JPH06141876A - 光学活性なｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法 - Google Patents
光学活性なｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法Info
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- JPH06141876A JPH06141876A JP29978092A JP29978092A JPH06141876A JP H06141876 A JPH06141876 A JP H06141876A JP 29978092 A JP29978092 A JP 29978092A JP 29978092 A JP29978092 A JP 29978092A JP H06141876 A JPH06141876 A JP H06141876A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品として有用な光学活性化合物の重要中
間体である光学活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルの製造法を提供する。 【構成】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを該化合物
を立体選択的に還元する活性を有する酵素源の存在下、
立体選択的に還元することを特徴とする光学活性なＮ−
ベンジル−３−ピロリジノールの製造法。
間体である光学活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルの製造法を提供する。 【構成】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを該化合物
を立体選択的に還元する活性を有する酵素源の存在下、
立体選択的に還元することを特徴とする光学活性なＮ−
ベンジル−３−ピロリジノールの製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、β−ラクタム系抗生物
質やジヒドロピリジン系化合物など医薬品として有用な
光学活性化合物の重要中間体である光学活性なＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノールの製造法に関する。
質やジヒドロピリジン系化合物など医薬品として有用な
光学活性化合物の重要中間体である光学活性なＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性な３−ピロリジノール誘
導体の製造法としては、大別して（１）キラルな化合物
を出発物質として合成する方法および（２）プロキラル
な化合物を出発物質として、不斉合成あるいは分割によ
って光学活性体を合成する方法の２つの方法が知られて
いる。
導体の製造法としては、大別して（１）キラルな化合物
を出発物質として合成する方法および（２）プロキラル
な化合物を出発物質として、不斉合成あるいは分割によ
って光学活性体を合成する方法の２つの方法が知られて
いる。
【０００３】（１）に関しては、ヒドロキシプロリンよ
り合成する方法（特開昭60-23328号公報）、Ｄ−リンゴ
酸から合成する方法〔ヘテロサイクルズ(Heterocycle
s), 24, 1331(1986)〕、グルタミン酸から合成する方法
〔シンセティック・コミュニケーションズ(Synth. Comm
un.), 16, 1815(1986)〕、アスパラギン酸から合成する
方法〔ヘテロサイクルズ(Heterocycles), 24, 1331(198
6)〕、グルタミンから合成する方法〔ブレティン・オブ
・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Bul
l. Chem. Sco. Jpn.), 51, 3296(1978)〕などが知られ
ている。
り合成する方法（特開昭60-23328号公報）、Ｄ−リンゴ
酸から合成する方法〔ヘテロサイクルズ(Heterocycle
s), 24, 1331(1986)〕、グルタミン酸から合成する方法
〔シンセティック・コミュニケーションズ(Synth. Comm
un.), 16, 1815(1986)〕、アスパラギン酸から合成する
方法〔ヘテロサイクルズ(Heterocycles), 24, 1331(198
6)〕、グルタミンから合成する方法〔ブレティン・オブ
・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Bul
l. Chem. Sco. Jpn.), 51, 3296(1978)〕などが知られ
ている。
【０００４】（２）に関しては、４−ヒドロキシ−２−
ピロリドンから合成する方法（特開平1-207266号公
報）、アミノブタノール誘導体から合成する方法 (特開
平3-176462号公報）、４−ハロ−３−ヒドロキシブタン
ニトリルのスルホン酸エステルから合成する方法（特開
平3-176463号公報）などが知られている。
ピロリドンから合成する方法（特開平1-207266号公
報）、アミノブタノール誘導体から合成する方法 (特開
平3-176462号公報）、４−ハロ−３−ヒドロキシブタン
ニトリルのスルホン酸エステルから合成する方法（特開
平3-176463号公報）などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの新規な製造
法を提供することにある。
活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの新規な製造
法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、Ｎ−ベ
ンジル−３−ピロリジノンを該化合物を立体選択的に還
元する活性を有する酵素源の存在下、立体選択的に還元
することを特徴とする光学活性なＮ−ベンジル−３−ピ
ロリジノールの製造法を提供することができる。以下、
本発明を詳細に説明する。本発明の還元反応に用いられ
る酵素源としては、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを
立体選択的に還元する活性を有する微生物の菌体、培養
物またはそれらの処理物であればいずれでも用いること
ができる。
ンジル−３−ピロリジノンを該化合物を立体選択的に還
元する活性を有する酵素源の存在下、立体選択的に還元
することを特徴とする光学活性なＮ−ベンジル−３−ピ
ロリジノールの製造法を提供することができる。以下、
本発明を詳細に説明する。本発明の還元反応に用いられ
る酵素源としては、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを
立体選択的に還元する活性を有する微生物の菌体、培養
物またはそれらの処理物であればいずれでも用いること
ができる。
【０００７】このような活性を有する微生物としては、
例えば、アセトバクター(Acetobacter)属、コリネバク
テリウム(Corynebacterium)属、グルコノバクター(Gluc
