JPH0613532B2 - 二量体の生成方法 - Google Patents

二量体の生成方法

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JPH0613532B2
JPH0613532B2 JP63196999A JP19699988A JPH0613532B2 JP H0613532 B2 JPH0613532 B2 JP H0613532B2 JP 63196999 A JP63196999 A JP 63196999A JP 19699988 A JP19699988 A JP 19699988A JP H0613532 B2 JPH0613532 B2 JP H0613532B2
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カミール・エイ・ブーレット
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、二量体(dimer)アルカロイド化合物、特に
カタランタス（ビンカ）(Catharanthus(Vinca))アルカ
ロイドグループの化合物を生成するための新しい方法に
関する。さらに詳しくは、この発明は式Ｉで表される抗
ウィルス性、抗白血病（抗腫瘍性）化合物、ビンクリス
チン及びビンブラスチンのような二量体の生成方法に関
する。
上述した化合物は、ＲがＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１がＯ
ＣＨ３である場合には、ビンブラスチン（ＮＳＣ 4948
2）であり、ＲがＣＯＯＣＨ３、Ｒ１がＯＣＨ３、Ｎ１
がＮ−ＣＨＯ（Ｎ−フォルミル）である場合にはビンク
リスチン（ＮＳＣ67574）である。
重要な抗腫瘍性薬剤を含むこの発明による二量体アルカ
ロイド系(series)は、カタランチン(catharanthine)
（式II，Ｒ＝ＣＯＯＣＨ３）のようなインドールユニッ
トと、ビンドリン（式III）のようなジヒドロインドー
ルユニットから形成されている。この二量体アルカロイ
ド系においては、化合物を構成する２つのユニットはイ
ンドールユニット中の脂肪族中心Ｃ18とビンドリン部分
の芳香族炭素Ｃ15とに係わる炭素−炭素結合を介して結
合されている。
（発明の概要） この発明における改良点は以下のとおりである。
まず、第１に還元方法が改良されている。この還元方法
においては、段階(e)に述べられているようにイミン中
間体（式VI）からエナミン（式VIII）への変換は種々の
新しい１，４−ジヒドロニコチンアミド（式IX，Ｒ２＝
Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＯＮＨ２であり、Ｒ１は式VI
のイミン中間体の１，２−還元対１，４−還元に関する
ＮａＤＨモデルを示す表１に掲げられた式XXVII〜XXXII
によって表されるアリル、カルボキシエステル(caqrbox
ylicesters)、糖(sugers)、カルボン酸、及びカルボン
酸塩のような種々の官能基を含む）と式XXXIII及び式XX
XIVのような１，４−ジヒドロピリジン化合物を用いて
行なわれる。
とりわけ重要なことは、電子を豊富に含む官能基（例え
ば正に帯電したイミン中間体（式VI）と配位(coordinat
ion)可能な式IXのＲ１中のカルボキシルエステル及びカ
ルボン酸塩）が存在することである。前述した配位によ
り、イミン中間体（式VI）の還元の割合とレジオセレク
ティビティ(regioselectivity)（１，２−還元に対する
１，４−還元）の両方が増大し、エナミン（式VIII）の
収率(yield)が改善される。イミン中間体（式VI）を還
元し、次の操作を行なう前に反応混合物を低温（０℃〜
−７０℃）、好ましくは−４０℃以下に保つことによっ
て、後者の化合物、すなわちエナミンの生成をさらに改
善することができる。
イミン中間体（式VI）の１，４−還元によるエナミン
（式VIII）の合成に対する上述した改善に関連した特定
の例が、例１〜９（手続Ｃ〜Ｋ）に与えられている。こ
れらの例の結果はイミン中間体（式VI）の１，４−還元
対１，２−還元に対する還元剤の影響を示す表２及びイ
ミン中間体（式VI）の１，４−還元対１，２−還元に対
する温度の影響を示す表３に要約されている。表２は各
々式XXXI及び式XXXIIの還元剤を用いた還元手続（例７
及び例８の手続Ｉ及び手続Ｊ）がエナミン（式VIII）の
最も大きな収率を与えることを示している。表３はXXXI
Iの還元剤によるイミン中間体（式VI）の還元における
温度の影響を示している。還元温度を−４０℃まで下げ
ると（例９の手続Ｋ(ii)），１，２−還元生成物である
３，４−デヒドロビンブラスチン（式VII）に対する
１，４−還元生成物であるエナミン（式VIII）の比(4.
