JPH0613547B2 - ヒト免疫不全ウイルスの細胞毒性作用に対して有効な酸安定性ジデオキシヌクレオシド - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルスの細胞毒性作用に対して有効な酸安定性ジデオキシヌクレオシドInfo
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- JPH0613547B2 JPH0613547B2 JP63503764A JP50376488A JPH0613547B2 JP H0613547 B2 JPH0613547 B2 JP H0613547B2 JP 63503764 A JP63503764 A JP 63503764A JP 50376488 A JP50376488 A JP 50376488A JP H0613547 B2 JPH0613547 B2 JP H0613547B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、例えば胃内に見られるような酸環境において
安定で、ヒト免疫不全ウイルスの細胞毒性作用に対して
有効なジデオキシヌクレオシドに関する。
安定で、ヒト免疫不全ウイルスの細胞毒性作用に対して
有効なジデオキシヌクレオシドに関する。
後天性免疫不全症候群〔エイズ（ＡＩＤＳ）〕は、ある
高い危険性のグループの中で流行性の比率に達した致死
的な疾病である。エイズのいくつかの性質は治療を著し
く困難にしている。今日ではＨＩＶまたはヒト免疫不全
ウイルスとして知られているエイズウイルスの主な標的
は免疫防衛を導く白血球であるＴ４リンパ球である。こ
のＴ４細胞のエイズにおける抑制が免疫応答の深刻な低
下を引き起す。従って、エイズに対して有効であるべき
化合物は宿主の免疫から多くの助けを得ることなく、ウ
イルスの作用を変化させなければならない。また、ウイ
ルスは、血液−脳関門により、それがなければウイルス
に対して有効であるかもしれない化合物から保護されて
いる中枢神経系の細胞をも攻撃する。その宿主の感染に
おいて、ＨＩＶは特異的な細胞表面受容体分子に結合す
る。ウイルスは細胞質に侵入し、そしてその外被タンパ
ク質を脱殻し、これにより、その遺伝物質である一本鎖
ＲＮＡを放出する。ウイルスの酵素である逆転写酵素は
該ＲＮＡに付随する。ウイルスであるレトロウイルスは
ＲＮＡをＤＮＡへ逆転写する。そして最後にＨＩＶゲノ
ムのＤＮＡコピーのいくつかは宿主細胞の染色体に組み
込まれる。
高い危険性のグループの中で流行性の比率に達した致死
的な疾病である。エイズのいくつかの性質は治療を著し
く困難にしている。今日ではＨＩＶまたはヒト免疫不全
ウイルスとして知られているエイズウイルスの主な標的
は免疫防衛を導く白血球であるＴ４リンパ球である。こ
のＴ４細胞のエイズにおける抑制が免疫応答の深刻な低
下を引き起す。従って、エイズに対して有効であるべき
化合物は宿主の免疫から多くの助けを得ることなく、ウ
イルスの作用を変化させなければならない。また、ウイ
ルスは、血液−脳関門により、それがなければウイルス
に対して有効であるかもしれない化合物から保護されて
いる中枢神経系の細胞をも攻撃する。その宿主の感染に
おいて、ＨＩＶは特異的な細胞表面受容体分子に結合す
る。ウイルスは細胞質に侵入し、そしてその外被タンパ
ク質を脱殻し、これにより、その遺伝物質である一本鎖
ＲＮＡを放出する。ウイルスの酵素である逆転写酵素は
該ＲＮＡに付随する。ウイルスであるレトロウイルスは
ＲＮＡをＤＮＡへ逆転写する。そして最後にＨＩＶゲノ
ムのＤＮＡコピーのいくつかは宿主細胞の染色体に組み
込まれる。
この組み込まれたウイルスゲノムはプロウイルスとして
知られており、宿主細胞が例えば別の感染により刺激さ
れるまで、潜伏性のままであり得る。その後、プロウイ
ルスのＤＮＡはｍＲＮＡに転写され、ウイルスのタンパ
ク質の合成を支配する。プロウイルスはウイルスの時代
の遺伝材料として役立つ他のＲＮＡのコピーを産出し得
る。タンパク質およびゲノムのＲＮＡは細胞膜に集ま
り、凝集して新しいＨＩＶ粒子を形成し、その後、該粒
子は細胞から取れる。２つのＨＩＶ遺伝子、ｔａｔおよ
びｔｒｓ／ａｒｔは細胞を破壊する複製の突発を調節す
ると考えられている。これらの遺伝子はプロウイルスの
ＤＮＡの転写およびウイルスタンパク質の合成を高める
小さいタンパク質をコードしている。
知られており、宿主細胞が例えば別の感染により刺激さ
れるまで、潜伏性のままであり得る。その後、プロウイ
ルスのＤＮＡはｍＲＮＡに転写され、ウイルスのタンパ
ク質の合成を支配する。プロウイルスはウイルスの時代
の遺伝材料として役立つ他のＲＮＡのコピーを産出し得
る。タンパク質およびゲノムのＲＮＡは細胞膜に集ま
り、凝集して新しいＨＩＶ粒子を形成し、その後、該粒
子は細胞から取れる。２つのＨＩＶ遺伝子、ｔａｔおよ
びｔｒｓ／ａｒｔは細胞を破壊する複製の突発を調節す
ると考えられている。これらの遺伝子はプロウイルスの
ＤＮＡの転写およびウイルスタンパク質の合成を高める
小さいタンパク質をコードしている。
いくつかの化合物が試験管内での逆転写酵素の活性を低
下させることが示されている。逆転写はウイルスの複製
には重要であり、宿主細胞にとっては無関係の段階であ
る。ＨＩＶ複製はスラミン、タングステン酸アンチモ
ン、ホスホノホルメートおよびジデオキシヌクレオシド
として知られる一群のヌクレオシド類似体の存在下で、
かなり遅くなることが見出されている。
下させることが示されている。逆転写はウイルスの複製
には重要であり、宿主細胞にとっては無関係の段階であ
る。ＨＩＶ複製はスラミン、タングステン酸アンチモ
ン、ホスホノホルメートおよびジデオキシヌクレオシド
として知られる一群のヌクレオシド類似体の存在下で、
かなり遅くなることが見出されている。
ヌクレオシド類似体は自然に発生するヌクレオシドに類
似する一連の合成化合物であり、それらはＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的前駆物質である。ヌクレオシドは五炭糖
分子に結合した単環式または二環式の塩基からなる。類
似体と天然に生じるヌクレオシドとは塩基または糖の性
質が大きくまたはわずかに相違している。ウイルスの複
製の過程でヌクレオシドに通常作用する酵素はヌクレオ
シド類似体にも結合し得る。なぜなら、ヌクレオシドと
類似体は異なるが、類似体に結合して酵素を不活性化で
