JPH06145126A - ジベンゾスベリル及びジベンゾスベレニル系化合物 - Google Patents

ジベンゾスベリル及びジベンゾスベレニル系化合物

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JPH06145126A
JPH06145126A JP4324759A JP32475992A JPH06145126A JP H06145126 A JPH06145126 A JP H06145126A JP 4324759 A JP4324759 A JP 4324759A JP 32475992 A JP32475992 A JP 32475992A JP H06145126 A JPH06145126 A JP H06145126A
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hydrogen
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 【構成】 下式［化１］の一般式（Ｉ）で表される化合
物。 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または塩基下において分裂するアミ
ノ保護基によって保護されているアミノ酸残基、もしく
はα−フルオレニルメチルオキシカルボニル基；Ｒ2は
水素または炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ3〜Ｒ10のい
ずれか１つは−Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜６
の整数）であり、他のＲ3〜Ｒ10は各々別個に水素、炭
素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコシ
キ；−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ−Ｃ−結合または−Ｃ＝Ｃ−結合
を表す。） 【効果】 本発明のリンカーを固相ペプチド合成に用い
ると、より穏和な条件でペプチドを合成することができ
るので、酸に対して不安定で、従来合成しにくかったペ
プチド類の合成も可能となる。さらにまた、より純度の
高いペプチドの合成が可能となり、合成を高効率化す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はリンカーとして用いられ
る新規な化合物に関する。本発明の化合物はペプチドの
合成用のリンカーとして用いられ、ペプチド化学の研
究、ペプチド医薬品の製造に用いられる。
【０００２】
【従来の技術および課題】ペプチドの研究においてペプ
チドの合成は非常に重要である。これは、ペプチドアミ
ドが重要な生理活性（神経伝達ホルモン、胃腸ホルモ
ン）を有するものが多いこと、また遺伝子工学による製
造は一般的には困難であること等による。ペプチド固相
合成はＭerfieldによるＢｏｃ−アミノ酸を用いる方法
が最初である。
【０００３】近年、固相法を用いたペプチド自動合成機
が進歩し、この合成機を用いて高純度のペプチドを効率
よく合成する方法が種々提案されている。これらのう
ち、α−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）−アミノ酸を用いる方法は緩和な条件でペプチドが
合成できるため、近年ペプチド固相合成の主流となって
いる。ペプチド合成機を用いてペプチド合成を行うに
は、レジン(固相)とペプチド等延長される鎖との間に特
異的切断が行われることが必要であり、適当なリンカー
レジン（支持体）が使用される。ペプチドアミドを合成
するためのリンカーレジンは種々報告されており、現在
用いられてリンカーとしては
【０００４】
【化２】
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】
【化５】 等が挙げられる。また、最近、三環性のリンカーである
【０００８】
【化６】
【０００９】
【化７】 などの報告もある。しかしながら、このようなリンカー
もなお充分に穏和な条件で反応が進行するとは言いがた
い。
【００１０】本発明の目的は、従来のリンカーに比べ
て、さらに穏和な条件下で安定してペプチドを合成する
ことのできるリンカーとなる新規な化合物を提供するこ
とにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、下式［化８］
の一般式（Ｉ）で表される化合物
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ1は水素または塩基下において
分裂するアミノ保護基によって保護されているアミノ酸
残基、もしくはα−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル基；Ｒ2は水素または炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ3
