロ
モクリプチン、リスリドまたはペルゴリドが提供され
る。

【００３５】一般式(I) の化合物またはその生理学上許
容可能な塩または溶媒和物と１種類以上の治療薬の使用
においては、別個の製薬処方の形態で活性成分を用いる
のが好ましいことがある。しかしながら、活性成分が用
いられる特定の処方において勿論安定でかつ相互に混和
性出なければならない配合処方では配合処方を用いるこ
とができる。

【００３６】ヒトまたはヒト以外の患者への活性成分
は、同時に、別個にまたは順次に投与することができる
ことが理解されるであろう。同時に投与しないときに
は、活性成分の第二のものは、組み合わせの有利な効果
が喪失してしまうほど投与が遅れてはならない。

【００３７】一般式(I) の化合物はそのまま投与するこ
とができるが、活性成分を医薬処方剤として含むのが好
ましい。

【００３８】一般式(I) の化合物およびその生理学上許
容可能な塩および溶媒和物は、任意の好都合な方法で処
方して投与することができるので、本発明はその範囲内
に少なくとも１種類の一般式(I) の化合物またはその生
理学上許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物も
包含する。このような組成物は、通常の方法で１種類以
上の生理学上許容可能な担体または賦形剤と混合して使
用することができる。

【００３９】担体（類）は、配合物の他の成分と混和性
であるという意味において「許容可能な」ものでなけれ
ばならず、その賦形剤に悪影響を及ぼすものであっては
ならない。

【００４０】したがって、本発明による組成物は、経
口、経頬、非経口または直腸投与用に配合することがで
き、または吸入または散布による服用に好適な形態で配
合することができる。

【００４１】経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合
剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカントゴム、澱粉の粘滑剤またはポリビ
ニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、微
晶質セルローストウモロコシ−澱粉、リン酸カルシウム
またはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉または
澱粉グリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムのような通常の賦形剤を含むこと
ができる。錠剤は、当該技術分野に耕地の方法にしたが
ってコーティングすることができる。経口の液状製剤
は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョ
ン、シロップまたはエリクシールの形態にすることがで
き、または使用の前に水または他の好適なビヒクルで構
成するための乾燥生成物として提供することができる。
このような液状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロッ
プ、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素化した食用脂肪；乳化剤、例えば、レ
シチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ム；非水性ビヒクル（食用油を包含することができ
る）、例えばアーモンド油、分留したココヤシ油、油性
エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー
ル；および防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルまたはプロピルまたはソルビン酸のような通常の賦
形剤を含むことができる。組成物は、ココア脂または他
のグリセリドのような通常の座薬用基材を含む座薬とし
て配合することもできる。

【００４２】経頬投与については、組成物を通常の方法
で配合した錠剤またはロゼンジの形態にすることができ
る。

【００４３】本発明による組成物は、巨丸注射または連
続輸液による非経口投与用に処方することができる。注
射用の処方はアンプルでの単位投与形態で、或いは防腐
剤を加えた複数投与容器で提供することができる。組成
物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または
エマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、
安定剤および／または分散剤のような配合剤を含むこと
ができる。また、活性成分は、使用前に好適なビヒク
ル、例えば滅菌した発熱物質不含水で構成するための粉
末形態にすることができる。

【００４４】経口または経鼻吸入による投与には、本発
明の組成物は、エアゾールスプレーの体裁での形態で好
適なプロペラント、とジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧パッ
クから、またはネブライザーから好都合に放出される。
加圧エアゾールの場合には、投与単位は、弁を設けて一
定量を放出するようにすることによって決定することが
できる。

【００４５】また、吸入による服用の場合には、本発明
による組成物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラ
クトースおよび澱粉のような好適な粉末基材との粉末混
合物の形態をとることができる。粉末組成物は、例えば
ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が
吸入器またはインサフレーターの助けによって投与する
ことができるブリスターパックの単位投与形態で提供す
ることができる。

【００４６】本発明による医薬処方剤は、抗微生物剤ま
たは防腐剤のような他の活性成分を含むこともできる。

【００４７】本発明による組成物は、通常の手段を用い
て各種の成分を混合することによって製造することがで
きる。

【００４８】治療に用いることが必要な一般式(I) の化
合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与
経路、治療する状態の性状および患者の年齢および状態
によっても変化し、最終的には治療に当たる医師または
獣医師の判断にまかされる。しかしながら、通常は、ヒ
トに投与する本発明の化合物の投与量は、例えば一日１
〜４回投与することができる単位投与量当たり活性成分
０．５〜１０００mg、好ましくは１〜２００mgが提案さ
れる。

【００４９】本発明の化合物は、下記に記載されるよう
に多数の方法によって製造することができる。一般式
(I) の化合物またはその製造に有用な中間体の製造に用
いることができる方法の記載において、様々な式におけ
る任意のＲ^１〜Ｒ^８およびｍは、特に断らないかぎり、
式(I) に定義した通りである。

【００５０】一般式(I) の化合物製造についての下記の
方法において、ある種の反応段階については、特定の反
応の出発物質における種々の反応性置換基を保護し、次
いで保護基を除く必要があることがある。このような保
護および次の脱保護は、一般式(I) の化合物を製造する
のに用いられる中間体のＲ^６、Ｒ^７および／またはＲ^８
が水素原子である場合に特に関係している。標準的な保
護および脱保護の手順、例えばフタルイミド（第一アミ
ンの場合）、ベンジル、トリチル、ベンジルオキシカル
ボニルまたはトリクロロエトキシカルボニル誘導体の形
成を用いることができる。次の保護基の除去は、通常の
手順で行われる。例えば、フタルイミド基は、ヒドラジ
ンまたは第一アミン、例えばメチルアミン出処理するこ
とによって除去することができる。ベンジルまたはベン
ジルオキシカルボニル基は、パラジウムのような触媒の
存在下での水素化分解によって除去することができ、ト
リクロロエトキシカルボニル誘導体は、亜鉛末出処理す
ることによって除くことができる。トリチル基は、酸性
条件下で標準的手順を用いて除くことができる。

【００５１】場合によっては、カルボン酸基（例えば、
エステルとして）またはアルデヒドまたはケトン基（例
えば、非環状または環状アセタールまたはケタールとし
て、またはチオアセタールまたはチオケタールとして）
を保護する必要もある。これらの保護基は、次に通常の
手順で除去される。例えば、アルキルエステルは、酸性
または塩基性条件下で除去することができ、ベンジルエ
ステルは、パラジウムのような触媒の存在下で水素化分
解により除くことができる。非環状または環状アセター
ルまたはケタールは、酸性加水分解の条件下で除くこと
ができ、チオアセタールおよびチオケタールは水銀塩を
用いて除くことができる。

【００５２】ヒドロキシ基も保護が必要なことがあり、
これらは扱い易い条件下でそれらのエステルまたはトリ
アルキルシリル、テトラヒドロピランおよびベンジルエ
ーテルとして適当に保護することができる。このような
誘導体は、標準的な手順によって脱保護することができ
る。

【００５３】一つの一般的方法(1) によれば、一般式
(I) の化合物は、アニリン(II)：

【化１２】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、一般式(I) で定義し
た通りである）およびハロフェニル化合物(III) ：

【化１３】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子、例えば臭素またはヨウ素
であるか、または基−ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^１およ
びＲ^２は、一般式(I) に定義した通りである）とが関与
するカルボニル化反応によって調製することができる。

【００５４】反応は、例えば、一酸化炭素の存在下に
て、パラジウム塩を触媒として用いて行う。反応は、好
適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブ
チルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下にて行
われ、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドのよう
なアミド、またはアセトニトリルのようなニトリル中
で、−１０℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で行うことが
できる。

【００５５】反応に好適なパラジウム塩には、トリアリ
ールホスフィンパラジウム(II)塩、例えば、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドがある。

【００５６】もう一つの一般的方法(2) によれば、一般
式(I) の化合物は、式(IV)：

【化１４】 の化合物を、式(V) ： Ｒ^８Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｈａｌ）_２ (V) （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子であ
る）のアミンジハライドで処理することによって得るこ
とができる。

【００５７】反応は、アルコール（例えば、ｎ−ブタノ
ール）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）のよ
うな極性溶媒の存在下にて、所望により塩基、例えば、
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩の存在下にて、またはむ極性溶媒（例えば、ク
ロリドベンゼン）中で塩基の非存在下にて、好都合に行
うことができる。反応は、高温、例えば還流温度で好都
合に行うことができる。

【００５８】もう一つの一般的方法(3) によれば、一般
式(I) の化合物は、式(II)のアニリンを、式(VI)：

【化１５】 （式中、Ｚは脱離基である）を有する活性化カルボン酸
誘導体と反応させることによって調製することができ
る。

【００５９】式(VI)で表わされる好適な活性化カルボン
酸誘導体には、アシルハライド（例えば、酸塩化物）及
び混合無水物（例えば、酸性無水ギ酸）を包含する酸無
水物がある。これらの活性化誘導体は、公知の手順によ
って、式(VII) ：

【化１６】 の対応する酸から形成させることができる。例えば、酸
塩化物は、五塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキザ
リルとの反応によって調製することができ、酸無水物
は、適当な酸無水物（例えばトリフルオロ無水酢酸）、
酸塩化物（例えば、塩化アセチル）、アルキルまたはア
ラールキルハロホルメート（例えばエチルまたはベンジ
ルクロロホルメート）またはメタンスルホニルクロリド
との反応によって調製することができる。

【００６０】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体は、式(V
II) の対応する酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド又はジフェニルホスホリル
アジドのようなカップリング試薬との反応によってその
場で調製することができる。

【００６１】式(VI)の活性化カルボン酸誘導体を形成
し、次いで式(II)のアニリンと反応させる条件は、活性
化誘導体の性状によって変化する。しかしながら、通常
は、化合物(II)と(VI)との反応は、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはジクロロメタンのようなハロ炭化水素のような非水
性媒質中で、２５℃〜＋１５０℃の範囲内の温度で行う
ことができる。反応は、所望により、トリエチルアミン
またはピリジンのような塩基の存在下にて行うことがで
き、塩基は、反応の溶媒として用いることもできる。

【００６２】酸塩化物を用いるときには、反応は、水性
の水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下にてシ
ョッテン−バウマン法を用いて、０℃〜１００℃の温
度、例えば室温で、好都合に行うことができる。

【００６３】もう一つの一般的方法(4a)によれば、一般
式(I) の化合物は、式(VIIIa) ：

【化１７】 （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子、または基−ＯＳ
Ｏ_２ＣＦ_３である）を有する化合物を、式(IXa) ： Ｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２ (IXa) またはそのエステルまたは無水物で処理することによっ
て調製することができる。

【００６４】また、一般的方法(4b)によれば、一般式
(I) の化合物は、式(VIIIb) ：

【化１８】 またはそのエステルまたは無水物を、式(IXb) ： Ｒ^２−Ｙ (IXb) （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子、または基−ＯＳ
Ｏ_２ＣＦ_３である）を有する化合物で処理することによ
って調製することができる。

【００６５】これらの反応はいずれも、（Ｐｈ_３Ｐ）_４
Ｐｄ（但し、Ｐｈはフェニルを表わす）のような遷移金
属触媒の存在下にて、エーテル（例えば、１，２−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフラン）のような好適
な溶媒中で、水または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼ
ン）の存在または非存在下で行うことができる。反応
は、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、
炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下で、還流温度ま
での好適な温度で、好ましく行うことができる。

【００６６】Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が特定の意味を有す
る一般式(I) の化合物は、相互転換の標準的な方法によ
って本発明のもう一つの化合物へ転換することができ
る。

【００６７】例えば、Ｒ^２がヒドロキシまたはアルコキ
シ基を有するときおよび／またはＲ^４および／またはＲ
^５がヒドロキシまたはアルコキシを表わすときには、こ
れらの基は、Ｏ−アルキル化またはＯ−脱アルキル化の
標準的な方法によって相互転換することができる。例え
ば、Ｒ^４がヒドロキシである化合物は、Ｒ^４がメトキシ
を表わす対応する化合物を、ジメチルホルムアミド、コ
リジン中ヨウ化リチウム、ハロ炭化水素溶媒、例えば、
塩化メチレン中三臭化ホウ素、または溶融ピリジン塩酸
塩のような溶媒中で、メチル基を除去することができる
試薬系、例えばエチルメルカプチドのようなメルカプチ
ドを用いて処理することによって調製することができ
る。

