JPH0616668A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｉ） で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容さ
れる塩。 【効果】 式（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩
は、アデノシンＡ₁ 受容体に対し選択的に拮抗作用を示
し、利尿剤および腎保護剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は利尿作用および腎保護作
用を有する新規キサンチン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、キサンチン誘導体としては、

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒ^A およびＲ^B は同一または異な
って低級アルキルを表し、Ｒ^C およびＲ^D は置換もしく
は非置換の脂環式アルキルを表す）で表されるキサンチ
ン誘導体が利尿作用、腎保護作用、血管拡張作用を有す
ること（特開平３−１７３８８８号公報）、

【０００５】

【化５】

【０００６】［式中、Ｒ^A およびＲ^B は前記と同義であ
り、Ｑ^A は、

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｙ^Aは単結合またはアルキレンを
表し、ｎ^aは０または１を表す）を表す］で表されるキ
サンチン誘導体が利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作
用を有すること（特開平３−１７３８８９号公報）、

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｒ^E およびＲ^F はシクロアルキル
を表し、ｍ１^a およびｍ２^a は、０、１、２または３を
表し、Ｒ^G は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
およびシクロアルキルを表す）で表されるキサンチン誘
導体がホスホジエステラーゼ阻害作用および脳保護作用
を有すること（特開平２−１７８２８３号公報）、

【００１１】

【化８】

【００１２】［式中、Ｒ^E 、Ｒ^F 、ｍ１^a およびｍ２^a
は、前記と同義であり、Ｒ^H はハロゲン、ニトロまたは

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中Ｒ^I およびＲ^J は互いに独立して、
水素、アルキルまたはアルキルカルボニルを表すか、ま
たはＲ^I およびＲ^J はそれらが結合している窒素と一緒
になって任意に置換されていてもよい複素環式基を表
す）を表す］で表されるキサンチン誘導体がホスホジエ
ステラーゼ阻害作用および抗アレルギー作用を有するこ
と（特開平２−２７３６７６号公報）が知られている。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アデノシン
受容体拮抗薬で特に選択的にアデノシンＡ₁ 受容体拮抗
作用を有する化合物が、強い利尿、腎保護作用を有する
という知見のもとに、新規キサンチン誘導体を提供する
ことにある。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明により式（Ｉ）

【００１７】

【化１０】

【００１８】〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異な
って、置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、ｍ
１およびｍ２は同一または異なって、０、１または２を
表し、Ｑは、

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異な
って、置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表す）ま
たは

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、ｎは０または１を表し、Ｙは単結
合またはアルキレンを表す）を表す〕で表されるキサン
チン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の
化合物についても同様である〕またはその薬理的に許容
される塩が提供される。化合物（Ｉ）の各基の定義にお
いて、脂環式アルキルは炭素数３〜８の、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が包含され
る。脂環式アルキルの置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等が挙
げられ、低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル
部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等が包含される。ハロゲンはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。

【００２３】また、アルキレンは、直鎖または分岐状の
炭素数１〜４の、例えばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、メチルメチレン、プロピレン、
エチルエチレン等を包含する。化合物（Ｉ）の薬理上許
容される塩は、薬理上許容される酸付加塩、金属塩、ア
ンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を
包含する。

【００２４】化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩
としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩と
してはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、亜鉛塩があげられ、アンモニウム
塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等
の塩があげられ、薬理上許容される有機アミン付加塩と
してはモルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容
されるアミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェ
ニルアラニン等の付加塩があげられる。

【００２５】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い得ることがで
きる。

【００２６】

【化１３】

【００２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ１、ｍ２およびＱは
前記と同義である） 工程１：公知の方法（例えば、特開昭５９−４２３８３
号公報）に準じて得られるウラシル誘導体（ＩＩ）とカ
ルボン酸（ＩＩＩ）あるいはその反応性誘導体とを反応
させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。

【００２８】ここでカルボン酸の反応性誘導体として
は、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミド等の
活性エステル類、市販の酸無水物類あるいは１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド等のカルボジイミドを用い生成される酸
無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチ
ルエステル等との混合酸無水物類等があげられる。

