JPH0611290B2 - ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法 - Google Patents

ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法

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JPH0611290B2
JPH0611290B2 JP61261794A JP26179486A JPH0611290B2 JP H0611290 B2 JPH0611290 B2 JP H0611290B2 JP 61261794 A JP61261794 A JP 61261794A JP 26179486 A JP26179486 A JP 26179486A JP H0611290 B2 JPH0611290 B2 JP H0611290B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ポリビニルアルコールゲルの滅菌法に係り、
更に詳しくは、ポリビニルアルコール水溶液の凍結・解
凍により得られるヒドロゲル、またはポリビニルアルコ
ール水溶液を凍結状態のまま、真空・部分脱水して得ら
れるヒドロゲルをγ線滅菌するにあたり、可溶性のγ線
分解生成物の副生を回避して、生体組織に無害な無菌状
態を達成しうる方法を提供するものである。
〔従来の技術及び問題点〕
生体組織と直接または間接的に触れる医用材料には、滅
菌・殺菌・消毒が不可欠である。各種の滅菌・殺菌・消
毒法が提案され、医用材料の性質と使用目的に応じてそ
のいずれかを採択し、材料の安全・無害性を確保・達成
する努力が払われていることは周知のとおりである。
これら諸法のうち、γ線滅菌法は、材料を完全密封後、
その容器を通して滅菌しうるほか、耐熱性に富む細菌胞
子や、薬剤（消毒液）にしばしば耐性を示す緑膿菌、結
核菌胞子、グラム陰性菌にも有効であるなどの利点が評
価され、圧水蒸気滅菌法、乾熱滅菌法のいずれをも適
用し難いゴム製品、プラスチック製品（耐熱性に乏しい
一般の分子材料）に対する、信頼性のい滅菌法とさ
れている。
非耐熱性材料をプラスチックフィルム製容器に密封後、
この容器を通して滅菌する手法には、エチレンオキシド
によるガス滅菌法が著名で、病院、医療器具メーカーな
どにおいて広く用いられているが、この場合、材料に吸
着された残留ガスの脱着操作を入念に、長時間実施し、
しかも、なお残留するエチレンオキシド（及びその変性
成分としてのエチレングリコール、エチレンクロロヒド
リン等）が許容限度以下であることを絶えず監視しなけ
ればならない。特に、ポリアクリルアミドゲルに代表さ
れるヒドロゲル（含水ゲル）の滅菌に、このガス滅菌法
を適用した場合は、吸着ガスのほか、水中に溶存する多
量のガスの放出に十分留意しなければならず、一応、規
制値を達成（2000ppmまで脱気）しうると言われるもの
の、材料の用途によっては、溶血、血栓誘発などの残留
毒性が懸念される。
γ線滅菌法は、上記のようなガス滅菌や、さらには薬剤
（エチルアルコール、ホルマリン、グルタルアルデヒ
ド、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等）を用
いる消毒における残留毒除法操作を要しないことから、
非耐熱性医用材料の滅菌法としての利点が広く認められ
ているが、多量のγ線を照射することにより、ゴム、プ
ラスチック類のほとんど全てが変性（材料のラジカル分
解、酸化分解）を伴い、可溶（水溶）性低分子量劣化物
を生じるほか、しばしば材料自体の機械的強度も低下す
ることが警告されている（大場琢磨；分子，22，607
（1973））。
γ線照射によりラジカルが生成し、共存酸素の関与する
酸化劣化を誘発する現象は、天然分子（蛋白質）及び
合成分子、ならびにこれら分子水溶液のいずれにつ
いても確認されており（P.S.Elias他著，林，力丸他
訳；“食品照射の化学”，P.11（1981）学会出版センタ
ー：佐渡峯生；医器誌，55，480（1985）：佐藤健二；
臨床医誌，11，422（1985））、酸化劣化を回避するた
め、酸素（空気）を排除して（窒素雰囲気で）照射する
ことも試みられたが、蛋白質、合成分子のいずれにつ
いても、やはりかなりの劣化・変性（ラジカル分解）を
伴うほか、窒素雰囲気下では微生物のγ線耐性のまる
傾向が見られ、完全滅菌を意図して更に多量のγ線を照
射すると、なおも材料のラジカル分解が助長される。
これらの事情を配慮して、滅菌の目的を果し、かつ材料
の分解を最小限（許容限度）に抑えるための、必要十分
にして最少限度の照射量が模索され、0.6〜2.5Mradの照
射量による滅菌効果が検討され、例えば、タンポン（0.