〜Ｒ10のいずれか１つは−Ｏ−(ＣＨ2)ｎ−ＣＯＯＨ
（ｎは１〜６の整数)であり、他のＲ3〜Ｒ10は各々別個
に水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４の
アルコシキ；−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ−Ｃ−結合または−Ｃ＝
Ｃ−結合を表す。）を提供するものである。
【００１４】本発明者らはジベンゾスベリル基がアミノ
酸の保護基に用いられていること（J. Pless, Helv, Ch
emi, Acta 59 (1976) 499）に着目し、ジベンゾスベリ
ル基及びジベンゾスベレニル基を用いたペプチドアミド
リンカーを新たに合成した。このような本発明のリンカ
ーは２つのベンゼン環がほぼ同一面上に固定されてい
る。このため、ペプチドの合成時、固相とペプチドとが
開裂して生成したカチオンがリンカーの２つベンゼン環
により安定されやすく、温和な条件でペプチドを合成す
ることができるものと考えられる。
【００１５】例えば後記［化９］中に示す（化合物７）
および［化１０］中に示す（化合物１２）を合成し、こ
れらをレジンTenfagel Sに導入した。バリンを結合した
これらリンカー−レジン化合物のＣＦ3ＣＯＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2溶液中における開裂反応速度を測定した。この結
果、前記リンカーのうち最も開裂速度が速いＰＡＬリン
カー［化２］よりもリンカー（７）−レジンでは約４倍
開裂が速く、リンカー（１２）−レジンではさらに速く
開裂が生ずる。従って、ペプチドアミド合成において従
来より穏和な条件で合成が可能であり、特に酸に不安定
なペプチド、保護ペプチドの合成に最適である。
【００１６】また、ある種のアミノ酸では従来のリンカ
ー−レジンを用いた合成では開裂が起こりにくく、開裂
時に生じたリンカーカチオンが副反応を起こし、ペプチ
ドの収量が悪くなる（最近の合成報告によるとＰＡＬリ
ンカーは開裂時に副反応を起こす）。
【００１７】このように本発明の新規化合物はより緩和
な条件によりペプチドを生成するので、ペプチドアミド
合成のリンカーとして有用である。
【００１８】
【実施例】 （Ａ）５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾスベリルリンカー
（化合物７）の合成 （ルートＡ）
【００１９】
【化９】
【００２０】２−メトキシベンジリデン 無水フタル酸
（化合物１） 無水フタル酸４４.４４ｇ（０.３mol）、３−メトキシ
フェニル酢酸５０ｇ（０.３mol）、酢酸ナトリウム０.
８２ｇ（０.０４ｅｑ（等量））を３００ｍＬ三頚フラ
スコに入れ、２３０〜２４５℃（反応温度）で６時間撹
拌した。発生する水はフラスコに取り付けた冷却器から
流出した。冷却後、残渣をエタノールで再結晶した。ｍ
ｐ２２２〜２２３℃、プリズム晶、５８.３２４ｇ（収
率７７％）を得た。
【００２１】 ＮＭＲppm（ＣＤＣｌ3）：３.３３（３Ｈ，Ｓ，ＯＣ
Ｈ3）、６.４１（１Ｈ，Ｓ，オレフィンＨ）、６.８９
（１Ｈ，ｄ.ｄ.J＝９.６Ｈｚ，Ｊ＝２.８Ｈｚ、ベンゼ
ン環Ｈ）、７.３０〜７.９８（７Ｈ，ｍ，ベンゼン環
Ｈ）
【００２２】２−(２'−メトキシフェネチル）安息香酸
（化合物２） ２−メトキシベンジリデン無水フタル酸（１）１０ｇ
（０.０３９７mol）を５００ｍＬオートクレーブに入れ
た。エタノール２３０ｍＬ、トリエチルアミン４.０２
ｇ（１ｅｑ）、新たに調製したラネーニッケル２０ｇ(５
０％ ラネーニッケル合金 ４０ｇより常法により調製)
を入れ、Ｈ2圧力、４kg/cm2、室温にて２日間撹拌下に
還元した。触媒を濾去、エタノールで洗浄、濾液を濃縮
した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
した。ｍｐ．１１８−１１９℃、無色針状晶、６.５４
８ｇ（収率６４％）を得た。
【００２３】 ＮＭＲ ppm（ＣＤＣｌ3）：２.９５（２Ｈ，m， メチレ
ン −ＣＨ2−）、３.３３（２Ｈ，m，メチレン −Ｃ
Ｈ2−）、３.７８（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ3）、６.７２〜
６.８６（３Ｈ，ｍ，ベンゼン環Ｈ）、７.１６〜７.５
２（４Ｈ，ｍ，ベンゼン環Ｈ）、８.０８（１Ｈ，ｄ．
ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ベンゼン環Ｈ）
【００２４】２−メトキシ−１０,１１−ジヒドロ−ジ
ベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン（化合物
３）（２−メトキシジベンゾスベロン） ２−（２'−メトキシフェネチル）安息香酸（２）１３.