【００２９】反応は、化合物（ＩＩＩ）を用い、無溶媒
で５０〜２００℃に加熱することによって行うこともで
きるが、反応性誘導体として反応させる場合は、ペプチ
ド化学で常用される方法に準じて実施することができ
る。例えば、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロ
ホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび必要により
水等が適宜選択され、反応温度は−８０〜５０℃で行わ
れ、0.５〜２４時間で反応は終了する。また必要によ
り、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤ある
いはピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の共存下に行
うことが反応を有利に実施できる場合もある。また反応
性誘導体は反応系中に生成させ単離せずに用いてもよ
い。 工程２：化合物（ＩＶ）を塩基の存在下（Ａ法）、脱水
剤での処理（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により、閉環し
た目的化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００３０】Ａ法では、塩基として水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が例示され
る。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等が単独もしくは混合して用いられる。反応は０〜１
８０℃で、１０分〜６時間で終了する。

【００３１】Ｂ法では、脱水剤として、例えば塩化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リンが用いられ、反応溶媒として、無溶媒
あるいは、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が使用され
る。反応は、０〜１８０℃で、０．５〜１２時間で終了
する。

【００３２】Ｃ法では、反応溶媒としてジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ダウサーモＡ（ダウケ
ミカル社製）等の極性溶媒が用いられる。反応は、５０
〜２００℃で、１０分〜５時間で終了する。 工程３：化合物（ＩＩ）とアルデヒド（Ｖ）とを反応さ
せることによりシッフ塩基（ＶＩ）を得ることができ
る。反応溶媒は、酢酸とメタノール、エタノール等の低
級アルコール類との混合溶媒が用いられる。反応は、−
２０〜１００℃で、０．５〜１２時間で終了する。 工程４：化合物（ＶＩ）を酸化的環化反応に付すことに
より目的化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００３３】酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二
鉄、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート等が例示される。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
あるいはトルエン、キシレン、ニトロベンゼン等の芳香
族炭化水素類などの反応に不活性な溶媒が用いられる。
反応は、０〜１８０℃で、１０分〜１２時間で終了す
る。

【００３４】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることもできる。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、
化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精
製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、適当
な溶媒に溶解または懸濁し酸または塩基を加え塩を形成
させればよい。

【００３５】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得
るものもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体お
よびそれらの混合物も包含される。化合物（Ｉ）の具体
例を第１表に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、アデノシン受容体のＡ₁ 受容体に対し選択的に
拮抗作用を示し、利尿作用および腎保護作用を有してい
る。従って、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、利尿剤および腎保護剤として有用である。次に
化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明する。

【００３８】試験例１ 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口で投与した。投与後７日後の死亡状況を観
察し最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。

【００３９】化合物１はＭＬＤ＞３００ｍｇ／ｋｇであ
り、毒性が弱く幅広い容量範囲で安全に用いることがで
きる。

【００４０】試験例２ アデノシン受容体拮抗作用 １）アデノシンＡ₁ 受容体結合試験 Bruns らの方法〔Proc. Natl. Acad. Sci., 77 , 5547
(1980) 〕に若干の改良を加えて行った。

【００４１】モルモット大脳を、氷冷した５０mMトリス
ヒドロキシメチルアミノメタン塩酸（Tris HCl) 緩衝液
(pH7.7) 中で、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica
s 社製) で懸濁した。懸濁液を遠心分離 (50,000×ｇ
10分間) し、得られた沈澱に再び同量の５０mM Tris HC
l 緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。
最終沈澱物に、１００mg（湿重量）／mlの組織濃度にな
るように、５０mM Tris HCl 緩衝液を加え、懸濁した。
この組織懸濁液をアデノシンデアミナーゼ0.０２ユニッ
ト／mg組織(Sigma社製) の存在下、３７℃で３０分間保
温した。次いで、この組織懸濁液を遠心分離 (50,000×
ｇ、10分間) し、得られた沈澱に、１０mg（湿重量）／
mlの濃度になるように、５０mM Tris HCl 緩衝液を加
え、懸濁した。