onobacter)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、バチ
ラス(Bacillus)属、エシェリヒア(Escherichia)属、ブ
レビバクテリウム(Brevibacterium)属、アスペルギルス
(Aspergillus)属、シエラビア(Thielavia)属、サッカロ
マイコプシス(Saccharomycopsis)属、サッカロマイセス
(Saccharomyces)属、パチソレン(Pachysolen)属、ロド
トルラ(Rhodotorula)属、キャンディダ(Candida)属、マ
イコバクテリウム(Mycobacterium)属、ロドコッカス(Rh
odococcus)属、アクチノプレインズ(Actinoplanes)属、
アミコラタ(Amycolata)属、キタサトスポリア(Kitasato
sporia)属、シトロバクター(Citrobacter)属、アミコラ
トプシス (Amycolatopsis)属、ビブリオ(Vibrio)属、フ
ェロマイセス(Fellomyces)属、ノカルディオプシス(Noc
ardiopsis)属などに属する微生物があげられる。このよ
うな微生物は一般に、入手または購入が容易である保存
株から得ることができる。また、自然界から分離するこ
ともできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせて
生産性の高い菌株を得ることもできる。
例えば、アセトバクター(Acetobacter)属、コリネバク
テリウム(Corynebacterium)属、グルコノバクター(Gluc
onobacter)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、バチ
ラス(Bacillus)属、エシェリヒア(Escherichia)属、ブ
レビバクテリウム(Brevibacterium)属、アスペルギルス
(Aspergillus)属、シエラビア(Thielavia)属、サッカロ
マイコプシス(Saccharomycopsis)属、サッカロマイセス
(Saccharomyces)属、パチソレン(Pachysolen)属、ロド
トルラ(Rhodotorula)属、キャンディダ(Candida)属、マ
イコバクテリウム(Mycobacterium)属、ロドコッカス(Rh
odococcus)属、アクチノプレインズ(Actinoplanes)属、
アミコラタ(Amycolata)属、キタサトスポリア(Kitasato
sporia)属、シトロバクター(Citrobacter)属、アミコラ
トプシス (Amycolatopsis)属、ビブリオ(Vibrio)属、フ
ェロマイセス(Fellomyces)属、ノカルディオプシス(Noc
ardiopsis)属などに属する微生物があげられる。このよ
うな微生物は一般に、入手または購入が容易である保存
株から得ることができる。また、自然界から分離するこ
ともできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせて
生産性の高い菌株を得ることもできる。
【０００８】前記微生物の培養により得られる菌体の処
理物としては、菌体の乾燥物、界面活性剤または有機溶
剤添加物、溶菌酵素処理物、固定化菌体あるいは菌体か
らの抽出酵素標品などがあげられる。また、培養物の処
理物としては、培養物の濃縮物、乾燥物、界面活性剤ま
たは有機溶剤添加物、溶菌酵素処理物などがあげられ
る。さらに、培養菌体、培養物より酵素を精製し、これ
を使用してもよい。
理物としては、菌体の乾燥物、界面活性剤または有機溶
剤添加物、溶菌酵素処理物、固定化菌体あるいは菌体か
らの抽出酵素標品などがあげられる。また、培養物の処
理物としては、培養物の濃縮物、乾燥物、界面活性剤ま
たは有機溶剤添加物、溶菌酵素処理物などがあげられ
る。さらに、培養菌体、培養物より酵素を精製し、これ
を使用してもよい。
【０００９】本発明に用いる微生物の培養は、通常、振
盪培養あるいは通気撹絆深部培養などの好気的条件下で
行う。培地としては、使用菌株が資化し得る炭素源、窒
素源、無機塩および微量有機栄養源を程良く含有するも
のならば、合成培地または天然培地いずれも用いること
ができる。
盪培養あるいは通気撹絆深部培養などの好気的条件下で
行う。培地としては、使用菌株が資化し得る炭素源、窒
素源、無機塩および微量有機栄養源を程良く含有するも
のならば、合成培地または天然培地いずれも用いること
ができる。
【００１０】炭素源としては、グルコース、マルトー
ス、デンプン加水分解物、糖蜜などの炭水化物が使用で
きる。窒素源としては、アンモニア、硫酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの各種の無機および有機のア
ンモニウム塩類、または、肉エキス、酵母エキス、麦芽
エキス、ペプトン、ポリペプトン、コーンスティープリ
カー、カゼイン加水分解物などの窒素含有有機物などが
使用できる。
ス、デンプン加水分解物、糖蜜などの炭水化物が使用で
きる。窒素源としては、アンモニア、硫酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウムなどの各種の無機および有機のア
ンモニウム塩類、または、肉エキス、酵母エキス、麦芽
エキス、ペプトン、ポリペプトン、コーンスティープリ
カー、カゼイン加水分解物などの窒素含有有機物などが
使用できる。
【００１１】無機塩としては、硫酸マグネシウム、硫酸
第一鉄、硫酸マンガン、塩化亜鉛、塩化カリウム、塩化
コバルトなどが使用できる。他に微量元素としてモリブ
デン、タングステン、ストロンチウムなどの塩類を加え
てもよい。培養温度は２０〜３７℃、培養ｐＨは６〜９
で、１〜１４日間培養する。
第一鉄、硫酸マンガン、塩化亜鉛、塩化カリウム、塩化
コバルトなどが使用できる。他に微量元素としてモリブ
デン、タングステン、ストロンチウムなどの塩類を加え
てもよい。培養温度は２０〜３７℃、培養ｐＨは６〜９
で、１〜１４日間培養する。
【００１２】本発明の基質となるＮ−ベンジル−３−ピ
ロリジノンは特開昭５４−１６４６６号公報に記載の方
法に準じて合成することができる。本発明のＮ−ベンジ
ル−３−ピロリジノンの立体選択的な還元は、水性媒体
中、前記微生物の菌体、培養物もしくはそれらの処理物
とＮ−ベンジル−３−ピロリジノンとを混合し、攪拌ま
たは振盪することにより行われる。
ロリジノンは特開昭５４−１６４６６号公報に記載の方
法に準じて合成することができる。本発明のＮ−ベンジ
ル−３−ピロリジノンの立体選択的な還元は、水性媒体
中、前記微生物の菌体、培養物もしくはそれらの処理物
とＮ−ベンジル−３−ピロリジノンとを混合し、攪拌ま
たは振盪することにより行われる。
【００１３】水性媒体としては、水または水とエタノー
ル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドなどの混合溶媒が用いられる。基質で
あるＮ−ベンジル−３−ピロリジノンは、反応液に対し
て０.１〜５０重量％用いられ、微生物菌体処理物等は
基質に対して１〜５００重量％用いられる。このとき、
基質であるＮ−ベンジル−３−ピロリジノンの分散性を
向上させるためにノニオン（日本油脂製）、スパン（関