０ｇ（０.０５１mol）をＰＰＡ（ポリリン酸）（Ｐ2Ｏ5
６２.５ｇ、８５％リン酸４０.３ｍＬを９０〜９５℃に
て１時間撹拌して調製）に加え、室温でよく撹拌後、Ｎ
2気流中１４５〜１５０℃にて２時間撹拌した。大量の
氷水にあけ、ＰＰＡを分解後、酢酸エチルで３回抽出し
た。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を溜去、残
渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。無色結晶ｍ
ｐ７２−７３℃、１０.６４１ｇ（収率８８％）を得
た。
【００２５】 ＮＭＲppm（ＣＤＣｌ3）：３.１８（４Ｈ、Ｓ、エチレ
ン −ＣＨ2ＣＨ2−）、３.８６（３Ｈ、Ｓ、ＯＣ
Ｈ3）、６.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、ベンゼン
環 Ｃ1−Ｈ）、６.８６（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈ
ｚ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ3−Ｈ）、７.１
８〜７.４５（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環 Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−
Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈ
ｚ、ベンゼン環 Ｃ6−Ｈ）
【００２６】２−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン（化合物
４）（２−ヒドロキシジベンゾスベロン） ２−メトキシジベンゾスベロン（化合物３）７.０ｇ
（０.０２９４mol）をベンゼン１００ｍＬに溶解し、無
水ＡｌＣｌ3８.６２８ｇ（２.２ｅｑ）を加え、Ｎ2気流
下、撹拌下に２時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷
水に加えた。酢酸エチルで抽出した。溶液を飽和ＮａＣ
ｌ水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4乾燥、溶媒溜去して得られ
た黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：３））で精製し
た。生成物６.２８５ｇ（収率９５％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶した。無色板状晶ｍｐ１３９
−１４０℃。
【００２７】 ＮＭＲppm（ＣＤＣｌ3）：３.１５（４Ｈ、Ｓ、エチレ
ン −ＣＨ2ＣＨ2−）、６.３１（１Ｈ、Ｓ'、−Ｏ
Ｈ）、６.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、ベンゼン環
Ｃ1−Ｈ）、６.８０（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈ
ｚ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ3−Ｈ）、７.１
８〜７.４６（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環 Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−
Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.０（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈ
ｚ、ベンゼン環 Ｃ4−Ｈ）、８.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
１０.２Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ5−Ｈ）
【００２８】エチル−５−（１０,１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン−２−イル）
オキシ−バレレート（化合物５） ２−ヒドロキシジベンゾスベロン（化合物４）５.７８
５ｇ（０.０２５mol）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解、Ｎ
aＨ（６０％）、１.１３６ｇ（１.１ｅｑ）を加え、室
温でＮ2気流下１時間撹拌した。エチル−５−ブロモバ
レレート５.３９５ｇ（１ｅｑ）を反応溶液を０℃に冷
却した中に滴下した。室温で一夜撹拌する。反応液を氷
水にあけ、希塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。溶
液を飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒
を溜去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：
７→１：３）で精製）にて生成物（化合物５）８.５９
９ｇ（収率９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶、ｍｐ５５−５６℃無色結晶。
【００２９】 ＮＭＲppm（ＣＤＣｌ3）：１.２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.
