JPH06172212A

JPH06172212A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH06172212A
Application number: JP4330351A
Authority: JP
Inventors: Tadami Fujiwara; 忠美藤原; Sakae Ametani; 栄雨谷; Tsutomu Oyama; 力尾山
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-12-10
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1994-06-21

Abstract

(57)【要約】【目的】プロテアーゼ阻害薬または抗ショック薬として
有用な医薬組成物を提供する。【構成】本発明は、式(I) で表わされるペプチド化合物
又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組
成物である。 Tn−Ａ−Ｂ−Pro −Ｃ−Ｄ−Leu −Tc (I) （式中、TnはN-アセチル基を示し、Ａはアルギニン残基
又はリジン残基を示し、Ｂはリジン残基、アスパラギン
残基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒスチジン残
基又はアルギニン残基を示し、Pro はプロリン残基を示
し、Ｃはトリプトファン残基又はチロシン残基を示し、
Ｄはフェニルアラニン残基又はイソロイシン残基を示
し、Leu はロイシン残基を示し、Tcは水酸基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロテアーゼ阻害薬ま
たは抗ショック薬として有用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管内で血液凝固が起こると、血管内皮
細胞からのプラスミノーゲン活性化因子（以下、アクチ
ベーターともいう）の放出が促進される。放出されたア
クチベーターは、血液凝集反応の結果として生成される
繊維状のフィブリン中に存在するプラスミノーゲンの上
に吸着および濃縮される。この結果、プラスミノーゲン
は、アクチベーターにより活性化されてプラスミンに変
換される。プラスミンは、フィブリンを分解し、いわゆ
る線溶が起こる。

【０００３】このような現象は、様々な原因によって引
き起こされ、例えば、敗血症のショックにおいて認めら
れる。敗血症のショック時に生じる血液の滞留や粘性の
亢進により、多数の白血球が肺の毛細血管床へ沈着す
る。これにより、白血球が刺激されて内酵素を放出す
る。放出された内酵素の酵素遊離基等が血液凝固阻害物
質であるα1 −アンチトリプシンを不活性化し、血管内
での血液凝固が亢進される。上述の内酵素のうち特に血
小板活性化因子（ＰＡＦ）等のメディエーターの作用に
より、全身的に微小血栓が多発し、臓器障害をきたす。
この結果、フィブリノーゲン、プロトロンビン、第Ｖ因
子または第 VII因子のような血液凝固因子や血小板が著
しく消費されると同時に線溶系の活性化が亢進され、最
終的には、著しい出血傾向を呈するようになる。このよ
うな播種性血管内凝固症候群（Disseminated intravasc
ular coagulation sydrome;DIC）は特に多臓器障害に大
きな影響を与える。

【０００４】ＤＩＣの基礎疾患としては、例えば、悪性
腫瘍（例えば、湿潤、汎種性転移、腫瘍細胞の破壊組織
の損傷、細胞の破壊）、広範囲の熱傷、産科的疾患（例
えば、胎盤早期剥離、羊水塞栓、死亡胎児の稽留）、重
症感染性疾患（グラム陰性桿菌、エンドトキシン血症等
による敗血症、帯状疱疹、風疹等のウィルス感染）、溶
血反応（ＡＢＯ不適合輸血、蛇毒による溶血）、血管内
膜の変化（巨体血官腫、体外循環、ショック）が例示で
きる。ＤＩＣはこれらの基礎疾患において血管内で血液
凝固の機序が急激に活性化されて発生する。そして、Ｄ
ＩＣは、上述のように多発性の微小血栓を生じさせ、腎
臓や肺のような種々の臓器の虚血病変、血小板や血液凝
固因子を著しく消費することによる消費性血液凝固障害
（con-sumption coagulopathy ）もしくは広発性血管内
凝固、および、フィブリンの形成に誘発される線溶系の
活性化（二次線溶）を引き起こし、様々な出血傾向を示
す。

【０００５】このようなＤＩＣの治療では、通常、上述
の基礎疾患の治療と並行して抗凝血薬療法を行う必要が
ある。従来、この抗凝血薬療法には、ヘパリン、合成プ
ロテアーゼインヒビターが用いられている。また、抗線
溶剤を併用することもおこなわれている。