76〜1.1Mrad）、カテーテル、注射筒、縫合糸、賢透析
用ダイアライザー、輸液セット、手袋（２〜2.5Mrad）
が試みられ、一般に照射量が増すとともに材料の劣化
（分解）も助長されることから、初期（滅菌前）生菌数
を極力抑えて、γ線照射量を2.5Mrad以下にとどめるよ
う指導されている（大場琢磨；工業材料，25(2)，65（1
977）：分子，22，607（1973）：佐藤健二；臨床医
誌，11，422（1985）：佐渡峯生；合成樹脂，31(5)，12
（1985）：吉井文男他；医器誌，55，251（1985）：岩
崎義雄他；医器誌，55，244（1985））。
一方、生体に無害なヒドロゲルとして、ポリビニルアル
コール水溶液の凍結・解凍ゲル、及びポリビニルアルコ
ール水溶液を凍結状態のまま真空・部分脱水して得られ
るゲルが提案され、肺胸膜、心膜、脳硬膜等の欠損部の
補填（癒着防止）、人工気管、人工食道、人工軟骨、眼
球結膜・角膜装着用電極、腱癒着防止膜、眼球鞏膜縫着
用材、人工内耳用電極、義歯床、上顎・下顎補填、関節
癒着防止膜、食道カテーテル、直腸カテーテル、腟カテ
ーテル等への有用性が期待されている（NMR医学，5
(2)，85（1985）：Am.J.Ophthalmology,100，328（198
5）；99，492（1985））。
このヒドロゲルは、ポリビニルアルコール水溶液になん
らの化学処理を施すことなく、単に、これに凍結・解
凍、または凍結・真空保持・解凍を施すことにより、生
体軟組織類似の機械的強度と柔軟性を備えた不溶性ゴム
状物質として得られ、生体組織にきわめて不活性で、異
物反応、細胞浸潤、炎症、刺激などを伴わず、諸臓器の
うち最も排除能の強いとされる食道へ移植しても、代用
食道として機能しうる特異な含水ゲルであるが、化学
的架橋を施しておらず、製造工程において分子の絡み
合い点に発生すると推察される微結晶によりゴム状を呈
するにすぎないため（分子加工，32，523（198
3））、耐熱性を期待できず、圧水蒸気滅菌、乾熱滅
菌のいずれをも適用できない。また、多量の水分を含む
ことから、ガス滅菌後の残留・溶解ガスの放出が容易で
ない。
したがって、γ線滅菌法が、当然のことながら期待され
る。しかるに、このヒドロゲルに、前記の目標値（2.5M
rad以下）のγ線を照射すると、かなりの水溶性劣化物
の副生することを知った。即ち、医療用人工血管基準
（厚生省告示第２９８号）に基づく温水抽出分の分析
（KMnO4滴定）において、ゲル中可溶分（分解生成物）
が0.02〜0.03wt％に及ぶ事例を多数経験した。もつとも
γ線照射量を0.1〜0.2Mradまで低下させることにより、
上記の可溶分生成量は1/3〜1/100へと減少するものの、
0.3Mradにも満たない線量により確実に滅菌を達成する
ことは無理と言わなければならない。
〔発明の目的〕
本発明は、生体適合性に優れた前記ポリビニルアルコー
ルゲルに対し、分解（劣化）生成物の副生を抑え、しか
も所期の滅菌の目的を達成できる、安全で確実なγ線滅
菌法を提供しようとするものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば、ポリビニルアルコール水溶液の凍結・
解凍を反復し、累積凍結回数を２〜８回とすることによ
り得られるヒドロゲル、またはポリビニルアルコール水
溶液を凍結状態のまま真空・部分脱水を施し、脱水率
（凍結体の重量減少率）を３〜３０％の範囲として得ら
れるヒドロゲルにγ線を照射する滅菌法において、γ線
照射量を3.5〜７Mradに選定し、劣化物副生率を0.0095
％以下にすることを特徴とするポリビニルアルコールゲ