2:1)と反応全体の収率（８５％）の両方が増大する。
改善の第２点は親出願に開示されているエナミン（式VI
II）のイミン中間体（式XVI）への酸化反応に関する。
ビンブラスチン（式Ｉ）の生成収率を最適化するため
に、この酸化反応における種々のパラメータが検討され
た。
表４はエナミン（式VIII）からのビンブラスチン（式
Ｉ）の生成に対する塩化第二鉄濃度の影響を示してい
る。２当量の塩化第二鉄の場合にビンブラスチン（式
Ｉ）に対して最も大きな収率が得られる。
表５はエナミン（式VIII）から得られるビンブラスチン
（式Ｉ）の生成に対する酸化時間の影響を示している。
ビンブラスチン（式Ｉ）の収率は２当量の塩化第二鉄の
もとに５〜２０分間エアレーションを行なった時に最大
となる。
表６は２当量の塩化第二鉄が存在する条件下でのエナミ
ン（式VIII）から生成されるビンブラスチン（式Ｉ）の
収率に対する酸化温度の影響を示している。逆相ＨＰＬ
Ｃ定量によると、ＮａＢＨ４を用いた還元生成の後のビ
ンブラスチン（式Ｉ）の収率は温度範囲０℃〜２０℃に
おいて最も高くなることがわかる。
ビンブラスチン（式Ｉ）の生成に対するエナミン（式VI
II）の溶液の希釈の影響が表７に示されている。ＮａＢ
Ｈ４を用いた還元生成の後の逆相ＨＰＬＣ定量によれ
ば、０℃において（２当量の）塩化第二鉄が存在する条
件下でエアレーションを行なう前のエナミン（式VIII）
溶液の希釈ファクタが１０〜２０の場合に、ビンブラス
チン（式Ｉ）の収率は最大となる。
要約すると、この発明における特別の改良点はエナミン
（式VIII）の酸化反応に関係するものであり、上述した
イミン中間体（式VI）の還元によって得られたエナミン
（式VIII）溶液を還元の時に用いたものと同じ溶媒によ
って希釈（５〜５０倍）する手続を有する。実際的な目
的に対しては好ましい希釈ファクタは通常８〜１２倍の
範囲である。上述した手続は低温（０℃〜−７０℃）、
好ましくは−４０℃以下で、かつアルゴンや周期律表の
ゼロ族に属する不活性ガス（窒素，ヘリウム，ネオン，
他）のような不活性雰囲気中で行なわれる。こうした希
釈手続の後、上述したようにして（（２当量の）塩化第
二鉄が存在する条件下で０℃において６０ml／分の流量
で１５分間エアレーションを行なう）、また親出願にお
いて開示されているようにしてエナミン（式VIII）の酸
化を行なうことができ、それに対応するイミン中間体
（式XVI）が生成される。
改良の第３点目はアルカリ金属のホウ水素化物（ＮａＢ
Ｈ４，ＫＢＨ４，ＬｉＢＨ４，他）によるイミン中間体
（式XVI）のビンブラスチン（式Ｉ）及び／あるいはリ
ューロシジン(leurosidine)（式XXXV）への還元に関係
している。エナミン（式VIII）の酸化によって得られた
イミン中間体（式XVI）及び式（XVIa）は、低温（４℃
〜−２０℃）、好ましくは０℃においてアルカリ金属の
ホウ水素化物を加えることによって還元される。還元は
8.5以下のpH、好ましくは7.5〜8.0のpHで行なわれる。
次に、反応混合物全体は親出願に開示されているような
アルカロイド生成物の抽出、分離を行なう前に真空中(i
n vacuo)において低温（０℃〜１０℃）で濃縮される。
実際的な目的のためには、上述したすべての改良点は、
インドールユニット（式II、式XXII、式XXIII）及びジ
ヒドロインドールユニット（式XXI，Ｒ＝Ｈ）から式XXI
で表される最終的な生成物を得るワンポット(one-pot)
操作内で行なわれるプロセス全体へ直接に組入れること
ができる。カタランチン及びビンドリンからビンブラス
チンを得るワンポットプロセスに対する最適な手続を示
す反応式１に要約されているように、種々の中間体（式
XXIV、式VI、式VIII及び式XVI）の単離は省略されてい
る。
要約すると、この発明による方法は初期材料としてのビ
ンドリンと、以下の式で表されるようなフェニル、アル
キル、及びアミド誘導体を用いてカタランチン及びジヒ
ドロカタラチンから二量体生成物を生成するために用い
ることができる。
式XXIは式に示されているようなものであり、式中にお
いてａｌｋはＣ１−Ｃ６の低級アルキルグループ、好ま
しくはＣ１−Ｃ３を表しており、アリルはベンジル、ス
チリル、キシリルのようなモノアリルであり、Ｒ１は水
素、ａｌｋ、ＣＨＯ及びＣＯＲ５（ここでＲ５はアルキ
ルあるいはアリル）から成るグループのメンバであり、
Ｒ２及びＲ３は水素及び−ＣＯ−ａｌｋから成るグルー
プのメンバであり、Ｒ４はＣＯＯ−ａｌｋ、ＣＯＮＨ−
ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、及びＣＯＮ（Ｒ
６）２（ここにＲ６はアルキル）から成るグループのメ
ンバであり、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ
−から成るグループのメンバであり、Ｒは式XXIIあるい
は式XXIIIで表されるインドール族のメンバである。こ
こにＲ７は水素あるいはＣＯＯ−ａｌｋから成るグルー
プのメンバであり、Ｒ８は水素、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、Ｏ
ＣＯ−ａｌｋ、あるいはアルキルから成るグループのメ
ンバであり、Ｒ９は水素、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、ＯＣＯ−
ａｌｋ、あるいはａｌｋから成るグループのメンバであ
り、Ｒ10は水素、ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ、ＯＣＯ−ａｌｋか
ら成るグループのメンバであり、Ｒ11は水素あるいはＣ
ＯＯ−ａｌｋから成るグループのメンバであり、Ｒ12は
アルキルから成るメンバである。
（実施例） この発明は特に以下の式で表される化合物を生成するた
めのプロセスに関する。