【０００６】また、セプティックショック（Septic Sho
ck）のように、細菌感染により細菌細胞壁成分であるエ
ンドトキシンによって血液凝固が亢進状態になり、血液
中の血小板数が著しく減少し、この結果、同様にエンド
トキシンによる血管内皮細胞障害と共にショック症状を
誘発し、急性循環不全を引き起こす。このようなショッ
ク症状に対してもヘパリン等の血液凝固阻止薬が使用さ
れている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
ような血液が過凝固状態に達した結果として引き起こさ
れる消費性血液凝固障害によって出血症状が引き起こさ
れるという悪循環を断ち切って出血傾向を改善すること
は極めて困難である。例えば、ヘパリン投与では、ヘパ
リンがプロテアーゼ阻害因子であるアンチトロンビンII
I （ＡＴIII ）に結合し、その立体構造を変化させてプ
ロテアーゼ阻害作用を即時的なものに換えることにより
抗血液凝固作用を発揮するものであるため、血液中に一
定量（７０％）以上のＡＴ−III が必要である。また、
ヘパリンを過剰量投与すると出血傾向かえって亢進させ
る場合があるので、臨床では、一回投与を避けて点滴に
より持続投与することが行われている。このため、投薬
管理が煩雑になる問題がある。

【０００８】また、例えば、メシル酸ガベキサート、メ
シル酸ナファモスタットのような合成プロテアーゼイン
ヒビターも持続点滴による静脈注射される。また、合成
プロテアーゼインヒビターは、血管炎を引き起こすとい
う副作用も報告されている。

【０００９】さらに、例えば、ストレプトキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、トラネキサム酸のような抗線溶剤は、上述
の線溶が先に説明したように血管内での血液凝固による
フィブリン形成に引き続いて起こる二次的なものであ
り、生体が血栓を溶解及び除去しようとする防御反応で
あると解されるので、この線溶のみを抗線溶剤で阻害す
ることは好ましくなく、原則的に抗線溶剤の単独投与は
禁忌とされている。

【００１０】以上説明したように、血管内における血液
凝固により引き起こされる生体恒常性の異常は、上記説
明したＤＩＣの他にも、静脈血栓症、脳血栓、一過性心
筋梗塞、溶血性貧血および血小板減少性紫斑病等の疾患
を引き起こすことが知られている。

【００１１】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、血管内における血液凝固亢進によって引き起こ
される疾患に対して有用な、プロテアーゼ阻害作用およ
び抗ショック作用を有する医薬組成物を提供する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式(I) で
表わされるペプチド化合物またはその薬学的に許容し得
る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。 Tn−Ａ−Ｂ−Pro −Ｃ−Ｄ−Leu −Tc (I)

【００１３】（式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、Ａ
は、Ｄ型もしくはＬ型のアルギニン残基またはリジン残
基を示し、Ｂは、Ｄ型もしくはＬ型のリジン残基、アス
パラギン残基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒス
チジン残基またはアルギニン残基を示し、Pro は、Ｄ型
もしくはＬ型のプロリン残基を示し、Ｃは、Ｄ型もしく
はＬ型のトリプトファン残基またはチロシン残基を示
し、Ｄは、Ｄ型もしくはＬ型のフェニルアラニン残基ま
たはイソロイシン残基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型
のロイシン残基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を
示す）ここで、Tnは、Ｎ−アセチル、pGlu−Gly 、また
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu−Asn −Lys −Pro

【００１４】（式中、pGluはＤ型もしくはＬ型のピログ
ルタミン酸残基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型のロイ
シン残基を示し、Tyr はＤ型もしくはＬ型のチロシン残
基を示し、Glu はグルタミン酸残基を示し、Asn は、Ｄ
型もしくはＬ型のアスパラギン残基を示し、Lys は、Ｄ
型もしくはＬ型のリジン残基を示し、Pro はＤ型もしく
はＬ型のプロリン残基を示す）であることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、プロテアーゼ阻害薬および抗シ
ョック薬として利用することができる。以下、本発明の
医薬組成物を更に詳細に説明する。