【００６８】Ｒ^２がヒドロキシメチル基を含むときに
は、これは、酸化によって一般式(I)［式中、Ｒ^２が基
ＣＯＲ^６（但し、Ｒ^６は水素原子である）またはＣＯＯ
Ｈを含む］を有する対応する化合物に転換することがで
きる。例えば、エーテル（例えば、１，４−ジオキサ
ン）のような溶媒中でマンガン酸化剤（例えば、二酸化
マンガン）のような好適な酸化剤を用いて還流温度まで
の好適な温度で、クロム酸化剤（例えば、ジョーンズ試
薬）を用いて、またはハロ炭化水素（例えば、塩化メチ
レン）のような好適な溶媒中でピリジニウムジクロメー
トを用いて、酸化を行うことができる。

【００６９】Ｒ^２がアルデヒド基を含むときには、これ
は、一般式(I) （式中、Ｒ^２が基ＣＯ_２Ｈを有する）の
対応する化合物に酸化によって転換することができる。
例えば、酸化は、水性アルカリ中で、所望によりアルコ
ール（例えば、メタノール）のような共溶媒の存在下で
銀(I) イオンの源（例えば硝酸銀）のような好適な酸化
剤を用いて行うことができる。

【００７０】式中(II)の中間体は、式(X) ：

【化１９】 を有する対応する化合物を、無水酢酸の存在下にて、式
(XI)：

【化２０】 を有する化合物と反応させた後、このようにして形成さ
れたジケトピペラジン中間体を、例えばボランを用いて
還元することによって調製することができる。反応は、
５０℃から還流温度までの温度で、所望によりテトラヒ
ドロフランのようなエーテル、またはトルエンのような
溶媒中で行うことができる。次に、ニトリル基を、標準
的方法を用いてアミンに転換することができる。

【００７１】また、式(II)（式中、Ｒ^４はＲ^３に隣接
し、Ｒ^５は水素原子である）を有する中間体は、アセト
ニトリルのような溶媒の存在下にて、硫酸及び硝酸カリ
ウムのような適当なニトロ化剤を用いて、式(XII) ：

【化２１】 を有する化合物をニトロ化し、或いは、Ｒ^８が水素原子
でないときには、水のような溶媒中で硝酸ナトリウムお
よび好適な酸、例えば硫酸を用いてニトロソ化した後、
それぞれの場合に標準的な方法を用いてニトロまたはニ
トロソ基を還元することによって調製することができ
る。

【００７２】式(IV)の中間体は、一般式(XIII)：

【化２２】 の対応するニトロソ化合物を還元することによって調製
することができる。

【００７３】還元は、好ましくはアルコール、例えばエ
タノールのような溶媒中で、パラジウムまたは白金また
はそれらの酸化物のような金属触媒を用いる接触水素化
によって、或いはまた、アルコール、例えばエタノール
のような溶媒中でラネーニッケルとヒドラジンを用いる
ことによって行うことができる。

【００７４】式(XIII)の中間体は、一般的方法(3) の条
件で、式(VI)の化合物と式(X) の化合物を縮合すること
によって調製することができる。

【００７５】必要であれば、ハロゲン置換基を標準的方
法を用いてカルボニル基に転換することができ、例えば
式(VII) の中間体は、式(VIII)の中間体をｎ−ブチルリ
チウムを用いてリチウム化した後、二酸化炭素で急冷す
ることによって調製することができる。

【００７６】式(VIIIa) および(VIIIb) の中間体は、式
(II)の化合物をそれぞれ式(XIVa)および(XIVb)：

【化２３】 の化合物とを一般的方法（３）に従って反応させること
によって調製することができる。

【００７７】式(VIIIb) 、(IXa) および(XIVb)のボロニ
ン酸中間体またはそれらのエステルまたは無水物は、一
般的方法(4) について記載した条件下で、その場で用い
ることができる。

【００７８】式(VII) の中間体は、一般的方法(4) の方
法にしたがって、式(IXa) または(IXb) の化合物を、そ
れぞれ式(XIVa)または(XIVb)の化合物と反応させること
によって調製することができる。

【００７９】式(II)の中間体は、対応するカルボン酸か
ら、通常の方法を用いて（例えば、カーティアス転位に
より）調製することもできる。

【００８０】式(V) 、(X) 、(XI)、(XII) 、(XIVa)およ
び(XIVb)の中間体はいずれも既知化合物であるか、また
は標準的方法または本明細書に記載の方法に類似の方法
によって調製することができる。

【００８１】式(I) の化合物生理学上許容可能な酸付加
塩は、通常の方法を用いて、対応する遊離塩基を好適な
酸で処理することによって調製することができる。例え
ば、酸付加塩を形成する一般的に好都合な方法は、遊離
塩基と酸の適量をアルコール、例えばエタノールまたは
エステル、例えば酢酸エチルのような適当な溶媒中で混
合することである。

【００８２】式(I) の化合物の無機塩基性塩は、式(I)
の対応する酸（すなわち、Ｒ^２が基ＣＯ_２Ｈを含む式
(I) の化合物）を、通常の方法を用いて好適な塩基で処
理することによって調製することができる。

【００８３】式(I) の化合物の塩は、通常の方法を用い
て、式(I) の化合物の様々な生理学上許容可能な塩に転
換することもできる。

【００８４】本発明を下記の例によって説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。温度は℃であ
る。薄層クロマトグラフィ（ｔｌｃ）は、シリカゲルプ
レート上で行った。

【００８５】下記の略号を用いる：ＤＭＦ−ジメチルホ
ルムアミド；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＨＭＰＡ−ヘ
キサンメチルホスホルアミド；ＤＭＥ−１，２−ジメト
キシエタン；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＭＳＣ−メ
タンスルホニルクロリド；ＢＴＰＣ−ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(II)クロリド；ＤＭＡ−ジメ
チルアミン；ＳＰＣ−特に断らないかぎり、シリカ（メ
ルク(Merck) ７７４７）上で行ったショート・パス・ク
ロマトグラフィ。ＦＣＣ−シリカ（メルク(Merck) ９３
８５）上で行ったフラッシュ・カラム・クロマトグラフ
ィ。「乾燥した」とは、特に断らない限り硫酸ナトリウ
ムまたは硫酸マグネシウムを用いる乾燥を意味する。

【００８６】下記の溶媒系を用いる：系Ａ−ジクロロメ
タン：エタノール：０．８８アンモニア；系Ｂ−ジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア。

【００８７】中間体１ メチル＝４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ベンゾエート塩酸塩 ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエ
タナミン塩酸塩（１，９２ｇ）とメチル＝３−アミノ−
４−メトキシベンゾエート（１．８１ｇ）をｎ−ブタノ
ールに懸濁したものを、撹拌しながら１９時間還流し
た。無水の炭酸ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、還流
を８．５時間継続した。次いで、溶媒を除去して油状物
を得て、これを水（５０ml）と２Ｎ塩酸（５０ml）に吸
収させ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。次い
で、酸溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチ
ル（３×５０ml）で再抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮
して、半固形物（２．４７ｇ）を得て、これを系Ａ（２
００：８：１）（５ml）からキーゼルゲルＧ（１００
ｇ）に吸収させた。同じ溶媒で溶出したところ、出発物
質と少量の塩基性不純物を得た。更に系Ａ（１００：
８：１）（４５０ml）で溶出したところ、第一の少量の
不純物を得て、後の画分で所望な生成物の遊離塩基をゴ
ムとして得た（０．４８ｇ）。これをメタノール（５m
l）に吸収させ、エーテル性塩酸で処理し、酢酸エチル
で２５mlに希釈した。クリーム色の固形物が分離し、こ
れを集めて、標題化合物（０．５８６ｇ）、融点１９０
〜１９４°を得た。メタノール：酢酸エチルから再結晶
したところ、分析用試料を得た。 分析 実測値： Ｃ，５５．７；Ｈ，７．２；Ｎ，９．
２；Ｃｌ，１２．０ Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ_２Ｏ_３・ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５５．
９；Ｈ，７．０；Ｎ，９．３；Ｃｌ，１１．８％。

【００８８】中間体２ ４−ブロモ−Ｎ−［（２−メトキシ−５−ニトロソ）フ
ェニル］ベンズアミド ２−メトキシ−５−ニトロソベンゼンアミン（１ｇ）お
よび４−ブロモベンゾイルクロリド（１．３１ｇ）をＴ
ＨＦ（５ml）に溶解した撹拌溶液に、水酸化ナトリウム
（４７６mg）を水（５ml）に溶解したものを加えた。混
合物を室温で１．５時間撹拌した。更に、ＴＨＦ（５m
l）を加え、撹拌を１時間継続した。黄色沈澱を濾過に
よって集め、エーテル（３０ml）で粉砕すると、黄色固
形物（１．３４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（３５０：８：１）、Ｒｆ０．６５。

【００８９】中間体３ Ｎ−［（５−アミノ−２−メトキシ）フェニル］−４−
ブロモベンズアミド 中間体２（１２．６ｇ）をＴＨＦ（４００ml）に溶解
し、室温で、５％ロジウム／炭素（２．５ｇ）上で１４
時間水素化した。触媒をろ別して除去し、ＴＨＦ（５０
０ml）で洗浄した。溶媒を真空で蒸発したところ、褐色
結晶性固形物（９．１９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（３５０：８：１）、Ｒｆ０．２１。

【００９０】中間体４ ４−ブロモ−Ｎ−［（２−メトキシ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体３（２ｇ）と２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（１．５３９ｇ）を
ブタン−１−オール（３０ml）に懸濁したものを、窒素
雰囲気下で還流温度で１８時間加熱した。無水の炭酸ナ
トリウム（３．６６ｇ）を加え、還流を更に２４時間継
続した。ブタノールを真空で留去したところ、褐色油状
物（７．６ｇ）を得た。これに、水（７５ml）を加え、
溶液を酢酸エチル（３×７５ml）で抽出した。乾燥抽出
物を真空で留去し、褐色油状物を得た。これをシリカ
（メルク(Merck) ７７２９、１６０ｇ）上でクロマトグ
ラフィを行い、系Ａ（２５０：８：１）で溶出したとこ
ろ、ピンク色の固形物（８２５ml）、融点１１６．５〜
１１７．５℃を得た。

【００９１】中間体５ ４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
安息香酸ヒドラジド 中間体１の遊離塩基（２ｇ）をメタノール（２０ml）に
溶解したものを、ヒドラジン水和物（４ml）で処理し、
窒素雰囲気下にて１６時間還流した。溶液を蒸発させた
後、残渣をエタノールでシリカゲル（メルク製品７７３
４、５ｇ）上に吸着させた。ＳＰＣにより精製を行い、
系Ａ（９１：９：０．９）で溶出したところ、廃白色固
形物（０．７６４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（９０：１０：０．１）、Ｒｆ０．２。

【００９２】中間体６ ４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンゼンアミン 中間体５（０．７３ｇ）を水（３０ml）に溶解したもの
を濃塩酸（０．６ml）と混合し、溶液を０〜５℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム（０．２１９ｇ）を水（１０ml）
に溶解したもの５分間で加えた。溶液を０〜５℃で２０
分間撹拌した後、濃塩酸（４０ml）と酢酸（４０ml）で
処理した。混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却し
て、水性の水酸化ナトリウム（５Ｎ；２６０ml）に投入
した。混合物を酢酸エチル（３×５００ml）で抽出し、
纏めて乾燥した有機抽出物を蒸発させ、ゴム状物（０．
１９０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（９５：５：０．５）、Ｒｆ０．２。

【００９３】中間体６を下記のような別の二段階反応に
よっても得た。

【００９４】(a) １−メチル−４−（２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）ピペラジン １−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン
（５．３６ｇ）を５Ｎ硫酸で酸性にし、過剰の水を真空
で留去した。濃硫酸（９５〜９８％、２２ml）を加え、
混合物を均一になるまで室温で撹拌した。この撹拌した
黒味がかった溶液に、硝酸カリウム（３．０７ｇ）を１
０回に分けて約５分の間隔で、室温で少しずつ加えた。
混合物を室温で４時間撹拌した後、氷（約５００ml）に
投入し、混合物を無水の炭酸ナトリウムで弱アルカリ性
にした。塩基性混合物を酢酸エチル（４×１５０ml）で
抽出し、纏めた抽出物を乾燥した。１時間後に、混合物
を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。濃い赤色の残渣
をエーテル（２００ml）で希釈し、分離した固形物
（０．５１ｇ）を濾別して、廃棄した。濾液を蒸発乾固
し、油状残渣をエーテル（３００ml）と混合し、懸濁液
を濾過した。濾液を蒸発乾固し、赤色ゴム状物質を得
て、これを極めてゆっくりと固化して、標題化合物
（５．４５ｇ）を生成した。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ０．４５。