ここに式XXIにおいて、 アルキル＝ＣＨ３あるいは（ＣＨ２）ｎＸＨ３、 ただしｎ＝１〜５ Ｒ１＝ＣＨ３あるいはＣＨＯ Ｒ２＝ＨあるいはＣＯ−ａｌｋ Ｒ３＝Ｈ Ｒ４＝ＣＯＯ−ａｌｋＣＯＮＲ13Ｒ14、 ただしＲ13とＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、あ
るいは置換アリル基から成るグループの中の任意のメン
バ Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ２−ＣＨ２− Ｒ＝式XXIIあるいは式XXIII Ｒ７＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ８＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋあるいは
アルキル Ｒ９＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋあるいは
アルキル Ｒ10＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋ Ｒ11＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ12＝Ｈあるいはアルキル である。
この発明のプロセスは、アザバイシクロ−オクタン部を
含む天然イボガアルカロイド族のインドールユニット
と、天然アスピドスペルマ及びビンカアルカロイド族の
ジヒドロインドールユニットに対し、これら２つのユニ
ット間における炭素−炭素結合の立体化学がビンブラス
チンと同じである場合に、前記インドールユニットとジ
ヒドロインドールユニットから生成される二量体の合成
に関するものであり、以下の段階(a)〜(j)から成る。す
なわち、−７０℃〜＋４０℃の冷温において橋状窒素を
酸化することによって前記インドールユニットからＮ−
酸化物インドール中間体を形成し、この中間体を単離せ
ずにおく段階(a)と、前記Ｎ−酸化物インドール中間体
を、無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸、及び塩化アセチル
から成るグループの中の１つのメンバが存在する中で処
理して、ポロノフスキタイプの切断反応を起こさせる段
階(b)と、段階(b)の生成物を単離することなく、無水酢
酸、ハロゲン化無水酢酸、及び塩化アセチルが存在する
中で、−７０℃〜＋４０℃の低温の不活性条件下で前記
反応生成物をジヒドロインドールユニットと結合させる
段階(c)と、−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒
を蒸発させることによって段階(c)の生成物を単離する
段階(d)と、次に示す式IXによって表される １，４−ジドロピリジン化合物（式IX中のＲ３及びＲ５
はカルボキシルエステル（ＣＯＯ−ａｌｋ）であり、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は水素、アルキル、アリル（ハ
ンチエステル系(Hantzch ester series)）あるいはＮ−
置換１，４−ジヒドロニコチン酸アミドから成るグルー
プのメンバであり、Ｒ１は例えばベンジルのような置換
アリル基あるいは置換アルキル基であり、Ｒ３はＣＯＮ
Ｒ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル基、ア
リル基から成るグループの１つのメンバである）によっ
て段階(d)の生成物を還元する段階(e)と、−２０℃〜０
℃の低温度範囲で溶媒を蒸発させることによって、段階
(e)の生成物である式VIIIのエナミンを単離する段階(f)
と、低温（０℃〜−７０℃）、好ましくは−４０℃以下
において段階(e)の生成物であるエナミンの溶液を同じ
溶媒によって５〜５０倍、好ましくは８〜１２倍に希釈
する段階(g)と、段階(f)において得られたエナミン、あ
るいは段階(g)において得られたエナミン溶液を用いて
以下のような多数の酸化プロセス、すなわち(1)エナミ
ン溶液を開放空気中で攪拌するか、あるいは溶液中に空
気／酸素の気泡流を通すことによる制御されたエアレー
ション／酸素化、(2)(1)と同様であるが金属イオンを加
えて行なうエアレーション／酸素化、(3)(1)と同様であ
るが式XIIで表わされるフラビンコエンザイムを加えてX
IIIで表わされる１，５−ジヒドロコエンザイム生成す
るようなエアレーション／酸素化、(4)(1)と同様である
が過酸化水素及び／あるいは式Ｒ−ＯＯＨ（Ｒはアルキ
ルあるいはアリル）で表わされるヒドロ過酸化物を加え
て行なうエアレーション／酸素化によって式XVIあるい
は式XVIaのイミン中間体を生成する段階(h)と、−２０
℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を蒸発させることに
よってイミン中間体あるいは段階(h)において得られた
イミン中間体を単離する段階(i)と、段階(i)において得
られた生成物、あるいは段階(h)において得られたイミ
ン中間体溶液を、段階(h)の酸化プロセスにおいて用い
たのと同様の適当な溶媒（有機溶媒及び／あるいは水性
溶媒）中でアルカリ金属ホウ水素化物（ＮａＢＨ４，Ｋ
ＢＨ４，ＬｉＢＨ４）によって還元することによって、
ビンブラスチンやビンクリスチン、及びリューロシジン
（式XXXV）がその例である式XXIで表わされる目標の化
合物に変換する段階(j)から成る。
特に重要なことは、式IXのＲ１に（例えばカルボキシル
エステル及びカルボン酸塩のような）電子を豊富に有し
正に帯電したイミン中間体（式VI）と配位可能な官能基
が存在することである。こうした１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物の幾つかの例が表１（例えば式XXXI及び式XX
XII）に挙げられている。こうした配位はイミン中間体
（式VI）の還元の割合及びレジオセレクティビティ
