JPH0613499B2 - パチュロリドおよびその製造法 - Google Patents
パチュロリドおよびその製造法Info
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- JPH0613499B2 JPH0613499B2 JP4794086A JP4794086A JPH0613499B2 JP H0613499 B2 JPH0613499 B2 JP H0613499B2 JP 4794086 A JP4794086 A JP 4794086A JP 4794086 A JP4794086 A JP 4794086A JP H0613499 B2 JPH0613499 B2 JP H0613499B2
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- Japan
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- patiurolide
- penicillium
- culture
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗かび剤，抗細菌剤および植物生育阻害剤と
して有用な新規大環状ラクトン系化合物パチユロリド(P
atulolide)ならびにその製造法に関する。
して有用な新規大環状ラクトン系化合物パチユロリド(P
atulolide)ならびにその製造法に関する。
従来の技術 発酵生産物として得られた大環状ラクトン化合物（糖鎖
を有しないマクロリド）のうち１０ないし１４員環の化
合物は、クラドスポリウム・フルブム(Cladosporium fu
lvum)ＦＩ−113の生産するクラドスポリウムＡ（Clados
polide Ａ，１２員環）−［アグリカルチユラル・アン
ド・バイオロジカル・ケミストリー(Agricultural and
Biological Chemistry),45,799(1981)]、セフアロスポ
リウム・レシフエイ(Cephalosporium recifei)の生産す
るレシフエイオリド(Recifeiolide)［キヤナデイアン・
ジヤーナル・オブ・ケミストリー(Canadian Journal of
Chemistry)49,2029(1971)]，ストレプトミセス・ブル
ネオグリセウス(Streptomyces brunneogriseus)などの
生産するアルボシクリン(Albocycline,１４員環）−
［ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテ
イン(Chemical and Pharmaceutical Bulletin),19,649-
666(1971)]などが知られている。
を有しないマクロリド）のうち１０ないし１４員環の化
合物は、クラドスポリウム・フルブム(Cladosporium fu
lvum)ＦＩ−113の生産するクラドスポリウムＡ（Clados
polide Ａ，１２員環）−［アグリカルチユラル・アン
ド・バイオロジカル・ケミストリー(Agricultural and
Biological Chemistry),45,799(1981)]、セフアロスポ
リウム・レシフエイ(Cephalosporium recifei)の生産す
るレシフエイオリド(Recifeiolide)［キヤナデイアン・
ジヤーナル・オブ・ケミストリー(Canadian Journal of
Chemistry)49,2029(1971)]，ストレプトミセス・ブル
ネオグリセウス(Streptomyces brunneogriseus)などの
生産するアルボシクリン(Albocycline,１４員環）−
［ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテ
イン(Chemical and Pharmaceutical Bulletin),19,649-
666(1971)]などが知られている。
発明が解決しようとしている問題点 近年抗菌剤特にβ−ラクタム剤の大量使用によりいわゆ
る菌交代現象が起き医真菌症で苦しむ人々が増加してい
る。また免疫不全症の人々，老人，幼児などにも抗かび
剤は必要と思われる。一般にマクロリド系抗生物質は毒
性が弱く、一般細菌に経口投与で有効であることが知ら
れているが、これらの性質に加えて抗かび性を有する化
合物は未だ非常に少い。
る菌交代現象が起き医真菌症で苦しむ人々が増加してい
る。また免疫不全症の人々，老人，幼児などにも抗かび
剤は必要と思われる。一般にマクロリド系抗生物質は毒
性が弱く、一般細菌に経口投与で有効であることが知ら
れているが、これらの性質に加えて抗かび性を有する化
合物は未だ非常に少い。
問題点を解決するための手段 本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として多数の
微生物を培養し、培養液中の生産物を分離探索したとこ
ろ、ある種の微生物が新規な抗生物質を産生し、分離さ
れた抗生物質が抗かび，抗細菌および植物生育阻害作用
を示すことを見出し、その物理化学的性質から当該抗生
物質が新規な大環状ラクトン化合物であることを確か