き、それによりウイルスの複製に決定的な分子工程を破
壊するからである。
似する一連の合成化合物であり、それらはＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的前駆物質である。ヌクレオシドは五炭糖
分子に結合した単環式または二環式の塩基からなる。類
似体と天然に生じるヌクレオシドとは塩基または糖の性
質が大きくまたはわずかに相違している。ウイルスの複
製の過程でヌクレオシドに通常作用する酵素はヌクレオ
シド類似体にも結合し得る。なぜなら、ヌクレオシドと
類似体は異なるが、類似体に結合して酵素を不活性化で
き、それによりウイルスの複製に決定的な分子工程を破
壊するからである。
合成のヌクレオシド類似体である２′，３′−ジデオキ
シアデノシン（ｄｄＡ）はエイズを引き起こすヒト免疫
不全ウイルスに対して試験管内で有効な活性を有するこ
とが見出されている。ジデオキシヌクレオシド（５′−
トリホスフェート）の活性型はウイルスの新規の感染の
逆転写の段階でウイルスの複製を抑制すると考えられる
ので、治療効果を持続させるべきである場合には、この
型の医療は連続的に投与されなければならないと考えら
れる。毎日の処置は長期間続くので、千人単位の患者の
ためには経口投与が最も実際的な経路であると考えられ
る。
シアデノシン（ｄｄＡ）はエイズを引き起こすヒト免疫
不全ウイルスに対して試験管内で有効な活性を有するこ
とが見出されている。ジデオキシヌクレオシド（５′−
トリホスフェート）の活性型はウイルスの新規の感染の
逆転写の段階でウイルスの複製を抑制すると考えられる
ので、治療効果を持続させるべきである場合には、この
型の医療は連続的に投与されなければならないと考えら
れる。毎日の処置は長期間続くので、千人単位の患者の
ためには経口投与が最も実際的な経路であると考えられ
る。
経口投与される薬物は、ヒトの胃の環境において１ない
し２のpH範囲に約１時間暴露される。この化合物はアデ
ノシンの４００００倍の速さでグリコシド結合が酸触媒
により加水分解されるので、ｄｄＡの薬物安定性の問題
を起こす結果となり得る。ｄｄＡがpH１．０、３７℃で
３５秒の半減期（ｔ１／２）を有することが見出された
（第３図参照）。この化合物の分解により、その有効性
が低下するだけでなく、過剰量の分解生成物の形成によ
る毒性の潜在的な問題も起こり得る。
し２のpH範囲に約１時間暴露される。この化合物はアデ
ノシンの４００００倍の速さでグリコシド結合が酸触媒
により加水分解されるので、ｄｄＡの薬物安定性の問題
を起こす結果となり得る。ｄｄＡがpH１．０、３７℃で
３５秒の半減期（ｔ１／２）を有することが見出された
（第３図参照）。この化合物の分解により、その有効性
が低下するだけでなく、過剰量の分解生成物の形成によ
る毒性の潜在的な問題も起こり得る。
本発明の目的はエイズの治療に有用な合成ヌクレオシド
を提供することである。
を提供することである。
本発明の他の目的は酸環境で安定な合成ヌクレオシドを
提供することである。
提供することである。
本発明のさらに別の目的はヒト免疫不全ウイルスの感染
を抑制する合成ヌクレオシドを提供することである。
を抑制する合成ヌクレオシドを提供することである。
本発明のさらに他の目的はエイズの治療のための経口的
に投与される合成ヌクレオシドを提供することである。
に投与される合成ヌクレオシドを提供することである。
本発明のその他の目的は、例えば上記に示したような従
来技術の欠点を克服することであり、さらに別の目的は
エイズの治療法を進歩させることである。
来技術の欠点を克服することであり、さらに別の目的は
エイズの治療法を進歩させることである。
本発明の化合物はエイズを引き起こすウイルスであるＨ
ＩＶウイルスに対して有効な活性を有する。これらの化
合物は、ヒトの胃内の状態であるpH１ないし２の酸性状
態でも安定である。
ＩＶウイルスに対して有効な活性を有する。これらの化
合物は、ヒトの胃内の状態であるpH１ないし２の酸性状
態でも安定である。
本発明の化合物は次式： （式中、Ｌは水素原子またはＮＨ２基を表し、Ｌが水素
原子を表す場合、ＲはＮＨ２基を表し、Ｘは水素原子ま
たはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子またはフッ素原子
を表すが、ただしＸおよびＹの両方が水素原子となるこ
とはなく、そして ＬがＮＨ２基を表す場合、ＲはＯＨ基またはＮＨ２基を
表し、Ｘはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子を表す）で
表されるものである。
原子を表す場合、ＲはＮＨ２基を表し、Ｘは水素原子ま
たはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子またはフッ素原子
を表すが、ただしＸおよびＹの両方が水素原子となるこ
とはなく、そして ＬがＮＨ２基を表す場合、ＲはＯＨ基またはＮＨ２基を
表し、Ｘはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子を表す）で
表されるものである。
上記式中、Ｌが水素原子（Ｈ）、ＲがＮＨ２基、Ｘおよ
びＹの両方がＨである化合物は２′，３′−ジデオキシ
アデノシンであり、これは公知化合物で、以下において
化合物Ｉとも記載する。
びＹの両方がＨである化合物は２′，３′−ジデオキシ
アデノシンであり、これは公知化合物で、以下において
化合物Ｉとも記載する。
上記式中、Ｌ＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｘ＝ＨおよびＹ＝フッ
素原子（Ｆ）である化合物は２′，３′−ジデオキシ−
２′−α−フルオロアデノシンであり、以下において化
合物IIとも記載する。
素原子（Ｆ）である化合物は２′，３′−ジデオキシ−
２′−α−フルオロアデノシンであり、以下において化
合物IIとも記載する。
上記式中、Ｌ＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨ２Ｘ＝ＦおよびＹ＝Ｈであ
る化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオ
ロアデノシンであり、以下において化合物IIIとも記載
する。
る化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオ
ロアデノシンであり、以下において化合物IIIとも記載