４、−ＣＨ3）、１.８〜１.９（４Ｈ、ｍ、エチレン
−ＣＨ2ＣＨ2−）、２.３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ、メチレン −ＣＨ2−Ｏ−），３.１７（４Ｈ、Ｓ、
エチレン −ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ10−Ｈ、Ｃ11−Ｈ），
４.０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、メチレン −ＣＨ
2−ＣＯＯＥｔ），４.１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８.４Ｈ
ｚ、メチレン），６.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、
ベンゼン環 Ｃ1−Ｈ）、６.８４（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝
２.８Ｈｚ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ3−
Ｈ）、７.１８〜７.４５（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環 Ｃ7
−Ｈ、Ｃ8−Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.０２（１Ｈ、ｄ、ｄ、
Ｊ＝１.８Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ4−Ｈ）、８.１６（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ6−Ｈ）
【００３０】５−（１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ａ,
ｄ］シクロヘプテン−５−オン−２−イル）オキシ−バ
レリアン酸（化合物６） エチル−５−（１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ａ,ｄ］
シクロヘキサン−５−オン−２−イル）オキシバレレー
ト（化合物５）２.０ｇ（５.６８ｍmol）をジオキサン
２０ｍＬに溶解した。さらに２Ｎ ＮａＯＨ １０ｍＬを
これに加え、室温で一夜撹拌、希塩酸で酸性にし、溶媒
を減圧下に溜去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
した。これを飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥
後、溶媒溜去し、生成物（化合物６）１.８１４ｇ（収
率９８％）を得、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶、ｍｐ
１２１−１２２℃無色板状晶。
【００３１】 ＮＭＲppm（ＣＤＣｌ3）：１.５８〜１.５９（４Ｈ、
ｍ、エチレン −ＣＨ2ＣＨ2−）、２.４６（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、メチレン −ＯＣＨ2−），３.１
７（４Ｈ、Ｓ、エチレン −ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ10−Ｈ、
Ｃ11−Ｈ），４.０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２０Ｈｚ、メチ
レン −ＣＨ2−ＣＯＯＨ）、６.７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
３.２Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ1−Ｈ）、６.８４（１Ｈ、
ｄ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ3−Ｈ）、７.
２〜７.４６（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環 Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−
Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.０２（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１.４Ｈ
ｚ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ベンゼン環 Ｃ6−Ｈ）
【００３２】５−（５−Ｆｍｏｃ−アミノ−１０,１１
−ジヒドロジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘキセン−２−イ
ル）オキシバレリアン酸（化合物７）（５−Ｆｍｏｃ−
アミノ−ジベンゾスベリルリンカー） 原料５−（１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ａ,ｄ］シク
ロヘプテン−５−オン−２−イル）オキシバレリアン酸
（化合物６）１.０ｇ（３.０８６ｍmol）をイソプロピ
ルアルコール５０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン
０.３１３ｇ（１ｅｑ）、ＮａＢＨ4０.５８４ｇ（５ｅ
ｑ）を加え、７０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下
に溜去、残渣を水に溶解した。希塩酸で弱酸性（ｐＨ＝
４.０）にした。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗
浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒溜去した。生成した
アルコール体にＦｍｏｃ−ＮＨ2１.１０６ｇ（１.５ｅ
ｑ）を加え、さらに酢酸（４０ｍｌ）を加えよく撹拌し
た。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温で１
時間撹拌した。水を加えて析出する結晶を濾取、水洗、
乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：１）
→酢酸エチル（５％メタノール））で精製し、生成物
（化合物７）１.３７７ｇ（収率８２％）を得た。Ｍｅ
ＯＨで再結晶、ｍｐ２０７−２０９℃無色結晶。
【００３３】 ＮＭＲppm（ＤＭＳＯ−ｄ6）；１.６〜１.８（４Ｈ、
ｍ、エチレン −ＣＨ2ＣＨ2−）、２.２７（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、メチレン −ＯＣＨ2−），３.０
〜３.３（４Ｈ、ｍ、エチレン −ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃ10
−Ｈ、Ｃ11−Ｈ），３.９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、メチレン −ＣＨ2−ＣＯＯＨ），４.２５（３Ｈ、
ブロードＳ、メチレン、メチン−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ
＝）、６.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、メチレン
Ｃ5−Ｈ）、６.７２（２Ｈ、ブロードＳ、アロマチック
Ｈ）、７.１５〜７.９０（１３Ｈ、ｍ、アロマチック
Ｈ）、８.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ＮＨ），
１２.０（１Ｈ、Ｓ、−ＣＯＯＨ）
