JPH0616680A

JPH0616680A - カルバペネム化合物の製造法

Info

Publication number: JPH0616680A
Application number: JP4081459A
Authority: JP
Inventors: Osamu Shimada; 修嶋田; Takao Abe; 阿部　　隆夫; Kazuhiko Hayashi; 一彦林
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1992-03-04
Filing date: 1992-03-04
Publication date: 1994-01-25
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: JP3614175B2

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた抗菌活性を持つ化合物の、より簡便な
製造法および結晶形態の合成原料を提供する。【構成】化合物（Ｉ）の製造を、中間生成物を単離・
精製せずに連続的に行なう方法、および結晶形態の原料
化合物。式（Ｉ）【化１】Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｘ^-は陰イオン
残基を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なカルバペネム化合物の製
造法に関し、さらに詳しくは、次式

【０００２】

【化１３】

【０００３】式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表
わし、Ｘ^-は陰イオン残基を表わす、で示されるカルバ
ペネム化合物の簡便で収率のよい製造法に関する。

【０００４】上記式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、そ
のＲ¹のカルボキシル保護基を除去せしめることにより
本発明者らが先に提案した（特開昭６４−２５７７９号
参照）優れた抗菌活性を有し抗菌剤として有用な、次式
（Ａ）

【０００５】

【化１４】

【０００６】で示される化合物へ誘導することができ、
したがって式（Ａ）の化合物の合成中間体として有用で
ある。

【０００７】本発明によれば、（ａ）式

【０００８】

【化１５】

【０００９】式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表
わし、Ｒ²は水酸基の保護基を表わす、で示される化合
物のＲ²の水酸基の保護基を脱離し、（ｂ）得られる式

【００１０】

【化１６】

【００１１】式中、Ｒ¹は上記の意味を有する、で示さ
れる化合物を環化せしめ、さらに（ｃ）得られる式

【００１２】

【化１７】

【００１３】式中、Ｒ¹は上記の意味を有する、で示さ
れる化合物をアシル化して当該化合物のオキソ基におけ
る反応性誘導体に変えた後、式

【００１４】

【化１８】

【００１５】式中、Ｘ^-は陰イオン残基を表わす、で示
されるメルカプト化合物と反応せしめることによる式

【００１６】

【化１９】

【００１７】式中、Ｒ¹およびＸ^-は上記の意味を有す
る、で示されるカルバペネム化合物の製造法が提供され
る。

【００１８】本発明の上記方法は、上記反応の各工程
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、中間生成物を特に単離
・精製することなく連続して行なうことができ、したが
って、式（Ｉ）の化合物を大量に製造する工業的製造に
おいて特に有利である。

【００１９】また、本発明の別の利点は、上記反応の各
工程（ａ）〜（ｃ）を同一反応容器内で（すなわちワン
・ポットで）行ない得ることである。

【００２０】なお、本明細書において、「低級」なる語
は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００２１】また、「カルボキシル基の保護基」はペプ
チド化学の分野においてカルボキシル基の保護基として
それ自体既知の任意のカルボキシル保護基であることが
でき、例えばカルボン酸のエステル残基を例示すること
ができる。かかるエステル残基の代表例としては、以下
のものが挙げられる：（ａ）低級アルキルエステル残基：例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステルなど。

【００２２】（ｂ）適当な置換基を少なくとも１個を有
していてもよい低級アルキルエステル残基：例えばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）
アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３
−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−ま
たは３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−
（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１
−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピ
ルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチル
エステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエ
チルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２
−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメ
チルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２
−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル残基；２−メシ
ルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）
アルキルエステル残基；２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル残基；
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル残基；フタリジリデン（低級）アルキ
ルエステル残基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−低
級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）（低級）アルキルエステルなど。

【００２３】（ｃ）低級アルケニルエステル残基：例え
ばビニルエステル、アリルエステルなど。

【００２４】（ｄ）低級アルキニルエステル残基：例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステルなど。

【００２５】（ｅ）適当な置換基を少なくとも１個有し
ていてもよいアラルキルエステル残基：例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベ
ンジルエステルなど。（ｆ）適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい
アリールエステル残基：例えばフェニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔｅｒｔ−
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステルなど。