【００９５】(b) ４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンゼンアミン 段階(a) の生成物（５．０７ｇ）をエタノール（７０m
l）に溶解したものに、ラネーニッケルを水に懸濁した
ペースト（２ｇ）を加えた。加温した懸濁液に、ヒドラ
ジン水和物（５ml）を、一定速度で撹拌しながら、２０
分間で時折加温しながら加えた。主要な発泡が止んだ
ら、懸濁液を１５分間加熱した後、窒素雰囲気下にてエ
タノールを用いて濾過した。残渣を湿ったままにしてお
き、エタノールで洗浄し、纏めた濾液と洗浄液とをエタ
ノールを加えて蒸発乾固した。黒味がかった残渣をエタ
ノール（２０ml）と共に再蒸発させ、エーテル（４０m
l）に再懸濁し、混合物を濾過した。残渣をエーテルで
洗浄して、乾燥すると、標題化合物から成る固形物
（２．３６５ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（７０：８：１）、Ｒｆ０．２５。 エーテル濾液から標題化合物が更に得られ（０．５８
ｇ）、ＴＬＣ（前記と同様）Ｒｆ０．２５であった。

【００９６】中間体７ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体６（０１６８ｇ）をピリジン（３ml）に溶解した
ものを、４−ブロモベンゾイルクロリド（０．２５ｇ）
で処理し、１１０°で窒素雰囲気下にて５時間撹拌し
た。重炭酸ナトリウム（２０ml；８％）を加え、混合物
を蒸発させた。残渣をシリカゲル（メルク製品番号(Mer
ck Art.)７７３４、約５ｇ）に予備吸着させ、ＳＰＣに
より系Ａ（９７：３：０．３）で溶出させて精製し、茶
褐色固形物（０．２３７ｇ）、融点１５８．５〜１５
９．５℃として標題化合物を得た。

【００９７】中間体８ ４−ヨード−２−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズア
ミド ４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（７５０mg）と塩化
チオニル（７ml）との混合物を、還流温度で１５分間撹
拌した後、蒸発させて、４−ヨード−２−メトキシベン
ゾイルクロリドを得た。中間体６（６２９mg）をＴＨＦ
（３０ml）に溶解したものを、水酸化ナトリウム（２２
７mg）を水（１０ml）に溶解したもので処理した後、４
−ヨード−２−メトキシベンゾイルクロリドで処理し、
混合物を２３°で窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。
５Ｍ−塩酸（１．５ml）を加えた後、水性の飽和重炭酸
ナトリウム（１０ml）を加え、混合物を蒸発させた。残
渣を水（５０ml）で処理し、酢酸エチル（１０×１００
ml）で抽出し、纏めて、乾燥した抽出物を蒸発させた。
残渣を、熱エタノール（約４０ml）からシリカゲル（メ
ルク７７３４、１０ml）に吸着させ、ＦＣＣにより、系
Ａ（９４５：５０：５）で溶出することによって精製し
たところ、固形物（７８０mg）を得た。エタノール（１
０ml）から再結晶したところ、不純物を含む標題化合物
を得て、この一部（１０２mg）をエタノールから再結晶
したところ、純粋な標題化合物を微細な白色結晶（３７
mg）、融点１６８〜１７０°として得た。

【００９８】中間体９ ４−ブロモ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体７（０．５ｇ）とピリジン塩酸塩（１７３mg）と
の混合物を１８０〜２００°で２時間加熱した。ピリジ
ン塩酸塩を更に追加し（６００mg）、混合物を１８０〜
２００°で１６時間加熱した。生成する残渣を水性炭酸
ナトリウム（２Ｎ；２０ml）と混合し、ジクロロメタン
（３×２０ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発さ
せ、残渣をシリカカラム上で系Ｂ（２４０：１０：１）
で溶出して精製したところ、白色泡状物として標題化合
物（１５０mg）を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（２４０：１０：１）、Ｒｆ０．３。

【００９９】中間体１０ ４−メチル−３−ピリジニルボロニン酸 ３−ブロモ−４−メチルピリジン（５．９６ｇ）をエー
テル（２０ml）に溶解したものを、エーテル（１００m
l）中で、ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解したも
の（１．５７Ｍ；２２ml）に、−７８°で窒素雰囲気下
にて少しずつ加えた。−７８°で１０分間撹拌した後、
トリイソプロピルボレート（１０．２ml）を２分間で加
えた。混合物を−７８°で３０分間撹拌し、２時間で室
温まで加温した。水（３０ml）を加え、有機層を水性水
酸化ナトリウム（０．５Ｎ；３３ml）で抽出した。纏め
た水性層をエーテル（３０ml）で洗浄した後、塩酸（２
Ｎ）で酸性にしてｐＨ６とした。混合物を撹拌して、生
成するゴム状物を固化させた。濾過を行ったところ、白
色固形物として標題化合物（１．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＤ）δ２，７２（３Ｈ，ｓ），７．８
８（１Ｈ，ｂｒｄ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｄ），８．
６９（１Ｈ，ｂｒｄ）。

【０１００】中間体１１ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンズアミ
ド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（４．８６ｇ）を過剰
量の塩化チオニル（２５ml）に溶解したものを、還流温
度で１時間加熱した。次いで、過剰の塩化チオニルを留
去した後、酸塩化物を中間体６（５．０ｇ）をＴＨＦ
（２５ml）に溶解したものと水酸化ナトリウム（１．８
ｇ）を水（３０ml）に溶解したものとの混合物に加え
た。生成する溶液を、次に、室温、窒素雰囲気下にて、
一晩撹拌した。溶媒を留去し、水（４０ml）を加え、混
合物をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。抽出
液を乾燥し、蒸発させると、褐色／橙色の粘稠な泡状物
を得た。これをＦＣＣにより系Ｂ（９７０：２０：１
０）で溶出することによって精製したところ、標題化合
物（５．７３ｇ）を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９７０：２０：１０）、Ｒｆ＝０．１
１。

【０１０１】中間体１２ ３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸 過マンガン酸カリウム（３．０５ｇ）を水（１００ml）
に溶かしたものに、３，４−ジメチル−５−ニトロベン
ズアルデヒド（２．７ｇ）をアセトン（８０ml）に溶か
したものを加えた。混合物を２０°で１８時間撹拌し、
そしてアセトンを留去し、残渣を酸性化し（２ＮＨＣ
ｌ）、ピロ亜硫酸ナトリウムを加えて脱色した。混合物
を酢酸エチルで抽出して、乾燥した抽出液を蒸発させた
ところ、標題化合物（２．０８ｇ）、融点１９７−１９
８°を得た。

【０１０２】中間体１３ メチル＝３，４−ジメチル−５−ニトロベンゾエート 中間体１２（１ｇ）をメタノール：濃硫酸（９：１；２
０ml）に溶解し、２０°で２時間撹拌した後、還流温度
で２時間加熱した。冷却した混合物を、８％ＮａＨＣＯ
_３溶液（５０ml）に加えた。次いで、メタノールを蒸発
させ、残渣を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。乾
燥した抽出液を蒸発したところ、クリーム色固形物（１
ｇ）として標題化合物、融点７５〜７６°を得た。

【０１０３】中間体１４ メチル＝３−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエート 中間体１３（９９０mg）をエタノール（１５ml）に溶解
したものを、１０％パラジウム／炭素上で約５時間水素
化した。混合物を濾過し、蒸発させたところ、淡桃色油
状物を生成し、これを結晶化させたところ、標題化合物
（８８３mg）を得た。 ＴＬＣ 酢酸エチル：ヘキサン（１：２）、Ｒｆ＝０．
１５。

【０１０４】中間体１５ メチル＝３，４−ジメトキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンゾエート 中間体１４（１．９ｇ）、２−クロロ−Ｎ−（２−クロ
ロエチル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（１．７３
ｇ）および炭酸ナトリウム（３．８１ｇ）を３−メチル
−３−ペンタノール（７０ml）中で混合物したものを、
還流温度で４２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を
水（１００ml）と酢酸エチル（２×１００ml）との間で
分配した。乾燥した酢酸エチル抽出液を蒸発したとこ
ろ、淡黄色油状物（２．２ｇ）を得た。この物質をクロ
マトグラフィにかけて、系Ａ（２００：８：１）溶出し
たところ、淡黄色油状物として標題化合物を得て、これ
は、放置したところ結晶化した（３６９mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（２００：８：１）、Ｒｆ＝０．３。

【０１０５】中間体１６ ３，４−ジメトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）安息香酸ヒドラジド 中間体１５（６５１mg）を、ヒドラジン水和物を含むメ
タノール（２ml）に溶解し、還流温度で１８時間加熱し
た。冷却した混合物を蒸発させ、残渣を水（３０ml）と
ジクロロメタン（２×３０ml）との間で分配した。乾燥
したジクロロメタン抽出液を蒸発させたところ、無色固
形物（５２０mg）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２０。

【０１０６】中間体１７ ３．４−ジメトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンゼンアミン 中間体１６（５１０mg）を水（５ml）に溶解したものを
濃ＨＣｌ（５ml）で処理し、冷却し（０°）、硝酸ナト
リウム（１４４mg）を水（２ml）に溶解したものを５分
間で加えた。０°で２０分間撹拌を継続した後、、２０
°で１時間撹拌した。次に、濃ＨＣｌ（５ml）および氷
酢酸（５ml）を加え、混合物を還流温度２時間加熱し
た。冷却した混合物を２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ml）に投
入した後、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。乾
燥した抽出液を蒸発させたところ、褐色油状物を得た。
これを、クロマトグラフィにかけ、系Ａ（１００：８：
１）で溶出したところ、結晶化する赤褐色油状物として
の標題化合物を得た（１３９mg）。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２０。

【０１０７】中間体１８ ４−ブロモ−Ｎ−［３，４−ジメトキシ−５−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体１７（１３４mg）と４−ブロモベンゾイルクロリ
ド（１１７mg）とをＴＨＦ（８ml）および水（４ml）に
混合物したものを、水酸化ナトリウム（４２mg）の存在
下にて２０°で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残
渣を水（２５ml）とジクロロメタン（２×５０ml）との
間で分配させた。乾燥した抽出液を蒸発させたところ、
灰白色泡状物（２４０mg）を得て、これをクロマトグラ
フィにかけて、系Ａ（２００：８：１）で溶出させたと
ころ、灰白色泡状物（２１０mg）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４３。

【０１０８】中間体１９ １−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン 硝酸カリウム（６．０６ｇ）を、１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（１０．０ｇ）を硫酸（５０ml；９
５％）に溶解したものに室温で少しずつ２時間で加え
た。生成する褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、注意し
ながら氷（３００ml）に加えた。溶液を水性水酸化ナト
リウム（５Ｎ）で塩基性にし、酢酸エチル（２×４００
ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をシ
リカカラム上で精製したところ（１９０：１０：１）、
黄色固形物として標題化合物（９．４ｇ）、融点１０２
〜１０４℃を得た。

【０１０９】中間体２０ ４−メトキシ−３−（１−ピペラジン）ベンゼンアミン 中間体１９（９．３ｇ）をエタノール（１００ml）に溶
解したものを、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）上で３
時間水素化した。懸濁液を濾過し、蒸発させ、残渣をシ
リカカラム上で精製し、系Ｂ（９０：１０：１）で溶出
したところ、褐色泡状物（７．５ｇ）としての標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．１５。

【０１１０】中間体２１ １，１−ジメチルエチル＝４−（５−アミン−２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３ｇ）をジクロロ
メタン（１００ml）に溶解したものを、中間体２０
（３．０ｇ）をＴＥＡ（４ml）およびジクロロメタン
（２０ml）に懸濁したものに少しずつ加えた。生成する
溶液を２時間撹拌し、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ；５０
ml）で処理した。混合物をジクロロメタン（３×５０m
l）で抽出し、乾燥した抽出液を蒸発させたところ、黄
色泡状物を生成し、これをシリカカラム上で精製し、系
Ｂ（２４０：１０：１）で溶出したところ、黄色泡状物
（１．９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．７。

【０１１１】中間体２２ １，１−ジメチルエチル＝４−［５−［（４−ブロモベ
ンゾイル）アミノ］−２−メトキシフェニル］−１−ピ
ペラジンカルボキシレート ４−ブロモベンゾイルクロリド（７７０mg）をＴＨＦ
（２ml）に溶解したものを、中間体２１（１．０ｇ）、
水酸化ナトリウム（２００mg）、水（１０ml）およびＴ
ＨＦ（１０ml）の混合物に、一度に加えた。混合物を３
０分間撹拌し、水（５０ml）で希釈し、ジクロリドメタ
ン（３×５０ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発さ
せ、残渣をシリカカラム上で精製し、エーテルで溶出し
たところ、白色固形物として標題化合物（１．６ｇ）、
融点１５６〜１５８°を得た。

