JPH06172182A - エチアンアルデヒドのイミノ誘導体を含む高血圧処置用医薬組成物 - Google Patents
エチアンアルデヒドのイミノ誘導体を含む高血圧処置用医薬組成物Info
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- JPH06172182A JPH06172182A JP5168886A JP16888693A JPH06172182A JP H06172182 A JPH06172182 A JP H06172182A JP 5168886 A JP5168886 A JP 5168886A JP 16888693 A JP16888693 A JP 16888693A JP H06172182 A JPH06172182 A JP H06172182A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 エチアンアルデヒド誘導体を含有する、ヒト
を含むほ乳類における高血圧処置用医薬組成物を提供す
る。 【構成】 下記式(Ｉ)： (式中、ＲはＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ2およびＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ
Ｈ2を表す)を有する３β,１４β−ジヒドロキシエチア
ンアルデヒドのイミノ誘導体を含む高血圧処置用医薬組
成物。
を含むほ乳類における高血圧処置用医薬組成物を提供す
る。 【構成】 下記式(Ｉ)： (式中、ＲはＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ2およびＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ
Ｈ2を表す)を有する３β,１４β−ジヒドロキシエチア
ンアルデヒドのイミノ誘導体を含む高血圧処置用医薬組
成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エチアンアルデヒド誘
導体を含有する、ヒトを含むほ乳類における高血圧処置
用医薬組成物に関するものである。
導体を含有する、ヒトを含むほ乳類における高血圧処置
用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】さらに具体的には、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】 [式中、ＲはＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ2およびＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ
Ｈ2を表す]を有する３β,１４β−ジヒドロキシ−エチ
アンアルデヒドのイミノ誘導体の用途に関するものであ
る。
Ｈ2を表す]を有する３β,１４β−ジヒドロキシ−エチ
アンアルデヒドのイミノ誘導体の用途に関するものであ
る。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】式
(Ｉ)で示される２種の化合物は、例えば下記文献に記載
されている公知化合物である。 １)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズＩ．ルート・フォー・プリペアリング・セミ-
シンセティック・アナログズ・オブ・ディジトキシゲニ
ン』(Ｃardenolides analogues Ｉ．Ｒoute for prepar
ing semi-synthetic analogues of digitoxigenin)、
「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」
(Ａust.Ｊ.Ｃhem.)、１９７１、２４、２２７３、 ２)ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、「カ
ルデノリズ・アナログズＩＶ．インヒビション・オブ・
Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ」(Ｃardenolides analogues Ｉ
Ｖ．Ｉnhibition of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰase)、「オースト
ラリアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル
・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.Ｓciences)１９７
３、２、４１。
(Ｉ)で示される２種の化合物は、例えば下記文献に記載
されている公知化合物である。 １)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズＩ．ルート・フォー・プリペアリング・セミ-
シンセティック・アナログズ・オブ・ディジトキシゲニ
ン』(Ｃardenolides analogues Ｉ．Ｒoute for prepar
ing semi-synthetic analogues of digitoxigenin)、
「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」
(Ａust.Ｊ.Ｃhem.)、１９７１、２４、２２７３、 ２)ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、「カ
ルデノリズ・アナログズＩＶ．インヒビション・オブ・
Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ」(Ｃardenolides analogues Ｉ
Ｖ．Ｉnhibition of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰase)、「オースト
ラリアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル
・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.Ｓciences)１９７
３、２、４１。
【０００４】３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアル
デヒドは、カルデノリドとして知られている強心性ステ
ロイド誘導体、例えばジゴキシン、ジギトキシンおよび
ウアバイン(これらは、周知の通り、強心活性を呈し、
臨床医療では広く使用されている)と構造的関連性を示
す(一般参考文献としては、ホフマンＢ.Ｆ.、ビガーＪ.
Ｔ.jr.、『ジギタリス・アンド・アライド・カーディア
ック・グリコシズ』(Ｄigitalis and allied cardiac g
lycosides)、「ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オ
ブ・セラピューティックス」(Ｔhe Ｐharmacological Ｂ
asis of Ｔherapeutics)第７版中、ギルマン、Ａ.Ｇ.、
グッドマン、Ｌ.Ｓ.、ロール、Ｔ.Ｗ.、ムラド、Ｆ.
編、マクシミリアン・パブリッシング・カンパニー、ニ
ューヨーク、１９８５、７１６参照)。
デヒドは、カルデノリドとして知られている強心性ステ
ロイド誘導体、例えばジゴキシン、ジギトキシンおよび
ウアバイン(これらは、周知の通り、強心活性を呈し、
臨床医療では広く使用されている)と構造的関連性を示
す(一般参考文献としては、ホフマンＢ.Ｆ.、ビガーＪ.
Ｔ.jr.、『ジギタリス・アンド・アライド・カーディア
ック・グリコシズ』(Ｄigitalis and allied cardiac g
lycosides)、「ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オ
ブ・セラピューティックス」(Ｔhe Ｐharmacological Ｂ
asis of Ｔherapeutics)第７版中、ギルマン、Ａ.Ｇ.、
グッドマン、Ｌ.Ｓ.、ロール、Ｔ.Ｗ.、ムラド、Ｆ.