め、これをパチユロリドＡ（化合物(I)）を称すること
にした。
微生物を培養し、培養液中の生産物を分離探索したとこ
ろ、ある種の微生物が新規な抗生物質を産生し、分離さ
れた抗生物質が抗かび，抗細菌および植物生育阻害作用
を示すことを見出し、その物理化学的性質から当該抗生
物質が新規な大環状ラクトン化合物であることを確か
め、これをパチユロリドＡ（化合物(I)）を称すること
にした。
本発明者らは培養液中の活性成分についてさらに精査し
たところ新たに２ケの新成分を見出し、これらをパチユ
ロリドＢ（化合物(II)）およびＣ（化合物(III)）と命
名した。
たところ新たに２ケの新成分を見出し、これらをパチユ
ロリドＢ（化合物(II)）およびＣ（化合物(III)）と命
名した。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。
結果、本発明を完成した。
本発明は、(1)それぞれ式(I),(II)または(III) で表わされるパチユロリドA,BまたはＣならびに(2)ペニ
シリウム属に属しパチユロリドA,BおよびＣの少なくと
も一種を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、
培養物中に該化合物を生成蓄積せしめ、これを採取する
ことを特徴とするパチユロリドA,BおよびＣの少なくと
も一種の製造法である。
シリウム属に属しパチユロリドA,BおよびＣの少なくと
も一種を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、
培養物中に該化合物を生成蓄積せしめ、これを採取する
ことを特徴とするパチユロリドA,BおよびＣの少なくと
も一種の製造法である。
本発明で使用されるパチユロリドA,BおよびＣの生産菌
としては、ペニシリウム(Penicillium)属に属し、パチ
ユロリドA,BおよびＣを生産する能力を有するものであ
れば如何なる微生物でもよい。該微生物の例としては、 たとえば種(species)ペニシリウム・ウルテイカエ(P.ur
ticae)に属する微生物が挙げられ、さらに具体的には、
ペニシリウム・ウルテイカエＳ１１株（以下において、
「Ｓ１１株」と略称することもある。），ペニシリウム
・ウルテイカエＳ１１Ｒ５９株（以下において、「Ｓ１
１Ｒ５９株」と略称することもある。）が挙げられる。
としては、ペニシリウム(Penicillium)属に属し、パチ
ユロリドA,BおよびＣを生産する能力を有するものであ
れば如何なる微生物でもよい。該微生物の例としては、 たとえば種(species)ペニシリウム・ウルテイカエ(P.ur
ticae)に属する微生物が挙げられ、さらに具体的には、
ペニシリウム・ウルテイカエＳ１１株（以下において、
「Ｓ１１株」と略称することもある。），ペニシリウム
・ウルテイカエＳ１１Ｒ５９株（以下において、「Ｓ１
１Ｒ５９株」と略称することもある。）が挙げられる。
ペニシリウム・ウルテイカエＳ１１およびＳ１１Ｒ５９
株の菌学的性質は、ア・マニユアル・オブ・ザ・ペニシ
リア(A manual of the Penicillia)，第534〜539頁，Th
e Williams & Wilkins Company発行（1949年）に記載の
ペニシリウム・ウルテイカエの菌学的性質と同一であ
る。なお、該ペニシリウム・ウルテイカエは、ペニシリ
ウム・パチユルム(P.patulum)およびペニシリウム・フ
レクスオスム(P.flexuosum)と同義(synonym)であり（上
記ア・マニユアル・オブ・ザ・ペニシリア参照）、また
ペニシリウム・グリセオフルブム(P.griseoflvum)と同
義である［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクシ
ヨン(American Type Culture Collection)カタログ・オ
ブ・ストレインズ(Catalogue of Strains)I,15th editi
on,1982年参照］。
株の菌学的性質は、ア・マニユアル・オブ・ザ・ペニシ
リア(A manual of the Penicillia)，第534〜539頁，Th
e Williams & Wilkins Company発行（1949年）に記載の
ペニシリウム・ウルテイカエの菌学的性質と同一であ
る。なお、該ペニシリウム・ウルテイカエは、ペニシリ
ウム・パチユルム(P.patulum)およびペニシリウム・フ
レクスオスム(P.flexuosum)と同義(synonym)であり（上
記ア・マニユアル・オブ・ザ・ペニシリア参照）、また
ペニシリウム・グリセオフルブム(P.griseoflvum)と同
義である［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクシ
ヨン(American Type Culture Collection)カタログ・オ
ブ・ストレインズ(Catalogue of Strains)I,15th editi
on,1982年参照］。
ペニシリウム・ウルテイカエのある株は、パツリン(Pat
ulin)の生産菌として報告されている［ネイチユアー(Na