する。
上記式中、Ｌ＝ＮＨ２、Ｒ＝ＯＨ、Ｘ＝ＦおよびＹ＝Ｈ
である化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フ
ルオログアノシンであり、以下において化合物Vとも記
載する。
である化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フ
ルオログアノシンであり、以下において化合物Vとも記
載する。
上記式中、Ｌ＝ＮＨ２、Ｒ＝ＮＨ２、Ｘ＝ＦおよびＹ＝
Ｈである化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−
フルオロ−２，６−ジアミノプリンであり、以下におい
て化合物VIとも記載する。
Ｈである化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−β−
フルオロ−２，６−ジアミノプリンであり、以下におい
て化合物VIとも記載する。
また、本発明は次式： で表される２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオ
ロイノシンに関し、該化合物を以下におして化合物IVと
も記載する。
ロイノシンに関し、該化合物を以下におして化合物IVと
も記載する。
Ｉ．化合物IIおよびIIIについて ａ．製造 ２′，３′−ジデオキシアデノシンの２′−α−および
２′−β−フルオロ異性体である化合物IIおよびIIIは
以下のように合成された。
２′−β−フルオロ異性体である化合物IIおよびIIIは
以下のように合成された。
α−異性体は３′−デオキシ−ａｒａ−Ａから４段階で
得られた。５′−水酸基はジメトキシトリチルクロライ
ドで保護され、２′−水酸基は相当するトリフラート誘
導体の形成により活性化された。２′位の配置はテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて、ＳＮ
２置換により転換された。ジメトキシトリチル保護基は
ジクロロ酢酸で除去される。トリフラートのフッ化物イ
オンによる求核置換により、Ｒｆ０．２５（ＳｉＯ２，
ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝９：１）；ｍ／ｚ計算値Ｃ10
Ｈ13Ｎ５Ｏ２Ｆ（ＭＨ＋）254・1052，実測値254.1059±
0.0017である、白色の凍結乾燥粉末として化合物IIが得
られた。
得られた。５′−水酸基はジメトキシトリチルクロライ
ドで保護され、２′−水酸基は相当するトリフラート誘
導体の形成により活性化された。２′位の配置はテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて、ＳＮ
２置換により転換された。ジメトキシトリチル保護基は
ジクロロ酢酸で除去される。トリフラートのフッ化物イ
オンによる求核置換により、Ｒｆ０．２５（ＳｉＯ２，
ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝９：１）；ｍ／ｚ計算値Ｃ10
Ｈ13Ｎ５Ｏ２Ｆ（ＭＨ＋）254・1052，実測値254.1059±
0.0017である、白色の凍結乾燥粉末として化合物IIが得
られた。
これには、トルフラート基の置換の他に、脱離により引
き起こされるオレフィン形成反応がわずかに伴ってい
た。同じタイプの脱離反応は同じ合成アプローチが３′
−デオキシアデノシン〔コルサイセピン(Corcycepin)〕
からのβ−異性体の製造に適用される場合に、独占的に
なる。
き起こされるオレフィン形成反応がわずかに伴ってい
た。同じタイプの脱離反応は同じ合成アプローチが３′
−デオキシアデノシン〔コルサイセピン(Corcycepin)〕
からのβ−異性体の製造に適用される場合に、独占的に
なる。
トリフラート置換反応の失敗は、β−異性体の形成のた
めの別のアプローチの発見を必要とした。これは、出発
材料として以前報告された化合物である６−アミノ−９
−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ
フラノシル）−９−Ｈ−プリン（２′−Ｆ−ａｒａ−
Ａ，化合物III′）の合成を必要とした。この中間体
は、最初Fox等，J.Org.Chem.,34,2632(1969)により合成
され、Montgomery等，J.Med.Chem.,29,2389(1986)の改
良された一般的方法を用いて製造された。この改良され
た方法は、６−クロロプリンと３−Ｏ−アセチル−５−
Ｏ−ベンゾイル−１−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−アラビノフラノシルブロマイドとの縮合を含んでい
た。要求された官能化されたハロゲン糖はFox等，J.Car
bohy d.Res.,42,233(1975)に報告された方法と実質的に
同様の方法により製造された。予期されたように、４種
の異性体が縮合反応から得られた。正確な６−クロロ異
性体の分離および同定の後、要求された出発材料、２′
−Ｆ−ａｒａ−Ａが同時に保護基を除去する濃縮メタノ
ール性アンモニアを用いてのアンモノリシスにより得ら
れた。その化合物の全ての化学的、光学的およびスペク
トルの性質は２′−Ｆ−ａｒａ−Ａに対して報告された
ものに適合した。第三ブチルジメチルシリルクロライド
との反応による該化合物の５′−ヒドロキシル機能の選
択的保護は、３′−水酸基の２段階の還元を可能にする
生成物を提供する。フェニルクロロチオカーボネートに
よる処理、およびそれに続く中間体３′−Ｏ−フェノキ
シチオカルボニル誘導体と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
との反応はβ位または上方(up)配置に２′−フッ素原子
を有する、所望の２′，３′−ジデオキシヌクレオシド
を製造する。これは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライドによる５′−ブロッキング基の除去のみが
必要とされ、その結果、白色の凍結乾燥物質である化合
物IIIが得られた。
めの別のアプローチの発見を必要とした。これは、出発
材料として以前報告された化合物である６−アミノ−９
−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ
フラノシル）−９−Ｈ−プリン（２′−Ｆ−ａｒａ−