ルの滅菌法である。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
前記ヒドロゲルのγ線滅菌法を詳細に検討した結果、照
射量が0.1Mradから2.5Mradへと逐次増加するに伴い、劣
化物（可溶性分解生成物、酸化劣化物）の副生もしばし
ば著しく増大し、例えば、0.1Mrad 0.008％、１Mrad
0.016％、1.5Mrad 0.02％、2.5Mrad 0.028％の劣化物
がゲル中に生成することを知った。もっとも、この場合
まれには、0.1Mrad 0.0003％、１Mrad 0.0015％、1.5
Mrad 0.0015％、2.5Mrad 0.0015％の劣化物が副生す
るにすぎない場合をも経験し、その再現に努めたが、照
射線量率（0.1〜１Mrad／hour）、照射雰囲気（空気ま
たは窒素、酸素、ヘリウム）のいかんを問わず、その再
現確率は低く、むしろ照射線量を厳密に固定しても、劣
化物副生量が上述の事例をそれぞれ最高値及び最低値と
して激しく変動した。この変動原因の究明は、劣化物が
微量、即ち抽出水中2.8ppm以下にすぎず、また、単成分
ではないことから困難をきわめており、まだ、何の手が
かりも得ていないが、ラジカル反応のきわめて初期段階
のわずかな生成物を問題とする今回の場合、反応はもち
ろん非定常状態にあり、しかもその過渡経過自体、再現
精度を期待し難いと推察される。
いずれにしても、医用材料を対象とするかぎり、滅菌は
無菌状態を確約すると共に、劣化物をきわめて少量にと
どめうる確実な技術の裏付けを要する。医療用人工血管
の溶出物規制（抽出液の0.01Ｎ−KMnO4消費量２ml）を
満たすには、少なくともゲル内劣化物として0.038％以
下が必要と算出され、上述した不確実にして、しばし
ば、上記0.038％以下の目標値に迫る懸念のある、0.02
〜0.028％の劣化物を伴うγ線滅菌を安易に、究明不十
分のまま採用することはできない。
ポリビニルアルコール水溶液にγ線を照射する反応論的
基礎研究は多数知られ、いずれも分子鎖の切断、酸化
劣化、分解現象を述べている。このとき、架橋現象も周
知で、これにより生成する流動性軟弱ゲルを眼球内充填
液（硝子体液）として、ウサギの眼球内へ実験的に注入
する試みもある（日本眼科学会誌，83，1478（1979）：
日本眼科紀要，29，1922（1978）；35，1340（198
4））。他の研究例もすべて、この種の流動性軟弱ゲル
を得ており、水中に溶解したポリビニルアルコールの分
解・劣化がおもに進行する事態を避けるべく、水中のポ
リビニルアルコール濃度を0.3〜２％にめ、ポリビニ
ルアルコール分子間の相互作用（架橋）の機会を増す手
法が反復記述されている。しかし、今回のように、水不
溶性ヒドロゲル中に発生する極微量（0.028％以下）の
劣化物（水溶性分解生成物）を問題とする例は皆無で、
また、その副反応の機構と抑制策などは全く研究対象外
とされている。
本発明は、天然分子及び合成分子のγ線滅菌技術に
おける通念を無視し、2.5Mradを超える照射線量を確保
することを特徴とする。本発明におけるγ線照射におい
ては、線量率を通例の0.1〜１Mrad／hourとすることで
支障なく、例えば0.3〜0.8Mrad／hour、好ましくは0.5
〜0.7Mrad／hourとすることができる。また、本発明に
おけるγ線照射温度も、通例の滅菌操作に準じて常温
（室温）ないし４０℃とすることができ、ポリビニルア
ルコール水溶液のγ線架橋（ゲル化）例に見るごとく、
特に低温に保持する必要はない。
本発明の適用対象としては、前記のポリビニルアルコー
ル水溶液の凍結・解凍ゲル、もしくはポリビニルアルコ