ture)第156巻，第295頁，1945年およびアンテイバイオ
テイツクス・アンド・ケモセラピー(Antibiotics and C
hemotherapy)第１巻，第573頁，1951年参照］。
ulin)の生産菌として報告されている［ネイチユアー(Na
ture)第156巻，第295頁，1945年およびアンテイバイオ
テイツクス・アンド・ケモセラピー(Antibiotics and C
hemotherapy)第１巻，第573頁，1951年参照］。
しかしながら、ペニシリウム・ウルテイカエＳ１１は、
パツリン非生産性を示すこと、またペニシリウム・ウル
テイカエＳ１１Ｒは、パツリン非生産性およびアデニン
要求性を示す点において性質を異にする。
パツリン非生産性を示すこと、またペニシリウム・ウル
テイカエＳ１１Ｒは、パツリン非生産性およびアデニン
要求性を示す点において性質を異にする。
上記Ｓ１１株は、ジ・アメリカン・タイプ・カルチヤー
・コレクシヨン(The American Type Culture Collectio
n,ＡＴＣＣ）に、受託番号ＡＴＣＣ ４８１６５として
寄託されている。上記Ｓ１１Ｒ５９株は財団法人発酵研
究所(IFO)に昭和６０年(1985)３月１９日に受託番号Ｉ
ＦＯ ３１７２５として寄託されている。また上記Ｓ１
１Ｒ５９株は、日本国通商産業省工業技術院微生物工業
技術研究所(FRI)に昭和６０年(1985年）３月２８日に受
託番号ＦＥＲＭ Ｐ−８１６８として寄託されている。
・コレクシヨン(The American Type Culture Collectio
n,ＡＴＣＣ）に、受託番号ＡＴＣＣ ４８１６５として
寄託されている。上記Ｓ１１Ｒ５９株は財団法人発酵研
究所(IFO)に昭和６０年(1985)３月１９日に受託番号Ｉ
ＦＯ ３１７２５として寄託されている。また上記Ｓ１
１Ｒ５９株は、日本国通商産業省工業技術院微生物工業
技術研究所(FRI)に昭和６０年(1985年）３月２８日に受
託番号ＦＥＲＭ Ｐ−８１６８として寄託されている。
ペニシリウム属に属する抗生物質パチユロリドA,Bおよ
びＣ生産菌は、他のペニシリウム属の場合と同様に、そ
の性状が変化しやすく、たとえば紫外線，エツクス線，
放射線，人工変異剤などを用いる人工的変異手段で容易
に変異しうるものであり、この様な変異株であっても抗
生物質パチユロリドA,BおよびＣの生産能を有するもの
は、すべて本発明の方法に使用することが出来る。
びＣ生産菌は、他のペニシリウム属の場合と同様に、そ
の性状が変化しやすく、たとえば紫外線，エツクス線，
放射線，人工変異剤などを用いる人工的変異手段で容易
に変異しうるものであり、この様な変異株であっても抗
生物質パチユロリドA,BおよびＣの生産能を有するもの
は、すべて本発明の方法に使用することが出来る。
本発明の方法において、抗生物質パチユロリドA,Bおよ
びＣ生産菌が培養された培地は、液状でも固体状でもよ
いが、液状の培地がより便宜的に用いられ、また表面培
養，振盪培養法によってもよいが、深部培養方法がより
有利に用いられる。培地中には抗生物質パチユロリドA,
BおよびＣ生産菌が同化し得る炭素源たとえばでんぷ
ん，グルコース，デキストリン，グリセリン，シユーク
ロース，ｎ−パラフイン，アルコール類（例、メタノー
ル）など、窒素源としては、たとえば有機窒素源として
コーン・スチープ・リカー，大豆粉，綿実粉，ペプト
ン，肉エキスなど、無機窒素源としては塩化アンモニウ
ム，硫酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，尿素などを
使用し得る。その他、必要に応じて無機塩類たとえばナ
トリウム，カリウム，マグネシウムまたは燐を含む塩
類，重金属塩類たとえば鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，銅，ニッケルなどの塩類，消泡剤たとえば大豆油，
ラード油，チキン油，シリコン油，アクトコール（武田
薬品工業株式会社製）などを適宜添加しても良い。液体
培養に際しては、培地のpHは中性付近、特にpH約６〜８
が好ましい。培養温度は約１７℃〜３０℃，培養時間は
約２４〜７２時間が好ましい。
びＣ生産菌が培養された培地は、液状でも固体状でもよ
いが、液状の培地がより便宜的に用いられ、また表面培
養，振盪培養法によってもよいが、深部培養方法がより
有利に用いられる。培地中には抗生物質パチユロリドA,
BおよびＣ生産菌が同化し得る炭素源たとえばでんぷ
ん，グルコース，デキストリン，グリセリン，シユーク
ロース，ｎ−パラフイン，アルコール類（例、メタノー
ル）など、窒素源としては、たとえば有機窒素源として
コーン・スチープ・リカー，大豆粉，綿実粉，ペプト
ン，肉エキスなど、無機窒素源としては塩化アンモニウ
ム，硫酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，尿素などを
使用し得る。その他、必要に応じて無機塩類たとえばナ
トリウム，カリウム，マグネシウムまたは燐を含む塩
類，重金属塩類たとえば鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，銅，ニッケルなどの塩類，消泡剤たとえば大豆油，