編、マクシミリアン・パブリッシング・カンパニー、ニ
ューヨーク、１９８５、７１６参照)。
【０００５】強心性ステロイド類の薬理学的有用性は、
それらがもつ心不全患者での心臓収縮性(能動的変力作
用)を高める能力に因るものである(カツングＢ.Ｇ.、パ
ームリーＷ.Ｗ.、『カーディアック・グリコシズ・アン
ド・アザー・ドラッグズ・ユーズド・イン・ザ・トリー
トメント・オブ・コンジェスティブ・ハート・フェイリ
ャー』(Ｃardiac glycosides and other drugs used in
the treatment of congestive heart failure)、「ベー
シック・アンド・クリニカル・ファーマコロジー」(Ｂas
ic and Ｃlinical Ｐharmacology)中、１９８７、１３
８)。分子レベルでは、治療に使用されている強心性ス
テロイド類は全て、「ナトリウム・ポンプ」を随伴する膜
結合酵素である、Ｎa+,Ｋ+−アデノシン三燐酸分解酵素
を阻害する。(レプケＫ.Ｒ.Ｈ.、ショーエンフェルド
Ｗ.、ウェイランドＪ.、メッゲスＲ.、ハチェＡ.、『ス
テロイダル・インヒビターズ・オブ・Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰ
アーゼ』(Ｓteroidal inhibitors of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰ
ase)、「デザイン・オブ・エンザイム・インヒビターズ
・アズ・ドラッグズ」(Ｄesign of Ｅnzyme Ｉnhibitors
as Ｄrugs)中、サンダーＭ.、スミスＨ.Ｊ.編、オック
スフォード・ユニバーシティー・プレス、オックスフォ
ード、１９８９、４３５)。
それらがもつ心不全患者での心臓収縮性(能動的変力作
用)を高める能力に因るものである(カツングＢ.Ｇ.、パ
ームリーＷ.Ｗ.、『カーディアック・グリコシズ・アン
ド・アザー・ドラッグズ・ユーズド・イン・ザ・トリー
トメント・オブ・コンジェスティブ・ハート・フェイリ
ャー』(Ｃardiac glycosides and other drugs used in
the treatment of congestive heart failure)、「ベー
シック・アンド・クリニカル・ファーマコロジー」(Ｂas
ic and Ｃlinical Ｐharmacology)中、１９８７、１３
８)。分子レベルでは、治療に使用されている強心性ス
テロイド類は全て、「ナトリウム・ポンプ」を随伴する膜
結合酵素である、Ｎa+,Ｋ+−アデノシン三燐酸分解酵素
を阻害する。(レプケＫ.Ｒ.Ｈ.、ショーエンフェルド
Ｗ.、ウェイランドＪ.、メッゲスＲ.、ハチェＡ.、『ス
テロイダル・インヒビターズ・オブ・Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰ
アーゼ』(Ｓteroidal inhibitors of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰ
ase)、「デザイン・オブ・エンザイム・インヒビターズ
・アズ・ドラッグズ」(Ｄesign of Ｅnzyme Ｉnhibitors
as Ｄrugs)中、サンダーＭ.、スミスＨ.Ｊ.編、オック
スフォード・ユニバーシティー・プレス、オックスフォ
ード、１９８９、４３５)。
【０００６】ホフマンおよびビガー(前出、７２９−７
３０頁)は、正常意識のイヌにおけるウアバイン注射の
結果、収縮期および平均の両動脈圧が上昇し、そして
「平均全身動脈圧は心臓出力の増加を伴わないため、全
身血管抵抗の増加がなければならない。これは、動脈抵
抗脈管において平滑筋の収縮を誘発するジギタリスの直
接効果に起因する。(.....)正常ヒト対象の心臓および
循環に対するジギタリスの効果の試験は、一般に、変化
がイヌに関する上記変化と類似していることを示す。」
と報告している。
３０頁)は、正常意識のイヌにおけるウアバイン注射の
結果、収縮期および平均の両動脈圧が上昇し、そして
「平均全身動脈圧は心臓出力の増加を伴わないため、全
身血管抵抗の増加がなければならない。これは、動脈抵
抗脈管において平滑筋の収縮を誘発するジギタリスの直
接効果に起因する。(.....)正常ヒト対象の心臓および
循環に対するジギタリスの効果の試験は、一般に、変化
がイヌに関する上記変化と類似していることを示す。」
と報告している。
【０００７】事実、カルデノリド類に関する試験は、例
えば下記文献に記載されたところによると、ヒトを含む
ほ乳類における強心配糖体の顕著な昇圧作用を示してい
る。 １)ウィリアムズＭ.Ｈ.、ゾーマンＬ.Ｒ.、レトナーＡ.
Ｃ.、『ヘモダイナミック・エフェクツ・オブ・カーデ
ィアック・グリコシズ・オン・ノーマル・ヒューマン・
サブジェクツ・デュユアリング・レスト・アンド・エキ
ササイズ』(Ｈemodynamic effects of cardiac glycosi
des on normal human subjects duringrest and exerci
se)、「ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジ
ー」(Ｊ.Ａppl．Ｐhysiol.)、１９５８、１３、４１７、 ２)メゾンＤ.Ｔ.、ブラウンワルドＥ.、カーシュＲ.