Ａ，化合物III′）の合成を必要とした。この中間体
は、最初Fox等，J.Org.Chem.,34,2632(1969)により合成
され、Montgomery等，J.Med.Chem.,29,2389(1986)の改
良された一般的方法を用いて製造された。この改良され
た方法は、６−クロロプリンと３−Ｏ−アセチル−５−
Ｏ−ベンゾイル−１−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−アラビノフラノシルブロマイドとの縮合を含んでい
た。要求された官能化されたハロゲン糖はFox等，J.Car
bohy d.Res.,42,233(1975)に報告された方法と実質的に
同様の方法により製造された。予期されたように、４種
の異性体が縮合反応から得られた。正確な６−クロロ異
性体の分離および同定の後、要求された出発材料、２′
−Ｆ−ａｒａ−Ａが同時に保護基を除去する濃縮メタノ
ール性アンモニアを用いてのアンモノリシスにより得ら
れた。その化合物の全ての化学的、光学的およびスペク
トルの性質は２′−Ｆ−ａｒａ−Ａに対して報告された
ものに適合した。第三ブチルジメチルシリルクロライド
との反応による該化合物の５′−ヒドロキシル機能の選
択的保護は、３′−水酸基の２段階の還元を可能にする
生成物を提供する。フェニルクロロチオカーボネートに
よる処理、およびそれに続く中間体３′−Ｏ−フェノキ
シチオカルボニル誘導体と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
との反応はβ位または上方(up)配置に２′−フッ素原子
を有する、所望の２′，３′−ジデオキシヌクレオシド
を製造する。これは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライドによる５′−ブロッキング基の除去のみが
必要とされ、その結果、白色の凍結乾燥物質である化合
物IIIが得られた。
この操作をより具体的には以下のように行った：テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液
３３μｌ）を無水ＴＨＦ（０．５ml）中の６−アミノ−
９−〔５′−Ｏ−（第三ブチルジメチルシリル）−２′
−，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−トレ
オ−ペントフラノシル〕−９Ｈ−プリン（０．０１０
ｇ）の溶液に添加する。室温で１分間攪拌した後、沈殿
が形成され、そして１０分後、反応混合物を調製用ＴＬ
Ｃプレート〔アナルテック(Analtech２００μ〕につ
け、塩化メチレン中の５％メタノール溶液中で展開す
る。分離されたバンドから９−（２′，３′−ジデオキ
シ−２′−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシ
ル）アデニン０．００５３ｇ（収率７８％）が単離され
る。この物質を水に溶解し、凍結乾燥するとワタ状白色
粉末が得られ、これをエタノールから再結晶させる：融
点２２７℃；Rf0.18(SiO2,CHCl3:CH3OH=9:1)；１ Ｈ NMR(D2O)δ8.23(d,J8,F＝2.6Hz,1H,H-8),8.05(s,
1H.H-2),6.25(dd,Ｊ１′，Ｆ＝18.7Hz,Ｊ１′，２′＝
3.3Hz,1H,Ｈ−１′），5.35(dm,Ｊ２′，ｆ＝53.7Hz,1
H,Ｈ−２′），4.37(m,1H,Ｈ−４′），3.75(m,2h,Ｈ−
５′ａ，ｂ），2.10-2.82(m,2H,Ｈ−３′ａ、ｂ）；
〔α〕24 D＋57.8゜(c 0.083,H2O)； 精密質量陽イオン高速原子衝撃質量分析法(FAB MS)m/z2
54.1031(MH+，計算値254.1052)，元素分析(C10H12FN
5O2)Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ ｂ．酸安定性および抗ＨＩＶ活性 本発明の化合物の酸で触媒された分解を研究するため
に、十分な量の蒸留水にＫＣｌ０．７４６ｇおよび１．
０ＮのＨＣｌ２６．８ｇを溶解することにより、全容量
２００mlでpH１の緩衝液を準備した。緩衝液１０mlを予
め３７℃に予熱しておき、ｄｄＡ（化合物Ｉ）１０２μ
ｇまたは化合物IIもしくは化合物IIIのいずれか９３μ
ｇに添加した。検体を震盪し、３７℃に維持した。一定
時間の間隔で一部を採取し、直ちに０．１ＮのＮａＯＨ
で中和し、その後、氷で冷却した。ｄｄＡの量およびフ
ッ素化された類似体の量を、３７〜５０ミクロンのＶｙ
ｄａｃ２０１ＳＣを充填したガードカラムにより保護さ
れた４．６×２５０mm５μｇのウルトラスフェア(Ultra
sphere)ＯＤＳカラムを用いるＨＰＬＣ分析装置により
測定した。溶離は０．０１Ｍ、pH６．８のリン酸緩衝液
中の１２％アセトニトリルを用いて１．０ml／分で行わ
れた。積分器ピーク領域は時間の関数としてプロットさ
れ、データはコンピュータプログラム(MLAB)により一次
分解曲線に適合させた。
ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液
３３μｌ）を無水ＴＨＦ（０．５ml）中の６−アミノ−
９−〔５′−Ｏ−（第三ブチルジメチルシリル）−２′
−，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−トレ
オ−ペントフラノシル〕−９Ｈ−プリン（０．０１０
ｇ）の溶液に添加する。室温で１分間攪拌した後、沈殿
が形成され、そして１０分後、反応混合物を調製用ＴＬ
Ｃプレート〔アナルテック(Analtech２００μ〕につ
け、塩化メチレン中の５％メタノール溶液中で展開す
る。分離されたバンドから９−（２′，３′−ジデオキ
シ−２′−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシ
ル）アデニン０．００５３ｇ（収率７８％）が単離され
る。この物質を水に溶解し、凍結乾燥するとワタ状白色
粉末が得られ、これをエタノールから再結晶させる：融
点２２７℃；Rf0.18(SiO2,CHCl3:CH3OH=9:1)；１ Ｈ NMR(D2O)δ8.23(d,J8,F＝2.6Hz,1H,H-8),8.05(s,
1H.H-2),6.25(dd,Ｊ１′，Ｆ＝18.7Hz,Ｊ１′，２′＝
3.3Hz,1H,Ｈ−１′），5.35(dm,Ｊ２′，ｆ＝53.7Hz,1