ラード油，チキン油，シリコン油，アクトコール（武田
薬品工業株式会社製）などを適宜添加しても良い。液体
培養に際しては、培地のpHは中性付近、特にpH約６〜８
が好ましい。培養温度は約１７℃〜３０℃，培養時間は
約２４〜７２時間が好ましい。
培養の経過にともなって培養液中に生産される抗生物質
パチユロリドA,BおよびＣの力価はキヤンデイダ・アル
ビカンスＩＦＯ ０５８３を被検菌とするカップ法ない
しはペーパーデイスク法の常法に従って定量される。通
常、約１〜３日間の培養で抗生物質パチユロリドA,Bお
よびＣの生産量は最高に達する。
パチユロリドA,BおよびＣの力価はキヤンデイダ・アル
ビカンスＩＦＯ ０５８３を被検菌とするカップ法ない
しはペーパーデイスク法の常法に従って定量される。通
常、約１〜３日間の培養で抗生物質パチユロリドA,Bお
よびＣの生産量は最高に達する。
培養物から目的とする抗生物質パチユロリドA,Bおよび
Ｃを採取するには微生物の生産する代謝物をその微生物
の培養物から採取するのに通常使用される分離手段が適
宜利用される。たとえばパチユロリドA,BおよびＣは中
性脂溶性の性質を示し、主として培養ろ液中に含まれる
ので、まず培養液にろ過補助剤を加えてろ過あるいはそ
のまま遠心分離することによって菌体を除去する。得ら
れた培養液に水と混和しない有機溶媒たとえばジクロロ
エタン，クロロフオルム，酢酸エチルあるいはメチルイ
ソブチルケトンなどを加え、パチユロリドA,BおよびＣ
を抽出する。抽出液を水洗後濃縮しても良いが、弱酸性
水溶液たとえば希塩酸，硫酸あるいはリン酸および弱ア
ルカリ性水溶液たとえば炭酸水素ナトリウムあるいは炭
酸ナトリウム溶液などで洗滌後、有機溶媒層を濃縮して
も良い。
Ｃを採取するには微生物の生産する代謝物をその微生物
の培養物から採取するのに通常使用される分離手段が適
宜利用される。たとえばパチユロリドA,BおよびＣは中
性脂溶性の性質を示し、主として培養ろ液中に含まれる
ので、まず培養液にろ過補助剤を加えてろ過あるいはそ
のまま遠心分離することによって菌体を除去する。得ら
れた培養液に水と混和しない有機溶媒たとえばジクロロ
エタン，クロロフオルム，酢酸エチルあるいはメチルイ
ソブチルケトンなどを加え、パチユロリドA,BおよびＣ
を抽出する。抽出液を水洗後濃縮しても良いが、弱酸性
水溶液たとえば希塩酸，硫酸あるいはリン酸および弱ア
ルカリ性水溶液たとえば炭酸水素ナトリウムあるいは炭
酸ナトリウム溶液などで洗滌後、有機溶媒層を濃縮して
も良い。
濃縮物は吸着，分配あるいは分子ふるいの性質を利用し
たクロマトグラフイーによってさらに精製される。すな
わち濃縮物を適宜の担体に接触させて有効成分を吸着せ
しめ、次いで適宜の溶媒で、有効成分を脱離せしめ、分
別採取する手段が有利に利用される。担体としてはシリ
カゲル，結晶セルロース，吸着性樹脂たとえばダイヤイ
オンＨＰ−20（三菱化成工業株式会社製），アンバーラ
イトＸＡＤ−II（ローム・アンド・ハース社製，米
国），セフアデツクスＬＨ−20（フアルマシア・フアイ
ンケミカルズ社製，スエーデン）などが用いられる。溶
出溶媒は担体の種類によって異なるが、たとえば石油エ
ーテル，n-ヘキサン，トルエン，クロロフオルム，ジク
ロロメタン，酢酸エチル，アセトン，アルコール類，ピ
リジン，酢酸あるいはこれらの混合溶媒を適宜組み合わ
せて用いられる。パチユロリドA,BおよびＣを含む溶出
液は濃縮乾固され、適当な溶媒たとえばn-ヘキサンある
いはジエチルエーテルなどから結晶化あるいは濃縮乾固
物に石油エーテルまたはn-ヘキサンなどを加えて粉末化
される。
たクロマトグラフイーによってさらに精製される。すな
わち濃縮物を適宜の担体に接触させて有効成分を吸着せ
しめ、次いで適宜の溶媒で、有効成分を脱離せしめ、分
別採取する手段が有利に利用される。担体としてはシリ
カゲル，結晶セルロース，吸着性樹脂たとえばダイヤイ
オンＨＰ−20（三菱化成工業株式会社製），アンバーラ
イトＸＡＤ−II（ローム・アンド・ハース社製，米
国），セフアデツクスＬＨ−20（フアルマシア・フアイ
ンケミカルズ社製，スエーデン）などが用いられる。溶
出溶媒は担体の種類によって異なるが、たとえば石油エ
ーテル，n-ヘキサン，トルエン，クロロフオルム，ジク
ロロメタン，酢酸エチル，アセトン，アルコール類，ピ
リジン，酢酸あるいはこれらの混合溶媒を適宜組み合わ
せて用いられる。パチユロリドA,BおよびＣを含む溶出
液は濃縮乾固され、適当な溶媒たとえばn-ヘキサンある
いはジエチルエーテルなどから結晶化あるいは濃縮乾固
物に石油エーテルまたはn-ヘキサンなどを加えて粉末化
される。
後述の実施例１で得られた抗生物質パチユロリドA,Bお
よびＣの物理化学的性状はつぎの通りである。パチユロリドＡ (1)外観：無色結晶 (2)融点：m.p.８３〜８４℃ (3)比施光度：［α］25 Ｄ＋30.1゜(C＝0.95,エタノール