【０１１２】中間体２３ １，１−ジメチルエチル＝４−［［２−メトキシ−５−
［４−（４−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］フェニ
ル］−１−ピペラジンカルボキシレート 中間体２２（１．０ｇ）、４−ピリジンボロニン酸（２
５０mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（５０mg）、ＤＭＥ（２０ml）および水性
炭酸ナトリウム（２Ｎ；４ミリモル）の混合物を窒素雰
囲気下にて２時間還流した。混合物を水（５０ml）で処
理し、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。乾燥
した抽出液を蒸発させ、残渣をシリカカラム上で精製
し、酢酸エチルで溶出したところ、白色固形物（７５０
mg）として標題化合物、融点２２９〜２３０°を得た。

【０１１３】中間体２４ ２−フルオロ−４−ヨード安息香酸 ２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（１．
０ｇ）を、過マンガン酸カリウム（２．０ｇ）を水（２
５ml）に溶解したものに加えた。混合物を２時間緩やか
に還流した。テトラブチルアンモニウムビスルフェート
（１００mg）を加え、混合物を１８時間還流した。冷却
した溶液を酢酸エチル（１００ml）と水（５０ml）で処
理し、褐色懸濁液を濾過した。乾燥した有機相を蒸発さ
せ、生成する固形物を水性重炭酸ナトリウム（２Ｎ；５
０ml）とジエチルエーテル（２×３０ml）との間で分配
させた。塩基性溶液を塩酸（２Ｎ）で酸性にし、ジクロ
ロメタン（３×５０ml）で抽出した。乾燥した抽出液を
蒸発させたところ、白色固形物（１２０mg）として標題
化合物、融点１５８〜１５９°を得た。

【００１１４】中間体２５ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］−２−メチルベンズアミ
ド ４−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０６mg）を塩化チ
オニル（３ml）に懸濁したものを、窒素雰囲気下にて３
時間還流し、蒸発させた。残渣の酸塩化物をＴＨＦ（５
ml）に溶解し、中間体６（５００mg）と水酸化ナトリウ
ム（２４０mg）をＴＨＦ（１０ml）および水（５ml）に
溶解したものに一度で加えた。溶液を２０分間撹拌し、
水（５０ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ml）
で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をシリカ
（メルク９３８５）のカラム上で精製し、系Ｂ（４８
５：１５：１．５）で溶出したところ、黄色泡状物（６
３０mg）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（２４０：１０：１）、Ｒｆ＝０．３。

【０１１５】同様にして、次のものを調製した。中間体２６ ２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズア
ミド 、黄色泡状物（８７０mg）。 ＴＬＣ 系Ｂ（２４０：１０：１）、Ｒｆ＝０．３。 中間体２４（８００mg）を塩化チオニル（４ml）に懸濁
したものを、中間体６（６６３mg）をＴＨＦ（２０ml）
および水酸化ナトリウム（２Ｎ；６ml）に溶解したもの
に一度で加えた。

【０１１６】中間体２７ １−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−メチル
−２，６−ピペラジンジオン Ｎ−メチルイミノ二酢酸（２．００ｇ）を無水酢酸（１
０ml）に懸濁したものを室温で１０分間撹拌した後、１
５０°に１時間加熱したところ、溶液は暗褐色に変化し
た。溶液を真空で濃縮し、約１０mlの蒸留液を集めた。
得られた褐色ガムを次に、２−メチル−５−ニトロベン
ゼンアミン（２．０６ｇ）をトルエン（２０ml）に懸濁
したもので処理した。得られた混合物を１００℃に６０
分間加熱した後、一晩冷却し、沈澱を得て、これを濾過
によって集めて、冷トルエン（３×１０ml）で洗浄した
後、２分間風乾した。次いで、固形物を無水酢酸（１５
ml）を含むフラスコに加え、１４０℃で２０分間加熱し
た。次いで、混合物を６０℃まで冷却した後、真空で濃
縮したところ、蒸留液１０mlを得た。冷却した残渣とし
て形成した結晶性固形物を濾別し、エーテルで洗浄した
後、メタノール（２０ml）から再結晶したところ、結晶
性の褐色固形物（１．７８ｇ）として標題化合物、融点
１５７〜１５８℃を得た。

【０１１７】中間体２８ ４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．８
０ｇ）を水（７ml）に溶解したものを無水の炭酸ナトリ
ウム（０．８ｇ）で塩基性にし、混合物を真空で蒸発乾
固した。固形物をギ酸（１７ml）と混合し、３６％ホル
ムアルデヒドの水溶液（１．３ml、０．４７ｇＣＨ_２Ｏ
と同等）を加え、混合物を９５〜９８°で３時間加熱し
た。混合物を水（３５ml）で希釈し、無水の炭酸ナトリ
ウムで塩基性にした。懸濁液を酢酸エチル（２×８０m
l）で抽出し、抽出液を１時間乾燥した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固したところ、暗赤色油状物を生じ、
これをエーテル（２０ml）に溶解して濾過した。濾液を
蒸発乾固したところ、赤色油状を生じ、これをＦＣＣに
より系Ａ（５００：８：１）で溶出することによって精
製したところ、橙色油状物を得て、これを真空で乾燥し
た。こすると結晶化が始まり、油状物を標題化合物の結
晶化が完了するまで放置した（１．１０ｇ）、融点５３
〜５４℃。

【０１１８】中間体２９ １−（５−アミン−２−メチルフェニル）−４−メチル
−２，６−ピペラジンジオン 中間体２７（１．７０ｇ）をエタノール：水（５：２、
５０ml）に懸濁したものを、１０％パラジウム／炭素の
５０％ペースト（６００mg）をエタノール：水（５：
２、２０ml）に懸濁したものに真空で加えた。生成する
懸濁液を、室温、水素雰囲気下にて、吸収が止むまで撹
拌した。懸濁液を濾過し、真空で濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンに溶解し、乾燥して、濾過し、真空で濃縮した
ところ、クリーム色の泡状物（１．５１ｇ）として標題
化合物を生じ、これを真空で乾燥した。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．４１。

【０１１９】同様にして、下記のものを調製した。中間体３０ ３−（４−メチル−１−ピペラジン）ベンゼンアミン 中間体２８（１．１０ｇ）をエタノール：水（５：２、
２０ml）に懸濁したものから、、淡橙色油状物として得
た。これはこすると結晶化し、真空で乾燥させた（０．
９０４ｇ）、融点７５〜７６℃。

【０１２０】中間体３１ ４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジン）ベン
ゼンアミン 窒素雰囲気下にて還流温度で、中間体２９（１．４８
ｇ）を乾燥ＴＨＦ（６０ml）に溶解したものを、ボラン
−ＴＨＦ錯体（１モル溶液、２５．５ml）で少しずつ処
理した。生成する混合物を、還流温度で窒素雰囲気下に
て２２時間加熱した後、冷却し、２Ｎ塩酸（１０ml）で
極めてゆっくりと処理した。次いで、混合物を、還流温
度まで更に２時間加熱した後、室温まで冷却し、真空で
容積が約１０ml間で真空で濃縮した。残渣を２Ｎ炭酸ナ
トリウム（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０
０ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃
縮し、ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶出して
精製したところ、結晶性の淡黄色固形物（９２２mg）、
融点８３〜８４℃として標題化合物を得た。

【０１２１】中間体３２ ４−ブロモ−Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド ４−ブロモベンゾイルクロリド（１．４６９ｇ）をＴＨ
Ｆ（５ml）に溶解したものを、中間体３１（９１５mg）
をＴＨＦ（１５ml）および水酸化ナトリウム（３５０m
g）を含む水（１０ml）に撹拌溶解したものに加えた。
混合物を、室温で窒素雰囲気下にて２．５時間撹拌した
後、水（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×５０m
l）で抽出した。纏めた抽出液を乾燥し、真空で濃縮し
たところ、淡黄色泡状物を生じた。この泡状物をジクロ
ロメタン（５ml）に溶解したところ、黄色溶液を生じ、
これを固化した。過剰のジクロロメタンを真空で留去
し、エーテル（２５ml）を加えた。固形物を粉砕した
後、濾過し、真空で６０℃にて２時間乾燥したところ、
灰白色固形物（１．４６ｇ）、融点２０８〜２０９℃と
して標題化合物を得た。

【０１２２】同様にして、下記の化合物を調製した。中間体３３ ４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］ベンズアミド 、白色固形物（１．５３
ｇ）、融点１６７〜１６８℃。 ４−ブロモベンゾイルクロリド（１．１７４ｇ）をＴＨ
Ｆ（４ml）に溶解したもの、および中間体３０（０．９
０ｇ）をＴＨＦ（１５ml）および水酸化ナトリウム（３
８０mg）を含む水（１０ml）に拡販溶解したものから出
発。ＦＣＣにより、系Ａ（３５０：８：１）で溶出して
精製すると、標題化合物を得た。

【０１２３】中間体３４ ２−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
安息香酸 １−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン
（１０．０ｇ）を、エーテル（２０ml）中で、ｎ−ブチ
ルリチウムをヘキサンに溶解したもの１．６Ｍ；３６m
l）およびＮ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン
（５．６ｇ）に窒素雰囲気下にて室温で少しずつ加え
た。生成する懸濁液を６時間撹拌し、固形の二酸化炭素
（５０ｇ）およびＴＨＦ（５０ml）の混合物に徐々に加
えた。混合物を室温まで加温し、水（１５０ml）で処理
した。水性溶液をエーテル（２×２００ml）で洗浄し、
塩酸（２Ｎ）で酸性にし、蒸発させた。固形物をメタノ
ール（１５０ml）で処理し、濾過して、濾液を蒸発させ
たところ、白色固形物（１５．０ｇ）として標題化合物
を得た。 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ３．０４および３．０〜３．１５
（７Ｈ，ｍ＋ｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．
６５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），３．９（３Ｈ，ｓ），７．１
５〜７．３５（３Ｈ，ｍ）。

【０１２４】中間体３５ フェニルメチル＝［２−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］カルバメート 中間体３４（５ｇ）を塩化チオニル（５０ml）に懸濁
し、窒素雰囲気下にて３時間還流した。過剰の塩化チオ
ニルを留去し、生成する固形物をアセトン（１５０ml）
に懸濁させた。ナトリウムアジド（２．３４ｇ）を水
（２５ml）に溶解したものを少しずつ加え、混合物を２
時間撹拌した。溶液を中和し、ジクロロメタン（３×１
００ml）で抽出した。抽出液を塩酸（２Ｎ；１００ml）
で洗浄し、酸相を水性炭酸ナトリウム（２Ｎ）で塩基性
し、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。この抽
出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカ（メルク９３８
５）のカラム上で精製し、系Ｂ（４８５：１５：１．
５）で溶出したところ、褐色ガム状物（９０mg）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．６。

【０１２５】中間体３６ ２−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズアミド 中間体３５（５０mg）をベンジルアルコール（１０ml）
に溶解したものを水性水酸化ナトリウム（５Ｎ；２ml）
で処理し、緩やかに還流しながら４時間加熱した。溶液
を水（５０ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０m
l）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させて、ベンジ
ルアルコール相を得た。ベンジルアルコール溶液をシリ
カカラム（メルク９３８５）に適用し、酢酸エチルで溶
出した後、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（９
０：１０：１）で溶出したところ、黄色ガム状物（８０
mg）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．７。

【０１２６】中間体３７ ４−ブロモ−Ｎ−［２−メトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド ４−ブロモベンゾイルクロリド（１５０mg）をＴＨＦ
（１ml）に溶解したものを、中間体３６（１２０mg）と
水酸化ナトリウム（４０mg）をＴＨＦ（３ml）および水
（２ml）に溶解したものに一度に加えた。混合物を３０
分間撹拌し、４−ブロモベンゾイルクロリドの追加試料
（１５０mg）で処理した。混合物を１時間撹拌し、水
（２０ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ml）で
抽出した。乾燥した抽出液を蒸発したところ、橙色の固
形物を生じ、これをエーテル（１ml）で粉砕したとこ
ろ、黄色固形物を得た。この固形物をシリカ（メルク９
３８５）のカラム上で精製し、系Ｂ（２４０：１０：
１）で溶出したところ、白色固形物（５０mg）として標
題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．８。