【００２６】（ｇ）その他：フタリジルエステルなど。

【００２７】かかるカルボキシル基の保護基のうち好ま
しいものとしては、ニトロ基で置換されていてもよいフ
ェニル−低級アルキル基、および低級アルケニル基が挙
げられ、さらに好ましくは４−ニトロベンジル基が挙げ
られる。

【００２８】さらに、「アミノ基の保護基」は、ペプチ
ド化学の分野においてアミノ基の保護基としてそれ自体
既知の任意のアミノ保護基であることができ、「水酸基
の保護基」としては例えばトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル等のシリル基、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換また
は未置換のベンジルオキシカルボニル基、その他通常使
用される水酸基の保護基が包含される。

【００２９】本発明により提供される式（Ｉ）で示され
る化合物の製造法を反応式で示せば以下の通りである。

【００３０】

【化２０】

【００３１】式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸ^-は上記と同一の
意味を有する。

【００３２】以下に、上記製造工程をさらに詳しく説明
する。

【００３３】工程（ａ）：工程（ａ）は、式（ＩＩ）の
化合物においてＲ²で示される水酸基の保護基を脱離さ
せる工程である。

【００３４】例えば、Ｒ²がｔ−ブチルジメチルシリル
基のようなトリオルガノシリル基である保護基の除去
は、式（ＩＩ）の化合物をメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのような溶媒中で、
塩酸、硫酸、酢酸などのような酸の存在下に、０〜１０
０℃の温度で０．５〜１８時間酸性加水分解することに
より実施することができる。（上記「トリオルガノシリ
ル基」は、より好ましくは低級アルキル基、フェニル基
及びフェニルアルキル基から独立に選ばれる有機基で置
換されたシリル基を包含する。）なお、式（ＩＩ）中に
おいてＲ¹が４−ニトロベンジル基であり、Ｒ²がｔ−ブ
チルジメチルシリル基である次式（ＩＩ−ａ）

【００３５】

【化２１】

【００３６】ならびに式（ＩＩ−ａ）のｔ−ブチルジメ
チルシリル基を工程（ａ）の操作により脱離して得た次
式（ＩＩＩ−ａ）

【００３７】

【化２２】

【００３８】の属化合物は、特に形晶形態で得ることが
できるものである。

【００３９】従来これら化合物はいずれも無晶形の粉末
でしか得られておらず、特に工業的な規模での製造を考
えた場合には化合物の純度が高く、取扱い易い結晶で単
離・精製されることは特に好ましいものであるといえ
る。

【００４０】したがって、本発明の別の目的は上記式
（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）で示される結晶形態
の化合物を提供することでもある。

【００４１】工程（ｂ）：工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）
の化合物に金属触媒を作用させることによって環化せし
め、式（ＩＶ）で示されるオキソ化合物を得る工程であ
る。

【００４２】該環化は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を
不活性有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等
のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステ
ル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンアセトニトリル等の中から適当に選択され
た溶媒、好適にはジクロロメタン、アセトンまたは酢酸
エチル中で、金属触媒、例えば、ビス（アセチルアセト
ナト）Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸銅、銅粉末、酢酸ロジウム
（ＩＩ）、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）、または四酢酸
鉛等、好適にはオクタン酸ロジウム（ＩＩ）の存在下
に、室温ないし溶媒の還流温度で１〜７時間撹拌するこ
とによって実施することができる。

【００４３】上記金属触媒の使用量は特に臨界的ではな
く、適宜変更することができるが通常式（ＩＩＩ）の化
合物に対して０．２〜２．０重量％、より好ましくは
０．５〜１．０重量％用いられる。これにより式（Ｉ
Ｖ）の化合物がほぼ定量的に生成する。

【００４４】反応終了後、反応混合物から溶媒を減圧下
に留去すれば、残渣として式（ＩＶ）の化合物を得るこ
ともできるが、該反応混合物を何ら処理することなく、
同じ反応容器内でそのまま次の工程に供する。

【００４５】工程（ｃ）：工程（ｃ）において、式（Ｉ
Ｖ）の化合物のアシル化は、上記工程（ｂ）で得られる
式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物あるいは濃縮残渣
として得られる式（ＩＶ）の化合物に、適当なアシル化
剤を作用させることにより行なうことができる。