Ｂ.、ブロックＦ.Ａ.『スタディーズ・オン・ディギタ
リス．エックス．エフェクツ・オブ・ウアバイン・オン
・フォアアーム・バスキュラー・レジステンス・アンド
・ビーナス・トーン・イン・ノーマル・サブジェクツ・
アンド・イン・ペイシャンツ・ウイズ・ハート・フェイ
リュア』(Ｓtudies on digitalis．Ｘ.Ｅffects of oua
bain on forearm vascular resistence and venous ton
e in normal subjects and in patients with heart fa
ilure)、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ
ィゲーション」(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)、１９６４、４３、
５３２、 ３)メルビルＫ.Ｉ.、シスターＨ.Ｅ.、クリングナー
Ｂ.、『コンパラティブ・ブラッド・プレッシャー・ア
ンド・エレクトロカーディオグラフィック・チェンジズ
・インデュースト・バイ・プロシラリジン・アンド・ウ
アバイン』(Ｃomparative blood pressure and electro
cardiographic changes induced by proscillaridin an
d ouabain)、「キャナディアン・ジャーナル・オブ・フ
ィジオロジー・アンド・ファーマコロジー」(Ｃan.Ｊ.Ｐ
hysiol.Ｐharmacol.)、１９６６、４４、８８７、 ４)ロイターＮ.、マイヤーＦr.、『ビルキング・フォン
・ペンタホルミルジトキシン(ジトホルメート)・アウフ
・ダス・ヘルツ-クライスラウフジュステム・ナルコテ
ィジエルテル・カッツェン』(Ｗirkung von Ｐentaform
ylgitoxin(Ｇitofomate) auf das Ｈerz-Ｋreislaufsy
stem narkotisierter Ｋatzen)、「アルツナイミッテル
・フォルシュング」(Ａrzneim-Ｆorsch.)、１９７６、２
６、１２０１。
えば下記文献に記載されたところによると、ヒトを含む
ほ乳類における強心配糖体の顕著な昇圧作用を示してい
る。 １)ウィリアムズＭ.Ｈ.、ゾーマンＬ.Ｒ.、レトナーＡ.
Ｃ.、『ヘモダイナミック・エフェクツ・オブ・カーデ
ィアック・グリコシズ・オン・ノーマル・ヒューマン・
サブジェクツ・デュユアリング・レスト・アンド・エキ
ササイズ』(Ｈemodynamic effects of cardiac glycosi
des on normal human subjects duringrest and exerci
se)、「ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジ
ー」(Ｊ.Ａppl．Ｐhysiol.)、１９５８、１３、４１７、 ２)メゾンＤ.Ｔ.、ブラウンワルドＥ.、カーシュＲ.
Ｂ.、ブロックＦ.Ａ.『スタディーズ・オン・ディギタ
リス．エックス．エフェクツ・オブ・ウアバイン・オン
・フォアアーム・バスキュラー・レジステンス・アンド
・ビーナス・トーン・イン・ノーマル・サブジェクツ・
アンド・イン・ペイシャンツ・ウイズ・ハート・フェイ
リュア』(Ｓtudies on digitalis．Ｘ.Ｅffects of oua
bain on forearm vascular resistence and venous ton
e in normal subjects and in patients with heart fa
ilure)、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ
ィゲーション」(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)、１９６４、４３、
５３２、 ３)メルビルＫ.Ｉ.、シスターＨ.Ｅ.、クリングナー
Ｂ.、『コンパラティブ・ブラッド・プレッシャー・ア
ンド・エレクトロカーディオグラフィック・チェンジズ
・インデュースト・バイ・プロシラリジン・アンド・ウ
アバイン』(Ｃomparative blood pressure and electro
cardiographic changes induced by proscillaridin an
d ouabain)、「キャナディアン・ジャーナル・オブ・フ
ィジオロジー・アンド・ファーマコロジー」(Ｃan.Ｊ.Ｐ
hysiol.Ｐharmacol.)、１９６６、４４、８８７、 ４)ロイターＮ.、マイヤーＦr.、『ビルキング・フォン
・ペンタホルミルジトキシン(ジトホルメート)・アウフ
・ダス・ヘルツ-クライスラウフジュステム・ナルコテ
ィジエルテル・カッツェン』(Ｗirkung von Ｐentaform
ylgitoxin(Ｇitofomate) auf das Ｈerz-Ｋreislaufsy
stem narkotisierter Ｋatzen)、「アルツナイミッテル
・フォルシュング」(Ａrzneim-Ｆorsch.)、１９７６、２
６、１２０１。
【０００８】トーマスおよび共同研究者らは、能動的変
力活性を有する一連のカルデノリド類縁体について報告
している。下記文献でトーマスにより報告されている化
合物、特に３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドの誘導体は、Ｎa+,Ｋ+−アデノシン三燐酸分解酵素
を阻害する能力を有していた。 １)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズＩ．ルート・フォー・プリペアリング・セミシ
ンセティック・アナログズ・オブ・ディジトキシゲニ
ン』(Ｃardenolides analogues I．Ｒoute for Prepari
ng semi-synthetic analogues of digitoxigenin)、「オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」(Ａ
ust.Ｊ.Ｃhem.)、１９７１、２４、２２７３、 ２)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズIII．シンセシス・オブ・Ｃ１７α−・アンド
・Ｃ１７β−(α,β−アンサチュレイティッド)エスタ
ーズ、ケトンズ、ニトリルズ・アンド・リレイティッド
・デリバティブズ・フロム・ディジトキシゲニン』(Ｃa
rdenolides analogues III．Ｓynthesis of Ｃ１７α−
and Ｃ１７β−(α,β−unsaturated)esters,ketones,n
itriles and related derivatives from digitoxi
genin)、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマシウティカル・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.