【００１５】上記本発明のペプチド化合物およびその薬
学的に許容し得る塩（以下、本ペプチド化合物という）
は、1973年にキャラウエィ(Caraway) およびリーマン
（Leeman）により開示され、リーマンの米国特許第3,92
6,756 号に視床下部誘導物質（hypothalamically deriv
ed substance）として記載されているニューロテンシン
を含む。また、本ペプチド化合物は、ウチヤマの米国特
許第3,926,306 号にキセノプシン（Xenopsin）として提
案されているニューロテンシン関連ペプチドを含む。キ
セノプシンは、血圧低下および胃収縮作用を有すること
が開示されている。上述のニューロテンシンと、キセノ
プシンを含むニューロテンシン関連ペプチドの一例を下
記表１に示す。

【００１６】

【表１】なお、表１中の記号は次の意味を表わす。 pGlu; ピログルタミル−グルタミン酸 Gly; グリ
シン Leu; ロイシン Tyr; チロシン Glu; グルタミン酸 Asn; アスパラギン Lys; リジン Pro; プロリン Arg; アルギニン Ile; イソロイシン Phe; フェニルアラニン His; ヒスチジン Ala; アラニンここで、いずれもＬ型のアミノ酸残基を示す。アミノ酸
残基とは、アミノ酸のα−アミノ基およびカルボキシル
基が何れも遊離状態にあるものをいう。

【００１７】本発明者らは、新たに、上述のニューロテ
ンシンおよびその関連ペプチドを含む本ペプチド化合物
がプロテアーゼ阻害作用を有することを見出した。ここ
で、プロテアーゼとは、例えば、トロンビン、プラスミ
ン、トリプシン等のようなセリンプロテアーゼである。
これらのプロテアーゼのうち、トロンビンは線溶系の酵
素であり血液凝固を促進する作用を有する。また、プラ
スミンは線溶系の酵素であり、フィブリン（繊維素）の
溶解を促進する作用を有している。従って、本発明のペ
プチド化合物は、トロンビンおよびプラスミンの夫々を
阻害する作用を併有しているのでＤＩＣの症状改善に顕
著な効果を発揮する。また、本ペプチド化合物は、血液
中の血小板数を減少させる作用を有し、血液凝固亢進状
態を改善する作用をする。

【００１８】さらに、本ペプチド化合物は、例えば、エ
ンドトキシンによるショック症状を抑制することができ
る。これは、エンドトキシンにより引き起こされる血管
内における血液凝固の亢進を本ペプチド化合物により抑
制することができるためである。

【００１９】本発明のペプチド化合物は、有機酸又は無
機酸と共に薬学的に許容し得る塩を形成できる。適当な
薬学的に許容し得る塩を形成するための適切な酸は、特
に限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、安息香酸、クエン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンもしくはエタンスルホン酸またはヒトロキシ
ルメタンもしくはヒドロシキルエタン酸を例示できる。

【００２０】また、本発明のペプチド化合物は、薬学的
に許容し得る有機塩基を付加して形成される塩基付加塩
を形成できる。ここで用いられる有機塩基は特に限定さ
れないが、例えば、メチルアミン、ジメチルアミンもし
くはトリエチルアミンのような、モノ−、ジ−、およ
び、トリアルキルアミン；モノ−、ジ−、および、トリ
エタノールアミン；アルギニンもしくはリジンのような
アミノ酸；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−
メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペリ
ジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフ
ェニチルアミンまたはトリス（ヒドロキシル）アミノメ
タンである。これらの有機塩基の例は、"Pharmaceutica
l Salts"[J.Pharm.Sci. 66 (1):1-19(1977)]に開示され
ている。

【００２１】本発明のペプチド化合物は、種々の化学的
方法に従って合成できる。好ましくは、R.B.メリフィー
ルドにより初めて開発され、J.M.ステワードおよびJ.D.
ヤングの"Solid Phase Peptide Synthesisi"(1984)（以
下、引例１という）に開示された手動又は全自動の固相
合成法により合成する。

【００２２】固相合成法では、合成しようとするペプチ
ド化合物に対応するアミノ酸をＣ−末端側から順次結合
させる。まず、ペプチド化合物のＣ−末端に相当する保
護されたα−アミノ酸（以下、Ｃ−末端α−アミノ酸と
いう）を適当な不溶性の樹脂支持体に結合させる。アミ
ノ酸のα−アミノ基は、樹脂支持体または先に結合した
アミノ酸残基とペプチド結合を形成するまで保護されて
いる必要がある。カルボキシル末端への結合反応が終了
した後、α−アミノ基を保護する保護基（以下、α−ア
ミノ基保護基という）を脱離し、次のアミノ酸残基を添
加する。種々のα−アミノ基を保護する保護基およびこ
れを脱離させるための酸は上述の引例１に開示されてい
る。典型的なα−アミノ基のための保護基は、酸に対し
て不安定な、ウレタンをベースにした第三級ブチルオキ
シカルボニル(Boc) である。例えば、塩基に対して安定
な９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)のよ
うな、その他の保護基および関連する化学的手法も利用
できる。