【０１２７】中間体３８ ３−メトキシ−４−［（トリフルオロメチルスルホニ
ル）オキシ］安息香酸 無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．０ｇ、６m
l）を乾燥ジクロロメタン（５０ml）に溶解したもの
を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．０
ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ml）およびピリジン
（乾燥物、３．３ml）に溶解したものに、０℃で窒素雰
囲気下にて撹拌しながら少しずつ加えた。反応混合物を
０℃で更に２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム（８％溶
液）を加えて、塩基性にした後、反応混合物をエーテル
（４×５０ml）で抽出した。蒸発エーテル残渣を塩酸
（２Ｎ）で酸性にし、ジクロロメタン（４×５０ml）で
抽出した後、蒸発乾固したところ、黄色／白色固形物
（３．５５ｇ）を生じた。これをＦＣＣにより精製し、
ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（７４０：２５０：１０）
で溶出したところ、灰白色固形物（１．４３ｇ）、融点
１２０〜１２２℃として標題化合物を得た。

【０１２８】中間体３９ ３−メトキシ−４−（４−ピリジニル）安息香酸 中間体３８（１．０６ｇ）、４−ピリジニルボロニン酸
（４８６mg）、ＤＭＥ（２５ml）、２Ｎ炭酸ナトリウム
（１０ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（７０mg）を、窒素雰囲気下にて
還流温度に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、水
（５０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ml）
で洗浄した。水性相を２Ｎ塩酸で中和した後、シリカ
（メルク９３８５）上に真空で濃縮した。ＦＣＣで精製
し、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（７５０：２４０：１
０）で溶出したところ、淡橙色固形物を得て、これをエ
ーテルで粉砕し、高真空で乾燥したところ、淡橙色固形
物（３７０mg）、融点２３９〜２４１℃として標題化合
物を得た。

【０１２９】中間体４０ １−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル
ピペラジン ２−クロロ−５−ニトロベンゼンアミン（７．９５ｇ）
および２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メ
チルエタナミン塩酸塩（８．８６ｇ）の混合物をクロロ
ベンゼン（４０ml）中で、窒素雰囲気下にて、還流温度
間で３日間加熱した後、冷却し、ジクロロメタン（６０
ml）で希釈した。次いで、反応混合物を水（２×５００
ml）で抽出し、水性層を纏めて、２Ｎ水酸化ナトリウム
で塩基性にした後、ジクロロメタン（４×４００ml）で
抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮する
と、暗褐色油状物（７．８２ｇ）を生じ、これをＦＣＣ
により精製し、エーテルで溶出すると、暗褐色油状物を
生じ、これを放置したところ結晶化した。この物質をエ
タノール（４０ml）に溶解し、幾らかの木炭（３００m
g）と共に煮沸した。熱エタノール懸濁疫をハイフロの
パッドを通して、濾過し、真空で濃縮したところ、黄色
油状物として標題化合物を生じ、これを放置したとこ
ろ、結晶化した（５．２５ｇ）。融点６３〜６４℃。

【０１３０】中間体４１ １−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチ
ルピペラジン クロロベンゼン（２０ml）中２−フルオロ−５−ニトロ
ベンゼンアミン（４．０６ｇ）と２−クロロ−Ｎ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタナミン（５．０１
ｇ）との混合物を、還流温度で窒素雰囲気下にて２．５
日間加熱した後、室温まで冷却した。黒ずんだタール様
物質をメタノール（１５０ml）に溶解し、溶液を次に真
空で濃縮し、生成物をＦＣＣにより２回精製し、、系Ａ
（４００：８：１）で溶出した後、系Ａ（３００：８：
１）で溶出したところ、結晶性の褐色固形物（３６０m
g）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（４００：８：１）、Ｒｆ＝０．１５。

【０１３１】中間体４２ ４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン 中間体４０（５．０６ｇ）をエタノール（６０ml）およ
び水（１０ml）に溶解したものを、ラネーニッケル（水
のスラリー２ｇ）で窒素雰囲気下にて処理した。この混
合物を１８℃に冷却し、ヒドラジン水和物（４ml）で１
５分間に亙って少しずつ処理した。生成する混合物を室
温で２時間撹拌し、濾過して、真空で濃縮したところ、
油状物を生じ、これは冷却したところ結晶化した。淡褐
色結晶性固形物を真空で乾燥したところ、褐色結晶性固
形物（４．３６ｇ）、融点９６〜９７℃として標題化合
物を得た。

【００１３２】中間体４３ ４−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンゼンアミン 中間体４１（３５０mg）をエタノールおよび水（５：
２、１０ml）に溶解したものを、１０％パラジウム／炭
素の５０％ペースト（１６６mg）をエタノールおよび水
（５：２、４ml）中で予備水素化した懸濁液に真空で加
えた。生成する懸濁液を、室温にて水素雰囲気下にて３
０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを
エタノールおよび水（５：２、５０ml）で洗浄した。纏
めた濾液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０
ml）に溶解して、乾燥した。濾過した溶液を真空で濃縮
したところ、淡黄色固形物（２７２mg）として標題化合
物を得た。融点１５５〜１５６℃。

【０１３３】中間体４４ ４−ブロモ−Ｎ−［４クロロ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体４２（５００mg）を乾燥ＴＨＦ（８ml）と水酸化
ナトリウム（１８２mg）を含む水（８ml）とに溶解した
ものを、４−ブロモベンゾイルクロリド（７３０mg）を
乾燥ＴＨＦ（４ml）に溶解したもので処理した。生成す
る混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（５０m
l）に加え、ジクロロメタン（３×４０ml）で抽出し
た。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮すると、黄色
泡状物を生じ、これを乾燥エーテル（３×３ml）で粉砕
し、真空で乾燥したところ、クリーム色の固形物（７７
６mg）を得た。これをメタノールに溶解し、シリカ上で
真空濃縮し、ＦＣＣにより精製し、系Ａ（３００：８：
１）で溶出したところ、白色固形物（６１９mg）、融点
２０４〜２０５°として標題化合物を得た。

【０１３４】同様にして、下記の化合物を調製した。中間体４５ ４−ブロモ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 、クリーム
色固形物（２６０mg）、融点１２５〜１２７℃。 中間体４３（２４５mg）を乾燥ＴＨＦ（４ml）と水酸化
ナトリウム（９４mg）を含む水（４ml）とに溶解したも
のから出発、４−ブロモベンゾイルクロリド（３９０m
g）を乾燥ＴＨＦ（２ml）に溶解したもので処理。

【０１３５】中間体４６ ４−（２−ブトキシフェニル）−１−メチルピペラジン ２−ブトキシベンゼンアミン（６．５０ｇ）をクロロベ
ンゼン（５０ml）に溶解したものを、撹拌しながら、中
間体４０の方法にしたがって、２−クロロ−Ｎ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（７．７
０ｇ）で処理した。ジクロロメタン抽出物を真空で濃縮
したところ、赤色油状物（９．６７ｇ）として標題化合
物を得た。 ＴＬＣ エーテル：ヘキサン（５：１）、Ｒｆ＝０．
１。

【０１３６】中間体４７ ４−（２−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチ
ルピペラジン 硫酸（９５％、３０ml）を中間体４６（９．５ｇ）に加
え、精製するガラス状／ゴム状混合物を室温で撹拌し、
総ての物質を溶解した。次いで、溶液を、硝酸カリウム
（４．１７ｇ）で４５分間を要して２５℃で少しずつ処
理し、次に、混合物を４０分間撹拌した後、氷（８０m
l）に投入して、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし
た。溶液を酢酸エチル（４×５００ml）で抽出し、纏め
て、乾燥した抽出物を真空で濃縮したところ、暗橙色油
状物（６．９ｇ）を生じた。ＦＣＣにより精製して、エ
ーテルで溶出したところ、暗橙色油状物の標題化合物を
得て、これを放置したところ結晶化し、黄色固形物
（４．５９７ｇ）、（融点７２℃）を得た。

【０１３７】中間体４８ ４−ブトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンゼンアミン 中間体４７（４．５１８ｇ）をエタノール：水（５：
２、５０ml）に溶解したものを、パラジウム（１０％パ
ラジウム／炭素、５０％水ペースト、０．９ｇ）をエタ
ノール：水（５：２、３５ml）中で予備水素化した懸濁
液に、真空で加えた。生成する懸濁液を、室温で水素雰
囲気下にて撹拌した。触媒を濾去し、パッドをエタノー
ル：水（７０ml、５：２）で洗浄し、纏めた濾液を真空
で濃縮したところ、暗橙色油状物（４．５ｇ）を得た。
ＦＣＣにより精製し、系Ａ（１５０：８：１）で溶出し
たところ、暗橙色油状物（３．８８ｇ）として標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．１６。

【０１３８】中間体４９ ４−ブロモ−Ｎ−［４−ブトキシ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド 中間体４８（２．００ｇ）をＴＨＦ（３０ml）に撹拌溶
解したものを、水酸化ナトリウム（６１０mg）を水（３
０ml）に溶解したもので処理した後、中間体４４の方法
にしたがって４−ブロモベンゾイルクロリド（２．５０
ｇ）で処理した。ＦＣＣにより精製し、系Ａ（２００：
８：１）で溶出したところ、クリーム色の固形物（１．
７１ｇ）として標題化合物を得た。初期の不純な画分を
濃縮して固形物を得て、これをエーテルで粉砕し、真空
で乾燥したところ、第二のバッチのクリーム色の固形物
（５７４mg）、融点１４２〜１４４℃として標題化合物
を得た。

【０１３９】中間体５０ ４−メチル−３−ピリジニルボロニン酸、メチルエステ
ル ３−ブロモ−４−メチルピリジン（１ｇ）を乾燥エーテ
ル（３ml）に溶解したものを、ｎ−ブチルリチウム
（１．６９Ｍ；３．６ml）を乾燥エーテル（１８ml）に
窒素雰囲気下にて溶解し、撹拌し、冷却したもの（ドラ
イアイス−アセトン）に、８分間を要して（内部温度が
７２°を下回るように保持しながら）加えた。更に１０
分後に、トリイソプロピルボレート（１．８５ml）を３
分間を要して加えた。更に５分後に、冷却槽を取り除
き、混合物を１時間を要して室温に戻した。水（３０m
l）および水酸化ナトリウム（２Ｎ；３ml）を加え、水
性層をエーテルで洗浄した。水性層を２Ｎ塩酸でｐＨ６
に調整した後、真空で蒸発させたところ、半固形残渣が
残った。残渣をエタノール（２０ml）と共に再蒸発さ
せ、エーテルで粉砕したところ、白色固形物（１．４
ｇ）を得た。この固形物の試料（１．１ｇ）を温かな
（４０°）メタノール（１７ml）に溶解し、溶液を濾過
して、種を植えつけた。濾過したところ、白色固形物と
して標題化合物（０．２４ｇ）を得た。 ＴＬＣ メタノール：トリエチルアミン（９５：５）、
Ｒｆ＝０．２１。

【０１４０】中間体５１ ２−ヒドロキシ−４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ベンズ
アミド ４−ヨードサリチル酸（５００mg）を塩化チオニル（５
ml）に懸濁したものを１時間還流し、蒸発させた。残渣
をピリジン（３ml）に溶解したものを中間体６（３５０
mg）で処理し、混合物を室温で２時間および還流温度で
１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ml）
で希釈し、水性重炭酸ナトリウム（１Ｎ；５０ml）で洗
浄した。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をＦＣＣによ
って精製して、系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出したと
ころ、黄色ガム状物を得た。このガム状物をエーテル
（３ml）で粉砕したところ、黄色粉末（２８０mg）とし
て標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．４５。

【０１４１】中間体５２ メチル＝４−ブロモ−３−メチルベンゾエート ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）を、濃硫酸
（２ml）を含むメタノール（５０ml）に懸濁させた。混
合物を、還流温度間で１８時間加熱した。冷却した反応
物に８％ＮａＨＣＯ_３（１００ml）を加えた後、綿毛状
の固形物を濾別し、４０〜４５°で真空で乾燥したとこ
ろ、液体としての標題化合物を生じ、これを冷却して再
結晶した。融点３９．５〜４０．５°。

【０１４２】中間体５３ メチル＝３−メチル−４−（４−ピリジニル）ベンゾエ
ート 中間体５２（７３６mg）と炭酸ナトリウム（２Ｎ，３m
l）とＤＭＥ（８ml）との混合物を、４−ピリジニルボ
ロニン酸（４００mg）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（２５mg）で処理した。
混合物を還流温度間で加熱し、窒素雰囲気下にて１８時
間撹拌した後、室温まで冷却し、水（２０ml）に加え
た。混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出し、
纏めた抽出液を乾燥し、真空で濃縮したところ、黄色油
状物を生じた。ＦＣＣによって精製し、系Ａ（３５０：
８：１）で溶出したところ、黄色油状物として標題化合
物を得て、これは、徐々に再結晶した。融点７０〜７１
℃。