Ｓciences)、１９７３、２、９、 ３)ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、『カ
ルデノリズ・アナログズIＶ．インヒビション・オブ・
Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ』(Ｃardenolides analogues I
V．Ｉnhibition of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰase)、「オースト
ラリアン・ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・
サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.Ｓciences)、１９７
３、２、４１、 ４)トーマスＲ.、ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、『カ
ルデノリズ・アナログズＶ．カーディオトニック・アク
ティビティー・オブ・セミシンセティック・アナログズ
・オブ・ディジトキシゲニン』(Ｃardenolides analogs
Ｖ．Ｃardiotonic activity of semisynthetic analog
ues of digitoxigenin)、「ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューテ
ィックス」(Ｊ.Ｐharmacol.Ｅxp.Ｔher.)、１９７４、１
９１、２１９、 ５)ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、『カルデノリド・ア
ナログズ７．シンセシス・アンド・バイオロジカル・ア
クティビティー・オブ・サム・ニュー・ステロイダル・
グアニルヒドラゾンズ』(Ｃardenolide analogues ７．
Ｓynthesis andbiological activity of some new ster
oidal guanylhydrazones)、「ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー」(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、１９７８、２
１、２８４。
力活性を有する一連のカルデノリド類縁体について報告
している。下記文献でトーマスにより報告されている化
合物、特に３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドの誘導体は、Ｎa+,Ｋ+−アデノシン三燐酸分解酵素
を阻害する能力を有していた。 １)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズＩ．ルート・フォー・プリペアリング・セミシ
ンセティック・アナログズ・オブ・ディジトキシゲニ
ン』(Ｃardenolides analogues I．Ｒoute for Prepari
ng semi-synthetic analogues of digitoxigenin)、「オ
ーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー」(Ａ
ust.Ｊ.Ｃhem.)、１９７１、２４、２２７３、 ２)ブータジーＪ.、トーマスＲ.、『カルデノリズ・ア
ナログズIII．シンセシス・オブ・Ｃ１７α−・アンド
・Ｃ１７β−(α,β−アンサチュレイティッド)エスタ
ーズ、ケトンズ、ニトリルズ・アンド・リレイティッド
・デリバティブズ・フロム・ディジトキシゲニン』(Ｃa
rdenolides analogues III．Ｓynthesis of Ｃ１７α−
and Ｃ１７β−(α,β−unsaturated)esters,ketones,n
itriles and related derivatives from digitoxi
genin)、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマシウティカル・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.
Ｓciences)、１９７３、２、９、 ３)ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、『カ
ルデノリズ・アナログズIＶ．インヒビション・オブ・
Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ』(Ｃardenolides analogues I
V．Ｉnhibition of Ｎa+,Ｋ+−ＡＴＰase)、「オースト
ラリアン・ジャーナル・オブ・ファーマシウティカル・
サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐharm.Ｓciences)、１９７
３、２、４１、 ４)トーマスＲ.、ブータジーＪ.、ゲルバートＡ.、『カ
ルデノリズ・アナログズＶ．カーディオトニック・アク
ティビティー・オブ・セミシンセティック・アナログズ
・オブ・ディジトキシゲニン』(Ｃardenolides analogs
Ｖ．Ｃardiotonic activity of semisynthetic analog
ues of digitoxigenin)、「ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューテ
ィックス」(Ｊ.Ｐharmacol.Ｅxp.Ｔher.)、１９７４、１
９１、２１９、 ５)ゲルバートＡ.、トーマスＲ.、『カルデノリド・ア
ナログズ７．シンセシス・アンド・バイオロジカル・ア
クティビティー・オブ・サム・ニュー・ステロイダル・
グアニルヒドラゾンズ』(Ｃardenolide analogues ７．
Ｓynthesis andbiological activity of some new ster
oidal guanylhydrazones)、「ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー」(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、１９７８、２
１、２８４。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、式(Ｉ)
で示される３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドのイミノ誘導体が、インビトロでＮa+,Ｋ+−アデノ