【００４２】上記調製した組織懸濁液１mlにトリチウム
で標識したシクロヘキシルアデノシン（³H-CHA: 27キュ
リー／mmol ; New England Nuclear 社製) ５０μl
（最終濃度1.1nM)および試験化合物５０μl を加えた。
２５℃、９０分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/C ; Wha
tman社製) 上で急速吸引濾過し、ただちに氷冷した５ml
の５０mM Tris HCl緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維
濾紙をバイアルびんに移し、シンチレーター（EX-H ;和
光純薬工業社製) を加え、放射能量を液体シンチレーシ
ョンカウンター(Packard社製) で測定した。

【００４３】試験化合物のＡ₁ 受容体結合（³H-CHA結
合) に対する阻害率の算出は、次式により求めた。

【００４４】

【数１】

【００４５】（注）全結合量とは、試験化合物非存在下
での³H-CHA結合放射能量である。非特異的結合量とは、
１０μＭ N⁶-(L-2- フェニルイソプロピル) アデノシン
(Sigma社製) 存在下での³H-CHA結合放射能量である。薬
物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下
での³H-CHA結合放射能量である。

【００４６】その結果を第２表に示す。なお、表中の阻
害定数（Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。

【００４７】

【表２】

【００４８】２）アデノシンＡ₂ 受容体結合試験 Bruns らの方法〔Mol.Pharmacol., 29 , 331(1986)〕に
若干の改良を加えて行った。ラット線条体から前述した
１）と同様の方法により最終沈澱物を得た。この最終沈
澱物に、５mg（湿重量）／mlの濃度になるように50mM T
ris HCl 緩衝液〔10mM塩化マグネシウム、アデノシンデ
アミナーゼ0.０２ユニット／mg組織（Sigma社製) を含
む〕を加え懸濁した。

【００４９】上記調製した組織懸濁液１mlにトリチウム
で標識したＮ−エチルカルボキサミドアデノシン（³H-N
ECA : 26キュリー／mmol ; Amersham 社製) (最終濃度
3.８nM) とシクロペンチルアデノシン(CPA ; Sigma社
製) (最終濃度50nM) との混合物50μl および試験化合
物50μl を加えた。２５℃、１２０分間静置後、以後の
操作は1)と同様に行い、放射能量を測定した。

【００５０】試験化合物のＡ₂ 受容体結合(³H-NECA結
合) に対する阻害率の算出は次式により求めた。

【００５１】

【数２】

【００５２】（注）全結合量とは、試験化合物非存在下
での³H-NECA 結合放射能量である。非特異的結合量と
は、100 μM CPA 存在下での³H-NECA 結合放射能量であ
る。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物
存在下での³H-NECA 結合放射能量である。その結果を第
２表に示す。なお、表中のKi値は、次式により求めた。

【００５３】

【数３】

【００５４】（注）式中、IC₅₀は50% 阻害濃度、L は³H
-NECA の濃度、Kdは³H-NECA の解離定数、C はCPA の濃
度、KcはCPA の阻害定数をそれぞれ示す。

【００５５】試験例３ 利尿作用 ウイスターラット（雄性； 150〜300 ｇ) を、摂食を遮
断して18時間飢餓状態にした後使用した。試験化合物を
生理食塩水（２５ｍｌ／ｋｇ）と共にラットに経口投与
し、尿を６時間採取した。実験は、１群ラット３匹と
し、試験化合物当り３群について実施した。尿をメスシ
リンダーで計量し、尿中電解質（Na⁺ および K⁺ ) を炎
光光度計（日立製 775A) で測定した。

【００５６】結果を第３表に示す。なお、表中のパラメ
ーターはすべて薬物無処理のラットを対照として比較し
て表わし、増加率を表示した。

【００５７】

【表３】

【００５８】試験結果によれば、化合物１は優れたNa利
尿作用を示した。

【００５９】試験例４ 腎保護作用（グリセロール誘
発腎不全モデル） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている〔Can. J. Physiol. Pha
rmacol., 65 ,42(1987)〕。