【００２３】同様に、活性なアミノ酸側鎖官能基を合成
終了までブロックする必要がある。この官能基をブロッ
クするための基（以下、ブロック基という）は、引例１
およびM.ボダンスキーの"Peptide Synthesis"(1976) に
開示されている。

【００２４】固相合成法は、上述のＣ−末端α−アミノ
酸残基の樹脂支持体への結合によって開始する。この結
合には活性化剤が必要である。活性化剤としては、例え
ば、ジクロロヘキシカルボジイミド(DCC) が、単独で、
または、１- ヒドロキシベンゾートリアゾール(HOBT)、
ジイソプロピルカルボジイミド(DIIPC) もしくはエチル
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC) と共に用
いられる。

【００２５】Ｃ−末端α−アミノ酸残基を結合した後、
α−アミノ基保護基を脱離させる。保護基がBOC の場合
には、トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（２５％以
上）で脱離させる。トリエチルアミンジクロロメタン溶
液（１０％）で反応溶液を中和し、遊離のアミンを塩と
して回収する。

【００２６】次いで、目的のペプチドに対応するアミノ
酸を、順次、樹脂支持体を含有する反応溶液に添加し、
結合、脱保護および中和の各工程を繰り返すことによ
り、目的のペプチドを樹脂支持体上に延長させる。各工
程の合間には洗浄処理を行う。各アミノ酸は、適当な溶
媒中に同等量のカップリング剤と共に溶解して用いる。
この後、樹脂支持体上のペプチドを、樹脂支持体から脱
離させ、側鎖のブロック基を脱離させる。無水フッ化水
素はBOC を開裂させるのでブロック基の脱離に利用でき
る。ジメチルスルフィドおよびアニソールのような求核
置換スカベンジャーは、側鎖官能基での反応を特異的に
回避するために併用できる。本発明のペプチド化合物の
合成方法は、固相合成法に限らず、この他に液相法等当
業者により通常用いられる合成方法であれば適用するこ
とができる。

【００２７】本ペプチド化合物は、治療学的な有効量を
経口または非経口的に投与できる。本ペプチド化合物の
有効量は、１〜１００μｇ／human の範囲内である。本
ペプチド化合物の投与量は、この範囲内で、疾患の程
度、患者の体重、年齢のような種々の因子に従って決定
できる。

【００２８】本ペプチド化合物は、薬学的に許容し得る
担体と組み合わせて投与できる。ここで、薬学的に許容
し得る担体とは、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝液等
を含む、液状、ゲル状または固体状の希釈剤または賦形
剤である。また、本発明の薬剤は、必要に応じて、通常
の防腐剤、抗酸化剤等のような一般に薬剤組成物に使用
できる添加物を含有しても良い。

【００２９】本発明の医薬組成物は、経口投与用製剤ま
たは非経口投与製剤として投与することができる。経口
投与用製剤については、例えば、通常の錠剤、カプセル
剤、散剤、液剤または懸濁剤である。また、非経口投与
用製剤としては、例えば、通常の溶液注射剤もしくは懸
濁注射剤、坐剤または鼻粘膜スプレーである。本発明の
薬剤は、好ましくは静注または皮下注射により投与され
る。本発明の医薬組成物の剤形は、患者の容態、年齢、
疾患の程度に従って選択することができる。本発明の医
薬組成物は、アミノ酸輸液、糖質輸液または電解質輸液
として投与するのが特に好ましい。

【００３０】本発明の医薬組成物は、上述の本ペプチド
化合物を有効成分として含有し、プロテアーゼ阻害作用
を有する。これにより、プロテアーゼ阻害薬として利用
できる。例えば、血液凝固系の酵素であるトロンビンを
阻害する作用を有するので、血液凝固阻害薬として期待
される。特に、線溶系の酵素であるプラスミンを阻害す
る作用を有するので、血管内での血液凝固に起因する血
液凝固因子および血小板が著しい消費されて起こる二次
線溶の結果である出血傾向、すなわちＤＩＣの治療に極
めて有効である。