シン三燐酸分解酵素を阻害し、かつインビボ試験時には
著しい抗高血圧作用を示すことが判明した。
で示される３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドのイミノ誘導体が、インビトロでＮa+,Ｋ+−アデノ
シン三燐酸分解酵素を阻害し、かつインビボ試験時には
著しい抗高血圧作用を示すことが判明した。
【００１０】また、本発明は、その範囲内に、式(Ｉ)で
示される化合物のＥおよびＺ幾何異性体、それらの混合
物、互変異性体およびそれらの混合物、代謝物および代
謝前駆体並びに上記医薬組成物製造用のその医薬的に許
容し得る塩類を包含する。
示される化合物のＥおよびＺ幾何異性体、それらの混合
物、互変異性体およびそれらの混合物、代謝物および代
謝前駆体並びに上記医薬組成物製造用のその医薬的に許
容し得る塩類を包含する。
【００１１】(Ｉ)の医薬的に許容し得る塩類は、塩基の
生物活性を保持し、かつ公知の薬理学的に許容し得る
酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リンゴ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸か
ら誘導される塩類である。好ましくは、上記塩は、塩酸
塩または燐酸塩である。
生物活性を保持し、かつ公知の薬理学的に許容し得る
酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、リンゴ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸か
ら誘導される塩類である。好ましくは、上記塩は、塩酸
塩または燐酸塩である。
【００１２】また式(Ｉ)で示される化合物およびそれら
の医薬的に許容し得る塩類は、医薬的に許容し得る溶媒
和物、例えば水化物を形成し得、これらもまたこの発明
の範囲内に含まれる。
の医薬的に許容し得る塩類は、医薬的に許容し得る溶媒
和物、例えば水化物を形成し得、これらもまたこの発明
の範囲内に含まれる。
【００１３】以下、実例により、本発明による抗高血圧
剤として使用される化合物の製法を説明する。 製造例１ １７β−ウレイドイミノメチル−５β−アンドロスタン
−３β,１４β−ジオールＩa ３mlの水に８８.０mgのセミカルバジド塩酸塩および６
５μgのピリジンを溶かした溶液に、１０mlのメタノー
ルに２５０mgの３β,１４β−ジヒドロキシエチアンア
ルデヒドを溶かした溶液を室温でゆっくりと加えた。４
時間後、メタノールを蒸発させ、生成した混合物をクロ
ロホルムで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固した。粗残留物を、溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール９３／７を用いるフラッシュ-ク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2)により精製すると、一水化物
として１８０mgの標記化合物が得られた。標記化合物
(Ｉa)はmp２２２−２２６℃の白色固体である(半水化物
(emihydrate)mp２５８−２６２℃、ブータジーＪ.、ト
ーマスＲ.、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケ
ミストリー」(Ａust．Ｊ．Ｃhem.)、１９７１、２４、２
７２３)。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.３５(ＳiＯ2プレート、クロロホルム/
メタノール９５／５)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.９０(３Ｈ,s)、０.９７(３Ｈ,s)、２.３５−２.
４５(１Ｈ,m)、４.１３(１Ｈ,bs)、５.３(２Ｈ,bb)、
７.２２(１Ｈ,d)、７.７８(１Ｈ,s)。
剤として使用される化合物の製法を説明する。 製造例１ １７β−ウレイドイミノメチル−５β−アンドロスタン
−３β,１４β−ジオールＩa ３mlの水に８８.０mgのセミカルバジド塩酸塩および６
５μgのピリジンを溶かした溶液に、１０mlのメタノー
ルに２５０mgの３β,１４β−ジヒドロキシエチアンア
ルデヒドを溶かした溶液を室温でゆっくりと加えた。４
時間後、メタノールを蒸発させ、生成した混合物をクロ
ロホルムで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固した。粗残留物を、溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール９３／７を用いるフラッシュ-ク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2)により精製すると、一水化物
として１８０mgの標記化合物が得られた。標記化合物
(Ｉa)はmp２２２−２２６℃の白色固体である(半水化物
(emihydrate)mp２５８−２６２℃、ブータジーＪ.、ト
ーマスＲ.、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケ
ミストリー」(Ａust．Ｊ．Ｃhem.)、１９７１、２４、２
７２３)。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.３５(ＳiＯ2プレート、クロロホルム/
メタノール９５／５)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3、ＴＭＳからのpp
m):０.９０(３Ｈ,s)、０.９７(３Ｈ,s)、２.３５−２.
４５(１Ｈ,m)、４.１３(１Ｈ,bs)、５.３(２Ｈ,bb)、
７.２２(１Ｈ,d)、７.７８(１Ｈ,s)。
【００１４】製造例２ １７β−グアニジノイミノメチル−５β−アンドロスタ
ン−３β,１４β−ジオールＩb 還流温度に加熱した３００mlの水および１５０mlのジオ
キサン中１５.０gのＮaＨ2ＰＯ4および３.２０gの炭酸
水素アミノグアニジンを溶かした溶液に、ジオキサン中
５.００gの３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドを含む溶液を１.５時間かけて加えた。還流状態で
０.５時間後、溶液を減圧下濃縮乾固した。３０％のエ
タノールおよび０.６５０gの水酸化ナトリウムを含む水
中で固体を粉砕した。ろ過および乾燥後、まず５％の酢
酸エチルを含むジエチルエーテル中で固体を粉砕し、次
いで酢酸エチルから結晶化すると、白色固体として３.