H,Ｈ−２′），4.37(m,1H,Ｈ−４′），3.75(m,2h,Ｈ−
５′ａ，ｂ），2.10-2.82(m,2H,Ｈ−３′ａ、ｂ）；
〔α〕24 D＋57.8゜(c 0.083,H2O)； 精密質量陽イオン高速原子衝撃質量分析法(FAB MS)m/z2
54.1031(MH+，計算値254.1052)，元素分析(C10H12FN
5O2)Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ ｂ．酸安定性および抗ＨＩＶ活性 本発明の化合物の酸で触媒された分解を研究するため
に、十分な量の蒸留水にＫＣｌ０．７４６ｇおよび１．
０ＮのＨＣｌ２６．８ｇを溶解することにより、全容量
２００mlでpH１の緩衝液を準備した。緩衝液１０mlを予
め３７℃に予熱しておき、ｄｄＡ（化合物Ｉ）１０２μ
ｇまたは化合物IIもしくは化合物IIIのいずれか９３μ
ｇに添加した。検体を震盪し、３７℃に維持した。一定
時間の間隔で一部を採取し、直ちに０．１ＮのＮａＯＨ
で中和し、その後、氷で冷却した。ｄｄＡの量およびフ
ッ素化された類似体の量を、３７〜５０ミクロンのＶｙ
ｄａｃ２０１ＳＣを充填したガードカラムにより保護さ
れた４．６×２５０mm５μｇのウルトラスフェア(Ultra
sphere)ＯＤＳカラムを用いるＨＰＬＣ分析装置により
測定した。溶離は０．０１Ｍ、pH６．８のリン酸緩衝液
中の１２％アセトニトリルを用いて１．０ml／分で行わ
れた。積分器ピーク領域は時間の関数としてプロットさ
れ、データはコンピュータプログラム(MLAB)により一次
分解曲線に適合させた。
本発明の化合物の細胞毒性効果を試験するために、Mits
uya等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,83,1911(1986)に記載さ
れているように、ＡＴＨ８細胞を用いてＨＩＶ細胞毒性
分析を行った。要するに、２×１０５ＡＴＨ８細胞をポ
リブレンに予備暴露し、ポリブレンで処理した後、ＨＴ
ＬＶ−IIIＢウイルス（２０００ウイルス粒子／細胞）
に４５分間暴露し、種々の濃度の化合物の存在下または
不存在下でインターロイキン２を含有する培地１mlに再
懸濁し、培養管中３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気の湿
気を含む雰囲気中培養した。対照用の細胞を同様に、し
かしウイルスに暴露せずに処理した。培養５ないし７日
後の種々の時間に、トリパンブルー色素排除法により、
血球計数器中で全ての生存細胞数を計測した。ＡＴＨ８
細胞を用いたＨＩＶ細胞毒性作用分析において、細胞あ
たり０．５ないし５個のウイルス粒子がウイルスの最小
の細胞毒性量を表す。
uya等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,83,1911(1986)に記載さ
れているように、ＡＴＨ８細胞を用いてＨＩＶ細胞毒性
分析を行った。要するに、２×１０５ＡＴＨ８細胞をポ
リブレンに予備暴露し、ポリブレンで処理した後、ＨＴ
ＬＶ−IIIＢウイルス（２０００ウイルス粒子／細胞）
に４５分間暴露し、種々の濃度の化合物の存在下または
不存在下でインターロイキン２を含有する培地１mlに再
懸濁し、培養管中３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気の湿
気を含む雰囲気中培養した。対照用の細胞を同様に、し
かしウイルスに暴露せずに処理した。培養５ないし７日
後の種々の時間に、トリパンブルー色素排除法により、
血球計数器中で全ての生存細胞数を計測した。ＡＴＨ８
細胞を用いたＨＩＶ細胞毒性作用分析において、細胞あ
たり０．５ないし５個のウイルス粒子がウイルスの最小
の細胞毒性量を表す。
２′，３′−ジデオキシ−α−フルオロアデノシン（化
合物II）が酸触媒による分解に安定であることが見出さ
れた〔化合物II（２′αＦｄｄＡ）と化合物Ｉ（ｄｄ
Ａ）のpH２，３７℃の条件下での安定性を示す第２図参
照〕。この下方(down)配置にフッ素原子が付加された化
合物IIはｄｄＡに見られた２５％のＨＩＶに対する保護
効果を有するものだった。
合物II）が酸触媒による分解に安定であることが見出さ
れた〔化合物II（２′αＦｄｄＡ）と化合物Ｉ（ｄｄ
Ａ）のpH２，３７℃の条件下での安定性を示す第２図参
照〕。この下方(down)配置にフッ素原子が付加された化
合物IIはｄｄＡに見られた２５％のＨＩＶに対する保護
効果を有するものだった。
しかしながら、２′位におけるフッ素原子の立体化学の
変化は驚くべきほど良好な結果を生じた。第１図は上記
細胞毒性効果試験の結果を示したものである。すなわ
ち、ＡＴＨ８細胞（２×１０５個）をＨＴＬＶ−IIIＢ
ウイルス（２０００ウイルス粒子／細胞）に暴露し、種
々の濃度の化合物Ｉまたは化合物IIIの存在下または不
存在下で培養し、培養５ないし７後、全生存細胞数を色
素排除試験により計測した。対照は細胞と化合物を接触
させたが、ウイルスを暴露しなかった。図中、黒ヌリの
棒 がＨＴＬＶ−IIIＢウイルス（ＨＩＶ）に暴露した場合
のものを示し、白ヌキの棒 が該ウイルスに暴露しなかった対照を示す。これによる
と、２′，３′−ジデオキシ２′−β−フルオロアデノ
シン化合物IIIはＨＩＶの細胞毒性作用に対するＡＴＨ
８細胞の保護において実質的にウイルスが過剰である条
件下で、ｄｄＡと同程度有効で活性だった。さらに、化
合物IIIの抗ウイルス効果は親化合物である化合物Ｉの
ものと同程度永続的であった。
変化は驚くべきほど良好な結果を生じた。第１図は上記
細胞毒性効果試験の結果を示したものである。すなわ
ち、ＡＴＨ８細胞（２×１０５個）をＨＴＬＶ−IIIＢ
ウイルス（２０００ウイルス粒子／細胞）に暴露し、種
々の濃度の化合物Ｉまたは化合物IIIの存在下または不
存在下で培養し、培養５ないし７後、全生存細胞数を色
素排除試験により計測した。対照は細胞と化合物を接触
させたが、ウイルスを暴露しなかった。図中、黒ヌリの
棒 がＨＴＬＶ−IIIＢウイルス（ＨＩＶ）に暴露した場合
のものを示し、白ヌキの棒 が該ウイルスに暴露しなかった対照を示す。これによる
と、２′，３′−ジデオキシ２′−β−フルオロアデノ
シン化合物IIIはＨＩＶの細胞毒性作用に対するＡＴＨ
８細胞の保護において実質的にウイルスが過剰である条
件下で、ｄｄＡと同程度有効で活性だった。さらに、化
合物IIIの抗ウイルス効果は親化合物である化合物Ｉの