（１，２−還元に対する１，４−還元）の両方を増大さ
せ、これによってエナミン（式VIII）の収率が増大す
る。
還元は−６０℃〜＋６０℃、好ましくは、−２０℃〜−
４０℃の不活性雰囲気中において行なわれる。使用する
溶媒は、アルコール、アセトニトリルあるいはこの系列
のより高級なメンバ、ジメチルスルホキシド，ジメチル
フォルムアミド(dimethylformamide)、ジオキサン及び
テトラヒドロフランのような種々のエーテル、及び塩素
化炭化水素(chlorinated hydrocarbon)である。
段階(h)の酸化プロセス(1)〜(4)は、アルコール、アセ
トニトリルあるいはこの系列のより高級なメンバ、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、ジオキサ
ンやテトラヒドロフランのような種々のエーテル、ベン
ジンやトルエンのような芳香族炭化水素等の有機溶媒中
で行なわれる。５〜９のpH、好ましくは６〜８の範囲の
pHを有する緩衝溶液(aqueons buffer)（例えばリン酸
塩、トリス−ＨＣＩ，ＭＥＳ緩衝溶液）を共溶媒(co-so
lvent)として用いることができる。反応温度は−６０℃
〜＋６０℃の範囲である。
特に重要なことは、式IXのＲ１に（例えばカルボキシル
エステル及びカルボン酸塩のような）電子を豊富に有し
正に帯電したイミン中間体（式VI）と配位可能な官能基
が存在することである。こうした１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物の幾つかの例が表１（例えば式XXXI及び式XX
XII）に挙げられている。こうした配位はイミン中間体
（式VI）の還元の割合及びレジオセレクティビディ
（１，２−還元に対する１，４−還元）の両方を増大さ
せ、これによってエナミン（式VIII）の収率が増大す
る。
還元は−６０℃〜＋６０℃、好ましくは−２０℃〜−４
０℃の不活性雰囲気中において行なわれる。使用する溶
媒は、アルコール、アセトニトリルあるいはこの系列の
より高級なメンバ、ジメチルスルホキシド，ジメチルフ
ォルムアミド(dimethylformamide)、ジオキサン及びテ
トラヒドロフランのような種々のエーテル、及び塩素化
炭化水素(chlorinated hydrocarbon)である。
上述した段階(e)の生成物である式VIIIのエナミンは、
好ましくは−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を
蒸発させることによって単離される。
また、この発明のプロセスにおいては生成されたエナミ
ンを以下の酸化プロセスによって酸化することによって
イミン中間体（式XVI及び式XVIa）を生成する。この酸
化プロセスは、(a)エナミン溶液を開放空気中で攪拌す
るか、あるいは溶液中に空気／酸素の気泡流を通すこと
による制御されたエアレーション／酸素化と、(b)段階
(h)の酸化プロセス(1)と同様であるが塩化第二鉄を加え
て行なうエアレーション／酸素化と、(c)段階(h)の酸化
プロセス(1)と同様であるが式XIIによって表わされるフ
ラビンコエンザイムを加えて行ない、式XIIIによって表
わされる１，５−ジヒドロフラビンコエンザイムをイン
サイチュー(in situ)で生成するエアレーション／酸素
化から成る。
酸化プロセスは、アルコール、アセトニトリルあるいは
この系列のより高級なメンバ、ジメチルスルホキシド、
ジメチルフォルムアミド、ジオキサンやテトラヒドロフ
ランのようなエーテル、ベンゼンやトルエンのような芳
香族炭化水素、等の有機溶媒の中で行なわれる。
［実験例］ 以下の例は２０℃において行なった。
実験例１ 〈１−ジフェニルメチル（−１，４−ジヒドロニコチン
アミド（式IX、Ｒ１−ジフェニルメチル；Ｒ２＝Ｒ４＝
Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）（式XXVII）によ
るイミン中間体（式VI）の還元−エナミン（式VIII）の
合成−（手続Ｃ）〉 脱ガスされたエタノール（6ml）の中の攪拌されたイミ
ン中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティ
ブ雰囲気下でメタノール（6ml）中の１−ジフェニルメ
チル−１，４−ジヒドロニコチンアミド（式XXVII）（7
6mg，2.5当量）を加えた。還元剤は、６０分に１当量ず
つの割合で少しずつ加えた。この後、逆相ＨＰＬＣ分析
（ウォーターズラジアルパック(Water Radial Pak)Ｃ18
あるいはＣＮカートリッジ、溶媒システムとしてメタノ
ール−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ）を行なった結果、他の生成物
と共に0.9：１の割合（収率60％）でエナミン（式VII
I）と３′，−４′−デヒドロビンブラスチン（式VII）
の生成されたことがわかった。
実験例２ 〈１−ベンジル−３−シアノ(cyano)−１，４−ジヒド
ロピリジン（式IX、Ｒ１＝ベンジル；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５
＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＮ）（式XXXIII）によるイミン中
間体（式VI）の還元−エナミン（式VIII）の合成−（手
続Ｄ）〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中の攪拌されたイミン
中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ
雰囲気下においてメタノール（10ml）の中の１−ベンジ
ル−３−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン（式XXXII
I）（206mg，10当量）を加えた。還元剤は、６０分に１