００ｇの標記化合物（Ｉb)が得られた、mp１６３−１６
５℃(二水化物mp１５９−１６４℃、ブータジーＪ.、ト
ーマスＲ.、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・フ
ァーマシウティカル・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐhar
m.Ｓcience)、１９７３、２、９)。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.２４(ＳiＯ2プレート、クロロホルム／
メタノール／アンモニア３０％溶液８０／２０／３)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6、ＴＭＳからの
ppm):０.７５(３Ｈ,s)、０.８７(３Ｈ,s)、２.１８−
２.３０(１Ｈ,m)、３.８７(２Ｈ,s)、４.１８(１Ｈ,
d)、４.９５(２Ｈ,bs)、５.４０(２Ｈ,bs)、７.４０(１
Ｈ,d)。
ン−３β,１４β−ジオールＩb 還流温度に加熱した３００mlの水および１５０mlのジオ
キサン中１５.０gのＮaＨ2ＰＯ4および３.２０gの炭酸
水素アミノグアニジンを溶かした溶液に、ジオキサン中
５.００gの３β,１４β−ジヒドロキシエチアンアルデ
ヒドを含む溶液を１.５時間かけて加えた。還流状態で
０.５時間後、溶液を減圧下濃縮乾固した。３０％のエ
タノールおよび０.６５０gの水酸化ナトリウムを含む水
中で固体を粉砕した。ろ過および乾燥後、まず５％の酢
酸エチルを含むジエチルエーテル中で固体を粉砕し、次
いで酢酸エチルから結晶化すると、白色固体として３.
００ｇの標記化合物（Ｉb)が得られた、mp１６３−１６
５℃(二水化物mp１５９−１６４℃、ブータジーＪ.、ト
ーマスＲ.、「オーストラリアン・ジャーナル・オブ・フ
ァーマシウティカル・サイエンシーズ」(Ａust.Ｊ.Ｐhar
m.Ｓcience)、１９７３、２、９)。 ＴＬＣ:Ｒf＝０.２４(ＳiＯ2プレート、クロロホルム／
メタノール／アンモニア３０％溶液８０／２０／３)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6、ＴＭＳからの
ppm):０.７５(３Ｈ,s)、０.８７(３Ｈ,s)、２.１８−
２.３０(１Ｈ,m)、３.８７(２Ｈ,s)、４.１８(１Ｈ,
d)、４.９５(２Ｈ,bs)、５.４０(２Ｈ,bs)、７.４０(１
Ｈ,d)。
【００１５】化合物(Ｉ)およびそれらの医薬的に許容し
得る塩類および溶媒和物は、高血圧処置用薬剤に有用で
ある。下記実施例に記載されている通り、遺伝的動脈高
血圧を患う様々な動物モデルを用いることにより、本発
明化合物が示す血圧を低下させる能力を試験した。
得る塩類および溶媒和物は、高血圧処置用薬剤に有用で
ある。下記実施例に記載されている通り、遺伝的動脈高
血圧を患う様々な動物モデルを用いることにより、本発
明化合物が示す血圧を低下させる能力を試験した。
【００１６】
【実施例】本態性高血圧モデルでは、下記のラット系統
を使用した。 １)ミラノ自然発症高血圧ラット系統(ＭＨＳ)、(ビアン
キＧ.、フェラーリＰ.、バーバーＢ.、『Ｔhe Ｍilan
Ｈypertensive strain』(ザ・ミラン・ハイパーテンシ
ブ・ストレイン)、「ハンドブック・オブ・ハイパーテン
ション」(Ｈandbook of Ｈypertension)第４巻、「エクス
ペリメンタル・アンド・ジェネティック・モデルズ・オ
ブ・ハイパーテンション」(Ｅxperimental and Ｇenetic
Ｍodels of Ｈypertension)中、Ｗ.デ・ジョング編、
エルズビア・サイエンス・パブリッシャーズ、１９８
４、３２８)、および ２)自然発症高血圧ラット(ＳＨＲ)、(オカモトＫ.、ア
オキＫ.、『デベロップメント・オブ・ア・ストレイン
・オブ・スポンテイニァスリイ・ハイパーテンシブ・ラ
ッツ』(Ｄevelopment of a strain of spontaneously h
ypertensive rats)、「ジャパン・サーキュレーション・
ジャーナル」(Ｊapan Ｃirculation Ｊ.)、１９６３、２
７、２８２)。
を使用した。 １)ミラノ自然発症高血圧ラット系統(ＭＨＳ)、(ビアン
キＧ.、フェラーリＰ.、バーバーＢ.、『Ｔhe Ｍilan
Ｈypertensive strain』(ザ・ミラン・ハイパーテンシ
ブ・ストレイン)、「ハンドブック・オブ・ハイパーテン
ション」(Ｈandbook of Ｈypertension)第４巻、「エクス
ペリメンタル・アンド・ジェネティック・モデルズ・オ
ブ・ハイパーテンション」(Ｅxperimental and Ｇenetic
Ｍodels of Ｈypertension)中、Ｗ.デ・ジョング編、
エルズビア・サイエンス・パブリッシャーズ、１９８
４、３２８)、および ２)自然発症高血圧ラット(ＳＨＲ)、(オカモトＫ.、ア
オキＫ.、『デベロップメント・オブ・ア・ストレイン
・オブ・スポンテイニァスリイ・ハイパーテンシブ・ラ
ッツ』(Ｄevelopment of a strain of spontaneously h
ypertensive rats)、「ジャパン・サーキュレーション・
ジャーナル」(Ｊapan Ｃirculation Ｊ.)、１９６３、２
７、２８２)。
【００１７】上述の各モデルに対する化合物(Ｉ)の抗高
血圧活性の試験に適用された方法は、次の通りであっ
た。処置開始前(基底値)の３箇月令高血圧ラット(ＭＨ
ＳまたはＳＨＲ)における間接的尾部加圧帯方法によ
り、収縮期圧(ＳＢＰ)および心拍数(ＨＲ)を測定した。
次いで、ラットをさらに各々少なくとも７動物から成る
２群に分割し、一方の群には上記化合物を与え、他方の
対照群には賦形剤のみを与えた。メトセル(商標)０.５
％(w／v)に懸濁した化合物を、１０日間毎日経口投与し
た。毎日処置の６および２４時間後にＳＢＰおよびＨＲ
を測定した。１０日の処置期間の最後に、少なくとも２
日の洗浄期間を設けることにより、どの程度長くＳＢＰ
が低く維持されるか、または基底値が再確立されるかを
調べた。
血圧活性の試験に適用された方法は、次の通りであっ
た。処置開始前(基底値)の３箇月令高血圧ラット(ＭＨ