ものと同程度永続的であった。
さらに、化合物Ｉと化合物IIIに対して行った、上記pH
１の酸性条件下での安定性試験の結果を第３図に示した
が、これによると、化合物IIIはpH１の酸性条件に２４
時間暴露した後でも完全には変化しないことがわかる。
化合物IIIの酸分解に対して提案されたメカニズムを基
にすると、化合物IIIの高められた安定性およびα−異
性体の安定性はグリコシド結合の化水分解により生じる
中間体オキソニウムイオンのフッ素原子による誘導的不
安定化の結果であろう。フッ素原子は電気陰性効果が強
く、水素原子と同等の大きさであるため、導入のために
理想的な基であるが、シアノ基、アジド基、ニトロ基等
のような２′位の他の電気陰性基は酸安定性も有するべ
きである。
１の酸性条件下での安定性試験の結果を第３図に示した
が、これによると、化合物IIIはpH１の酸性条件に２４
時間暴露した後でも完全には変化しないことがわかる。
化合物IIIの酸分解に対して提案されたメカニズムを基
にすると、化合物IIIの高められた安定性およびα−異
性体の安定性はグリコシド結合の化水分解により生じる
中間体オキソニウムイオンのフッ素原子による誘導的不
安定化の結果であろう。フッ素原子は電気陰性効果が強
く、水素原子と同等の大きさであるため、導入のために
理想的な基であるが、シアノ基、アジド基、ニトロ基等
のような２′位の他の電気陰性基は酸安定性も有するべ
きである。
なお、化合物ＶおよびVIは共にβ体であるので上記化合
物IIIと実質的に同様の方法で製造され得、そしていず
れもヌクレオシドの２′および３′位にＯＨ基がなく、
２′位にフッ素原子が導入されているので、上記化合物
IIおよびIIIと同様に酸安定性および抗ＨＩＶ活性を有
することは容易に予測し得る。
物IIIと実質的に同様の方法で製造され得、そしていず
れもヌクレオシドの２′および３′位にＯＨ基がなく、
２′位にフッ素原子が導入されているので、上記化合物
IIおよびIIIと同様に酸安定性および抗ＨＩＶ活性を有
することは容易に予測し得る。
II．化合物IVについて ａ．製造 ２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロイノシン
（化合物IV）は２′，３′−ジデオキシ−β−フルオロ
アデノシン（化合物III）からアデノシンデアミナーゼ
（アゼノシン・アミノヒドロラーゼ，ＥＣ3.5.4.4）で
の処理により、酵素反応的に製造された。１mgの２′，
３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロアデノシンを室
温で１mlの水に溶解し、その後、市販のアデノシンデア
ミナーゼ酵素溶液０．２５μｌ（１単位）を添加した。
ＨＰＬＣ（２６０ｎｍ，ＵＶ検出）によりモニターされ
た反応は１時間で完了した。
（化合物IV）は２′，３′−ジデオキシ−β−フルオロ
アデノシン（化合物III）からアデノシンデアミナーゼ
（アゼノシン・アミノヒドロラーゼ，ＥＣ3.5.4.4）で
の処理により、酵素反応的に製造された。１mgの２′，
３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロアデノシンを室
温で１mlの水に溶解し、その後、市販のアデノシンデア
ミナーゼ酵素溶液０．２５μｌ（１単位）を添加した。
ＨＰＬＣ（２６０ｎｍ，ＵＶ検出）によりモニターされ
た反応は１時間で完了した。
２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオロイノシン
（化合物IV）は、Waters guard column(Vydak)により先
行された４．６×２５０mm５μｌBeckman/Altex Ultras
phere ODS分析カラムを用いたＨＰＬＣで６．６４分の
保持時間を有していた。使用した移動相は８．５％アセ
トニトリル／０．０１モルリン酸緩衝液（pH６．８）で
あった。化合物IVはタンパク質を除去するための限外濾
過およびそれ続く凍結乾燥により得られた。
（化合物IV）は、Waters guard column(Vydak)により先
行された４．６×２５０mm５μｌBeckman/Altex Ultras
phere ODS分析カラムを用いたＨＰＬＣで６．６４分の
保持時間を有していた。使用した移動相は８．５％アセ
トニトリル／０．０１モルリン酸緩衝液（pH６．８）で
あった。化合物IVはタンパク質を除去するための限外濾
過およびそれ続く凍結乾燥により得られた。
体内のアデノシンデアミナーゼは、２′，３′−ジデオ
キシ−２′−β−フルオロアデノシンの２′，３′−ジ
デオキシ−β−フルオロイノシン（化合物IV）への代謝
を引き起こすことが見出された。化合物IVはＨＩＶウイ
ルスの感染の抑制にも有用である。
キシ−２′−β−フルオロアデノシンの２′，３′−ジ
デオキシ−β−フルオロイノシン（化合物IV）への代謝
を引き起こすことが見出された。化合物IVはＨＩＶウイ
ルスの感染の抑制にも有用である。
ｂ．抗ＨＩＶ活性および酸安定性 化合物IVの細胞毒性効果の試験の結果を第４ａおよび４
ｂ図に示した。これはＡＴＨ８細胞をＨＩＶ−１に暴露
し、種々の濃度の被試化合物の存在下または不存在下で
培養し、培養５〜７日後、３Ｈ ＴｄＲの取込み量を計
測したもので、その結果を図中の黒ヌリの棒で表す。白
ヌキの棒は、細胞と化合物を接触させたが、ウイルスを
暴露していない、対照を示す。なお、３Ｈ ＴｄＲの取
込み量は生存細胞数に比例するので、グラフの縦軸は生
存細胞数とみなすことができる。第４ａ図は被試験化合
物として化合物IVを用いた場合であり、第４ｂ図は公知
薬剤である２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）
の場合である。化合物IVはｄｄＩと同程度の細胞毒性効
果（抗ＨＩＶ活性）を示すことがわかる。
ｂ図に示した。これはＡＴＨ８細胞をＨＩＶ−１に暴露
し、種々の濃度の被試化合物の存在下または不存在下で
培養し、培養５〜７日後、３Ｈ ＴｄＲの取込み量を計
測したもので、その結果を図中の黒ヌリの棒で表す。白
ヌキの棒は、細胞と化合物を接触させたが、ウイルスを
暴露していない、対照を示す。なお、３Ｈ ＴｄＲの取
込み量は生存細胞数に比例するので、グラフの縦軸は生
存細胞数とみなすことができる。第４ａ図は被試験化合
物として化合物IVを用いた場合であり、第４ｂ図は公知