【０１４３】中間体５４ ［４−［［［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニ
ル］ボロニン酸 ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液７．５ml）
を、中間体７（４０４mg）およびトリイソプロピルボレ
ート（２．７７ml）を乾燥ＴＨＦ（２０ml）に撹拌溶解
したものに、−９０〜−１００°で４５分を要して窒素
雰囲気下にて少しずつ加え、−９０〜−１０３°で撹拌
を１．５時間継続した。−７８°で３時間後に、冷却槽
を取り外し、混合物を＋２３°で１１時間撹拌した。水
（４ml）を加え、１時間後に、混合物を蒸発させた。残
渣を系Ａ（５０：４５：５）からシリカゲル（メルク(M
erck) ７７３４、１０ml）に吸着させ、ＦＣＣによって
精製し、系Ａ（８９：１０：１→５０：４５：５）で溶
出したところ、最初に回収される不純な出発物質と、続
いてクリーム色の泡状物（２８０mg）としての標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ａ（５０：４５：５）、Ｒｆ＝０．０４。

【０１４４】中間体５５ ４−フルオロ−２−メトキシベンゼンアミン ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０ｇ）を
窒素雰囲気下にて乾燥アセトン（４０ml）に溶解したも
のを、炭酸カリウム（８．９ｇ）で処理した。混合物
は、深紅色の粘稠な沈澱を形成した。ヨウ化メチル（５
ml、１１．４ｇ）を徐々に加え、混合物を一晩撹拌した
後、６０℃で３時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（３
ml、６．８４ｇ）を加え、混合物を６０℃で更に３時間
撹拌した。混合物を水（５０ml）および水酸化ナトリウ
ム（２Ｎ，４０ml）に加え、ジクロロメタン（３×１０
０ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃
縮したところ、黄色油状物を生じ、これを冷却したとこ
ろ、結晶化して、淡黄色結晶性固形物（１０．８８ｇ）
を得た。この固形物をエタノール：水（２００ml、６：
２）に溶解したものを、パラジウム（１０％／炭素、５
０％ペースト、２．５ｇ）をエタノール：水（８０ml、
６：２）に懸濁させ、予備水素化したものに、真空で加
えた。懸濁液を水素雰囲気下にて２時間撹拌し、懸濁液
をハイフロを通して濾過した。纏めた濾液を真空で濃縮
し、湿った残渣をエタノールと共に再蒸発させた。紫色
の油状物残渣をジクロロメタン（２００ml）に溶解し、
乾燥し、真空で濃縮したところ、暗紫色の液体（７．７
３ｇ）として標題化合物を得た。 分析 実測値： Ｃ，５９．８；Ｈ，
６．１；Ｎ，９．８ Ｃ_７Ｈ_８ＦＮＯに対する計算値： Ｃ，５９．６；Ｈ，
５．７；Ｎ，９．９％。

【０１４５】中間体５６ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メ
チルピペラジン 中間体５５（７．７０ｇ）および２−クロロ−Ｎ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩（１
１．７ｇ）をクロロベンゼン（６０ml）中で混合したも
のを、還流温度間で加熱し、１０時間撹拌した後、室温
まで冷却し、ジクロロメタン（１００ml）で希釈し、水
（３×１００ml）で抽出した。溶液を２Ｎ塩酸で弱酸性
にした後、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ８〜
９）にし、ジクロロメタン（４×７５ml）で抽出した。
纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮したところ、暗褐
色油状物残渣を得た。これをＦＣＣによって精製し、系
Ａ（３００：８：１）で溶出し、真空で乾燥したとこ
ろ、暗褐色油状物（１．３１２ｇ）として標題化合物を
得た。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．３７。

【０１４６】中間体５７ １−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニ
ル）−４−メチルピペラジン 中間体５６（１．２５ｇ）を、濃硫酸（４ml）に少しず
つ加えた。混合物を撹拌して、材料が完全に溶解してし
まったならば、硝酸カリウム（０．７１２ｇ）で２５°
で少しずつ処理した。混合物を室温で２時間撹拌した
後、氷（２０ｇ）に投入した。次いで、水性溶液を０．
８８水性アンモニアで中和し、２Ｎ炭酸ナトリウムで塩
基性にした（ｐＨ８）。混合物をジクロロメタン（４×
１０ml）で抽出し、纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃
縮したところ、暗橙色油状物（１．３４９ｇ）として標
題化合物を得て、これは放置すると結晶化した。

【０１４７】中間体５８ ２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンゼンアミン 中間体５７（１．３０ｇ）をエタノール：水（７：２、
４５ml）に溶解したものを、パラジウム／炭（１０％Ｐ
ｄ／Ｃ、５０％ペースト、４８０mg）をエタノール：水
（７：２、１８ml）に懸濁し、予備水素化したものに、
真空で加えた。懸濁液を水素雰囲気下にて３時間撹拌
し、ハイフロを通して濾過した。纏めた濾液と洗浄液を
蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥し
て、濾過し、真空で濃縮したところ、紫色がかった／褐
色固形物（１．０６５ｇ）として標題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６
０（４Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ）。

【０１４８】中間体５９ ４−ブロモ−Ｎ−［２−フルオロ−４−メトキシ−５−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メ
チルベンズアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（６０６mg）を窒素雰
囲気下にて塩化チオニル（３ml）に懸濁したものを、還
流温度間で２時間加熱した。溶液を真空で蒸発乾固さ
せ、油状物残渣をＴＨＦ（５ml）に溶解し、溶液を、中
間体５８（６５７mg）をＴＨＦ（３０ml）および２Ｎ水
酸化ナトリウム（３ml）に撹拌溶解したものに徐々に加
えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、水（１００m
l）に投入し、ジクロロメタン（２×１００ml）で抽出
した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮したとこ
ろ、褐色泡状物（９４０mg）として標題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４
８（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１０（４
Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，
ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，
ｄ），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）。

【０１４９】中間体６０ １−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４−メチル
ピペラジン ２−ブロモ−５−ニトロベンゼンアミン（２６．０ｇ）
および２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メ
チルエタナミン塩酸塩（２３．０ｇ）をクロロベンゼン
（１５０ml）に懸濁させたものを、中間体５６の方法に
したがって処理した。ＦＣＣによって精製し、系Ａ（３
００：８：１から２００：８：１間でグラディエント）
で溶出したところ、褐色固形物（９．４９８ｇ）、融点
１００〜１０３℃として標題化合物を得た。

【０１５０】中間体６１ ４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンゼンアミン 中間体６０（８．６８ｇ）をエタノール（８０ml）およ
び水（２０ml）に窒素雰囲気下にて懸濁したものをラネ
ーニッケル（水とのスラリー約３ｇ）で処理した。懸濁
液を、次に１７℃に冷却し、２８℃を下回る温度に保持
しながら、注意しながらゆっくりとヒドラジン水和物
（６ml）を２０分間を要して加えた。次いで、冷却した
混合物を窒素雰囲気下にて２時間撹拌した後、ハイフロ
のパッドを通して濾過した。纏めた濾液と洗浄液（エタ
ノール：水，６：１，２８０ml）を真空で濃縮したとこ
ろ、ガム状固形物を生じて、これをジクロロメタンに溶
解し、乾燥して、真空で蒸発させたところ、暗灰色／褐
色固形物を得た。この固形物をヘキサン：エーテル
（１：１，５０ml）で一晩粉砕し、残渣を濾過して、乾
燥したところ、固形物（３．２８ｇ）として標題化合物
を得た。別の生成物は、濾液を真空で濃縮することによ
って得られた。生成する橙色固形物残渣をＦＣＣによっ
て精製し、系Ａ（３００：８：１）で溶出したところ、
黄色固形物（３．３８ｇ）、融点１２０〜１２１．５℃
として標題化合物を得た。

【０１５１】例１ Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 中間体４（４００mg）、４−ピリジニルボロニン酸（１
２２mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（５８mg）、および無水炭酸ナトリウム
（１１５mg）を水（１８ml）およびＤＭＥ（１８ml）中
で撹拌混合したものを、還流温度で窒素雰囲気下にて２
４時間加熱した。更に４−ピリジニルボロニン酸（６１
mg）を加え、還流を更に４時間継続した。反応混合物を
２Ｎ炭酸ナトリウム（３０ml）に投入し、ジクロロメタ
ン（３×７５ml）で抽出した。乾燥した抽出液を真空で
蒸発させると、褐色油状物（５００mg）を得た。これを
シリカ（メルク７７２９、３０ｇ）上でクロマトグラフ
ィを行い、系Ａ（２００：８：１）で溶出したところ、
黄色の結晶性固形物（１４７mg）とて標題化合物を得
た。 ＴＬＣ 系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４２。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６
（４Ｈ，ｍ），３．２（４Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，
ｄ），７．７８（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），８．０
２（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），８．３８（１Ｈ，
ｄ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７２（２Ｈ，
１／２ＡＡ′ＢＢ′）。

【０１５２】同様にして下記の化合物を調整した。例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 、黄色固形物（９０mg）、融点１８３〜１８５℃。 分析 実測値 Ｃ，７１．３；Ｈ，６．５
５；Ｎ，１３．６。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ_４Ｏ_２・０．０７ＣＨ_３ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５に対
する計算値：Ｃ，７１．４；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．
７％。 中間体７（０．１６０ｇ）および４−ピリジニルボロニ
ン酸（０．０５４ｇ）から出発。ＳＰＣによって精製
し、系Ａ（９６：４：０．４）で溶出すると、標題化合
物を得た。

【０１５３】例３ ４−（４−ピリジニル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−メ
トキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］ベンズアミド 中間体８（５３２mg）および４−ピリジニルボロニン酸
（２７２mg）をＤＭＥ（１８ml）中で混合したものを、
炭酸ナトリウム（３５１mg）を水（９ml）に溶解したも
ので処理した後、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（５１mg）で処理し、混合物を還
流温度で窒素雰囲気下にて１０時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、水（４０ml）で処理し、酢酸エチル（６×５
０ml）で抽出した。水相を濾過し、沈澱を集めると、固
形物(I) を得た。纏めて、乾燥した有機抽出液を蒸発さ
せ、残渣を固形物(I) と纏めた。纏めた生成物をＦＣＣ
によって精製し、系Ａ（９４５：５０：５）で溶出した
ところ、粗製の標題化合物（５４０mg）を得た。これを
酢酸エチル（１０ml）から結晶化させたところ、淡クリ
ーム色結晶（２０４mg）として純粋な標題化合物を得
た。 ＴＬＣ 系（８９：１０：１）、Ｒｆ＝０．２６。 分析 実測値 Ｃ，６９．１；Ｈ，６．５；
Ｎ，１２．６。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：Ｃ，６９．４；Ｈ，
６．５；Ｎ，１２．９５％。

【０１５４】同様にして、下記の化合物を調製した。例４ Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズア
ミド 、白色固形物（８５mg）、融点１５７〜１６０℃。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．５。 中間体９（１５０mg）、４−ピリジニルボロニン酸（５
０mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（２０mg）、ＤＭＥ（４ml）および炭酸ナト
リウム（２Ｎ；１ml）の混合物から。イソプロパノール
から結晶化したところ、標題化合物を得た。

【０１５５】例５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（４−メチル−３−ピリジニ
ル）ベンズアミド 、クリーム色泡状物（１４５mg）、融
点７７°〜８１℃。 ＴＬＣ 系Ａ（９８０：１０：１０）、Ｒｆ＝０．１
０。 中間体７（３００mg）、中間体１０（１００mg）、炭酸
ナトリウム（２Ｎ；２ml）、ＤＭＥ（８ml）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（５０mg）の混合物から。ＦＣＣにより精製して、系Ａ
（９８０：１０：１０→９４０：５０：５）で溶出した
ところ、標題化合物を得た。

【０１５６】例６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−３−メチル−４−（４−ピリジニ
ル）ベンズアミド 、クリーム色固形物（２４１mg）、融
点２０８°〜２１０℃。 分析 実測値 Ｃ，７１．３；Ｈ，６．７；
Ｎ，１２．９。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_２・０．３４Ｈ_２Ｏに対する計算値：
Ｃ，７１．０；Ｈ，６．８；Ｎ，１３．２％。 中間体１１（３００mg）、４−ピリジニルボロニン酸
（８８mg）、炭酸ナトリウム（２Ｎ；２ml）、ＤＭＥ
（８ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（５０mg）の混合物から。ＦＣＣによ
り精製して、系Ａ（９８０：１０：１０）で溶出したと
ころ、標題化合物を得た。