【００６０】ウィスターラット（雄性）を、摂水を遮断
して１８時間後に使用した。試験化合物を腹腔内投与
（投与量；0.１ml／100 ｇ) し、３０分後ラットをエー
テル麻酔し、背中の皮をつまんで50％グリセロール0.８
ml／１００ｇを皮下投与した。グリセロール投与24時間
後、ラットをエーテル麻酔し、下行大動脈より５ml採血
した。採血したサンプルは30分以上放置後、3,000rpm,
10分間遠心分離し、得られた血清中のクレアチニン量、
尿素窒素量を共にオートアナライザー（オリンパスＡＵ
５１０）を用いて測定〔クレアチニンテスト（Jaffe'
法) 、尿素窒素テスト（酵素法）、共にオリンパスＡＵ
５００／５５０専用試薬「片山」を使用〕するか、ある
いはクレアチニン量、尿素窒素量を各々クレアチニン−
テストワコー（Jaffe'法) 、尿素窒素テストワコー（ジ
アセチルモノオキシム直接法）（共に和光純薬社製）を
用いて測定した。

【００６１】他方、採血したラットの左側の腎臓を摘出
し、ホルマリン入りのバイアルびんに入れた。同様に摘
出した薬物無処理ラットの腎臓を対照として、病理所見
用の試料とした。結果を第４表に示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】なお、試験結果について対照群と試験化合
物群との間で統計処理〔有意差検定Student's t-test(n
=8〜10) 〕を行った。試験結果によれば、化合物１は0.
１mg／kg腹腔内投与により、血清クレアチニン量および
血清尿素窒素量の上昇を有意に抑制した(p<0.001) 。一
方、１０mg／kg腹腔内投与により、アミノフィリンは弱
い抑制傾向しか示さず、フロセミドは悪化傾向を示し
た。また、化合物１は、摘出腎臓の病理所見においても
有意な改善傾向を示した。

【００６４】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な
量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して
適する単位服用形態にあることが望ましい。

【００６５】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容し得る担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆
油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン
酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル
等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造
できる。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるとい
う理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカ
プセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられ
る。

【００６６】また、注射剤の溶液は、蒸留水、塩溶液、
グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物か
ら成る担体を用いて調製することができる。この際、常
法に従い適当な溶解補助剤および懸濁剤を用いて溶液、
懸濁液または分散液として調製される。化合物（Ｉ）も
しくはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経
口的にまたは注射剤として非経口的に投与することがで
き、その有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、通常１日当り、１
〜５０ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ま
しい。

【００６７】以下に本発明の実施例および参考例を示
す。

【００６８】

【実施例】

実施例１：１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８
−（３−ノルアダマンチル）キサンチン（化合物１） ３−ノルアダマンタンカルボン酸 １．７６ｇ（１０．
６ミリモル）をピリジン４５ｍｌに溶解させ、氷冷下、
塩化チオニル ０．８４ｍｌ（１１．５ミリモル）を加
えた。室温で１時間攪拌後再び氷冷し、参考例１で得ら
れる化合物ｂ２．４０ｇ（９．６０ミリモル）のピリジ
ン４５ｍｌ溶液を滴下した。反応液を更に室温で１時間
攪拌後、水３００ｍｌに注入した。クロロホルム５０ｍ
ｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１％メタノ
ール／クロロホルム）で分離・精製し、６−アミノ−
１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（ノルア
ダマンタン−３−カルボニルアミノ）ウラシル（化合物
ａ）を３．４０ｇ（収率８９％）不定形状物質として得
た。

【００６９】NMR（90MHz；CDCl₃）δ（ppm）：7.46(1H,
brs), 5.73(2H, brs), 3.95(2H, d,J=6Hz), 3.85(2H,
d, J=6Hz), 2.80(1H, t, J=6Hz), 2.55-1.60(12H, m),
1.45-1.00(2H, m), 0.70-0.30(8H, m).