中） (4)分子量測定値：m/z２１０（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (5)元素分析値： 実測値， Ｃ,67.84；Ｈ,8.63 計算値， Ｃ,68.54；Ｈ,8.63；Ｏ,22.83(%) (6)分子式：Ｃ12Ｈ18Ｏ３ (7)紫外部吸収(UV)スペクトル：メタノール中 (8)赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：KBr法（第１図） 主な吸収(cm-1) 3400,3080,2940,2870,1705,1680,1640, 1470,1450,1440,1390,1365,1350,1340, 1320,1300,1265,1250,1240,1205,1175, 1155,1125,1105,1085,1075,1055,1035, 1025,1000, 980, 950, 910, 885, 850, 820, 770, 720, 680, 625, 555, 520. (9)13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中． 20.1(q),22.4(t),24.5(t),25.8(t), 25.9(t),34,9(t),39.2(t),74.9(d), 129.8(d),141.7(d),166.6(s),202.4(s)ppm （ただし、ｓ：singlet，ｄ：doublet，ｔ：triplet，
ｑ：quartetをそれぞれ示す。）パチユロリドＢ (1)外観：無色結晶 (2)融点：m.p.６６〜６７℃ (3)比施光度：［α］25 Ｄ−42.4゜(C＝2.0,エタノール
中） (4)分子量測定値：m/z２１０（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (5)元素分析値： 実測値， Ｃ,68.35；Ｈ,8.47 計算値， Ｃ,68.54；Ｈ,8.63；Ｏ,22.83(%) (6)分子式：Ｃ12Ｈ18Ｏ３ (7)ＵＶスペクトル：メタノール中 λmax２０７nm（ε，8085） (8)ＩＲスペクトル：KBr法（第２図） 主な吸収(cm-1) 3450,3070,2960,2870,1740,1700,1625, 1440,1420,1385,1350,1340,1260,1250, 1180,1135,1120,1100,1080,1025, 980, 925, 880, 865, 820, 765, 725, 640, 590. (9)13Ｃ−ＮＭＲスペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中 19.6(q),20.4(t),23.3(t),24.3(t), 24.9(t),31.9(t),40.2(t),74.5(d), 125.9(d),139.7(d),165.3(s),202.8(s)ppmパチユロリドＣ (1)外観：無色油状物質 (2)比施光度：［α］25 Ｄ−1.89゜(C＝2.0,エタノール
中） (3)分子量測定値：m/z２１２（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (4)元素分析値： 実測値， Ｃ,66.98； Ｈ,9.59 計算値， Ｃ,67.89； Ｈ,9.50； Ｏ,22.61(%) (5)分子式：Ｃ12Ｈ20Ｏ３ (6)ＵＶスペクトル：メタノール中 λmax２１２ｎｍ（ε，9169） (7)ＩＲスペクトル：KBr法（第３図） 主な吸収(cm-1) 3430,2940,2860,1700,1640,1440,1350, 1265,1155,1100, 985, 870, 825, 700 (8)13Ｃ−ＮＭＲスペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中．下記のシグナルを示
す(ppm) 19.4,20.8,22.4,27.7,28.3,33.1,36.0, 70.7,73.2,121.2,150.4,168.2 また、パチユロリドA,BおよびＣの薄層クロマトグラフ
イー上の挙動は下記のとおりである。
よびＣの物理化学的性状はつぎの通りである。パチユロリドＡ (1)外観：無色結晶 (2)融点：m.p.８３〜８４℃ (3)比施光度：［α］25 Ｄ＋30.1゜(C＝0.95,エタノール
中） (4)分子量測定値：m/z２１０（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (5)元素分析値： 実測値， Ｃ,67.84；Ｈ,8.63 計算値， Ｃ,68.54；Ｈ,8.63；Ｏ,22.83(%) (6)分子式：Ｃ12Ｈ18Ｏ３ (7)紫外部吸収(UV)スペクトル：メタノール中 (8)赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：KBr法（第１図） 主な吸収(cm-1) 3400,3080,2940,2870,1705,1680,1640, 1470,1450,1440,1390,1365,1350,1340, 1320,1300,1265,1250,1240,1205,1175, 1155,1125,1105,1085,1075,1055,1035, 1025,1000, 980, 950, 910, 885, 850, 820, 770, 720, 680, 625, 555, 520. (9)13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中． 20.1(q),22.4(t),24.5(t),25.8(t), 25.9(t),34,9(t),39.2(t),74.9(d), 129.8(d),141.7(d),166.6(s),202.4(s)ppm （ただし、ｓ：singlet，ｄ：doublet，ｔ：triplet，