薬剤である２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）
の場合である。化合物IVはｄｄＩと同程度の細胞毒性効
果（抗ＨＩＶ活性）を示すことがわかる。
化合物IVの酸安定性と細胞毒性効果とを組み合わせた試
験の結果を第５ａおよび５ｂ図に示した。これはＨＣ１
（pH１．０，３７℃）での処理３０分および試験前に凍
結乾燥した後に、抗−ＨＩＶ活性を上記と同様にＡＴＨ
８細胞に対して調べたものであり、第５ａ図は化合物IV
を用いた場合であり、第５ｂ図は公知薬剤のｄｄＩの場
合である。図中、黒ヌリの棒および白ヌキの棒の意味は
第４図と同様であり、黒ヌリの棒が細胞、被試化合物お
よびウイルスを混ぜたもの、白ヌキの棒がウイルスに暴
露しなかったものである。本発明の化合物IVは胃中と同
程度の酸条件に暴露後でも細胞毒性効果が失われていな
かったのに対し、ｄｄＩのそれはほとんど失われていた
ことがわかる。
験の結果を第５ａおよび５ｂ図に示した。これはＨＣ１
（pH１．０，３７℃）での処理３０分および試験前に凍
結乾燥した後に、抗−ＨＩＶ活性を上記と同様にＡＴＨ
８細胞に対して調べたものであり、第５ａ図は化合物IV
を用いた場合であり、第５ｂ図は公知薬剤のｄｄＩの場
合である。図中、黒ヌリの棒および白ヌキの棒の意味は
第４図と同様であり、黒ヌリの棒が細胞、被試化合物お
よびウイルスを混ぜたもの、白ヌキの棒がウイルスに暴
露しなかったものである。本発明の化合物IVは胃中と同
程度の酸条件に暴露後でも細胞毒性効果が失われていな
かったのに対し、ｄｄＩのそれはほとんど失われていた
ことがわかる。
以上記載してきたように、本発明の化合物（化合物II〜
VI）は、ヒトの胃内に見出されるような酸環境でも安定
であるので、pH緩衝液を必要とせずに、容易に、当該技
術分野で十分に知られた薬理学的に許容され得る担体を
用いて、経口投与に適する投与形態で配合され得る。そ
のような担体により、本発明の化合物をエイズの治療を
受ける患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、カプセ
ル剤、液剤、ゲル等に配合することができるようにな
る。
VI）は、ヒトの胃内に見出されるような酸環境でも安定
であるので、pH緩衝液を必要とせずに、容易に、当該技
術分野で十分に知られた薬理学的に許容され得る担体を
用いて、経口投与に適する投与形態で配合され得る。そ
のような担体により、本発明の化合物をエイズの治療を
受ける患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、カプセ
ル剤、液剤、ゲル等に配合することができるようにな
る。
投与すべき正確な投与量は通常の実験により決定され
る。しかしながら、一般的には、ジデオキシアデノシン
（ｄｄＡ）の実験的な使用から既に知られている量と同
等か、それより少ない量であり得る。また、化合物IVの
主な投与経路も経口であるが、特にヒトにおける生物的
利用性を評価するための臨床検査の間には非経口的に投
与されてもよい。化合物IVの投与量はｄｄＩの投与量
（５００mg／日）と同等であるべきである。しかしなが
ら、効力的により良好な経口での生物的利用性のため
に、より低い投与量がフルオロ類似体では可能である。
それ故に、１０〜２０００mg／日の範囲が臨床的投与量
として可能である。
る。しかしながら、一般的には、ジデオキシアデノシン
（ｄｄＡ）の実験的な使用から既に知られている量と同
等か、それより少ない量であり得る。また、化合物IVの
主な投与経路も経口であるが、特にヒトにおける生物的
利用性を評価するための臨床検査の間には非経口的に投
与されてもよい。化合物IVの投与量はｄｄＩの投与量
（５００mg／日）と同等であるべきである。しかしなが
ら、効力的により良好な経口での生物的利用性のため
に、より低い投与量がフルオロ類似体では可能である。
それ故に、１０〜２０００mg／日の範囲が臨床的投与量
として可能である。
上記の特定の実施態様の記載は、本発明の一般的な性質
を完全に表しているので、第三者は現在の知識を利用し
て、種々の施用のために、一般的概念を逸脱することな
く、特定の実施態様に、容易に変形および／または適合
させることができ、従って、そのような適合および変形
は開示された実施態様の等価物の意味および範囲内で理
解される。本明細書で使用された専門用語または学術用
語は説明を目的とするものであり、制限を目的とするも
のではない。
を完全に表しているので、第三者は現在の知識を利用し
て、種々の施用のために、一般的概念を逸脱することな
く、特定の実施態様に、容易に変形および／または適合
させることができ、従って、そのような適合および変形
は開示された実施態様の等価物の意味および範囲内で理
解される。本明細書で使用された専門用語または学術用
語は説明を目的とするものであり、制限を目的とするも
のではない。
第１図は２′，３′−ジデオキシアデノシン（化合物
Ｉ，ｄｄＡ）および２′，３′−ジデオキシ２′−β−
フルオロアデノシン（化合物III）のＨＩＶに対する活
性および効力を示すグラグである。 第２図はｄｄＡおよび化合物II（２′αＦｄｄＡ）のpH
２、３７℃の環境における安定性を示すグラフである。 第３図はｄｄＡおよび化合物III（２′βＦｄｄＡ）のp
H１、３７℃における分解率を示すグラフである。 第４ａ図は化合物IV（２′−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ｉ）の
ＨＩＶに対する活性および効力を示すグラフであり、第
４ｂ図は公知化合物２′，３′−ジデオキシイノシン
（ｄｄＩ）のＨＩＶに対する活性及び効力を示すグラフ
である。 第５ａ図は酸処理後の化合物IV（２′−Ｆ−ｄｄ−ａｒ
ａ−Ｉ）のＨＩＶに対する活性および効力を示すグラフ
であり、第５ｂ図は酸処理後のｄｄＩのＨＩＶに対する
活性および効力を示すグラフである。
Ｉ，ｄｄＡ）および２′，３′−ジデオキシ２′−β−
フルオロアデノシン（化合物III）のＨＩＶに対する活
性および効力を示すグラグである。 第２図はｄｄＡおよび化合物II（２′αＦｄｄＡ）のpH
２、３７℃の環境における安定性を示すグラフである。 第３図はｄｄＡおよび化合物III（２′βＦｄｄＡ）のp
H１、３７℃における分解率を示すグラフである。 第４ａ図は化合物IV（２′−Ｆ−ｄｄ−ａｒａ−Ｉ）の
ＨＩＶに対する活性および効力を示すグラフであり、第