【００７０】上記化合物ａ ３．２１ｇ（８．０７ミリ
モル）を２規定水酸化ナトリウム水溶液４５ｍｌ、ジオ
キサン４５ｍｌおよび水１０ｍｌに溶解させ、１０分間
加熱還流した。冷却後、濃塩酸で反応液を中和し、クロ
ロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、
化合物１を１．８７ｇ（収率６１％）白色粉末として得
た。

【００７１】融点：２１０℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ６９．４４，Ｈ７．４１，Ｎ１４．３２ 実測値；Ｃ６９．４９，Ｈ７．７７，Ｎ１４．７３ IR（KBr)ν_max ( cm^-1) ：3176, 2924, 1696, 1658, 16
42, 1552, 1497. NMR（270MHz；CDCl₃）δ（ppm）：11.73(1H, brs), 4.0
4(2H, d, J=6.9Hz), 3.97(2H, d, J=6.9Hz), 2.81(1H,
t, J=6.9Hz), 2.45-2.35(2H, m), 2.30-2.20(2H,m), 2.
10-1.60(8H, m), 1.45-1.20(2H, m), 0.60-0.30(8H,
m). ＭＳ（m/e）：３８０（Ｍ⁺）

【００７２】実施例２：１，３−ビス（シクロプロピル
メチル）−８−ジシクロプロピルメチルキサンチン（化
合物２） ３−ノルアダマンタンカルボン酸の代わりにジシクロプ
ロピル酢酸（有機合成化学協会誌 27 巻, 444 頁, 1969
年) 1.55ｇ (11.1ミリモル) および参考例１で得られる
化合物ｂ 2.５２ｇ（10.1ミリモル) を用い、実施例１
とほぼ同様の操作により化合物２を７１０mg（収率２０
％）淡黄色粉末として得た。

【００７３】融点：１５5.０−１５5.５℃（エタノール
より再結晶） 元素分析（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ６７．７７，Ｈ７．３９，Ｎ１５．８０ 実測値；Ｃ６７．８１，Ｈ７．８２，Ｎ１５．８３ IR（KBr)ν_max （cm^-1 ）：1707, 1643, 1552, 1500 NMR(270MHz；CDCl₃)δ（ppm）：12.56(1H, brs), 4.05
(2H, d, J=6.9Hz), 3.93(2H, d, J=6.9Hz), 1.75-1.60
(1H, m), 1.45-1.25(4H, m), 0.70-0.60(2H, m), 0.60-
0.20(14H, m). ＭＳ（m/e）：３５４（Ｍ⁺）

【００７４】実施例３：１，３−ジシクロプロピル−８
−（３−ノルアダマンチル）キサンチン（化合物３） ３−ノルアダマンタンカルボン酸および化合物ｂの代わ
りに３−ノルアダマンタンカルボン酸４９４mg（2.97ミ
リモル) および参考例２で得られる化合物ｄ６００mg
（2.70ミリモル) を用い、実施例１とほぼ同様の操作に
より化合物３を３８０mg（収率40％）白色針状晶として
得た。

【００７５】融点：２４6.０−２４6.５℃（エタノール
／水より再結晶） 元素分析（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₂ 計算値；Ｃ６８．１６，Ｈ６．８６，Ｎ１５．８９ 実測値；Ｃ６８．４５，Ｈ７．１８，Ｎ１５．９２ IR（KBr) ν_max （cm^-1）： 1713, 1662, 1551, 1494 NMR（270MHz；CDCl₃）δ（ppm）：11.50(1H, brs), 3.1
0-3.00(1H, m), 2.77(1H, t, J=6.9Hz), 2.70-2.60(1H,
m), 2.40-2.20(4H, m), 2.10-1.85(4H, m), 1.85-1.60
(4H, m), 1.25-1.05(6H, m), 0.85-0.70(2H, m). ＭＳ（m/e）：３５２（Ｍ⁺）

【００７６】実施例４：１，３−ジシクロプロピル−８
−ジシクロプロピルメチルキサンチン（化合物４） ３−ノルアダマンタンカルボン酸および化合物ｂの代わ
りにジシクロプロピル酢酸４１７mg（2.97ミリモル) お
よび参考例２で得られる化合物ｄ ６００mg（2.70ミリ
モル) を用い、実施例１とほぼ同様の操作により化合物
４を２７０mg（収率24％）薄茶粉末として得た。