【００３４】（Ｂ）５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾスベ
レニルリンカー（化合物１２）の合成 （ルートＢ）
【００３５】
【化１０】
【００３６】２−メトキシ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロ
ヘキサン−５−オン（８）（２−メトキシ−ジベンゾス
ベロン） ２−メトキシジベンゾスベロン（化合物３）６.０ｇ
（０.０２５mol）をＣＣｌ4２００ｍＬに溶解し、これ
にＮＢＳ４.４８７ｇ（１ｅｑ）を加え、１６時間加熱
還流した。冷却後、不溶物を濾去、溶液を減圧下に濃縮
し、油状残渣をトリエチルアミン１００ｍＬに溶解し一
夜加熱還流した。溶媒を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチ
ル、Ｈ2Ｏを加えた。水層を抽出、溶液を希塩酸、次い
で飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒溜
去、粗生成物を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、生成物（化合物８）４.１１５ｇ（収率６９％）を
得た。ｍｐ７５〜７６０無色針状結晶。
【００３７】 ＮＭＲｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：３.９２（３Ｈ、Ｓ、ＯＣ
Ｈ3）、６.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、ベンゼン
環Ｃ7−Ｈ）、６.９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ10
−Ｈ）、７.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ3−
Ｈ）、７.１（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、Ｊ＝１０
Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ3−Ｈ）、７.５〜７.６５（３Ｈ、
ｍ、ベンゼン環Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.２６
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ6−Ｈ）、
８.２８（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、Ｊ＝９.１Ｈ
ｚ）。
【００３８】２−ヒドロキシジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−オン（化合物９）（２−メトキシ−ジベ
ンゾスベロン）。
【００３９】２−メトキシジベンゾスベロン（化合物
８）１.０ｇ（４２４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍ
Ｌ）に溶解した。ＡｌＣｌ3１.２４ｇ（２.２ｅｑ）を
加え、２４時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。溶液を飽和食塩水で洗浄、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥、溶媒溜去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル−ヘキサン
（１：４））で精製し、生成物（化合物９）、０.６８
５ｇ（収率７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶、ｍｐ１９８−１９９℃。
【００４０】 ＮＭＲｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：５.５９（１Ｈ、ブロード
Ｓ．ＯＨ）、６.９０〜７.０７（４Ｈ、ｍ、ベンゼン環
Ｃ1−Ｈ、Ｃ3−Ｈ、アロマティックＨ、Ｃ10−Ｈ、Ｃ11
−Ｈ）、７.５２〜７.６５（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環Ｃ7
−Ｈ、Ｃ8−Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
１０.２Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ4−Ｈ）、８.２７（１Ｈ、
ｄ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ
6−Ｈ）。
【００４１】エチル５−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プタン−５−オン−２イル）オキシバレレート（１０） ２−ヒドロキシジベンゾスベレノン（化合物９）１.６
２ｇ（７.３ｍmol）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。
ＮａＨ（６０％）０.３２１ｇ（１.１ｅｑ）を加え、室
温でＮ2気流下１時間撹拌した。氷冷下エチル−５−ブ
ロモバレレート１.５２６ｇ（１ｅｑ）を滴下、室温で
一夜撹拌した。反応液を氷水にあけ、希塩酸で中和、酢
酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で
乾燥、溶媒溜去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒、酢酸エチル−ヘキサン（１：７
→１：２）で精製、生成物（化合物１０）２.１５２ｇ
（収率８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶、ｍｐ５６−５７℃。
【００４２】 ＮＭＲｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）；１.２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝
８.０Ｈｚ、メチル）、１.８〜１.９（４Ｈ、ｍ、エチ
レン−ＣＨ2ＣＨ2−）、２.４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.０
Ｈｚ、メチレン −ＣＨ2Ｏ−）、４.０１〜４.１８
（４Ｈ、ｍ、メチレン、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣ
Ｈ2−）、６.９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、ベンゼ
ン環、Ｃ1−Ｈ）、６.９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
Ｃ10−Ｈ、７.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ11−
Ｈ）、７.０７（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、Ｊ＝
３.０、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ3−Ｈ）、７.５
〜７.６４（３Ｈ、ｍ、ベンゼン環Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−Ｈ、
Ｃ9−Ｈ）、８.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、ベ
ンゼン環Ｃ4−Ｈ）、８.２８（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１.