４ｂ図は公知化合物２′，３′−ジデオキシイノシン
（ｄｄＩ）のＨＩＶに対する活性及び効力を示すグラフ
である。 第５ａ図は酸処理後の化合物IV（２′−Ｆ−ｄｄ−ａｒ
ａ−Ｉ）のＨＩＶに対する活性および効力を示すグラフ
であり、第５ｂ図は酸処理後のｄｄＩのＨＩＶに対する
活性および効力を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルキーズ，ヴィクター，イー. アメリカ合衆国，マリーランド 20879, ガイザースバーグ ドゥーリトル ストリ ート 20020
Claims (9)
- 【請求項１】次式： （式中、Ｌは水素原子またはＮＨ２基を表し、Ｌが水素
原子を表す場合、ＲはＮＨ２基を表し、Ｘは水素原子ま
たはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子またはフッ素原子
を表すが、ただしＸおよびＹの両方が水素原子となるこ
とはなく、そしてＬがＮＨ２基を表す場合、ＲはＯＨ基
またはＮＨ２基を表し、Ｘはフッ素原子を表し、Ｙは水
素原子を表す）で表される化合物。 - 【請求項２】２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フル
オロアデノシンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】２′，３′−ジデオキシ−２′−α−フル
オロアデノシンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物および薬理学的に許
容されうる担体からなるヒト免疫不全ウイルスの感染性
を抑制するための組成物。 - 【請求項５】請求項２記載の化合物および薬理学的に許
容されうる担体からなるヒト免疫不全ウイルスの感染性
を抑制するための組成物。 - 【請求項６】請求項３記載の化合物および薬理学的に許
容されうる担体からなるヒト免疫不全ウイルスの感染性
を抑制するための組成物。 - 【請求項７】２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フル
オロアデノシンをアデノシンデアミナーゼで処理するこ
とからなる２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フルオ
ロイノシンの製造方法。 - 【請求項８】２′，３′−ジデオキシ−２′−β−フル
オロイノシンである化合物。 - 【請求項９】請求項８記載の化合物および薬理学的に許
容されうる担体からなるヒト免疫不全ウイルスの感染性
を抑制するための組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3940287A | 1987-04-17 | 1987-04-17 | |
| US39,402 | 1987-04-17 | ||
| PCT/US1988/001165 WO1988007861A1 (en) | 1987-04-17 | 1988-04-13 | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4151312A Division JPH069680A (ja) | 1987-04-17 | 1992-05-19 | ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01501628A JPH01501628A (ja) | 1989-06-08 |
| JPH0613547B2 true JPH0613547B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=21905250
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63503764A Expired - Lifetime JPH0613547B2 (ja) | 1987-04-17 | 1988-04-13 | ヒト免疫不全ウイルスの細胞毒性作用に対して有効な酸安定性ジデオキシヌクレオシド |
| JP4151312A Pending JPH069680A (ja) | 1987-04-17 | 1992-05-19 | ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4151312A Pending JPH069680A (ja) | 1987-04-17 | 1992-05-19 | ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287313B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0613547B2 (ja) |
| AT (1) | ATE116656T1 (ja) |
| AU (1) | AU603219B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340645C (ja) |
| DE (1) | DE3852665T2 (ja) |
| IL (1) | IL86040A (ja) |
| WO (1) | WO1988007861A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5077279A (en) * | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US5084445A (en) * | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
| US4908440A (en) * | 1987-11-12 | 1990-03-13 | Bristol Myers Company | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| WO1989008658A1 (en) * | 1988-03-16 | 1989-09-21 | Scripps Clinic And Research Foundation | Substituted adenine derivatives useful as therapeutic agents |
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