【００７７】融点：１９6.８−１９8.０℃（エタノール
／水より再結晶） 元素分析（％）：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ６６．２３，Ｈ６．７９，Ｎ１７．１６ 実測値；Ｃ６６．０１，Ｈ７．０１，Ｎ１７．１０ IR（KBr ）ν_max （cm^-1）： 1714, 1663, 1553, 1494 NMR（270MHz；CDCl₃）δ（ppm）：12.29(1H, brs), 3.1
0-3.00(1H, m), 2.65-2.55(1H, m), 1.78(1H, t, J=8.9
Hz), 1.45-1.30(2H, m), 1.20-1.00(6H, m), 0.85-0.75
(2H, m), 0.70-0.55(2H, m), 0.45-0.20(6H, m). ＭＳ（m/e）：３２６（Ｍ⁺）

【００７８】参考例１：５，６−ジアミノ−１，３−ビ
ス（シクロプロピルメチル）ウラシル（化合物ｂ） ６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）ウ
ラシル（特開平２−２７３６７６号公報） １．００ｇ
（４．２６ミリモル）をエタノール／水（２：１）混合
液８ｍｌに加熱溶解した後、緩やかに冷却した。５０℃
で濃塩酸０．４９ｍｌを加え、次いで３５℃で亜硝酸ナ
トリウム（３２０ｍｇ、４．６８ミリモル）の２ｍｌ水
溶液を滴下した。析出した結晶を濾取、水洗して６−ア
ミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−ニ
トロソウラシル（化合物ｃ）を９４１ｍｇ（収率８４
％）赤紫色粉末として得た。

【００７９】融点：２２８−２２９℃（アセトニトリル
より再結晶） 元素分析（％）：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₃ 計算値；Ｃ５４．５４，Ｈ６．１０，Ｎ２１．２０ 実測値；Ｃ５４．８３，Ｈ６．０３，Ｎ２１．２０ IR（KBr）ν_max（cm^-1）：1719, 1661, 1585, 1523, 15
11. NMR （90MHz ；CDCl₃ ）δ（ppm ）： 13.20(1H,brs),
9.23(1H,brs), 3.95-3.70(4H,m), 1.45-1.00(2H,m), 0.
65-0.30(8H,m) ＭＳ（m/e）：２６４（Ｍ⁺）

【００８０】上記化合物ｃ ３．０ｇ（１１．４ミリモ
ル）を水２５ｍｌおよびエタノール４０ｍｌに懸濁さ
せ、ハイドロサルファイトナトリウム（６．９ｇ、４０
ミリモル）の２０ｍｌ水溶液を加えた。室温で2.５時間
攪拌後、反応液をクロロホルム５０ｍｌで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：３％メタノール／クロロホル
ム）で分離・精製し、化合物ｂを２．４０ｇ（収率８４
％）不定形状物質として得た。

【００８１】NMR （90MHz ；CDCl₃ ）δ（ppm ）：5.10
(2H, brs), 3.90-3.70(4H, m), 2.30(2H, brs), 1.40-
0.95(2H, m), 0.70-0.30(8H, m) ＭＳ（m/e ）：２５０（Ｍ⁺ ）

【００８２】参考例２：５，６−ジアミノ−１，３−ジ
シクロプロピルウラシル（化合物ｄ） ジシクロプロピル尿素（Nitrosoureas in Cancer Treat
ment, INSERM Symposium, １９巻、１３９頁、１９８１年）１０．０
ｇ（７１．４ミリモル）およびシアノ酢酸６．８６ｇ
（８０．７ミリモル）の混合物を、無水酢酸２０ｍｌ中
６０℃で1.５時間攪拌した。得られた反応液に水１００
ｍｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒１％メタノール／クロロホルム）で分
離・精製し、１−シアノアセチル−１，３−ジシクロプ
ロピル尿素（化合物ｅ）を１１．２ｇ（収率７６％）不
定形状物質として得た。

【００８３】NMR （90MHz ；CDCl₃ ）δ（ppm ）：7.65
(1H, brs), 3.95(2H, s), 2.90-2.50(2H, m), 1.35-0.4
5(8H, m)