８Ｈｚ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ベンゼン環Ｃ6−Ｈ）。
【００４３】５−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−オン−２−イル）オキシバレリアン酸（化合物１
１） エチル５−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
オン−２−イル）オキシバレレート（化合物１０）１.
７ｇ（４.８６ｍmol）をジオキサン２０ｍＬに溶解し
た。これに２ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、室温４時
間撹拌した。希塩酸で酸性とし、溶媒を減圧下に溜去
し、生成物（化合物１１）１.５０２ｇ（収率９６％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶、ｍｐ１２３−
１２４℃。
【００４４】 ＮＭＲｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：１.８〜１.９５（４Ｈ、
ｍ、メチレン）、２.４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、
メチレン−ＣＨ2Ｏ−）、４.０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.
７Ｈｚ、メチレン−ＣＨ2ＣＯＯＨ）、６.９８（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、ベンジン環Ｃ1−Ｈ）、６.９７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ10−Ｈ）、 ７.０４
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ11−Ｈ）、７.０８（１
Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、ベンゼ
ン環、Ｃ3−Ｈ）、７.５〜７.６４（３Ｈ、ｍ、ベンゼ
ン環、Ｃ7−Ｈ、Ｃ8−Ｈ、Ｃ9−Ｈ）、８.２４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、ベンゼン環、Ｃ4−Ｈ） ８.２
８（１Ｈ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ベ
ンジン環、Ｃ6−Ｈ）。
【００４５】５−（５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘキサン−２−イル）オキシバレリア
ン酸（化合物１２）、（５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾ
スベレニルリンカー） 原料５−（ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オ
ン−２イル）オキシバレリアン酸（化合物１１）１.５
ｇ（４.６６ｍmol）をイソプロピルアルコール８０ｍＬ
に溶解し、トリエチルアミン０.４７１ｇ（１ｅｑ）、
ＮａＢＨ4０.８８１ｇ（５ｅｑ）を加え、６５〜７０℃
２時間加熱、撹拌した。溶媒を減圧下に溜去、残渣をＨ
2Ｏに溶解した。氷冷下氷酢酸で酸性（ｐＨ＝ｃａ４.
０）とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加
え、溶媒を溜去した。ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、Ｆｍｏ
ｃ−ＮＨ2、１.６７(１.５ｅｑ)を加え撹拌した。反応
混合液にｐ−トルエンスルホン酸０.８８６ｇ（１ｅ
ｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下に水を加
え、析出する結晶を濾取した。水洗、乾燥した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）→酢酸エチル（１０％
ＭｅＯＨ））で精製し、生成物（化合物１２）２.１１
２ｇ（収率８３％）を得た。メタノールで再結晶、無色
結晶ｍｐ１３４〜１３６℃。
【００４６】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；１.５９〜１.８０（４Ｈ、
ｍ、エチレン）、２.２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、
メチレン−ＯＣＨ2−）、３.９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.
０Ｈｚ、メチレン−ＣＨ2ＣＯＯＨ）、２.４５（ブロー
ド Ｓ、３Ｈ、メチレン、メチン−ＣＨ2ＣＨ＝）、５.
