JPH06145145A - アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤 - Google Patents

アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤

Info

Publication number
JPH06145145A
JPH06145145A JP36184992A JP36184992A JPH06145145A JP H06145145 A JPH06145145 A JP H06145145A JP 36184992 A JP36184992 A JP 36184992A JP 36184992 A JP36184992 A JP 36184992A JP H06145145 A JPH06145145 A JP H06145145A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
formula
compound
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP36184992A
Other languages
English (en)
Inventor
Itaru Shigehara
格 重原
Shinji Odawara
新二 小田原
Shunji Yuki
俊次 湯木
Hirohiko Kimura
博彦 木村
Takashi Kume
隆志 久米
Hitoshi Nakayama
仁志 中山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha Ltd filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority to JP36184992A priority Critical patent/JPH06145145A/ja
Publication of JPH06145145A publication Critical patent/JPH06145145A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤並びに
抗膵炎剤として有用なアミノトリフルオロメチルピリジ
ン誘導体又はその塩を提供する。 【構成】 アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体は
一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
れてもよい多環式複素環基である）で表わされる化合物
又はその塩であり、それらの製造方法、それらを含有す
るホスホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアミノトリフルオ
ロメチルピリジン誘導体又はそれらの塩、それらの製造
方法並びにそれらを有効成分として含有するホスホリパ
ーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリジン環の２位にスルホニルアミノ基
を持つ化合物としては、例えば特開昭６１−２５７９６
０号公報に殺菌剤の有効成分として同ピリジン環の５位
にトリフルオロメチル基、塩素原子またはシアノ基を持
つ化合物が記載されている。しかしながら、それらは本
発明の化合物とは化学構造が異なる。
【０００３】
【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）
【化７】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それら
の製造方法並びにそれらを有効成分として含有するホス
ホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤に関す
る。
【０００４】一般式（Ｉ）中、Ｘで表わされるハロゲン
原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
が挙げられる。
【０００５】一般式（Ｉ）中、Ｒに含まれる前記鎖式炭
化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としてはシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基など
が挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチル
基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような縮
合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダマ
ンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基のよ
うな架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式複
素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル基、
ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チ
アジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ジヒ
ドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチ
エニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリニル基、
ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリ
ニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チ
アゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチアラニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル
基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジニル基、
テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロオキソピ
リミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニル基、ピ
ペラジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラ
ニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル基、ジチ
アニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前記多環式
複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒドロシクロ
ペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、
ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソ
オキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾ
リル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベン
ゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサゾリル
基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソキノリ
ニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル基のよ
うな縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基のよう
な架橋型多環式複素環基が挙げられる。
【０００６】Ｒに含まれる置換されてもよい鎖式炭化水
素基の置換基としてはハロゲン原子、アルコキシ基、ハ
ロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、
シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアル
ケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキ
シ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ
基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基などが
挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付随す
る置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよ
く、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異
なってもよい。
【０００７】また、Ｒに含まれる置換されてもよい単環
式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置
換されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多
環式複素環基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル
基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコ
キシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、
アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換
されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基
などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付
随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であっても
よく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても
異なってもよい。
【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒに含まれるアルキル基
並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８のもの、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシ
ル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は
枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｒに含まれるア
ルケニル基としては、炭素数が２〜１８のもの、例えば
ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、
ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル基などが挙げ