東化学社製）、トリトン（半井化学社製）などの界面活
性剤を添加することもできる。さらに、反応液のｐＨを
一定に保つために、燐酸ナトリウム、燐酸カリウムなど
の無機酸塩の緩衝液または酢酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウムなどの有機酸塩の緩衝液などを用いることもで
きる。また必要に応じて、水酸化ナトリウムなどの塩基
を添加することもできる。
ル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドなどの混合溶媒が用いられる。基質で
あるＮ−ベンジル−３−ピロリジノンは、反応液に対し
て０.１〜５０重量％用いられ、微生物菌体処理物等は
基質に対して１〜５００重量％用いられる。このとき、
基質であるＮ−ベンジル−３−ピロリジノンの分散性を
向上させるためにノニオン（日本油脂製）、スパン（関
東化学社製）、トリトン（半井化学社製）などの界面活
性剤を添加することもできる。さらに、反応液のｐＨを
一定に保つために、燐酸ナトリウム、燐酸カリウムなど
の無機酸塩の緩衝液または酢酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウムなどの有機酸塩の緩衝液などを用いることもで
きる。また必要に応じて、水酸化ナトリウムなどの塩基
を添加することもできる。
【００１４】反応は温度０〜７０℃、好ましくは２０〜
５０℃、ｐＨ４〜９の条件で行われる。反応時間は用い
る基質濃度、微生物菌体量、反応温度などによって異な
るが、通常１〜１００時間で終了する。反応液から目的
物を単離精製するには、微生物菌体などを除去した後、
溶媒抽出、洗浄、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどによって行うことができる。
５０℃、ｐＨ４〜９の条件で行われる。反応時間は用い
る基質濃度、微生物菌体量、反応温度などによって異な
るが、通常１〜１００時間で終了する。反応液から目的
物を単離精製するには、微生物菌体などを除去した後、
溶媒抽出、洗浄、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどによって行うことができる。
【００１５】このようにして得られるＮ−ベンジル−３
−ピロリジノールは、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（Ｓ）−
１−（アセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（特開昭60-19764号公報）な
どのβ−ラクタム系抗生物質や、（３Ｓ）−１−ベンジ
ル−３−ピロリジニルメチル（４Ｓ）−２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート〔化合物（Ｉ）；
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Me
d. Chem.),29,2504(1986)〕などのジヒドロピリジン系
化合物の合成中間体として有用である。例えば、化合物
（Ｉ）は、光学活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルからジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
,29, 2504(1986)に記載の方法に従い製造することがで
きる。
−ピロリジノールは、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（Ｓ）−
１−（アセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（特開昭60-19764号公報）な
どのβ−ラクタム系抗生物質や、（３Ｓ）−１−ベンジ
ル−３−ピロリジニルメチル（４Ｓ）−２，６−ジメチ
ル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート〔化合物（Ｉ）；
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Me
d. Chem.),29,2504(1986)〕などのジヒドロピリジン系
化合物の合成中間体として有用である。例えば、化合物
（Ｉ）は、光学活性なＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルからジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
,29, 2504(1986)に記載の方法に従い製造することがで
きる。
【００１６】以下の実施例により本発明の態様を説明す
る。
る。
【００１７】
実施例１ ペプトン２％、肉エキス０.７％、酵母エキス０.５％、
食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成から成る培地３０ｍｌ
を３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌後、第１
表に示す菌株を各々植菌し、２８℃で２４時間振盪培養
を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（10,000rpm,
５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄した。この菌
体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロ
リジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタノールを加
え、３０℃にて２４時間振盪した。反応終了後、反応液
を酢酸エチルで抽出し、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの転換率、光学純度を測定した。ＨＰＬＣの条件
は以下の通りである。
食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成から成る培地３０ｍｌ
を３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌後、第１
表に示す菌株を各々植菌し、２８℃で２４時間振盪培養
を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（10,000rpm,
５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄した。この菌
体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロ
リジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタノールを加
え、３０℃にて２４時間振盪した。反応終了後、反応液
を酢酸エチルで抽出し、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの転換率、光学純度を測定した。ＨＰＬＣの条件