当量の割合で少しずつ加えた。この後、逆相ＨＰＬＣ分
析（上述したのと同様のもの）を行なった結果、他の生
成物と共に１：１の割合（40％の収率）でエナミン（式
VIII）と３′，４′−デヒドロビンブラスチン（式VI
I）の生成されたことがわかった。
実験例３ 〈１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチニル(dihydro
nicotinyl)（２′−カルバモイル(carbamoly)−ピロリ
ジニル(pyrrolidinyl)）−アミド（式IX，Ｒ１＝ベンジ
ル；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝（２′−カル
バモイル−ピロリジニル）カルボニル）（式XXXIV）に
よるイミン中間体（式VI）の還元−エナミン（式VIII）
の合成−（手続Ｅ）〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中の攪拌されたイミン
中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ
雰囲気下においてメタノール（5ml）の中の１−ベンジ
ル−１，４−ジヒドロニコチニル−（２′−カルバモイ
ル−ピロリジニル）−アミド（式XXXIV）（163mg，５当
量）を加えた。還元剤は３０分に１当量の割合で少しず
つ加えた。この後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同
様のもの）を行なった結果、他の生成物と共に1.1：１
の割合（収率60％）でエナミン（式VIII）と３′，４′
−デヒドロビンブラスチン（式VII）の生成されたこと
がわかった。
実験例４ 〈１，４−ジヒドロ−１−（１−メトオキシカルボニル
イソブチル）−ニコチンアミド（式IX、Ｒ１＝１−メト
オキシカルボニルイソブチル；Ｒ２＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；
Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）（式XXVIII）−エナミン（式VIII）
の合成−（手続Ｆ）。〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中の攪拌されたイミン
中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ
雰囲気下においてメタノール（6ml）中の１，４−ジヒ
ドロ−１−（１−メトオキシカルボニルイソブチル）−
ニコチンアミド（式XXVIII）（150mg，６当量）を加え
た。還元剤は３０分に１当量の割合で少しずつ加えた。
この後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）
を行なった結果、他の生成物と共に２：１の割合（収率
65％）でエナミン（式VIII）と３′，４′−デヒドロビ
ンブラスチン（式VII）の生成されたことがわかった。
実験例５ 〈１−（２′，３′，４′，６′−テトラアセチル−
（β）−Ｄ−グルコピラノシジル(glucopyranosidyl)−
１，４−ジヒドロニコチンアミド（式(IX)，Ｒ１＝
（２′，３′，４′，６′−テトラ−アセチル−（β）
−Ｄ−グルコピラノシジル；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝
Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）（式XXIX）によるイミン中間体
（式VI）の還元−エナミン（式VIII）の合成−（手続
Ｇ）。〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中の攪拌されたイミン
中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンポジティブ雰
囲気下においてメタノール（10ml）中の１−（２′，
３′，４′，６′−テトラアセチル−（β）−Ｄ−グル
コピラノシジル(glucopyranosidyl)−１，４−ジヒドロ
ニコチンアミド（式XXIX）（238mg，５当量）を加え
た。還元剤は６０分に１当量の割合で少しずつ加えた。
この後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）
を行なった結果、他の生成物と共に1.5：１の割合（70
％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，４′−デヒド
ロビンブラスチン（式VII）の生成されたこ とがわかった。
実験例６ 〈１，４−ジヒドロ−１−（２′−メトホキシカルボニ
ルイソプロピル）−ニコチンアミド（式IX，Ｒ１＝２′
−メトオキシカルボニルイソプロピル；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ
５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）（式XXX）によるイ
ミン中間体（式VI）の還元−エナミン（式VIII）の合成
−（手続Ｈ）。〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中の攪拌されたイミン
中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ
雰囲気下においてメタノール（7ml）中の１，４−ジヒ
ドロ−１−（２′−メトオキシ−カルボニルイソプロピ
ル）−ニコチンアミド（式XXX）（82mg，3.5当量）を加
えた。還元剤は３０分に１当量の割合で少しずつ加え
た。この後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のも
の）を行なった結果、他の生成物と共に１．１：１の割