【００４６】このアシル化により上記式（ＩＶ）の化合
物のオキソ基における反応性誘導体である次式

【００４７】

【化２３】

【００４８】式中、Ｒ^aはアシル基を表わし、Ｒ¹は前記
と同一の意味を有する、で示される化合物が生成する。

【００４９】しかして、上記アシル化反応に使用しうる
アシル化剤としては次式

【００５０】

【化２４】Ｒ^aＯＨ（ＶＩＩ）式中、Ｒ^aは上記と同一の意味を有する、で示される酸
もしくはその塩、又はその反応性誘導体、例えば次式

【００５１】

【化２５】Ｒ^aＨａｌ（ＶＩＩ‐１）式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ^aは上記と同
一の意味を有する、で示される酸ハロゲン化物や次式

【００５２】

【化２６】Ｒ^a ₂Ｏ（ＶＩＩ‐２）式中、Ｒ^aは上記と同一の意味を有する、で示される酸
無水物等が挙げられる。

【００５３】ここで、Ｒ^aによって示される「アシル
基」としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素
環アシル基および芳香族基または複素環基で置換された
脂肪族アシル基のようなカルボン酸、炭酸、スルホン
酸、燐酸およびカルバミン酸から誘導されるアシル基が
挙げられる。かかるアシル基の代表例を以下に掲げる
と、（ａ）脂肪族アシル基：例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノ
イル基のようなアルカノイル基；例えばメシル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキル
スルホニル基のようなアルキルスルホニル基；例えばメ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキ
ルカルバモイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；例えばビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低
級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオ
キシカルボニル基；例えばアクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアル
ケノイル基；例えばシクロプロパンカルボニル、シクロ
ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシ
クロ（低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアル
カンカルボニル基；燐酸ジエチルのような燐酸ジ（低
級）アルキル基など。

【００５４】（ｂ）芳香族アシル基：例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル等のアロイル基；例えばＮ
−フェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ
−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル
基；例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルホニル基；燐酸ジフェニル等の燐酸ジアリール基な
ど。

【００５５】（ｃ）複素環アシル基：例えばフロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリ
ルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリ
ルカルボニル等の複素環カルボニル基など。

【００５６】（ｄ）芳香族基で置換された脂肪族アシル
基：例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイ
ル基のようなアラルカノイル基；例えばベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシ
カルボニル基；例えばフエノキシアセチル、フエノキシ
プロピオニル等のフエノキシ（低級）アルカノイル基の
ようなアリールオキシアルカノイル基など。

【００５７】（ｅ）複素環基で置換された脂肪族アシル
基：例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルア
セチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニ
ル、チアジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）ア
ルカノイル基のような複素環アルカノイル基など。

【００５８】これらのアシル基はさらに、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基；例えば塩素、臭素、
沃素、フッ素のようなハロゲン；例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基；例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の
低級アルキルチオ基；ニトロ基等のような適当な置換基
１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基を
有する好ましいアシル基としては、例えばクロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノ
イル基；例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキ
シカルボニル基；例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）アラルコキシカルボニル基；例えばフルオ
ロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホ
ニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルスルホニル基等が挙げられる。

【００５９】アシル化剤としては、上記アシル基を式
（ＩＶ）の化合物に導入しうるものが用いられるが、一
般に、上記した式（ＶＩＩ−１）で示される酸ハロゲン
化物、または式（ＶＩＩ−２）で示される酸無水物が好
ましく用いられる。かかる酸ハロゲン化物の代表例とし
ては、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩
化４−ブロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニ
ルハロゲン化物：例えば塩化メタンスルホニル、塩化エ
タンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等
のさらにハロゲンを有していてもよい低級アルカンスル
ホニルハロゲン化物；例えばクロロ燐酸ジエチル等のハ
ロ燐酸ジ（低級）アルキル；例えばクロロ燐酸ジフェニ
ル等のハロ燐酸ジアリールなどが挙げられる。

【００６０】また、酸無水物の代表例としては、例え
ば、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸、無水４−ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーン
スルホン酸無水物；例えば無水メタンスルホン酸、無水
エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸
等のハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン
酸無水物などが挙げられる。

【００６１】かかるアシル化剤の中で、より好ましいも
のとしては、クロロ燐酸ジエチルおよびクロロ燐酸ジフ
ェニル等が挙げられる。

【００６２】式（ＩＶ）の化合物のアシル化反応におい
て、アシル化剤として式（ＶＩ）で示される遊離の酸ま
たはその塩を使用する場合には、常用の縮合剤の存在下
に反応を行うのが好ましい。かかる縮合剤の代表例とし
ては以下のものが挙げられる：（ａ）カルボジイミド化合物：例えばＮ，Ｎ′−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ′−ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
など。