ＳまたはＳＨＲ)における間接的尾部加圧帯方法によ
り、収縮期圧(ＳＢＰ)および心拍数(ＨＲ)を測定した。
次いで、ラットをさらに各々少なくとも７動物から成る
２群に分割し、一方の群には上記化合物を与え、他方の
対照群には賦形剤のみを与えた。メトセル(商標)０.５
％(w／v)に懸濁した化合物を、１０日間毎日経口投与し
た。毎日処置の６および２４時間後にＳＢＰおよびＨＲ
を測定した。１０日の処置期間の最後に、少なくとも２
日の洗浄期間を設けることにより、どの程度長くＳＢＰ
が低く維持されるか、または基底値が再確立されるかを
調べた。
【００１８】化合物Ｉbに関する実験データは下表[ＭＨ
Ｓ(表１)、ＳＨＲ(表２)]に記録されている。化合物Ｉa
は、それほど明白ではないが、類似した抗高血圧作用を
示す。
Ｓ(表１)、ＳＨＲ(表２)]に記録されている。化合物Ｉa
は、それほど明白ではないが、類似した抗高血圧作用を
示す。
【表１】 第１表:ミラノ高血圧ラット(ＭＨＳ)における収縮期圧の降下＊ 化合物 用量＊＊ 処理中 洗浄後 ｎ° mg/Kg/経口 ＳＢＰ ＨＲ ＳＢＰ ＨＲ mmHg 心拍数／分 mmHg 心拍数／分 対照 賦形剤 170 327 171 317 +/-2.5 +/-7.5 +/-2.4 +/-6.3 ＤＩＧＩ 10 172 320 167 312 +/-2.0 +/-11.8 +/-2.5 +/-8.0 Ｉｂ 10 154 334 170 338 +/-5.3 +/-3.7 +/-1.6 +/-6.0 ＤＩＧＩ＝ディジトキシゲニン ＊ 経口投与の６時間後に記録。 ＊＊ メトセル(商標)０.５％w／v中。
【００１９】
【表２】 第２表:自然発症高血圧ラット(ＳＨＲ)における収縮期圧の降下＊ 化合物 用量＊＊ 処理中 洗浄後 ｎ° mg/Kg/経口 ＳＢＰ ＨＲ ＳＢＰ ＨＲ mmHg 心拍数／分 mmHg 心拍数／分 対照 賦形剤 196 402 194 413 +/-4.5 +/-9.5 +/-3.0 +/-8.3 ＤＩＧＩ 10 193 410 190 400 +/-3.5 +/-11.2 +/-4.5 +/-10.0 Ｉｂ 10 157 395 187 402 +/-5.0 +/-4.9 +/-3.0 +/-7.0 ＤＩＧＩ＝ディジトキシゲニン ＊ 経口投与の６時間後に記録。 ＊＊ メトセル(商標)０.５％w／v中。
【００２０】式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩類並びに許容し得る溶媒和物の投与は、
経口または非経口経路により行なわれ得る。
に許容し得る塩類並びに許容し得る溶媒和物の投与は、
経口または非経口経路により行なわれ得る。
【００２１】本発明に従い使用される医薬組成物は、１
種またはそれ以上の生理学的に許容し得る担体または賦
形剤を用いて常法で製剤化され得る。すなわち、式(Ｉ)
で示される化合物およびそれらの薬理学的に許容し得る
塩類および溶媒和物は、経口、非経口または直腸投与用
に製剤化され得る。
種またはそれ以上の生理学的に許容し得る担体または賦
形剤を用いて常法で製剤化され得る。すなわち、式(Ｉ)
で示される化合物およびそれらの薬理学的に許容し得る
塩類および溶媒和物は、経口、非経口または直腸投与用
に製剤化され得る。
【００２２】高血圧の処置に必要とされる量は、本発明
化合物の相対的効力、処置されている疾患の性質および
重症度、ほ乳類の体重および投与経路により異なる。
化合物の相対的効力、処置されている疾患の性質および
重症度、ほ乳類の体重および投与経路により異なる。
【００２３】経口投与に適した医薬組成物の例には、１
単位用量当たり０.０５〜３００mgの有効成分を含有す
るカプセル、軟カプセル、錠剤、か粒、散剤、溶液、凍
結乾燥バイアル、小袋(sachet)、可能な持効性形態があ
り、診断および患者の症状に従い１日１〜４回投与され
得る。
単位用量当たり０.０５〜３００mgの有効成分を含有す
るカプセル、軟カプセル、錠剤、か粒、散剤、溶液、凍
結乾燥バイアル、小袋(sachet)、可能な持効性形態があ
り、診断および患者の症状に従い１日１〜４回投与され
得る。
【００２４】静脈内および筋肉内の両非経口投与の場
合、適当な形態は、０.０１−２００mgの有効成分を含
む凍結乾燥バイアルまたは滅菌溶液であり、１日当たり
１〜３回投与される。
合、適当な形態は、０.０１−２００mgの有効成分を含
む凍結乾燥バイアルまたは滅菌溶液であり、１日当たり
１〜３回投与される。
【００２５】化合物(Ｉ)は好ましくは経口経路により投
与され、医薬組成物は錠剤またはカプセル形態であり、
医薬的に許容し得る賦形剤、例えば結合剤(例、とうも
ろこし澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース)、充填剤(例、乳糖、微晶性セ
ルロースまたは燐酸水素カルシウム)、滑沢剤(例、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤
(例、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム)または湿潤剤(例、ラウリル硫酸ナトリウム)を用い
て常法により製造される。
与され、医薬組成物は錠剤またはカプセル形態であり、
医薬的に許容し得る賦形剤、例えば結合剤(例、とうも
ろこし澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース)、充填剤(例、乳糖、微晶性セ
ルロースまたは燐酸水素カルシウム)、滑沢剤(例、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤
(例、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸澱粉ナトリウ
ム)または湿潤剤(例、ラウリル硫酸ナトリウム)を用い
て常法により製造される。