は以下の通りである。
【００１８】ＨＰＬＣ カラム キラルセルＯＤ（ダイ
セル社製）、溶出溶媒 ヘキサン：イソプロパノール：
ジエチルアミン＝９５：５：０.１、流速 １ｍｌ／
分、検出 ＵＶ２５４ｎｍ吸収 結果を第１表に示す。
セル社製）、溶出溶媒 ヘキサン：イソプロパノール：
ジエチルアミン＝９５：５：０.１、流速 １ｍｌ／
分、検出 ＵＶ２５４ｎｍ吸収 結果を第１表に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】実施例２ 麦芽エキス２％、グルコース２％、ペプトン０.１％
（ｐＨ６）の組成から成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容
量の三角フラスコに入れ、滅菌後、第２表に示す菌株を
各々植菌し、２８℃で４日間振盪培養を行った。培養終
了後、培養物を遠心分離（10,000rpm,５分間）し、菌体
を集め生理食塩水で洗浄した。この菌体をトリトンＸ１
００を０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍ
ｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇ
を含む０.０６ｍｌのエタノールを加え、３０℃にて２
４時間振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽
出し、ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリ
ジノールの転換率、光学純度を測定した。なお、ＨＰＬ
Ｃの条件は実施例１と同様である。結果を第２表に示
す。
（ｐＨ６）の組成から成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容
量の三角フラスコに入れ、滅菌後、第２表に示す菌株を
各々植菌し、２８℃で４日間振盪培養を行った。培養終
了後、培養物を遠心分離（10,000rpm,５分間）し、菌体
を集め生理食塩水で洗浄した。この菌体をトリトンＸ１
００を０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍ
ｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇ
を含む０.０６ｍｌのエタノールを加え、３０℃にて２
４時間振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽
出し、ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリ
ジノールの転換率、光学純度を測定した。なお、ＨＰＬ
Ｃの条件は実施例１と同様である。結果を第２表に示
す。
【００２１】
【表２】
【００２２】実施例３ ペプトン２％、肉エキス０.７％、酵母エキス０.５％、
食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成から成る培地３０ｍｌ
を３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌後、Acet
obacter aceti IFO 3288 を植菌し、２８℃で２４時間
振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（1
0,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄し
た。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタ
ノールと２７ｍｇのグルコースを加え、３０℃にて２４
時間振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出
し、ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの転換率、光学純度を測定したところ、転換率＞
９５％、光学純度６０％ｅｅで（Ｒ）異性体を得た。な
お、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様である。
食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成から成る培地３０ｍｌ
を３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌後、Acet
obacter aceti IFO 3288 を植菌し、２８℃で２４時間
振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（1
0,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄し
た。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタ
ノールと２７ｍｇのグルコースを加え、３０℃にて２４
時間振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出
し、ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジ
ノールの転換率、光学純度を測定したところ、転換率＞
９５％、光学純度６０％ｅｅで（Ｒ）異性体を得た。な
お、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様である。
【００２３】実施例４ グルコース１％、ペプトン０.５％、酵母エキス０.３
％、麦芽エキス０.３％（ｐＨ６）の組成から成る培地
３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌
後、第３表に示す菌株を各々植菌し、２８℃で２４時間
振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（1
0,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄し
た。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタ
ノールを加え、３０℃にて２４時間振盪した。反応終了
後、反応液を酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣにて生成し
たＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの転換率、光学純
度を測定した。なお、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様
である。結果を第３表に示す。
％、麦芽エキス０.３％（ｐＨ６）の組成から成る培地
３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、滅菌
後、第３表に示す菌株を各々植菌し、２８℃で２４時間
振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心分離（1