合（65％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，４′−
デヒドロビンブラスチン（式VII）の生成されたことが
わかった。
実験例７ 〈１，４−ジヒドロ−１−（１′，２′−ジメトオキシ
カルボニルエチル）−ニコチンアミド（式XXXI，Ｒ１＝
１′，２′−ジメトキシカルボニルエチル、Ｒ２＝Ｒ４
＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）（式XXXIによる
イミン間体（式VI）の還元−エナミン（式VIII）の合成
−（手続Ｌ）〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中のイミン中間体（式V
I，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ雰囲気下にお
いてメタノール（10ml）中の１，４−ジヒドロ−１
（１′，２′−ジメトオキシカルボニルエチル）−ニコ
チンアミド（式XXXI）（148mg，５当量）を加えた。還
元剤は３０分に１当量の割合で少しずつ加えた。この
後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）を行
なった結果、他の生成物と共に１．１：１の割合で（70
％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，４′−デヒド
ロビンブラスチン（式VII）の生成されたことがわかっ
た。
実験例８ 〈１，４−ジヒドロ−１−（ナトリウム−イソブチル−
１−カルボキシレート(carboxylate)）−ニコチンアミ
ド（式IV，Ｒ１＝ナトリウム−イソブチル−１−カルボ
キシレート；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯ
ＮＨ２）（式XXXII）によるイミン中間体（式VI）の還
元−エナミン（XXXII）の合成−（手続Ｊ）〉 脱ガスされたメタノール（6ml）中のイミン中間体（式V
I，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティブ雰囲気下にお
いてメタノール（6ml）中の１，４−ジヒドロ−１（ナ
トリウム−イソブチル−１−カルボキシレート）−ニコ
チンアミド（式XXXII）（130mg，５当量）を加えた。還
元剤は３０分に１当量の割合で少しずつ加えた。この
後、逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様のもの）を行
なった結果、他の生成物と共に２．２：１の割合で（70
％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，４′−デヒド
ロビンブラスチン（式VII）の生成されたことがわかっ
た。
実験例９ 〈低温での１，４−ジヒドロ−１−（ナトリウム−イソ
ブチル−１−カルボキシレート）−ニコチンアミド（式
IX，Ｒ１＝ナトリウム−イソブチル−１−カルボキシレ
ート；Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮ
Ｈ２）（式XXXII）によるイミン中間体（式VI）の還元
−エナミン（式VIII）の合成−（手続Ｋ）〉 (i)−２０℃の脱ガスされたメタノール（6ml）中のイミ
ン中間体（式VI，100mg）溶液へ、アルゴンのポジティ
ブ雰囲気下においてメタノール（6ml）中の１，４−ジ
ヒドロ−１（ナトリウム−イソブチル−１−カルボキシ
レート）−ニコチンアミド（式XXXII）（155mg，６当
量）を加えた。還元剤は少しずつ加えた。４５分後、こ
の温度において逆相ＨＰＬＣ分析（上述したのと同様の
もの）を行なった結果、他の生成物と共に３．２：１の
割合で（80％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，
４′−デヒドロビンブラスチン（式VII）の生成された
ことがわかった。
(ii)−４０℃以上で反応を行なうと、６０分後に4.2：
１の割合（85％の収率）でエナミン（式VIII）と３′，
４′−デヒドロビンブラスチン（式VII）が生成され
た。
実験例１０ 〈塩化第二鉄が存在する条件下において空気で高希釈(H
igh Dilution)エナミン（式VIII）を酸化し、イミン中
間体（式XVI）を生成することによるビンブラスチン
（式Ｉ）の合成。（方法５）〉 イミン中間体（式VI，200mg）から得られたエナミン
（式VIII）（手続Ｋ（ｉｉ））を含む溶液を、酸化する
前にメタノール（全容積 120ml）で５倍に希釈した。
次に塩化第二鉄（75mg，２当量）を加え、０℃において
２０分間溶液中で気泡を通した。ホウ水素過ナトリウム
(sodium borohydride)(200mg)を加え、さらに水(100mg)
を加え酢酸エチル（３×200ml）で抽出を行なう前に真
空中で溶液を濃縮した。化合した有機抽出物をＮａＳＯ
４の上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物
はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＴＬＣグレー
ド，15ｇ）で純化した。エーテル：クロロホルム(10:7)
で溶離することにより、３′，４′−デヒドロビンブラ
スチン（式VII，18mg，11％）が得られた。エーテル：
クロロホルム：メタノール(10:7:0.5)でさらに溶離する
ことにより、ビンブラスチン（式Ｉ，62mg，37％）が得
られた。
実験例１１ 〈カタランチン（式II及びビンドリン（式III）のビン
ブラスチン（式Ｉ）及びリューロシジン（式XXXV）への
ワンポット変換−全手続〉 アルゴンのポジティブ雰囲気下で−１５℃の乾燥ジクロ
ルメタン(4.5ml）中のカタランチン溶液へ、ｍ−過安息
香酸（330mg，1.9mmol）を少しずつ加え、混合物を−１