ール水溶液を凍結したまま真空・部分脱水して得られる
ヒドロゲルが挙げられる。この場合のポリビニルアルコ
ールとしては、けん化度９５モル％以上、平均重合度1,
000以上の通常市販品（平均重合度は最大2500〜3000）
を用いることができる。けん化度は１００モル％に近い
ほど強度等の特性に優れたヒドロゲルが得られ好ましい
が、９５％以上であれば十分に使用できる。また、平均
重合度は、市販品であれば最大クラスのものでも何ら支
障なく使用できるが、１０００未満では得られたヒドロ
ゲルの特性が劣り好ましくない。上記の凍結を施す水溶
液のポリビニルアルコール濃度としては、８wt％を超
え、５０wt％以下とすることができる。凍結温度として
は、０℃より低い任意温度、好ましくは−10℃以下とす
ることができ、上記ポリビニルアルコール水溶液を任意
形状の成型用鋳型へ注入後、これを−10℃以下の温度に
冷却・固化・成型し、次にこれを解凍することにより、
凍結・解凍ゲルが得られる。もっとも、この段階で得ら
れるゲルは、その用途によっては、しばしば機械的強
度、特に通糸縫合するに足る引裂き強度に不足するが、
更に、凍結・解凍を反復し、累積凍結回数を２〜８とす
ることにより、飛躍的にその強度をめることができる
（MOL，'86(6)，86（1986）：分子，35，87（198
6））。凍結・解凍のくり返しによって強度は一定値に
近づき、９回以上ではほぼ一定の値を示す。
本発明を適用しうるヒドロゲルとしての凍結・部分脱水
ゲルは、上記ポリビニルアルコール水溶液の凍結・固化
体を融解させることなく、これに、脱水率（固化・成型
体の重量減少率）３wt％以上の真空・部分脱水を施すこ
とにより得られる（JETI，33(9)，45（1985））。この
場合、脱水率をめるに伴い得られるゲルの機械的強度
が著しく向上するが、生体軟組織に接して用いることを
考慮するならば、過度に硬質化することは反って好まし
くなく、通常３〜３０％、好ましくは５〜２０％の脱水
を施すことにより、生体組織補綴などに有用な含水ゲ
ルが得られる。
このように、本発明の対象とするヒドロゲルは、ポリビ
ニルアルコール単一成分がゲル素材（ゲル化成分）とし
て用いられる。しかし、ポリビニルアルコールのゲル化
を阻害しない成分を、必要に応じ共存させることは差支
えなく、その共存量としては、例えばポリビニルアルコ
ールの１／２量以下とすることができる。上述の、ポリ
ビニルアルコールのゲル化を阻害しない成分としては、
例えばペニシリン、フラジオマイシンに代表される抗生
物質、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸カリウム、ポ
リミキシンＢなどの医薬品を挙げることができる。ヒド
ロゲルにこれらを包埋するには、これらを、そのまま、
または水溶液あるいは懸濁液としてあらかじめポリビニ
ルアルコール水溶液へ添加後、撹拌して均一に分散さ
せ、しかる後、前述の凍結及びその後の処理を施すこと
ができる。
このようにして得たヒドロゲルに本発明の滅菌を施すに
先立ち、ゲルに付着する生菌（及び死菌）を極力減少さ
せる観点から、滅菌水または注射用生理食塩水を用い
て、室温ないし５０℃において入念にゲルを反復洗浄す
ることは、もちろん、好ましい実施形態として挙げられ
る。また、滅菌前のゲルを室温ないし５０℃の生理食塩
水に１０分以上浸漬することにより、ゲル内の包埋水の
大部分を生理食塩水により置換することも、このゲルの
溶血誘発阻止の観点から、好ましい実施形態として挙げ
られる。
〔発明の効果〕
本発明により、前記ポリビニルアルコールゲルをγ線滅
菌するときは、細菌、酵母、真菌など全ての微生物を死