ｑ：quartetをそれぞれ示す。）パチユロリドＢ (1)外観：無色結晶 (2)融点：m.p.６６〜６７℃ (3)比施光度：［α］25 Ｄ−42.4゜(C＝2.0,エタノール
中） (4)分子量測定値：m/z２１０（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (5)元素分析値： 実測値， Ｃ,68.35；Ｈ,8.47 計算値， Ｃ,68.54；Ｈ,8.63；Ｏ,22.83(%) (6)分子式：Ｃ12Ｈ18Ｏ３ (7)ＵＶスペクトル：メタノール中 λmax２０７nm（ε，8085） (8)ＩＲスペクトル：KBr法（第２図） 主な吸収(cm-1) 3450,3070,2960,2870,1740,1700,1625, 1440,1420,1385,1350,1340,1260,1250, 1180,1135,1120,1100,1080,1025, 980, 925, 880, 865, 820, 765, 725, 640, 590. (9)13Ｃ−ＮＭＲスペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中 19.6(q),20.4(t),23.3(t),24.3(t), 24.9(t),31.9(t),40.2(t),74.5(d), 125.9(d),139.7(d),165.3(s),202.8(s)ppmパチユロリドＣ (1)外観：無色油状物質 (2)比施光度：［α］25 Ｄ−1.89゜(C＝2.0,エタノール
中） (3)分子量測定値：m/z２１２（Ｍ＋）（ＥＩ−ＭＳ法） (4)元素分析値： 実測値， Ｃ,66.98； Ｈ,9.59 計算値， Ｃ,67.89； Ｈ,9.50； Ｏ,22.61(%) (5)分子式：Ｃ12Ｈ20Ｏ３ (6)ＵＶスペクトル：メタノール中 λmax２１２ｎｍ（ε，9169） (7)ＩＲスペクトル：KBr法（第３図） 主な吸収(cm-1) 3430,2940,2860,1700,1640,1440,1350, 1265,1155,1100, 985, 870, 825, 700 (8)13Ｃ−ＮＭＲスペクトル： １５ＭＨｚ，重クロロフオルム中．下記のシグナルを示
す(ppm) 19.4,20.8,22.4,27.7,28.3,33.1,36.0, 70.7,73.2,121.2,150.4,168.2 また、パチユロリドA,BおよびＣの薄層クロマトグラフ
イー上の挙動は下記のとおりである。
担体：シリカゲルＧ（メルク社製，西独） 検出法：過マンガン酸カリウム発色法， ＵＶ（２５４nm） 以上述べた物理化学的性状から、パチユロリドA,Bおよ
びＣの構造式は、それぞれ上記式（Ｉ），(II)および(I
II)で表わされる。
びＣの構造式は、それぞれ上記式（Ｉ），(II)および(I
II)で表わされる。
以上述べた性質からパチユロリドA,BおよびＣはそれぞ
れ上記式（Ｉ），(II)および(III)で表わされる大環状
ラクトン系に属する新規化合物である。
れ上記式（Ｉ），(II)および(III)で表わされる大環状
ラクトン系に属する新規化合物である。
パチユロリドA,BおよびＣの各種微生物に対する抗菌ス
ペクトルを第１表に示す。
ペクトルを第１表に示す。
またパチユロリドＡおよびＢならびにＣの抗かび性スペ
クトルを第２表および第３表にそれぞれに示す。
クトルを第２表および第３表にそれぞれに示す。
また、パチユロリドＡおよびＢのマウスを用いた経口投
与による急性毒性（ＬＤ50＞400mg/kg）は低い。
与による急性毒性（ＬＤ50＞400mg/kg）は低い。
以上詳述したように、パチユロリドA,BおよびＣはin vi
tro試験において、ＡおよびＢはグラム陽性および陰性
菌ならびに植物病原性および医真菌などに幅広い抗菌力
を示し、Ｃは医真菌に抗菌力を示し、しかも毒性はそれ
ぞれ低い。したがって、パチユロリドＡおよびＢは、温
血哺乳動物［例、マウス，ラット，犬，ネコ，牛，豚，
羊，ヒト］の細菌感染症，かびの感染症の予防，治療を
目的として細菌感染症治療剤あるいはかび感染症治療剤
として用いることができる。またＣは温血哺乳動物のか
びの感染症の予防，治療を目的としてかび感染症治療剤
として用いることができる。
tro試験において、ＡおよびＢはグラム陽性および陰性
菌ならびに植物病原性および医真菌などに幅広い抗菌力
を示し、Ｃは医真菌に抗菌力を示し、しかも毒性はそれ
ぞれ低い。したがって、パチユロリドＡおよびＢは、温
血哺乳動物［例、マウス，ラット，犬，ネコ，牛，豚，
羊，ヒト］の細菌感染症，かびの感染症の予防，治療を
目的として細菌感染症治療剤あるいはかび感染症治療剤
として用いることができる。またＣは温血哺乳動物のか
びの感染症の予防，治療を目的としてかび感染症治療剤
として用いることができる。
パチユロリドＡまたはＢを投与するにあたっては、たと
えばワセリン，カーボワックス等を基剤とし、パチユロ