【００６３】（ｂ）カルボニルジイミダゾール化合物：
例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）など。

【００６４】（ｃ）ケテンイミン化合物：例えばペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど。

【００６５】（ｄ）その他：例えばエトキシアセチレ
ン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、ポリ燐酸エ
チル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化
燐、塩化チオニル、塩化オキザリル、２−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキ
シド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲンあるいはオキシ塩化燐等との反応によって調製した
所謂ビルスマイヤー試薬など。

【００６６】また、式（ＩＶ）の化合物のアシル化反応
は、好適には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属；例えばカルシウム等のアルカリ土類
金属；例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化
物；例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素
化物；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；例
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド；例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
塩；例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアル
カリ土類金属炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン等のトリ（低級）アルキルアミン；例えばピリジン、
ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
のようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等
のピリジン化合物；キノリン；例えばＮ−メチルモルホ
リン等のＮ−低級アルキルモルホリン；例えばＮ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩基の
存在下の行うことができる。

【００６７】上記アシル化は通常約−２０℃ないし約４
０℃の比較的低温で実施することができる。

【００６８】上記反応におけるアシル化剤および塩基の
使用量は特に臨界的なものではなく、反応条件等に応じ
て適宜変えることができるが、アシル化剤も塩基も通
常、出発原料である式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対し
て各々１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で
用いることができる。これにより式（ＶＩ）の化合物が
ほぼ定量的に生成する。

【００６９】このアシル化反応によって得られる式（Ｖ
Ｉ）の化合物は反応混合物から単離することなく、同一
反応容器内で次式

【００７０】

【化２７】

【００７１】式中、Ｘ^-は前記と同一の意味を有する、
で示されるメルカプトピラゾロトリアゾリウム又はその
反応性誘導体を反応させることにより、目的化合物であ
る式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物を得ることが
できる。

【００７２】上記式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）のメル
カプト化合物又はその反応性誘導体との反応は、一般
に、前記アシル化反応において述べたと同様の有機塩基
または無機塩基の存在下に、約−４０℃ないし室温程度
の温度で行なうことができる。式（Ｖ）のメルカプト化
合物又はその反応性誘導体および上記塩基の使用量は臨
界的なものではないが、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１
モルに対して１〜２モル、好ましくは１．０〜１．５モ
ルの割合で用いることができる。

【００７３】かくして得られる式（Ｉ）の化合物は、そ
れ自体既知の分離、精製法により単離することができ
る。

【００７４】次に、化合物（Ｉ）の合成原料となり得る
化合物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）の結晶につい
て詳細に説明する。

【００７５】本発明で提供される式（ＩＩ−ａ）および
（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物は、例えば次式

【００７６】

【化２８】

【００７７】式中、

【００７８】

【化２９】

【００７９】はｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす、
で示される化合物から例えば後述の実施例３および４の
ような方法で製造することができる。製造された化合物
（ＩＩ−ａ）は例えば酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液
から、化合物（ＩＩＩ−ａ）は例えば酢酸エチルをｎ−
ヘキサンの混液、あるいは酢酸エチルとイソプロピルエ
ーテルの混液から再結晶させることができる。

【００８０】以上の如く製造されうる本発明の化合物
（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）は偏光顕微鏡による
観察、および粉末Ｘ線回折分析によって結晶であること
が確認されており、特に粉末Ｘ線回折分析において特徴
的ピークを有することによって同定される。そのピーク
パターンを下表（Ｉ）および（ＩＩ）に示す。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】本発明で提供される式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−
ａ）で示される化合物の結晶は、固体安定性において無
晶形物に比較しはるかに優れている。したがって、化合
物（Ｉ）の工業的合成に際しては保存性・輸送性の高い
有利な原料として利用することができる。

【００８３】また、本発明の方法により合成された化合
物（Ｉ）は、式中Ｒ¹で表わされるカルボキシル基の保
護基を脱離させることにより、抗菌剤として有用な下式
（Ａ）