滅させうるのはもちろんのこと、通常、無菌状態を達成
するに伴い不可避的に伴発する材料の分解がほとんど抑
制され、温水抽出される劣化物の総量を、常に確実にゲ
ル（被滅菌材）の0.0095％以下にとどめ、厚生省の溶出
物規制を確実にクリアすることができる。本発明による
ときは、線量率のいかんを問わず、従って、通常行われ
るγ線滅菌線量率（0.1〜１Mrad／hour、好ましくは0.5
〜0.7Mrad／hour）のもとで、劣化物の副生が効果的に
抑制され、照射時の温度制御など格別の補助手段をいっ
さい必要としない利点がある。
ヒドロゲルを確実に滅菌し、しかも劣化物副生率を常に
0.0095％以下にとどめうる手法は、本発明者らが初めて
提出しえたものである。
〔実施例〕
以下本発明の実施例につき説明する。なお、％の表示は
重量基準による。
実施例１ 平均重合度2,000、けん化度９９モル％のポリビニルア
ルコールの２９％水溶液（NaCl0.9％）を、膜成形用鋳
型へ注入し、−30℃まで冷却して凍結後、解凍する。こ
の一連の凍結・解凍を反復して、累積凍結回数を７とし
て、厚み0.5mm、10cm四方の心膜欠損補填膜１０枚を製
作した。
滅菌済みの容量５００mlの三角フラスコへ、滅菌済注射
用生理食塩水５００mlを採り、ここへ上記のゲル膜１０
枚を浸し、４０℃において２４時間放置した。三角フラ
スコ内の生理食塩水を更新して、更に２４時間放置し、
洗浄操作を２回追加した後、これらを１枚ずつポリエチ
レン−アルミニウム箔ラミネートフィルム製の袋に密封
し、線量率0.6Mrad／hour、照射線量3.5Mradのγ線滅菌
を施す。
かくして得た滅菌済みゲル膜１０枚のそれぞれから、１
ｇずつを切り取り、それぞれを脱イオン水１００ｇに浸
し、３７℃において２４時間放置後、水相につき医療用
人工血管基準（厚生省告示第２９８号）に準じて0.01Ｎ
−KMnO4消費量を求めたところ、全て、0.20〜0.40mlに
すぎず、規制値2.0mlを確実に満足しうることを確かめ
た。ゲル膜から抽出されたポリビニルアルコール（フラ
グメント）がKMnO4により蓚酸へ転化されると仮定して
（H.Staudinger他；Chem.Ber.，60，1282（1927））、
上記のKMnO4消費量（0.20〜0.40ml）は、抽出液中のポ
リビニルアルコール（フラグメント）として0.11〜0.22
ppmにすぎず、ゲル中の水溶性成分濃度に換算して0.001
1〜0.0022％の微量にすぎないことを知った。また、仮
りに、抽出されたポリビニルアルコール（フラグメン
ト）がKMnO4により、主鎖切断と水酸基のカルボニル化
を受けると想定しても（岡村誠一他；工化，45，1107
（1942）：桜田，松沢；分子化学，16，633（195
9））、上記のKMnO4消費量は、抽出液中のポリビニルア
ルコール（フラグメント）として0.37〜0.74ppm、ゲル
中濃度に換算しても0.0037〜0.0074％にすぎないことを
知った。
なお、この膜の動的弾性率（３×105Ｎ／m2）、引張り
破断強度（２８〜３０kg／cm2）、破断伸び（２１０〜
２６０％）は全て、滅菌前後の相違を認めず、更に滅菌
後１年経過しても低下することなく、むしろ若干（２０
〜３０％）向上する傾向が見られたが、仮りに、これが
γ線照射によるラジカル反応に起因する硬化現象である
にしても、この程度の物性変化はこの膜の用途としてな
んら支障ないものと判定された。
なお、滅菌直後の試料のいずれについても、日本薬局方
無菌試験法チオグリコール酸培地Ｉ、ブドウ糖・ペプト
ン培地のいずれによっても、微生物は検出されなかっ
た。
比較例１ 実施例１に準じてヒドロゲル膜１０枚を作り、線量を2.