られ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性の
ものも含む。Ｒに含まれるアルキニル基としては、炭素
数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル
基、ブチニル基、ベンチニル基、ヘキシニル基、デシニ
ル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直
鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｒに含ま
れるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分として
は、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロオクチル基などが挙げられる。Ｒに含まれる
シクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分として
は、炭素数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル
基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙
げられる。更にＲに含まれるハロゲン原子としては弗素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。Ｒ
に含まれるアリール基並びにアリール部分としては、フ
ェニル基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフ
チル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリ
ニル基などが挙げられる。
【０００９】一般式（Ｉ）中の置換基Ｒとしては、置換
されてもよい鎖式炭化水素基又は置換されてもよい単環
式炭化水素基が望ましく、置換されてもよいアルキル基
又は置換されてもよいフェニル基がより望ましい。
【００１０】一般式（Ｉ）で表わされるアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体は、塩を形成してもよく、そ
れらの塩としては、医薬上許容されるものであればよ
く、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられ
る。又、これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
【００１１】一般式（Ｉ）で表わされるアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体は、例えば、次のような方法
で製造することができる。
【００１２】
【化８】 （式中、Ｘ及びＲは前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）
【００１３】前記反応は通常溶媒の存在下、塩基を使用
することにより行なわれる。溶媒としては、ジメチルア
セトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒
が挙げられる。塩基としては、無機塩基、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカル金属水
酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属の炭酸塩などが挙げられる。反応温度は
通常、８０〜１５０℃、反応時間は通常１〜１０時間で
ある。
【００１４】以下に一般式（Ｉ）で表わされるアミノト
リフルオロメチルピリジン誘導体の具体的合成例を記載
するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００１５】合成例１ Ｎ−｛４，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリ
ジル｝−エタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．８）の合
成 エタンスルホンアミド６．５ｇ、ジメチルスルホキシド
５０ｍｌ及び水酸化カリウム３．０ｇの懸濁液を１００
〜１０５℃で０．５時間加熱攪拌した後、１０５℃下で
２−クロロ−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリ
ジン１０．０ｇを徐々に滴下した。約１２０℃で０．５
時間攪拌した後、無水炭酸カリウム２．８ｇを投入し１
２０−１２５℃で激しく２０分間攪拌した。その後放冷
し、氷水２５０ｍｌとトルエン５０ｍｌで振った後、水
層を取り、３５％塩酸水でｐＨ約３に調整した。析出物
を濾過後乾燥して融点１７４−１７６℃のＮ−｛４，５
−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジル｝エタン
スルホンアミド１０．４ｇを得た。
【００１６】一般式（Ｉ）で表わされるアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体の具体例を表１に記載する。
なお、表中のＰｈはフェニル基を表わし、Ｐｈに続く
（ ）は置換基及びその置換位置を表わす。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】本発明化合物は、ホスホリパーゼＡ２阻害
剤、抗炎症剤及び抗膵炎剤の有効成分として有用であ
る。ホスホリパーゼＡ２は体内の様々な組織或は細胞か
ら検出される。血小板や炎症細胞中でホスホリパーゼＡ
２は、刺激により分泌或は活性化され、血小板活性化因
子（ＰＡＦ）やアラキドン酸の代謝産物の産生に寄与す
ると言われている。アラキドン酸の代謝産物は種々の病
態、例えば、リューマチ様関節炎、変形性関節炎、腱
炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のような炎症
症状；アレルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息のような
鼻・気管支気道障害症状；アレルギー結膜炎のような即
時過敏性反応などに密接に関連していることが明らかに
なっている。一方、膵臓から分泌されるホスホリパーゼ
Ａ２は腸内で活性化されて消化作用を発揮するが、一旦
膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一つと考え
られている。本発明化合物は、ホスホリパーゼＡ２を阻
害することにより、前述のような炎症症状、鼻・気管支
気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパ
ーゼＡ２に関連する病態の治療に有効であり、抗炎症
剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗
腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能である。膵
炎に対する効果に関しては、本発明化合物は、蛋白分解
酵素阻害剤、例えばメシル酸ナファモスタット、メシル
酸ガベキサート、メシル酸カモスタットのような他の薬
剤と併用することでより有効となることが期待できる。
【００２１】本発明化合物は特に抗炎症剤及び／又は抗
膵炎剤として使用されるのが望ましい。
【００２２】試験例１ （ホスホリパーゼＡ２阻害作用） （１）基質の調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン（日油リポソーム
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、攪拌下に溶解
したものを基質とした。
【００２３】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
【００２４】（３）ホスホリパーゼＡ２活性の測定 ９６穴カルチャープレートに、塩化カルシウム、牛血清
アルブミン（シグマ製）及びトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ及
び１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに２０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液のうち
５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ／ｍ
ｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１００ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解したも
の〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分間
反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡＣ
Ｓ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼーアシルＣｏ
Ａオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（和
光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色定量
はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モデル
２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波長に
より行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２最終濃度を１
μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ及
び０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化
合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ２量に対する
遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加時の遊離
脂肪酸量から検量線に基づいて見かけのホスホリパーゼ
Ａ２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵素阻害
率を算出した。その結果を表２に示す。
【００２５】酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ２量）〕×１００
【００２６】
【表４】
【００２７】試験例２ （カラゲナン足蹠浮腫抑制作用）ウイスター系雄性ラッ
ト（体重１００ｇ前後）を用い、１群５匹とした。被検
化合物をツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート（ナカライテスク（株）製）〕に混和
し、そこに蒸留水を加え、２％ツウィーン８０懸濁液と
するか又は塩として水に溶解させたものを被検化合物が
２５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。１時間後、
生理食塩水に溶解した１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍ
ｌをラットの右後肢足蹠皮下に注射し、起炎した。３時