【０１５７】例７ Ｎ−［３，４−ジメトキシ−５−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベン
ズアミド 中間体１８（２０８mg）、４−ピリジニルボロニン酸
（５９mg）、炭酸ナトリウム（１６７mg）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２
７mg）を１：１水性ＤＭＥ（１８ml）中で混合したもの
を還流温度に６時間加熱した。混合物を放冷し、シリカ
ゲル（メルク９３８６、５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させ
た。残渣をクロマトグラフィにかけ、系Ａ（２００：
８：１）で溶出したところ、灰白色固形物（１１２mg）
として標題化合物、融点２１９〜２２１°を得た。 分析 実測値 Ｃ，６８．９；Ｈ，６．６
５；Ｎ，１２．５。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：Ｃ，６９．４；Ｈ，
６．５５；Ｎ，１２．９５％。

【０１５８】例８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニ
ル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド 中間体２３（５５０mg）、塩酸（３Ｎ；１０ml）および
酢酸エチル（５０ml）を室温で４時間撹拌した。生成す
る溶液を水性炭酸ナトリウム（２Ｎ；２５ml）で処理
し、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。乾燥し
た抽出液を蒸発させ、残渣をシリカカラム上で精製し、
系Ｂ（９０：１０：１）で溶出したところ、黄色固形物
（２００mg）、融点７７〜７０°として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．２。

【０１５９】例９ Ｎ−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−メ
トキシフェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 例８の生成物（１１０mg）、アセトアルデヒド（３４m
g）、酢酸（７２mg）およびメタノール（５ml）の混合
物を、窒素雰囲気下にて室温で１０分間撹拌した。生成
する褐色溶液をナトリウムシアノボロハイドライド（２
５mg）で一度に処理し、３時間撹拌した。混合物を水性
炭酸ナトリウム（２Ｎ）で塩基性にし、ジクロロメタン
（３×５０ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発さ
せ、残渣をシリカカラム上で２回精製し、系Ｂ（２４
０：１０：１）で溶出したところ、黄色泡状物（４０m
g）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１５（３Ｈ，ｔ），２．５
３（２Ｈ，ｑ），２．６８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１
８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８
６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３２（１
Ｈ，ｄｄ），７．５５（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），
７．７６（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），７．８０（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０（２Ｈ，１／２ＡＡ′Ｂ
Ｂ′），８．７２（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′）。

【０１６０】例１０ Ｎ−［２−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−ピリジニル）ベンズアミド 中間体３７（４２mg）、４−ピリジニルボロニン酸（１
９mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（５mg）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ；１m
l）およびＤＭＥ（４ml）の混合物を、窒素雰囲気下に
て１８時間還流した。溶液を水（２５ml）に加え、ジク
ロロメタン（２×２５ml）で抽出した。乾燥した抽出液
を蒸発させ、残渣をエーテル（２ml）で粉砕したとこ
ろ、白色粉末（２０mg）、融点１５３〜１５５°として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．７。

【０１６１】同様にして、下記の化合物を調製した。例１１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−２−メチル−４−（４−ピリジニ
ル）ベンズアミド 、白色固形物（１１０mg）、融点１８
３〜１８４℃。 ＴＬＣ 系Ｂ（２４０：１０：１）、Ｒｆ＝０．１５。 中間体２５（２００mg）、４−ピリジニルボロニン酸
（７４mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（１０mg）、ＤＭＥ（８ml）および水性
炭酸ナトリウム（２Ｎ；２ml）から。カラムクロマトグ
ラフィにより精製し、系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出
したところ、標題化合物を得た。

【０１６２】例１２ ２−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニ
ル）ベンズアミド 、黄色固形物（１６０mg）、融点２０
３〜２０４℃。 ＴＬＣ 系Ｂ（２４０：１０：１）、Ｒｆ＝０．２。 中間体２６（２５０mg）、４−ピリジニルボロニン酸
（７４mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（１０mg）、水性炭酸ナトリウム（２
Ｎ；２ml）およびＤＭＥ（８ml）から。カラムクロマト
グラフィにより精製し、系Ｂ（２４０：１０：１）で溶
出したところ、標題化合物を得た。

【０１６３】例１３ Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド 中間体３３（２７７mg）をＤＭＥ（８ml）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０m
g）を含む２Ｎ炭酸ナトリウム（２ml）とに溶解したも
のを、４−ピリジニルボロニン酸（１００mg）で処理し
た。精製する混合物を、窒素雰囲気下にて１０分間撹拌
し、還流温度まで５時間加熱した後、室温まで冷却し、
一晩放置した。次いで、混合物を水（５ml）に加え、ジ
クロロメタン（３×５０ml）、次いでジクロロメタン：
エタノール（１０：１）（５０ml）で抽出した。纏め
て、乾燥した抽出液を真空で濃縮したところ、微細な白
色粉末様固形物を生じ、これをＦＣＣによって精製し、
系Ａ（２００：８：１）で溶出したところ、黄色固形物
として標題化合物を得て、これを真空で６０℃にて２２
時間乾燥した（１０９mg）、融点２３２〜２３３℃。 ＴＬＣ 系Ａ（１５０：８：１）、Ｒｆ＝０．０５。

【０１６４】同様にして、下記の化合物を調製した。例１４ Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 、クリーム色の結晶性固形物（１６０mg）、融点２２
５〜２２６℃。 分析 実測値： Ｃ，７３．８；Ｈ，６．
９；Ｎ，１３．８。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ_４Ｏ・０．１２Ｃ_２Ｈ_６Ｏに対する計算値：
Ｃ，７４．３；Ｈ，６．９；Ｎ，１４．２％。 ＮＭＲ： １モルの化合物当たり０．１２モルのエタノ
ールが含まれている。 中間体３２（２８７mg）をＤＭＥ（８ml）と、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０
mg）を含む２Ｎ炭酸ナトリウム（２ml）とに溶解したも
のから。４−ピリジニルボロニン酸（１００mg）で処
理。

【０１６５】例１５ ３−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニ
ル）ベンズアミド 中間体３９（３００mg）を塩化チオニル（５ml）に懸濁
したものを還流温度まで窒素雰囲気下にて１時間加熱し
た。この時点で、物質は完全に溶解しており、次の３０
分間で黄色固形物が沈澱した。過剰の塩化チオニルを真
空で除去したところ、淡黄色固形物（酸塩化物）が残
り、これを、中間体６（２９０mg）をピリジン（５ml）
に溶解したものに加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
た後、真空で濃縮すると、暗黄色固形物残渣を生じ、こ
れを水（５０ml）に溶解し、ジクロロメタン（３×５０
ml）で抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮
し、ＦＣＣによって精製し、系Ａ（２５０：８：１）で
溶出したところ、黄色固形物を生じ、これを６０℃で真
空乾燥したところ、黄色固形物を得た。イソプロパノー
ル（４ml）から再結晶したところ、淡黄色結晶性固形物
（２２０mg）として標題化合物を得て、これを６０〜８
０℃で１時間乾燥したところ、融点は１９６〜１９７℃
であった。 分析 実測値 Ｃ，６８．８；Ｈ，６．６；
Ｎ，１２．６。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_３・０．４５Ｃ_３Ｈ_８Ｏに対する計算
値：Ｃ，６８．９；Ｈ，６．９；Ｎ，１２．２％。 ＮＭＲ分析の結果、化合物１モル当たりイソプロパノー
ル０．４５モルを含んでいる。

【０１６６】例１６ Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド 中間体４４（２５０mg）をＤＭＥ（８ml）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２
０mg）を含む２Ｎ炭酸ナトリウム（２ml）と混合したも
のを４−ピリジニルボロン酸（１００mg）で窒素雰囲気
下にて処理し、１０分間撹拌した後、還流温度まで１．
５時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、
水（２５ml）に加え、ジクロロメタン（３×２５ml）で
抽出した。纏めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮したと
ころ、黄色油状物（３４３mg）を得て、これを一晩放置
して結晶化させた。固形物をエタノールに溶解し、真空
でシリカ（メルク９３８５）上に濃縮した。ＦＣＣによ
って精製し、系Ａ（１２５：８：１）で溶出したとこ
ろ、淡黄色泡状物を生じ、これをエーテルで粉砕する
と、クリーム色の固形物（２０２mg）、融点２１８〜２
１９℃として標題化合物を得た。 分析 実測値 Ｃ，６７．８；Ｈ，５．９；
Ｎ，１３．３。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＮ_４Ｏ・０．１５（ＣＨ_３ＣＨ_２）_２Ｏに
対する計算値：Ｃ，６７．７；Ｈ，５．８；Ｎ，１３．
６％。 ＮＭＲ分析の結果、化合物１モル当たりエーテル０．１
５モルであることを示している。

【０１６７】同様にして、下記の化合物を調整した。例１７ Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 、灰白色固形物（２１５mg）、融点２０５〜２０６
℃。 分析 実測値 Ｃ，７０．９；Ｈ，６．３；
Ｎ，１３．６５。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＮ_４Ｏ・０．３５Ｃ_４Ｈ₁₀Ｏに対する計算
値：Ｃ，７０．４；Ｈ，６．４；Ｎ，１３．４５％。 ＮＭＲ分析の結果、化合物１モル当たりエーテル０．３
５モルであることを示している。中間体４５（２５０m
g）をＤＭＥ（８ml）と、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（２０mg）を含む２Ｎ炭酸
ナトリウム（２ml）とに溶解したものから。４−ピリジ
ニルボロニン酸（９０mg）で処理。

【０１６８】例１８ Ｎ−［４−ブトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
ド 、淡黄色粉末（２９６mg）、融点２０５〜２０７℃。 ＴＬＣ 系Ａ（７５：８：１）、Ｒｆ＝０．２５。 中間体４９（３１６mg）を、２Ｎ炭酸ナトリウム（２m
l）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（２０mg）を含むＤＭＥ（８ml）ＤＭＥ（８m
l）に撹拌溶解したものから。４−ピリジニルボロニン
酸（１００mg）で処理。

【０１６９】例１９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］−４−（３−メチル−４−ピリジニ
ル）ベンズアミド 、淡黄色泡状物（６６mg）。 分析 実測値 Ｃ，６９．４；Ｈ，６．６；
Ｎ，１２．６。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ_４Ｏ_２・０．８Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，
６９．７；Ｈ，６．９；Ｎ，１３．０％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．２８＋２．３８（６Ｈ，２
×ｓ）、２．６３（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．１５（４
Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８７（１
Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２〜７．３５
（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，１／２ＡＡ′Ｂ
Ｂ′），７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９７（２
Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′）、８．４８〜８．５２（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ）。 ４−ブロモ−３−メチルピリジン塩酸塩（７７７mg）を
水（３ml）に溶解したものから出発し、発泡が止むまで
炭酸水素ナトリウムで処理。次いで、溶液を２Ｎ炭酸ナ
トリウム（２ml）、ＤＭＥ（１０ml）、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００mg）
および中間体５４（４３０mg）で処理した。

【０１７０】例２０ Ｎ−［６−フルオロ−４−メトキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−４−
（４−ピリジニル）ベンズアミド 、灰白色結晶（１７３
mg）、融点９２〜９３℃。 分析 実測値 Ｃ，６２．９；Ｈ，６．２；
Ｎ，１１．４。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ_４Ｏ_２・２．４Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，
６２．８；Ｈ，６．７；Ｎ，１１．７％。 中間体５９（４０５mg）をＤＭＥ（１２ml）と２Ｎ炭酸
ナトリウム（３ml）に溶解したものから。４−ピリジニ
ルボロニン酸（１１５mg）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（３０mg）で処理。

【０１７１】例２１ ２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−メチル
−３−ピリジニル）ベンズアミド 中間体５１（２５０mg）、中間体５０（９１mg）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０mg）、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ；２ml）および
ＤＭＥ（１０ml）の混合物を、窒素雰囲気下にて１６時
間還流した。冷却した混合物を、水（３５ml）に加え、
ジクロロメタン：メタノール（１９：１）（３×１００
ml）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をＦ
ＣＣによって精製し、系Ｂ（２４０：１０：１）で溶出
したところ、黄色泡状物を生じた。この泡状物をエーテ
ルで粉砕すると、白色固形物（７５mg）として標題化合
物を得た。 ＴＬＣ 系Ｂ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３２＋２．３８（６Ｈ，２
ｘｓ），２．６７（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｂ
ｒ．ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２（１Ｈ，ｖｂ
ｒ．ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ＋ｄｄ），６．９９（１
Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，
ｄ），８．４５〜８．５５（３Ｈ，ｖｂｒ．ｓ＋ｂｒ．
ｓ＋ｂｒ．ｄ）。