【００８４】

【化３０】

【００８５】で示される化合物に導くことができる。

【００８６】以下に、本発明を実施例により具体的に説
明するが、本発明はこれらの記載により何ら限定される
ものではない。

【００８７】なお、本明細書の以下の記載においては次
の略号を使用する。

【００８８】

【化３１】

【００８９】：ｔ−ブチルジメチルシリル基ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基

【００９０】

【実施例】実施例１

【００９１】

【化３２】

【００９２】濃塩酸３．０２ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）
とメタノール５０ｍｌの混液に、２５℃下化合物（ＩＩ
−ａ）５．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。２
時間後炭酸水素ナトリウム５．００ｇ（５９．５ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン５０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌ
で抽出した。得られた有機層全てを混合し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去した。

【００９３】次いで、得られた残渣をジクロロメタン５
１ｍｌに溶解させ、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）３１ｍ
ｇ（０．０３９８ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。７時
間後、反応液を−１５℃に冷却し、クロロ燐酸ジフェニ
ル２．９５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロ
ピルエチルアミン２．３２ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）及
び４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．１９３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメタン２０ｍ
ｌ）を０．５時間かけて滴下し、さらに０．５時間撹拌
した。

【００９４】反応終了後溶媒を留去し、アセトン１２ｍ
ｌ、アセトニトリル１２ｍｌ及びジメチルホルムアミド
１．２ｍｌを加え溶解させた。次いで、この混液に、７
℃にて６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラ
ゾロ［１，２−ａ］［１．２．４］トリアゾリウムクロ
ライド１．８４ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン２．３２ｍｌ（１３．０４ｍｍｏ
ｌ）、および種晶として化合物（Ｉ）４８ｍｇを順次加
え、４〜７℃で２時間撹拌し、さらにジクロロメタン３
０ｍｌを加え１時間撹拌した。反応終了後、析出結晶を
素早くろ取し、ジクロロメタン２ｍｌとアセトン２ｍｌ
の混液で２回、ジクロロメタン４ｍｌで１回洗浄後、真
空乾燥した。

【００９５】結果、化合物（Ｉ）を５．８８ｇ（収率７
０．０％）得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５（ｍ，１
Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、
４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０（ｍ，２
Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３６（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）実施例２

【００９７】

【化３３】

【００９８】化合物（ＩＩＩ−ａ）５８５ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１４ｍｌに溶解し、オクタ
ン酸ロジウム（ＩＩ）３．５ｍｇ（０．０３９８ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間還流した。反応液を−１５℃に冷却
し、クロロ燐酸ジフェニル４４３ｍｇ（１．６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン２５６
ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン３．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
溶液（ジクロロメタン３ｍｌ）を３０分間かけて滴下し
た。この反応液をさらに、３０分撹拌後溶媒を留去し、
残渣にアセトニトリル１．９ｍｌ、アセトン１．９ｍ
ｌ、ジメチルホルムアミド０．２ｍｌを加えて溶解し
た。次にこの溶液に、氷冷下６，７−ジヒドロ−６−メ
ルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１．２．
４］トリアゾリウムクロライド３７３ｍｇ（２．１ｍｍ
ｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３４０ｍｇ（２．
６３ｍｍｏｌ）および種晶として化合物（Ｉ）５ｍｇを
添加した。２時間撹拌後、ジクロロメタン４．８ｍｌを
加えさらに１時間撹拌した。析出した結晶を集め、少量
のジクロロメタン／アセトン＝１／１混液とジクロロメ
タンで順次洗浄した後、真空乾燥を行ない化合物（Ｉ）
５９８ｍｇ（収率７６．５％）を得た。ここで得られた
化合物のＮＭＲデーターは実施例１で得られたものと完
全に一致した。

【００９９】実施例３（化合物（ＩＩ‐ａ）の合成と
結晶化）

【０１００】

【化３４】

【０１０１】クロル炭酸エチル１５６．２ｇ（１．４４
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２７４０ｍｌに溶解し、
約−２０℃に冷却した。化合物（ＶＩＩ）３６１．８ｇ
（１．２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン１５７．９ｇ
（１．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメ
タン９１５ｍｌ）を前記の溶液中に、反応液の温度を約
−１５℃に保ちながら滴加し、反応液を０°〜５℃にて
３０分間撹拌した。続いてイミダゾール１１４．４ｇ
（１．６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７３０ｍｌに
加えた溶液を、０°〜１０℃にて前記反応液に添加し、
０°〜５℃にてさらに３０分間撹拌して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）の溶液を得た。