間後、足蹠容積測定装置（ウゴバシレ社製）を用いて足
蹠容積を測定し、起炎前値との差から求めた腫脹容積か
ら下記式により抑制率を算出し、以下の結果を得た。
【００２８】抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
平均腫脹容積／対照群平均腫脹容積）〕×１００
【００２９】前記化合物Ｎｏ．５及び８の化合物がそれ
ぞれ抑制率２０（％）及び４０（％）を示した。
【００３０】試験例３ （急性毒性） 投与ルート・経口 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を用い、１群
５匹とした。被検化合物をＮａ塩として、生理食塩水或
いは５％グルコース水溶液に溶かし、０．１ｍｌ／１０
ｇ体重の割合で経口投与した。投与後１週間にわたり、
死亡数／試験数を求め５０％致死量ＬＤ５０（ｍｇ／ｋ
ｇ）を推定し、表３の結果を得た。
【００３１】
【表５】
【００３２】試験例４ （急性膵炎に対する効果）Ｃｒｊ−ＣＤ系雄性ラットを
用い、１群３匹とした。ラットに全身吸入麻酔器（モデ
ルＥＭ−２及びフローセン専用気化器Ｆ型）を使用し
て、ハロタン（ヘキストジャパン（株）製）および亜酸
化窒素（住友精化（株）製）麻酔下で、十二指腸盲管法
に従って手術し、急性膵炎モデルを作成した。各薬剤
（Ｎａ塩に変換して試験に供した）は０．４ｍｌ／１０
０ｇ〜０．６ｍｌ／１００ｇの割合で尾静脈内に、毎分
０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコンＡＡＩＩプロ
ポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニコン（株）
製）を使用して連続投与するかあるいは急速に投与し
た。非投与のものを対照群とし、化合物投与群は手術終
了６時間後に病理解剖学的検査を実施した。膵臓病変中
の点状出血病変、斑状出血病変、膵実質壊死及び腹腔内
脂肪系組織壊死の四項目について、それぞれの病変の程
度及び範囲に応じて０，０．５，１，２，３の５段階
（重篤なものを３とする）に点数化した。全項目の総和
を膵炎病変点数とし、下記の計算式により膵炎抑制率
（％）を求め、表４の結果を得た。
【００３３】膵炎抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投
与群の膵炎病変点数／対照群の膵炎病変点数）〕×１０
０
【００３４】
【表６】
【００３５】本発明化合物を前記ホスホリパーゼＡ２に
関連する病態の治療のために投与する場合は、単独或は
薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又は非
経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末
包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、
坐剤等の形態で投与される。
【００３６】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤な
どを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成物
は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、レ
シチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味剤、
保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有でき、こ
れらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの製剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【００３７】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又はエマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混
合物）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許容される緩衝液又は浸透圧調節の
ための試薬を含んでもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。局所的又は
経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟
膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合
物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾ
ル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或は吸入用
微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の
場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロ
ン以下である。またこれら吸入剤として使用する場合、
必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用する
ことも可能である。
【００３８】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【００３９】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【００４０】前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、或は遅れて放出されるように製
剤化することができる。
【００４１】本発明化合物の投与量は化合物の種類、投
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約０．０５ｇ〜約５ｇを投与するのが通常であろ
う。また前記吸入法における１回当たりの本発明化合物
の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。
【００４２】次に本発明のホスホリパーゼＡ２阻害剤、
抗炎症剤又は抗膵炎剤の具体的製剤例を挙げる。
【００４３】 製剤例１（錠剤） （１）化合物Ｎｏ．７ ２００ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。
【００４４】 製剤例２（散剤・細粒剤） （１）化合物Ｎｏ．２ ２００ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０）１８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ：デカグリーン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）を上記（３）が５％となる水溶液中で湿式粉
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤或いは細粒剤とする。ま
たこれらをカプセルに封入し、カプセル剤とすることも
可能である。
【００４５】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）化合物Ｎｏ．３ ２５０ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【００４６】 製剤例４（注射剤） （１）化合物Ｎｏ．８ １ｇ （２）ブトウ糖 １０ｇ （３）注射用蒸留水 ２００ｍｌ 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調製法に従って
注射剤とする。
【００４７】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）化合物Ｎｏ．５ ５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 久米 隆志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中山 仁志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
    あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
    てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
    化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
    れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
    トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
    あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
    てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
    化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
    れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
    トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を製造す
    る方法であって、一般式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘは前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子
    である）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）Ｈ２Ｎ
    ＳＯ２Ｒ （式中、Ｒは前述の通りである）で表わされる化合物と
    を反応させることを特徴とする、前記アミノトリフルオ
    ロメチルピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
    あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
    てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
    化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
    れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
    トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成
    分として含有するホスホリパーゼＡ２阻害剤。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
    あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
    てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
    化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
    れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
    トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成
    分として含有する抗炎症剤。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ） 【化６】 （式中、Ｘはトリフルオロメチル基又はハロゲン原子で
    あり、Ｒは置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換され
    てもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭
    化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換さ
    れてもよい多環式複素環基である）で表わされるアミノ
    トリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成
    分として含有する抗膵炎剤。
JP36184992A 1991-12-27 1992-12-21 アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤 Pending JPH06145145A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP36184992A JPH06145145A (ja) 1991-12-27 1992-12-21 アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP36143091 1991-12-27
JP3-361430 1992-09-09
JP28341792 1992-09-09
JP4-283417 1992-09-09
JP28922492 1992-09-16
JP4-289224 1992-09-16
JP36184992A JPH06145145A (ja) 1991-12-27 1992-12-21 アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06145145A true JPH06145145A (ja) 1994-05-24

Family

ID=27479307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP36184992A Pending JPH06145145A (ja) 1991-12-27 1992-12-21 アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH06145145A (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057938A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted lower alkanesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing the same
EP1140791A4 (en) * 1997-09-23 2001-10-10 Bristol Myers Squibb Co SELECTIVE CPLA 2 INHIBITORS
US7582661B2 (en) 2002-11-18 2009-09-01 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US7884110B2 (en) 2007-07-12 2011-02-08 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US7999109B2 (en) 2002-05-24 2011-08-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US10758540B2 (en) 2017-10-11 2020-09-01 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057938A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted lower alkanesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing the same
EP1140791A4 (en) * 1997-09-23 2001-10-10 Bristol Myers Squibb Co SELECTIVE CPLA 2 INHIBITORS
US7999109B2 (en) 2002-05-24 2011-08-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US8030517B2 (en) 2002-05-24 2011-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US8211896B2 (en) 2002-11-18 2012-07-03 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7582661B2 (en) 2002-11-18 2009-09-01 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US8093247B2 (en) 2005-01-14 2012-01-10 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US10532044B2 (en) 2006-07-14 2020-01-14 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US10206912B2 (en) 2006-07-14 2019-02-19 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US11433061B2 (en) 2006-07-14 2022-09-06 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US8546408B2 (en) 2007-07-12 2013-10-01 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US9394307B2 (en) 2007-07-12 2016-07-19 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US9745312B2 (en) 2007-07-12 2017-08-29 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US10208050B2 (en) 2007-07-12 2019-02-19 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US7884110B2 (en) 2007-07-12 2011-02-08 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US10899765B2 (en) 2007-07-12 2021-01-26 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US10758540B2 (en) 2017-10-11 2020-09-01 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
US11382915B2 (en) 2017-10-11 2022-07-12 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2186792B1 (en) 2-(a-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
JP2762323B2 (ja) ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ２ 阻害剤
KR980008228A (ko) N-(4-아릴-티아졸-2-일)-설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP1334973A1 (en) Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocycle compounds or their salts
JP2011042655A (ja) 生体内リン輸送を阻害する化合物およびそれを含んでなる医薬
EP1202729A1 (en) Phosphate transport inhibitors
JP2004511456A (ja) 糖尿病用薬剤
JPH06135934A (ja) ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
RU2057123C1 (ru) Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2
JP2003531856A (ja) リン酸輸送阻害剤
JPH06145145A (ja) アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JP3110515B2 (ja) スルホンアミド誘導体
CA2398992C (en) Therapeutic or preventive agent for pulmonary insufficiency containing a diaminotrifluoromethylpyridine derivative
JPH06122669A (ja) ジアミノベンゼン誘導体を含有するホスホリパーゼａ２阻害剤
JPH01228975A (ja) ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP0773019A1 (en) Hyperlipemia remedy
JPH05170742A (ja) ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤
CN101648919A (zh) 3-取代水杨酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途
EP0177463B1 (en) Derivatives of 2-amino-thiazole having an acid secretion inhibiting activity
JP2002212076A (ja) 縮合複素環化合物またはその塩を含有する糖尿病の予防または治療薬
AU7528098A (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
WO2019232665A1 (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
HK1001839B (en) Diaminotrifluoromethylpyrimidine derivatives, process for their production and phospholipase a2 inhibitor containing them