【０１７２】例２２ Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］−３−メチル−４−（４−ピリジニル）
ベンズアミド 中間体６１（１５０mg）をジメチルスルホキシド（１m
l）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて室温で水素化
ナトリウム（３０mg、６０％オイル分散液）で処理し、
１０分間撹拌した。次いで、混合物を中間体５３（１５
２mg）をジメチルスルホキシド（０．５ml）に溶解した
もので処理した。混合物を室温で２日間撹拌した後、更
に中間体５３（３０mg）を加えた。混合物を水（３ml）
に投入し、ジクロロメタン（２×４ml）で抽出した。纏
めて、乾燥した抽出液を真空で濃縮したところ、黄色油
状物を生じ、これをエーテルで粉砕したところ、クリー
ム色の粉末状固形物（１１６mg）、融点２４０〜２４１
℃として標題化合物を得た。分析 実測値：
Ｃ，６１．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１１．８５。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＢｒＮ_４Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．９；
Ｈ，５．４；Ｎ，１２．０％。

【０１７３】下記の例では、本発明による製薬配合物を
説明する。「活性成分」という用語は、本明細書では式
(I) の化合物を表わすのに用いている。製剤例１ 経口用錠剤Ａ 活性成分 ７００mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg 微晶質セルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 活性成分と微晶質セルロースを４０メッシュスクリーン
を通して篩に掛け、適当なブレンダーでブレンドする。
澱粉グリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウ
ムを６０メッシュスクリーンを通して篩に掛け、粉末ブ
レンドに加え、均質にブレンドする。自動錠剤成形機で
適当なパンチを用いて圧縮する。錠剤は、当業者には公
知のフィルムコーティング法によって適用される薄いポ
リマーコートでコーティングすることができる。フィル
ムコートに顔料を配合することができる。

【０１７４】製剤例２ 経口用錠剤Ｂ 活性成分 ７００mg ラクトース １００mg とうもろこし澱粉 ５０mg ポリビニルピロリドン ３mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 錠剤重量 ６６７mg 活性成分、ラクトースおよびとうもろこし澱粉を４０メ
ッシュスクリーンを通して篩に掛け、この粉末を好適な
ブレンダーでブレンドする。ポリビニルピロリドンの水
性溶液（５〜１０％（重量／容量））を作成する。これ
溶液をブレンドした粉末に加え、混合して造粒し、顆粒
を１２メッシュスクリーンを通過させ、適当なオーブン
または流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する。残りの成分を
６０メッシュスクリーンを通して篩に掛け、それらを乾
燥した顆粒とブレンドする。自動錠剤成形機で適当なパ
ンチを用いて圧縮する。錠剤は、当業者には公知のフィ
ルムコーティング法によって適用される薄いポリマーコ
ートでコーティングすることができる。フィルムコート
に顔料を配合することができる。

【０１７５】製剤例３ 吸入用カートリッジ 活性性分 １mg ラクトース ２４mg 活性成分をブレンドして、好適な粉末ブレンダーでラク
トースと共に粒度を極めて微細な粒度まで減少させ（重
量平均直径、約５μｍ）、この粉末ブレンドをＮｏ．３
ハードゼラチンカプセルに充填する。カートリッジの内
容物は、粉末吸入器を用いて服用することができる。

【０１７６】製剤例４ 注射処方 ％（重量／容量） 活性成分 １．００ 注射用水Ｂ．Ｐ．で総量を １００．００ とする。 塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調整することが
でき、ｐＨは最大安定性のｐＨへ調整しおよび／または
希酸股はアルカリを用いまたは好適な緩衝塩を添加する
ことによって活性成分の溶解を促進することができる。
酸化防止剤および金属キレート化剤を含むこともでき
る。溶液を調整し、清澄化し、適当な大きさのアンプル
に充填し、ガラスの溶融によってシールされる。注射薬
は、許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブ
中で加熱することによって滅菌する。或いは、溶液を濾
過除菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填することも
できる。溶液は、窒素の不活性雰囲気下で充填すること
ができる。

【０１７７】薬理試験 前記したＨｏｙｅｒらのモルモット線条(stratum) 放射
性リガンド結合アッセイをいくつかの本発明による化合
物について行い、次のようなインビトロでの数値を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム、レオナード、ミッチェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ブラドショー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ワトスン、クリスロー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(I) の化合物またはその生理学上許
   容可能な塩または溶媒和物。 【化１】 （式中、 Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、または、Ｃ_１〜６ア
   ルキルおよびＣ_１〜６アルコキシから選択される基を表
   わし、 Ｒ^２は、ピリジニル基であって、場合によってハロゲン
   原子、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキ
   ル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ
   ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および−（ＣＨ_２）
   _ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキルから選択される１または
   ２個の置換基によって置換されていてもよいピリジニル
   基を表わし、 Ｒ^３は、基： 【化２】 を表わし、 Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なるものであ
   り、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であ
   るか、または、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよび
   Ｃ_１〜６アルキルから選択される基を表わし、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、同一であるかまたは異なるも
   のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜６ア
   ルキル基を表わし、 ｍは、０であるか、または１〜３の整数である）。
2. 【請求項２】Ｒ^２が、３−または４−ピリジニル基、特
   に４−ピリジニル基であって、場合によって、ハロゲン
   原子、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキ
   ル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ
   ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および−（ＣＨ_２）
   _ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキルから選択される１または
   ２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基
   である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ^２が、ピリジニル基であって、場合によ
   って、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ
   _１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキ
   ル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ
   _２、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７およ
   び−（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、好まし
   くはＣ_１〜６アルキル、最も好ましくはメチル基、から
   選択される単一の置換基によって置換されていてもよい
   フェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】ピリジニル基上の単一の置換基が、一般式
   (I) におけるフェニル環Ａへの結合に対してオルト位に
   ある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、特にフ
   ッ素原子であるか、または、Ｃ_１〜３アルキル、特にメ
   チル、およびＣ_１〜３アルコキシ、特にメトキシから選
   択される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載
   の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ^４が、アミド結合に関してパラ位に結合
   している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】Ｒ^４が、水素原子、ハロゲン原子、特にフ
   ッ素または塩素原子、またはヒドロキシ、Ｃ_１〜３アル
   コキシ、特にメトキシ、またはＣ_１〜３アルキル、特に
   メチル基を表わす、請求項１〜６のいずれか１項に記載
   の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ^５が、水素原子またはＣ_１〜６アルコキ
   シ基、特にメトキシ基である、請求項１〜７のいずれか
   １項に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ^８が、水素原子またはＣ_１〜３アルキル
   基、特にメチル基である、請求項１〜８のいずれか１項
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子である
    か、またはＣ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６アルコキシ
    から選択される基を表わし、 Ｒ^２が、場合によりＣ_１〜６アルキル基によって置換さ
    れていてもよいピリジニル基を表わし、 Ｒ^３が、基 【化３】 を表わし、 Ｒ^４およびＲ^５が、同一であるかまたは異なるものであ
    り、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であ
    るか、またはヒドロキシおよびＣ_１〜６アルコキシから
    選択される基を表わし、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、同一であるかまたは異なるも
    のであり、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜６ア
    ルキル基を表わす、 請求項１に記載の一般式(I) を有する化合物並びにその
    生理学上許容可能な塩または溶媒和物。
11. 【請求項１１】化合物Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−
    ４−（４−ピリジニル）ベンズアミド並びにその生理学
    上許容可能な塩または溶媒和物。
12. 【請求項１２】Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル
    −１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニ
    ル）ベンズアミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
    チル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−（４−メチ
    ル−３−ピリジニル）ベンズアミド；Ｎ−［４−メトキ
    シ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］
    −２−メチル−４−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズアミ
    ド；Ｎ−［４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラ
    ジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベンズア
    ミド；Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピ
    ペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベン
    ズアミド；Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１
    −ピペラジニル）フェニル］−４−（３−メチル−４−
    ピリジニル）ベンズアミド；Ｎ−［６−フルオロ−４−
    メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェ
    ニル］−３−メチル−４−（４−ピリジニル）ベンズア
    ミド；Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）フェニル］−３−メチル−４−（４−ピリジ
    ニル）ベンズアミド；Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピ
    ペラジニル）フェニル］−４−（４−ピリジニル）ベン
    ズアミド；４−（４−ピリジニル）−２−メトキシ−Ｎ
    −［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
    ル）フェニル］ベンズアミド；Ｎ−［４−ヒドロキシ−
    ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−−
    ４−（４−ピリジニル）ベンズアミド；およびその生理
    学上許容可能な塩および溶媒和物から選択される化合
    物。
13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物
    の製造法であって、(1) アニリン(II)： 【化４】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、一般式(I) に定義し
    た通りである）を、一酸化炭素および触媒の存在下に
    て、ハロフェニル化合物(III) ： 【化５】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子または基−ＯＳＯ_２ＣＦ_３
    を表わし、Ｒ^１およびＲ^２は、一般式(I) に定義した通
    りである）と反応させた後、必要であれば、存在する任
    意の保護基を除去し、または(2) 式(IV) 【化６】 の化合物を、式(V) ： Ｒ^８Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｈａｌ）_２ (V) （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子であ
    る）を有するアミンジハライドで処理した後、必要であ
    れば、存在する任意の保護基を除去し、または(3) 式
    (II)のアニリンを、式(VI)： 【化７】 （式中、Ｌは、脱離基である）を有する活性化カルボン
    酸誘導体と反応させた後、必要があれば、存在する任意
    の保護基を除去し、または(4a) 式(VIIIa) ： 【化８】 （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子であるかまたは基
    −ＯＳＯ_２ＣＦ_３を表わす）を有する化合物を、式(IX
    a) ： Ｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２ (IXa) の化合物またはそのエステルもしくは無水物で処理し、
    または(4b) 式(VIIIb) ： 【化９】 を有する化合物またはそのエステルもしくは無水物を、
    式（IXb)： Ｒ^２−Ｙ (IXb) （式中、Ｙは、臭素またはヨウ素原子であるかまたは基
    −ＯＳＯ_２ＣＦ_３を表わす）を有する化合物で処理した
    後、必要であれば、存在する任意の保護基を除去し、 一般式(I) を有する化合物が鏡像異性体の混合物として
    得られるときには、所望によりその混合物を分割して所
    望な鏡像異性体を得て、および／または所望ならば、生
    成する一般式(I) の化合物またはその塩をその生理学上
    許容可能な塩または溶媒和物に転換することからなる、
    方法。
14. 【請求項１４】少なくとも１個の請求項１〜１２のいず
    れか１項に記載の一般式(I) の化合物またはその生理学
    上許容可能な塩または溶媒和物を、少なくとも１個の生
    理学上許容可能な担体または賦形剤と共に含んでなる、
    医薬組成物。
15. 【請求項１５】(i) 鬱病の治療または予防に用い
    る、または (ii) 季節によって影響を受ける障害および気分変調
    のような情緒障害；汎化不安、パニック障害、広場恐怖
    症、社会恐怖症、脅迫障害および外傷性ストレス障害の
    ような不安障害；痴呆、健忘症性障害および年齢に関連
    した記憶障害のような記憶障害；および神経性食欲不振
    および過食症のような食挙動の障害から選択されるＣＮ
    Ｓ障害の治療または予防に用いられる、または (iii) パーキンソン病、パーキンソン病における痴
    呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および晩発
    性運動障害から選択される疾病の治療または予防に用い
    られる、または (iv) 内分泌障害、血管痙攣、高血圧、運動性および
    分泌の変化を伴う消化管の障害および性的機能障害の治
    療または予防に用いられる治療薬であって、 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の一般式(I) を有
    する化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒
    和物を含んで成る治療薬。
16. 【請求項１６】鬱病の治療に用いられる、ヒトまたは非
    ヒトの動物の体内にとともにおかれる、請求項１〜１５
    のいずれか１項に記載の一般式(I) の化合物またはその
    生理学上許容可能な塩または溶媒和物および抗鬱剤。
17. 【請求項１７】パーキンソン病、パーキンソン病におけ
    る痴呆、神経弛緩薬によって誘発される振顫麻痺および
    晩発性運動障害の治療に用いられ、ヒトまたは非ヒトの
    動物の体内にとともにおかれる、請求項１〜１５のいず
    れか１項に記載の一般式(I) の化合物またはその生理学
    上許容可能な塩または溶媒和物および抗鬱剤。