リドＢを約0.1ないし１％(W/V)の濃度の含量とした軟膏
剤などとして、上記温血哺乳動物の手，足の皮膚等に塗
布することにより投与される。
えばワセリン，カーボワックス等を基剤とし、パチユロ
リドＢを約0.1ないし１％(W/V)の濃度の含量とした軟膏
剤などとして、上記温血哺乳動物の手，足の皮膚等に塗
布することにより投与される。
またパチユロリドＡおよびＢは植物の生育を阻害する作
用が認められた。第４表にパチユロリドＡおよびＢがタ
イヌビエの生育に及ぼす影響を示す。
用が認められた。第４表にパチユロリドＡおよびＢがタ
イヌビエの生育に及ぼす影響を示す。
このようにパチユロリドＡおよびＢは植物生育阻害剤と
して有用である。
して有用である。
またパチユロリドA,BおよびＣは新しい医薬品，農薬の
合成中間体としても極めて有望な化合物である。
合成中間体としても極めて有望な化合物である。
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
なお、培地におけるパーセント（％）は、とくにことわ
りのない限り重量／容量パーセントを表わす。
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
なお、培地におけるパーセント（％）は、とくにことわ
りのない限り重量／容量パーセントを表わす。
実施例１ 栄養寒天斜面上に生育させたペニシリウム・ウルテイカ
エＳ１１Ｒ５９（ＩＦＯ ３１７２５，ＦＥＲＭ Ｐ−
８１６８）株を、グルコース２％，マルトース３％，生
大豆粉1.5%,コーン・ステイープ・リカー1.0%,ポリペプ
トン（大五栄養化学株式会社製，日本）0.5%,酵母エキ
ス（大五栄養化学株式会社製，日本）0.3%,塩化ナトリ
ウム0.3%(pH6.0)からなる培地500mlを含む２容坂口フ
ラスコに接種して、２８℃で４８時間往復振盪培養し
た。この培養液全量を上記培地に消泡剤アクトコール
（武田薬品工業株式会社製，日本）0.05%を添加した培
地３０を含む容量５０のフアーメンターに接種し、
２８℃で、通気量３０／分，280回転／分の条件下で
４８時間培養した。この培養液６を、グルコース1.5
%，可溶性でん粉4.5%，プロフロ（トレイダーズ・プロ
テイン，バツキー・セルロース社製，米国）1.5%，コー
ン・ステイープ・リカー0.5%(pH7.0)からなる培地に、
アクトコール0.05%を添加した培地120を含む容量200
のフアーメンター（２基）に接種し、２４℃で、通気
量120／分，140回転／分の条件下で６６時間培養し
た。
エＳ１１Ｒ５９（ＩＦＯ ３１７２５，ＦＥＲＭ Ｐ−
８１６８）株を、グルコース２％，マルトース３％，生
大豆粉1.5%,コーン・ステイープ・リカー1.0%,ポリペプ
トン（大五栄養化学株式会社製，日本）0.5%,酵母エキ
ス（大五栄養化学株式会社製，日本）0.3%,塩化ナトリ
ウム0.3%(pH6.0)からなる培地500mlを含む２容坂口フ
ラスコに接種して、２８℃で４８時間往復振盪培養し
た。この培養液全量を上記培地に消泡剤アクトコール
（武田薬品工業株式会社製，日本）0.05%を添加した培
地３０を含む容量５０のフアーメンターに接種し、
２８℃で、通気量３０／分，280回転／分の条件下で
４８時間培養した。この培養液６を、グルコース1.5
%，可溶性でん粉4.5%，プロフロ（トレイダーズ・プロ
テイン，バツキー・セルロース社製，米国）1.5%，コー
ン・ステイープ・リカー0.5%(pH7.0)からなる培地に、
アクトコール0.05%を添加した培地120を含む容量200
のフアーメンター（２基）に接種し、２４℃で、通気
量120／分，140回転／分の条件下で６６時間培養し
た。
フアーメンターからの培養液(200）に、ハイフロ・ス
ーパー・セル（ジヨンズ・マンビル社製，米国）を加
え、ろ過した。ろ液(193）をpH6.5に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液(104）を2%炭酸水素ナトリウ
ム水で洗滌後水洗し、酢酸エチル層を濃縮した。濃縮残
渣(71g)をシリカゲル６０（メルク社製，西独）(300g)
のカラムクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタンで
分画溶出した。
ーパー・セル（ジヨンズ・マンビル社製，米国）を加
え、ろ過した。ろ液(193）をpH6.5に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液(104）を2%炭酸水素ナトリウ
ム水で洗滌後水洗し、酢酸エチル層を濃縮した。濃縮残
渣(71g)をシリカゲル６０（メルク社製，西独）(300g)
のカラムクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタンで
分画溶出した。
活性物質を含む画分を濃縮し、パチユロリドA,Bおよび
Ｃの混合粗物質(39.1g)を得た。粗物質を酢酸エチルに
溶かし、分取用高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬ
Ｃ）に付した。用いた担体はシリカゲルＧ（メルク社
製，西独）で、展開溶媒はn-ヘキサン：酢酸エチル(8.