【０１０２】別に、マグネシウムマロネート溶液を以下
の操作により調整した。ｐ−ニトロベンジルマロネート
４８８．０ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン
２７４０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、塩化マグネシウ
ム９７．１ｇ（１．０２ｍｏｌ）を添加した。さらに、
トリエチルアミン２０６．４ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾
燥ジクロロメタン１８３ｍｌで希釈した溶液を、反応液
の温度を０°〜１０℃に保ちならが添加し、その温度を
保ったまま１時間、さらに室温にもどして３０分撹拌し
た。

【０１０３】この様にして合成したマグネシウムマロネ
ート溶液を、前記化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に加え、６
０°〜６５℃で２．５時間反応させた。

【０１０４】反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１
ＮＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後ろ過し、化合物（ＩＸ）の溶液を得た。

【０１０５】この溶液にｐ−ドデシルベンゼンスルホニ
ルアジド４７２．４ｇ（１．３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（ジクロロメタン８９０ｍｌ）を加え、続いて
窒素雰囲気下、１５°〜２５℃にて撹拌しながらトリエ
チルアミン３１．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加えた後、
その温度を保ったまま１．５時間撹拌した。

【０１０６】反応後、濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加
えて結晶化させた。結晶をろ取後真空乾燥し、化合物
（ＩＩ−ａ）の結晶４５５．６ｇ（収率７５．３％）を
得た。この結晶は偏光顕微鏡で観察した結果偏光性をも
ち、結晶であることが確認された。

【０１０７】化合物（ＩＩ−ａ）の再結晶は以下の方法
で行った。すなわち、前述の方法で得られた化合物（Ｉ
Ｉ−ａ）の結晶１７．４ｇを酢酸エチル１７４ｍｌに溶
解後約５０ｍｌまで濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン２００
ｍｌを加えて晶出後ろ過した。結晶をｎ−ヘキサン２０
ｍｌ×２で洗浄後真空乾燥し、化合物（ＩＩ−ａ）の再
結々晶１１．３ｇ（収率６４．９％）を得た。

【０１０８】又、再結々晶について粉末Ｘ線回折分析を
行い、前述の表（Ｉ）に記載した特徴的ピークを持つこ
とを確認した。

【０１０９】実施例４（化合物（ＩＩＩ−ａ）の合成と
結晶化）

【０１１０】

【化３５】

【０１１１】クロル炭酸エチル１５６．２ｇ（１．４４
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２７４０ｍｌに溶解し、
約−２０℃に冷却した。化合物（ＶＩＩ）３６１．８ｇ
（１．２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン１５７．９ｇ
（１．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメ
タン９１５ｍｌ）を前記の溶液中に、反応液の温度を約
−１５℃に保ちながら滴加し、反応液を０°〜５℃にて
３０分間撹拌した。続いてイミダゾール１１４．４ｇ
（１．６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７３０ｍｌに
加えた溶液を、０°〜１０℃にて前記反応液に添加し、
０°〜５℃にてさらに３０分間撹拌して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）の溶液を得た。

【０１１２】別に、マグネシウムマロネート溶液を以下
の操作により調整した。ｐ−ニトロベンジルマロネート
４８８．０ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン
２７４０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、塩化マグネシウ
ム９７．１ｇ（１．０２ｍｏｌ）を添加した。さらに、
トリエチルアミン２０６．４ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾
燥ジクロロメタン１８３ｍｌで希釈した溶液を、反応液
の温度を０°〜１０℃に保ちながら添加し、その温度を
保ったまま１時間、さらに室温にもどして３０分撹拌し
た。

【０１１３】この様にして合成したマグネシウムマロネ
ート溶液を、前記化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に加え、６
０°〜６５℃で２．５時間反応させた。

【０１１４】反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１
ＮＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後ろ過し、化合物（ＩＸ）の溶液を得た。

【０１１５】この溶液にｐ−ドデシルベンゼンスルホニ
ルアジド４７２．４ｇ（１．３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（ジクロロメタン８９０ｍｌ）を加え、窒素雰
囲気下、１５°〜２５℃にて撹拌しながらトリエチルア
ミン３１．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加えた後、その温
度を保ったまま１．５時間撹拌した。