5Mradとするγ線滅菌を実施例１に準じて実施し、同様
にKMnO4消費量を求めたところ、最1.6、最低0.3、平
均0.83mlであった。1.5mlを超える例が３例あり、これ
らは前記医療用人工血管基準の2.0mlに近いことから、
問題があると考えられた。
比較例２ 比較例１に準じて、ゲル膜１０枚にγ線を1.5Mrad照射
し、KMnO4消費量を求めたところ、最1.1、最低0.1、
平均0.7mlで、１mlを超える例が４例あった。照射線量
を減じることにより1.5mlを超えることは回避された
が、前記医療用人工血管基準2.0mlに近い１mlを超えた
４例を考慮するとき、たとえこの線量により無菌状態が
達成されるにせよ、問題を残すと判断された。
比較例３ 比較例１に準じて、ゲル膜１０枚にγ線を0.5Mrad照射
し、KMnO4消費量を求めたところ、最0.5、最低0.1、
平均0.3mlで、全例0.5ml以下であった。比較例１、２と
併せ、照射量を減ずるに伴ってKMnO4消費量も減少し、
水溶性分解生成物が激減するが、このような低線量によ
り滅菌（無菌状態）を常に確保するに難があると判定さ
れた。事実、照射直後のゲル膜の３枚から微生物が検出
された。
実施例２ 平均重合度1,000、けん化度９８モル％のポリビニルア
ルコールの18.6％水溶液３１４ｇを、厚さ0.5mm、直径
２０cmの円板成型用鋳型へ流し込み、これを−30℃に冷
却して得た凍結体を、0.1mmHgの減圧下に、それぞれの
鋳型（計１５組）から水分を２ｇずつ除去した後、室温
に戻し、含水率７９％の円板状ゲルを得、密封容器に保
管した。この含水率は、ヒトの骨格筋、小腸、胃、子
宮、賢臓などの含水率（７８〜８１％）とほぼ合致す
る。
次に、この円板をポリエチレン・フィルム製袋に収めて
密封し、３Mradのγ線滅菌を施した後、開封し、その一
部裁断片（１０ｇ）をブイヨン培地へ移し、７日間３７
℃で培養を試みだが、微生物は検出されなかった。他の
一部裁断片（１ｇ）につき、実施例１に準じて温水抽出
し、そのKMnO4消費量を求めたところ、１５組の最値
は0.4、最低0.2、平均0.3mlであった。実施例１と同
様、最、最低間の相違も少なく、前記基準値（2.0m
l）を大幅に下まわることから、確実に信頼できるもの
と判断された。
実施例３ 実施例１に準じて製作したゲル膜１０枚につき、同様に
γ線１０Mradを照射したが、滅菌前後における物性（動
的弾性率、応力緩和、引張り破断強度、伸び(%)）に著
変を認めず、また、温水抽出分のKMnO4消費量は、最
0.3、最低0.1、平均0.２mlであった。
即ち、照射量を実施例１、２の３倍以上に増したにもか
かわらず、KMnO4消費量は増加せず、むしろ、４、５、
７、８Mrad照射を別途実施した結果、３〜１０Mradの範
囲においては、KMnO4消費量が照射線量を増すとともに
わずかながら減少する傾向を認めた。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリビニルアルコール水溶液の凍結・解凍
    を反復し、累積凍結回数を２〜８回とすることにより得
    られるヒドロゲル、またはポリビニルアルコール水溶液
    を凍結状態のまま真空・部分脱水を施し、脱水率（凍結
    体の重量減少率）を３〜３０％の範囲として得られるヒ
    ドロゲルにγ線を照射する滅菌法において、γ線照射量
    を3.5〜７Mradに選定し、劣化物副生率を0.0095％以下
    にすることを特徴とするポリビニルアルコールゲルの滅
    菌法。
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