【００８４】上記化合物ｅ ４．８０ｇ（２３．２ミリ
モル）およびナトリウムエトキシド１．８９ｇ（２７．
８ミリモル）の１００ｍｌエタノール溶液を２０分間加
熱還流した。冷却後、１／３の容量まで減圧濃縮し、濃
塩酸で中和した。更に減圧濃縮して得られる結晶を濾
取、水洗して６−アミノ−１，３−ジシクロプロピルウ
ラシル（化合物ｆ）を１．２１ｇ（収率１１％）白色粉
末として得た。

【００８５】NMR （90MHz ；DMSO-d₆ ）δ（ppm ）：6.
63(2H, brs), 4.58(1H, s), 2.70-2.30(2H, m), 1.30-
0.45(8H, m) ＭＳ（m/e）：２０７（Ｍ⁺）

【００８６】６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピ
ルメチル）ウラシルの代わりに上記化合物ｆ １．０ｇ
（４．８３ミリモル）および亜硝酸ナトリウム３７０mg
（５．３１ミリモル）を用い、参考例１とほぼ同様の操
作により６−アミノ−１，３−ジシクロプロピル−５−
ニトロソウラシル（化合物ｇ）を６２０mg（収率５４
％）赤紫色粉末として得た。

【００８７】融点：２３０℃（エタノールより再結晶） 元素分析（％）：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃ 計算値；Ｃ５０．８４，Ｈ５．１１，Ｎ２３．３１ 実測値；Ｃ５１．２６，Ｈ５．１８，Ｎ２３．２５ IR（KBr ）ν_max （cm^-1）：3200, 1728, 1687, 1628,
1509, 1412 NMR （90MHz ；DMSO-d₆ ）δ（ppm ）：13.10(1H, br
s), 8.78(1H, brs), 2.75-2.40(2H, m), 1.30-0.50(8H,
m) ＭＳ（m/e）：２３６（Ｍ⁺）

【００８８】６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピ
ルメチル）ウラシルおよび亜硝酸ナトリウムの代わりに
上記化合物ｇ １．５５ｇ（６．５７ミリモル）および
ハイドロサルファイトナトリウム２．８６ｇ（１６．４
ミリモル）を用い、参考例１とほぼ同様の操作により化
合物ｄを１．２４ｇ（収率７５％）白色粉末として得
た。

【００８９】NMR （90MHz ；CDCl₃ ）δ（ppm ）：5.23
(2H, brs), 2.80-2.50(2H, m), 2.38(2H, brs), 1.40-
0.60(8H, m) ＭＳ（m/e）：２２２（Ｍ⁺）

【００９０】製剤例１：錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。

【００９１】 化合物１： ２０ ｍｇ ラクトース： １４３．４ ｍｇ 馬鈴薯でんぷん： ３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース： ６ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム： ０．６ ｍｇ 製剤例２：細粒剤 常法により次の組成からなる細粒剤を作成する。

【００９２】 化合物３： ２０ ｍｇ ラクトース： ６５５ ｍｇ とうもろこしでんぷん： ２８５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース： ４０ ｍｇ 製剤例３：カプセル剤 常法により次の組成からなるカプセル剤を作成する。

【００９３】 化合物１： ２０ ｍｇ アピゼル： ９９．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム： ０．５ ｍｇ 製剤例４：注射剤 常法により次の組成からなる注射剤を作成する。

【００９４】 化合物３： ２ ｍｇ 精製ダイズ油： ２００ ｍｇ 精製卵黄レシチン： ２４ ｍｇ 注射用グリセリン： ５０ ｍｇ 注射用蒸留水： １．７２ ｍｌ

【００９５】

【発明の効果】本発明によれば、アデノシンＡ₁ 受容体
に対し選択的に拮抗作用を示し、利尿作用および腎保護
作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野中 裕美 静岡県駿東郡清水町徳倉580−71

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、置換も
   しくは非置換の脂環式アルキルを表し、ｍ１およびｍ２
   は同一または異なって、０、１または２を表し、Ｑは、 【化２】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって、置換も
   しくは非置換の脂環式アルキルを表す）または 【化３】 （式中、ｎは０または１を表し、Ｙは単結合またはアル
   キレンを表す）を表す〕で表されるキサンチン誘導体ま
   たはその薬理的に許容される塩。