5：1.5)を用いた。活性物質を含む３ケのピークを分取
し、溶出液を各々濃縮し、濃縮液にn-ヘキサンを加え、
放置すると結晶が析出した。結晶をろ取すると、パチユ
ロリドＢ(6.39g)およびＡ(3.61g)が得られた。
Ｃの混合粗物質(39.1g)を得た。粗物質を酢酸エチルに
溶かし、分取用高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬ
Ｃ）に付した。用いた担体はシリカゲルＧ（メルク社
製，西独）で、展開溶媒はn-ヘキサン：酢酸エチル(8.
5：1.5)を用いた。活性物質を含む３ケのピークを分取
し、溶出液を各々濃縮し、濃縮液にn-ヘキサンを加え、
放置すると結晶が析出した。結晶をろ取すると、パチユ
ロリドＢ(6.39g)およびＡ(3.61g)が得られた。
結晶が析出しなかった第３の画分にはパチユロリドＣが
含まれ、この粗パチユロリドＣを再度分取用ＨＰＬＣに
付し、n-ヘキサン：イソプロピルエーテル：イソプロパ
ノール（８：２：１）で溶出，精製されたパチユロリド
Ｃ(6.29g)が油状物質として得られた。
含まれ、この粗パチユロリドＣを再度分取用ＨＰＬＣに
付し、n-ヘキサン：イソプロピルエーテル：イソプロパ
ノール（８：２：１）で溶出，精製されたパチユロリド
Ｃ(6.29g)が油状物質として得られた。
発明の効果 本発明によって製造されるパチユロリドＡおよびＢは優
れた抗かび，抗細菌および植物生育阻害作用を有してい
るので、かびの感染症，細菌感染症の治療剤および植物
成長阻害剤として、またパチユロリドＣは優れた抗かび
作用を有しているのでかびの感染症の治療剤として用い
ることができる。
れた抗かび，抗細菌および植物生育阻害作用を有してい
るので、かびの感染症，細菌感染症の治療剤および植物
成長阻害剤として、またパチユロリドＣは優れた抗かび
作用を有しているのでかびの感染症の治療剤として用い
ることができる。
第１，２および３図は、実施例１で得られたパチユロリ
ドA,BおよびＣの赤外部吸収スペクトルをそれぞれ表わ
す。
ドA,BおよびＣの赤外部吸収スペクトルをそれぞれ表わ
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/08 Ｃ１２Ｒ 1:80）
Claims (2)
- 【請求項１】それぞれ式Ｉ，IIまたはIII で表わされるパチユロリドＡ，ＢまたはＣ。
- 【請求項２】ペニシリウム属に属しそれぞれ式Ｉ，IIま
たはIII で表わされるパチユロリドＡ，Ｂ およびＣの少なくとも一種を生産する能力を有する微生
物を培地に培養し、培養物中に該化合物を生成蓄積せし
め、これを採取することを特徴とするパチユロリドＡ，
ＢおよびＣの少なくとも一種の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6782985 | 1985-03-29 | ||
| JP60-67829 | 1985-03-29 | ||
| JP60-222192 | 1985-10-04 | ||
| JP22219285 | 1985-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62294676A JPS62294676A (ja) | 1987-12-22 |
| JPH0613499B2 true JPH0613499B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=26409031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4794086A Expired - Lifetime JPH0613499B2 (ja) | 1985-03-29 | 1986-03-05 | パチュロリドおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613499B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6337410B2 (en) * | 1996-11-25 | 2002-01-08 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antibiotic TKR459, production method, and microorganism |
| WO1998023767A1 (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antibiotic tkr 459, production method, and microorganism |
| WO2002099113A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Macrolide compounds, antifungal agents using the same, macrolide compound-producing bacterium belonging to the genus sorangium and process for producing macrolide compounds using the same |
| CN105218508B (zh) * | 2015-11-13 | 2018-04-03 | 雅本化学股份有限公司 | 一种三氟甲基修饰的(+)‑Patulolide C及其制造方法 |
-
1986
- 1986-03-05 JP JP4794086A patent/JPH0613499B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62294676A (ja) | 1987-12-22 |
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