３６（ブロード Ｓ、１Ｈ、メチン、Ｃ5−Ｈ）、６.９
８〜７.９０（１７Ｈ、ｍ；アロマティックＨ）、８.４
〜８.８（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、１２.０（１Ｈ、ブ
ロードＳ、−ＣＯＯＨ）
【００４７】［Ｃ］５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾスベ
リルリンカー（化合物７）及び５−Ｆｍｏｃ−アミノジ
ベンゾスベレニルリンカー（化合物１２）のレジン（Te
ntagel S（ＴＧＳ−ＮＨ2））への導入
【００４８】
【化１１】
【００４９】（１）５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾスベ
リルリンカー（化合物７）とレジンTentagel S（ＴＧＳ
−ＮＨ2）との反応 リンカー（化合物７）０.１６３ｇ（２.３ｅｑ）、ＨＯ
ＢＴ０.０４６ｇ（２.３ｅｑ）を１０ｍＬ反応容器に入
れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。これにレジンTentag
el S ０.５ｇ（０.２６ｍモル／ｇ）を加え振とうし
た。さらにＰｙＢＯＰ ０.１５６ｇ（２.３ｅｑ）、ジ
イソプロピルエチルアミン５２μｌを加え、反応溶液を
室温にて２４時間振とうした。レジンを濾取、ＤＭＦ、
ＣＨ2Ｃｌ2次いでエーテルで洗浄、乾燥し、生成物（化
合物１３）を得た。
【００５０】（２）５−Ｆｍｏｃ−アミノジベンゾスベ
リルリンカー（化合物１２）とレジンTentagel S（ＴＧ
Ｓ−ＮＨ2）との反応 リンカー（化合物１２）０.１６３ｇ（２.３ｅｑ）を用
い、全く上記同様に反応操作し、生成物（化合物１４）
を得た。
【００５１】開裂反応速度の比較
【化１２】
【００５２】リンカー（化合物７）及びリンカー（化合
物１２）を樹脂に導入した化合物１３及び化合物１４に
常法によりバリンを導入し化合物１５及び化合物１６を
合成した。すなわち、リンカー（化合物１３，１４）−
レジンに対し、Ｆｍｏｃバリン（１０等量）、ＨＢＯＴ
（１０等量）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルフォリン）（１
５等量）、ＢＯＰ（１０等量）をＤＭＦ溶液中で９０分
反応させた。レジンを濾取し、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｍ
ｅＯＨで洗浄、乾燥して化合物１５及び化合物１６を合
成した。比較にＰＡＬ−リンカーを使用した。
【００５３】ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2５％フェノール溶液中
にＦｍｏｃ−ｖａｌ−リンカー樹脂を加え、時間ととも
に樹脂上に残存するＦｍｏｃ−ｖａｌをＵＶ測定によっ
て定量する方法（M. S. Bernatowicz, S.B.Daniels and
H. Koester Tetra hedronLetlers 30(1989)4645）を用
い、バリン開裂速度を測定した。
【００５４】バリンが樹脂から開裂する半減期は以下の
ようになった。 FmocVal−PAL−TGS(18)：約12分(50％CF3COOH/ＣH2Cl2
／5％phenol) FmocVal−リンカー(化合物７)−TGS(15)：約3分(50％CF
3COOH／CH2Cl2／5％phenol) FmocVal−リンカー(化合物12)−TGS(16)：約3分(0.5％C
F3COOH／CH2Cl2／5％phenol)
【００５５】新規リンカー（化合物７）及び（化合物１
２）を用いたペプチド合成 リンカー（化合物７）−ＴＧＳ及びリンカー（化合物１
２）−ＴＧＳを用いSubstance Ｋフラグメント（化合物
６−１０）及びヒトsecretinの合成を行った。ペプチド
合成機はSimaltaneus Peptide Sythesizer, Shimadzu M
odel PSSM-8（K. Nokihara et al. Peptide Chemistry
1991, ed., A. Suzuki Protein Research Foundation,
Osaka 1992, P203-208）を用いた。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
【化１４】
【００５８】１）、２）の合成はペプチド合成機ＰＳＳ
Ｍ８を用い、ＨＢＴＵ法にて実施した。アミノ酸はＤＭ
Ｆにあらかじめ溶解し、アミノ酸ステーションに分注し
た。レジンは合成したリンカー（化合物７）−Tentagel
S、リンカー（化合物１２）−Tentagel Sそれぞれ３０
ｍｇづつ使用した。
【００５９】
【化１５】
【００６０】開裂は、レジン３０ｍｇにクリーベイシカ
クテル（８２％ＴＦＡ、３％エチルメチルスルフィド、
５％Ｈ２Ｏ、５％チオアニソール、２％チオフェノー
ル）を０.３〜０.５ｍＬ加え、室温で７時間放置した。
反応容器により、溶液のみをＮ2ガスにより取り出し、
これに無水エーテルを加え、沈殿物を得た。生成物をＨ