０℃〜−１５℃において５分間攪拌した。この後、反応
混合物を−４０℃まで冷却し、乾燥ジクロルメタン(1m
l)中のビンドリン（式III，450mg，1mmol）溶液を加
え、さらにすぐその後無水トリフルオル酢酸(trifluoro
aceticanhydride)(1ml,7,1mol)を加えた。２時間後、−
６０℃において真空中（高真空ポンプ）で揮発物を取除
き、アルゴンでシステムを洗い流した(flushing)後、乾
燥し脱ガスされたメタノール(12ml)を加えた。結果とし
て得られるオレンジ(orange)溶液を−４０℃まで冷却
し、アルゴンのポジティブ雰囲気下において乾燥し脱ガ
スされたメタノール(12ml）中の１，４−ジヒドロ−１
−（ナトリウム−イソブチル−１−カルボキシレート）
−ニコチンアミド（式XXXII）（1.5g，6mmol）溶液を加
えた。還元が完了した後（逆相ＨＰＬＣモニタによ
る）、コールドメタノール(cold methanol)（約300ml）
を加えた。この時、溶液の温度は−５℃と０℃の間に保
った。次に塩化第二鉄（330mg，2mmol）を加え、乾燥し
た気泡を６０ml／分の流量で２０分間溶液中に通した。
ホウ水素過ナトリウム(1g)を加え、次に水(100ml)を加
え酢酸エチル（３×150ml）で抽出を行なう前に真空中
（ウォータアスピレータ）で溶液を濃縮した。化合した
有機抽出物はＮａＳＯ４上で乾燥され、真空中において
溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物は前述
したクロマトグラフィによって純化され、３′，４′
−′−デヒドロビンブラスチン（式VIII，95mg，12
％），ビンブラスチン（式Ｉ，315mg，39％），及びリ
ューロシジン（式XXXV，130mg，16％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイス・エス・エル・チョイ カナダ国 ブイ５エイ ２ジー１ ブリテ ィッシュ・コロンビア，バーナビー，ケリ ーウッド・クレセント 7672 (72)発明者 中野 潤 滋賀県守山市勝部町1180―５ (72)発明者 塚本 博樹 愛知県刈谷市小山７―122 (72)発明者 カミール・エイ・ブーレット カナダ国 ティー６アール １ジー５ ア ルバータ，エドモントン，ヒース・ロード 265 (72)発明者 マイケル・マキュー イギリス国 ジー３ ７ティー２ スコッ トランド，グラスゴウ，ソーキホール・ス トリート 1019

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アザバイシクロ−オクタン部を含む天然イ
    ボガアルカロイド族のインドールユニットと、天然アス
    ピドスペルマ及びビンカアルカロイド族のジヒドロイン
    ドールユニットに対し、これら２つのユニット間におけ
    る炭素−炭素結合の立体化学がビンブラスチンと同じで
    ある場合に、前記インドールユニットとジヒドロインド
    ールユニットから生成され、次の式 ここに、式XXIにおいて アルキル＝ＣＨ３あるいは（ＣＨ２）ｎＸＨ３ ただしｎ＝１〜５ Ｒ１＝ＣＨ３あるいはＣＨＯ Ｒ２＝ＨあるいはＣＯ−ａｌｋ Ｒ３＝Ｈ Ｒ４＝ＣＯＯ−ａｌｋあるいはＣＯＮＲ13Ｒ14ただしＲ
    13とＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、アリル及び
    置換アリル基から成るグループの中の任意のメンバ Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ− あるいは−ＣＨ２−ＣＨ２− Ｒ＝式XXIIあるいは式XXIII Ｒ７＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ８＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋあるいは
    アルキル Ｒ９＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋあるいは
    アルキル Ｒ10＝Ｈ，ＯＨ，Ｏ−ａｌｋ，ＯＣＯ−ａｌｋ Ｒ11＝ＨあるいはＣＯＯ−ａｌｋ Ｒ12＝Ｈあるいはアルキル で表される二量体の生成方法であって、 段階(a)〜(j)から成り、段階(a)が−７０℃〜＋４０℃
    の冷温において橋状窒素を酸化することによって前記イ
    ンドールユニットからＮ−酸化物インドール中間体を形
    成することから成り、この段階(a)では前記中間体が単
    離されず、前記段階(b)が前記Ｎ−酸化物インドール中
    間体を無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸及び塩化アセチル
    から成るグループ中の１つのメンバが存在する中で処理
    してポロノフスキタイプの切断反応を起こさせることか
    ら成り、前記段階(c)が段階(b)の生成物を単離すること
    なく、無水酢酸、ハロゲン化無水酢酸及び塩化アセチル
    が存在する中で、−７０℃〜＋４０℃の低温の不活性条
    件下で前記反応生成物をジヒドロインドロ−ルユニット
    と結合させることから成り、前記段階(d)が−２０℃〜
    ０℃の範囲の低温において溶媒を蒸発させることによっ
    て段階(c)の生成物を単離することから成り、前記段階
    (e)が次に示す式IX によって表される１，４−ジヒドロピリジン化合物によ
    って段階(d)の生成物を還元することから成り、式IX中
    のＲ３及びＲ５はカルボキシルエステル（ＣＯＯ−ａｌ
    ｋ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６が水素、アルキ
    ル、アリル（ハンチエステル系）及びＮ−置換１，４−