【０１１６】反応液を濃縮後、得られた残基（化合物
（ＩＩ−ａ））にメタノール５１８０ｍｌを加えて溶解
し、濃塩酸２６７ｍｌ（３．２５ｍｏｌ）を加えて室温
（２０〜２５℃）で１．５〜２．５時間撹拌した。反応
終了後、炭酸水素ナトリウムの粉末を加えて中和し、ジ
クロロメタン５１８０ｍｌおよび飽和食塩水５１８０ｍ
ｌを加えて撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後ろ過し、濃縮した。酢酸エチルを加えてさらに減
圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル６７５ｍｌを加
えて溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌後、ｎ−
ヘキサンを加えて結晶化させ、化合物（ＩＩＩ−ａ）の
結晶３３９ｇ（収率７２％）を得た。

【０１１７】この結晶は偏光顕微鏡で観察した結果偏光
性をもち、結晶であることが確認された。又、Ｘ線回折
分析を行い、前述の表（ＩＩ）に記載した特徴的ピーク
を持つことを確認した。なお、Ｘ線回折分析には以下の
操作で精製・再結晶された試料を用いた。すなわち、前
述の方法で得られた化合物（ＩＩＩ−ａ）の結晶２０．
３ｇをシリカゲルカラムおよび活性炭を用いて精製した
後、酢酸エチル４０ｍｌに溶解し、撹拌しながらヘキサ
ン１６０ｍｌを加えて結晶させた。真空乾燥後、化合物
（ＩＩＩ−ａ）の再結々晶１７．９ｇ（収率８８．３
％）を得た。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年６月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３７】の両化合物は、特に形晶形態で得ることができるもので
ある。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８１】

【表１】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８２】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９１】

【化３２】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９７】

【化３３】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式【化１】式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ²は水
酸基の保護基を表わす、で示される化合物のＲ²の水酸
基の保護基を脱離し、（ｂ）得られる式【化２】式中、Ｒ¹は上記の意味を有する、で示される化合物を
環化せしめ、さらに（ｃ）得られる式【化３】式中、Ｒ¹は上記の意味を有する、で示される化合物を
アシル化して当該化合物のオキソ基における反応性誘導
体に変えた後、式【化４】式中、Ｘ^-は陰イオン残基を表わす、で示されるメルカ
プト化合物と反応せしめることによる式【化５】式中、Ｒ¹およびＸ^-は上記の意味を有する、で示される
カルバペネム化合物の製造法において、工程（ａ）で得
られる化合物（ＩＩＩ）および工程（ｂ）で得られる化
合物（ＩＶ）を単離することなく、工程（ａ）、（ｂ）
および（ｃ）を連続的に行なうことを特徴とする製造
法。
【請求項２】（ｂ）式【化６】式中、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基を表わす、で示さ
れる化合物を環化せしめ、（ｃ）得られる式【化７】式中、Ｒ¹は上記の意味を有する、で示される化合物を
アシル化して当該化合物のオキソ基における反応性誘導
体に変えた後、式【化８】式中、Ｘ^-は陰イオン残基を表わす、で示されるメルカ
プト化合物と反応せしめることによる式【化９】式中、Ｒ¹およびＸ^-は上記の意味を有する、で示される
カルバペネム化合物の製造法において、工程（ｂ）で得
られる化合物（ＩＶ）を単離することなく、工程（ｂ）
および（ｃ）を連続的に行なうことを特徴とする製造
法。
【請求項３】次式（ＩＩ−ａ）【化１０】式中、【化１１】はｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、ＰＮＢは４−
ニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態の化合
物。
【請求項４】粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）６．７９、６．６３、５．４６、５．３４、５．
１２、４．９７、４．６６、４．４１、４．３７、３．
９４、３．８０、３．７０、３．５９、３．４２および
２．９６Åに特徴的ピークを有する請求項３記載の化合
物。
【請求項５】次式（ＩＩＩ−ａ）【化１２】式中、ＰＮＢは４−ニトロベンジル基を表わす、で示さ
れる結晶形態の化合物。
【請求項６】粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）８．１１、６．１９、５．５６、５．２２、４．
８２、４．４３、４．０６、３．９４、３．８３、３．
７４、３．６５、３．５９、３．４９、３．４０、３．
３１、３．２２、３．１３、３．０３、２．８８、２．
７８、２．７１、２．６２、２．５７、２．５０、２．
４６および２．２２Åに特徴的ピークを有する請求項５
記載の化合物。