フロントページの続き (72)発明者 マルコ・フリジェリオ イタリア、イ−20147ミラノ、ヴィア・デ レ・アツァーレ７／７番 (72)発明者 ニコレッタ・アルミランテ イタリア、イ−20155ミラノ、ヴィア・カ ラッチョロ26番 (72)発明者 アルベルト・チェリ イタリア、イ−20060ジェサーテ（ミラ ノ）、ヴィア・モンテ・サン・ミケーレ７ 番 (72)発明者 ティツィアナ・コヴァ イタリア、イ−20100ヴァレーゼ、ヴィ ア・アルフィエリ10番 (72)発明者 マラ・フェルランディ イタリア、イ−20154ミラノ、ヴィア・チ ェニジオ34番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア、イ−21100ヴァレーゼ、ヴィ ア・ヴェルディ30番
Claims (2)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ＲはＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ2およびＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ
Ｈ2である]を有する３β,１４β−ジヒドロキシ−エチ
アンアルデヒドのイミノ誘導体およびそれらの医薬的に
許容し得る塩類、溶媒和物、幾何異性体およびそれらの
混合物、互変異性体およびそれらの混合物を含む高血圧
処置用医薬組成物。 - 【請求項２】 式(Ｉ)で示される化合物が１７β−グア
ニジノイミノメチル−５β−アンドロスタン−３β,１
４β−ジオールである、請求項１記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4222404A DE4222404C1 (de) | 1992-07-08 | 1992-07-08 | Verwendung von Iminoderivaten von Etianaldehyd zur Behandlung von Hypertonie |
| DE4222404-7 | 1992-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172182A true JPH06172182A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=6462749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5168886A Pending JPH06172182A (ja) | 1992-07-08 | 1993-07-08 | エチアンアルデヒドのイミノ誘導体を含む高血圧処置用医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324719A (ja) |
| EP (1) | EP0578052B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06172182A (ja) |
| AT (1) | ATE136217T1 (ja) |
| DE (2) | DE4222404C1 (ja) |
| DK (1) | DK0578052T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085078T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019549T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005846A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1279386B1 (it) * | 1994-11-07 | 1997-12-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 1,5 derivati di 7a-metilperidroinden-3a-oli, attivi sul sistema cardiovascolare, procedimenti per la loro preparazione e composizioni |
| DE4442486A1 (de) * | 1994-11-29 | 1996-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Neue 17-(3-Imino-2-alkylpropylen)-5ß,14ß-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| IT1282289B1 (it) * | 1995-06-23 | 1998-03-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare, |
-
1992
- 1992-07-08 DE DE4222404A patent/DE4222404C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-22 US US08/079,822 patent/US5324719A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1993-06-23 ES ES93110012T patent/ES2085078T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1996-04-04 GR GR960400243T patent/GR3019549T3/el unknown
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1998
- 1998-06-05 HK HK98104929A patent/HK1005846A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| HK1005846A1 (en) | 1999-01-29 |
| GR3019549T3 (en) | 1996-07-31 |
| EP0578052A1 (en) | 1994-01-12 |
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| ATE136217T1 (de) | 1996-04-15 |
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