0,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で洗浄し
た。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む０.１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−ベンジル
−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍｌのエタ
ノールを加え、３０℃にて２４時間振盪した。反応終了
後、反応液を酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣにて生成し
たＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの転換率、光学純
度を測定した。なお、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様
である。結果を第３表に示す。
【００２４】
【表３】
【００２５】実施例５ ダイスドポテト３０％、グルコース２％（ｐＨ６）の組
成から成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラス
コに入れ、滅菌後、Aspergillus sydowi IFO 4284 を植
菌し、２８℃で８日間振盪培養を行った。培養終了後、
培養物を遠心分離（10,000rpm,５分間）し、菌体を集め
生理食塩水で洗浄した。この菌体をトリトンＸ１００を
０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸
濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む
０.０６ｍｌのエタノールを加え、３０℃にて２４時間
振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、
ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルの転換率、光学純度を測定したところ、転換率＞９５
％、光学純度＞９５％ｅｅで（Ｒ）異性体を得た。な
お、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様である。
成から成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラス
コに入れ、滅菌後、Aspergillus sydowi IFO 4284 を植
菌し、２８℃で８日間振盪培養を行った。培養終了後、
培養物を遠心分離（10,000rpm,５分間）し、菌体を集め
生理食塩水で洗浄した。この菌体をトリトンＸ１００を
０.５％含む０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸
濁し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む
０.０６ｍｌのエタノールを加え、３０℃にて２４時間
振盪した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、
ＨＰＬＣにて生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジノー
ルの転換率、光学純度を測定したところ、転換率＞９５
％、光学純度＞９５％ｅｅで（Ｒ）異性体を得た。な
お、ＨＰＬＣの条件は実施例１と同様である。
【００２６】実施例６ グルコース１％、ペプトン２％、肉エキス０.７％、酵
母エキス０.５％、食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成か
ら成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラスコに
入れ、滅菌後、第４表に示す菌株を各々植菌し、２８℃
で２日間振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心
分離（10,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で
洗浄した。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む
０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍ
ｌのエタノールを加え、３０℃にて２４時間振盪した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣに
て生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの転換
率、光学純度を測定した。なお、ＨＰＬＣの条件は実施
例１と同様である。結果を第４表に示す。
母エキス０.５％、食塩０.３％（ｐＨ７.２）の組成か
ら成る培地３０ｍｌを３００ｍｌ容量の三角フラスコに
入れ、滅菌後、第４表に示す菌株を各々植菌し、２８℃
で２日間振盪培養を行った。培養終了後、培養物を遠心
分離（10,000rpm,５分間）し、菌体を集め生理食塩水で
洗浄した。この菌体をトリトンＸ１００を０.５％含む
０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）３ｍｌに懸濁し、Ｎ−
ベンジル−３−ピロリジノン１２ｍｇを含む０.０６ｍ
ｌのエタノールを加え、３０℃にて２４時間振盪した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、ＨＰＬＣに
て生成したＮ−ベンジル−３−ピロリジノールの転換
率、光学純度を測定した。なお、ＨＰＬＣの条件は実施
例１と同様である。結果を第４表に示す。
【００２７】
【表４】
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、β−ラクタム系抗生物
質やジヒドロピリジン系化合物など医薬品として有用な
光学活性化合物の重要中間体である光学活性なＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノールを高収率で製造することがで
きる。
質やジヒドロピリジン系化合物など医薬品として有用な
光学活性化合物の重要中間体である光学活性なＮ−ベン
ジル−３−ピロリジノールを高収率で製造することがで
きる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:66） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:85） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:32） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:63） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:365）
Claims (2)
- 【請求項１】 Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを該化