    ジヒドロニコチン酸アミドから成るグループのメンバで
    あり、Ｒ１は置換アリル基あるいは置換アルキル基であ
    り、Ｒ３はＣＯＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は水
    素、アルキル及びアリル基から成るグループの１つのメ
    ンバであり、前記段階(f)が−２０℃〜０℃の温度範囲
    で溶媒を蒸発させることによって、次に示す式VIII で表される段階(e)の生成物であるエナミンを単離する
    ことから成り、前記段階(g)が低温（０℃〜−７０
    ℃）、好ましくは−４０℃以下において段階(e)の生成
    物であるエナミンの溶液を同じ溶媒によって５〜５０
    倍、好ましくは８〜１２倍に希釈することから成り、前
    記段階(h)が段階(f)において得られたエナミン溶液ある
    いは段階(g)において得られたエナミン溶液を用いて以
    下のような多数の酸化プロセス、すなわち(1)エナミン
    溶液を開放空気中で攪拌するか、あるいは溶液中に空気
    ／酸素の気泡流を通すことによる制御されたエアレーシ
    ョン／酸素化、(2)(1)と同様であるが金属イオンを加え
    て行なうエアレーション／酸素化、(3)(1)と同様である
    が式XIIで表わされるフラビンコエンザイムを加えてXII
    Iで表わされる１，５−ジヒドロコエンザイムを生成す
    るようなエアレーション／酸素化、(4)(1)と同様である
    が過酸化水素及び／あるいは式Ｒ−ＯＯＨ（Ｒはアルキ
    ルあるいはアリル）で表わされるヒドロ過酸化物を加え
    て行なうエアレーション／酸素化によって次に示す式XV
    I あるいは式XVIa で表されるイミン中間体を生成することから成り、前記
    段階(i)が−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒を
    蒸発させることによってイミン中間体あるいは段階(h)
    において得られたイミン中間体を単離することから成
    り、前記段階(j)が段階(i)において得られた生成物ある
    いは段階(h)において得られたイミン中間体溶液を、段
    階(h)の酸化プロセスにおいて用いたのと同様の適当な
    溶媒（有機溶媒及び／あるいは水性溶媒）中において、
    アルカリ金属ホウ水素化物（ＮａＢＨ４，ＫＢＨ４，Ｌ
    ｉＢＨ４）で還元することによって、ビンブラスチンや
    ビンクリスチン及びリューロシジン（式XXXV）がその例
    である式XXIで表わされる目標の化合物に変換すること
    から成る二量体の生成方法。
  2. 【請求項２】前記段階(d)、段階(f)及び段階(i)におけ
    る単離が省略されており、インドールユニット（式II、
    式XXIIあるいは式XXIII）とジヒドロインドールユニッ
    ト（式XXI，Ｒ＝Ｈ）から式XXIで表される最終的な生成
    物を得るプロセス全体がワンポット操作で行なわれる特
    許請求の範囲第１項記載の二量体の生成方法。
  3. 【請求項３】Ｎ−酸化物インドール中間体がジヒドロイ
    ンドールユニットと結合され、また次の式IX で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物によって還
    元され、式IX中のＲ３及びＲ５がカルボキシルエステル
    （ＣＯＯ−ａｌｋ）であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，及びＲ
    ６が水素、アルキル、アリル（ハンチエステル系）及び
    Ｎ−置換１，４−ジヒドロニコチンアミドから成るグル
    ープのメンバであり、Ｒ１が置換アルキル基あるいは置
    換アリル基であり、Ｒ３がＣＯＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７
    及びＲ８が水素、アルキル、アリル及びアリル基から成
    るグループの任意のメンバである特許請求の範囲第１項
    記載の二量体の生成方法。
  4. 【請求項４】エナミンを生成し、このエナミンを多数の
    酸化プロセスによって酸化してイミン中間体（式XVI及
    び式XVIa）を生成する段階が設けられ、前記多数の酸化
    プロセスが(a)エナミン溶液を開放空気中で攪拌する
    か、あるいは溶液中に空気／酸素の気泡流を通すことに
    よる制御されたエアレーション／酸素化と、(b)段階(h)
    のプロセス(1)と同様であるが塩化第二鉄を加えて行な
    うエアレーション／酸素化と、(c)段階(h)のプロセス
    (1)と同様であるが次の式XII によって表されるフラビンコエンザイムを加えて次の式
    XIII で表される１，５−ジヒドロフラビンコエンザイムをイ
    ンサイチューで生成するようなエアレーション／酸素化
    とから成る特許請求の範囲第１項記載の二量体の生成方
    法。
  5. 【請求項５】前記段階(h)のプロセス(1)が過酸化水素及
    び／あるいはＲがアルキル及びアリルから成るグループ
    の１つのメンバである場合の式Ｒ−ＯＯＨで表されるヒ
    ドロ過酸化物を加えて行なうようなものである特許請求
    の範囲第１項記載の二量体の生成方法。
  6. 【請求項６】−２０℃〜０℃の範囲の低温において溶媒
    を蒸発させることによって単離されたイミン中間体（式
    XVI及び式XVIa）がアルカリ金属ホウ水素化物を用いた
    還元によって、ビンブラスチンとリューロシジンから成
    るグループの１つのメンバであるビンカアルカロイドに
    還元される特許請求の範囲第４項記載の二量体の生成方
    法。
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