ＰＬＣにより精製し、得られたペプチド（化合物１）及
び（化合物２）のマススペクトルを測定し、構造確認し
た。このペプチドはすでに別途合成したオーセンテック
原品と逆相ＨＰＬＣ上で一致した。
【００６１】自動合成における基本的サイクルを下記に
示す。独立した８チャンネルの合成系は、クロスコンタ
ミネーション（チャンネル間の相互汚染）が全く起こら
ないため、高純度のペプチドの合成が可能である。ま
た、各チャンネルごとに合成量を調節することもできる
（0.005〜0.4mmol/run）。したがって、高純度ペプチド
を必要なだけ同時に８種類得る高効率ペプチド合成機で
ある。
【００６２】
【化１６】
【００６３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ カップリングサイクル ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ステップ 操 作 時間 ───────────────────────────────── １ ＤＭＦ洗浄 １分×１ ２ ピペリジン（３０％ＤＭＦ中）洗浄 ５分×１ ３ ３分×１ ４ ＤＭＦ洗浄 １分×５ ５ アミノ酸の活性化 １〜３分 ６ カップリング（レジン混合） ３０分 ７ ＤＭＦ洗浄 １分×４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 最終工程 ───────────────────────────────── １００ ＤＭＦ洗浄 １分×１ １０１ ピペリジン洗浄 ５分×１ １０２ ３分×１ １０３ ＤＭＦ洗浄 １分×５ １０４ メタノール洗浄 １分×２ １０５ ｔ−ブチルメチルエーテル ０.５分×１ １０６ Ｎ2ブロー １０分 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００６４】
【発明の効果】本発明のリンカーを固相ペプチド合成に
用いると、より温和な条件でペプチドを合成することが
できるので、酸に対して不安定で、従来合成しにくかっ
たペプチド類の合成も可能となる。より穏和な条件ある
いはより短い時間でクリーベイジが行えるため、副反応
を抑えることができ目的物の純度も高くなる。すなわ
ち、高効率合成が可能である。
【００６５】したがって、重要な生理活性を持つペプチ
ドアミドを安定して合成することができ、ペプチド化
学、医療品創製に広く用いることができる。さらにまた
固相支持体上でＣ末端にアミド官能基を有する鎖状化合
物の化学合成に於て支持体上と鎖状化合物のと間で特異
的に切断を行う合成過程に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）および（ｂ）はいずれも合成ヒトセクレ
チン粗生成物の逆相ＨＰＬＣパターンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/24 7188−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 1/04 8318−4Ｈ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式［化１］の一般式（Ｉ）で表される
    化合物。 【化１】（式中、Ｒ１は水素または塩基下において分裂
    するアミノ保護基によって保護されているアミノ酸残
    基、もしくはα−フルオレニルメチルオキシカルボニル
    基；Ｒ２は水素または炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ３
    〜Ｒ１０のいずれか１つは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ
    Ｈ（ｎは１〜６の整数）でり、他のＲ３〜Ｒ１０は各々
    別個に水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜
    ４のアルコシキ；−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ−Ｃ−結合または−
    Ｃ＝Ｃ−結合を表す。）
  2. 【請求項２】 Ｒ１がα−フルオレニルメチルオキシカ
    ルボニルで保護されているアミノ酸残基またはα−フル
    オレニルメチルオキシカルボニルを示し、Ｒ２が水素を
    示す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３〜Ｒ１０のいずれか１つが−Ｏ−
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜６の整数）であり、
    他のＲ３〜Ｒ１０は各々別個に水素、炭素数１〜４のア
    ルキルまたは炭素数１〜４のアルコシキを示す請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３〜Ｒ１０のうち少なくとも４つが
    水素である請求項３に記載の化合物。
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