合物を立体選択的に還元する活性を有する酵素源の存在
下、立体選択的に還元することを特徴とする光学活性な
Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法。 - 【請求項２】 酵素源がアセトバクター属、コリネバク
テリウム属、グルコノバクター属、シュードモナス属、
バチラス属、エシェリヒア属、ブレビバクテリウム属、
アスペルギルス属、シエラビア属、サッカロマイコプシ
ス属、サッカロマイセス属、パチソレン属、ロドトルラ
属、キャンディダ属、マイコバクテリウム属、ロドコッ
カス属、アクチノプレインズ属、アミコラタ属、キタサ
トスポリア属、シトロバクター属、アミコラトプシス
属、ビブリオ属、フェロマイセス属、ノカルディオプシ
ス属に属し、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンを立体選
択的に還元する活性を有する微生物の菌体、培養物また
はそれらの処理物である請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29978092A JPH06141876A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 光学活性なｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29978092A JPH06141876A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 光学活性なｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06141876A true JPH06141876A (ja) | 1994-05-24 |
Family
ID=17876867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29978092A Withdrawn JPH06141876A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 光学活性なｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06141876A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023768A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de n-benzyl-3-pyrrolidinol optiquement actif |
| WO1998023769A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de n-benzyl-3-pyrrolidinol |
| WO2002010399A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Kaneka Corporation | Novel carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| EP1553170A4 (en) * | 2002-09-19 | 2006-05-31 | Kaneka Corp | NEW CARBONYL REDUCTASE, THEIR GENE AND METHOD OF USE THEREOF |
| WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
| WO2010058429A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
-
1992
- 1992-11-10 JP JP29978092A patent/JPH06141876A/ja not_active Withdrawn
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023768A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de n-benzyl-3-pyrrolidinol optiquement actif |
| WO1998023769A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de n-benzyl-3-pyrrolidinol |
| US6214610B1 (en) * | 1996-11-26 | 2001-04-10 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active N-benzyl-3-pyrrolidinol |
| WO2002010399A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Kaneka Corporation | Novel carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| US7033808B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-04-25 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| JP4880859B2 (ja) * | 2000-08-01 | 2012-02-22 | 株式会社カネカ | 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびその利用法 |
| EP1553170A4 (en) * | 2002-09-19 | 2006-05-31 | Kaneka Corp | NEW CARBONYL REDUCTASE, THEIR GENE AND METHOD OF USE THEREOF |
| US7220564B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-05-22 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| US7531329B2 (en) | 2002-09-19 | 2009-05-12 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
| WO2010058429A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| US8445700B2 (en) | 2008-11-24 | 2013-05-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of optically active N-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
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