【００３１】さらに、本発明の医薬組成物は、トロンビ
ン、プラスミンに限らず、様々なプロテアーゼを阻害す
る作用を有するので、プロテアーゼ作用の異常によって
引き起こされる種々の疾患の治療に有用であることが期
待される。

【００３２】また、本発明の医薬組成物は、抗ショック
薬として使用できる。本ペプチド化合物は、血液内の血
小板数を減少させる作用を有する。これにより、エンド
トキシンにより血液凝固亢進状態になって、血液中の血
小板数が著しく減少することにより引き起こされる、シ
ョック症状を呈する急性循環不全を抑制することができ
る。

【００３３】

【実施例】以下、本発明の実施例について詳細に説明す
る。実施例１プロテアーゼ阻害作用（１）トロンビン

【００３４】次の表２に示すペプチド化合物１〜３を各
種濃度に０．１Ｍトリス緩衝液（pH８．４）で希釈した
溶液を夫々トロンビン（最終濃度１０Ｕ／ｍｌ）と混合
した。この混合溶液を、３７℃、５分間インキュベート
した。次に、混合溶液に合成発色基質テストチームＳ−
２２３８（登録商標；第一化学薬品製）０．１２５mgを
混合し、３７℃で１５分間反応させた。この後、反応溶
液に２％クエン酸を添加して反応を停止し、残存するト
ロンビンによって加水分解されて合成発色基質から遊離
されたp-ニトロアニリンを波長405nm において比色定量
して、対照液［０．１Ｍトリス緩衝液（pH８．４）］と
の対比により阻害能を求めた。求められた阻害能に基づ
いて、各ペプチド化合物１〜３がトロンビンの活性を５
０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。この結果を表
３に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物がトロンビンに対する阻害
作用を有し、プロテアーゼ阻害作用を発揮し得ることが
確認された。実施例２プロテアーゼ阻害作用（２）プラスミン

【００３８】次の表２に示すペプチド化合物１〜３を各
種濃度に０．１Ｍトリス緩衝液（pH７．４）で希釈した
溶液を夫々プラスミン（最終濃度１０Ｕ／ｍｌ）と混合
した。この混合溶液を、３７℃、５分間インキュベート
した。次に、混合溶液に合成発色基質テストチームＳ−
２２５１（登録商標；第一化学薬品製）０．２mgを混合
し、３７℃で１５分間反応させた。この後、反応溶液に
２％クエン酸を添加して反応を停止し、残存するプラス
ミンによって加水分解されて合成発色基質から遊離され
たp-ニトロアニリンを波長405nm において比色定量し
て、対照液［０．１Ｍトリス緩衝液（pH７．４）］との
対比により阻害能を求めた。求められた阻害能に基づい
て、各ペプチド化合物１〜３がプラスミンの活性を５０
％阻害する濃度（ＩＣ50）を算出した。この結果を表４
に示す。

【００３９】

【表４】

【００４０】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物がプラスミンに対する阻害
作用を有し、プロテアーゼ阻害作用を発揮し得ることが
確認された。実施例３抗ショック作用

【００４１】本実施例では、検体として雑種成犬（１群
６匹）を用いた。各検体にペントバルビタールを投与量
３０ｍｇ／ｋｇで静脈注射して麻酔した。次に、表２に
示すペプチド化合物１〜３を投与量３２nmol／ｋｇで夫
々静脈注射した。投与して３０分経過後に、空気による
人工呼吸を行いながら、大腸菌(Escherichia coli)由来
のエンドトキシンを投与量３ｍｇ／ｋｇで静脈注射し
た。ペプチド化合物の注射直後、および、エンドトキシ
ン静脈注射１２０分後に検体から血液を採取し、血液中
の平均血小板数を計測した。コントロールとしては、ペ
プチド化合物を投与しなかった以外は、上述と同様の手
順に従って実験を行った。この結果を表５に示す。ここ
で、血小板数は血液１mm³ （１μｌ）あたりの数とし
た。

【００４２】

【表５】

【００４３】以上の結果から、本発明の医薬組成物の有
効成分であるペプチド化合物は、エンドトキシンによる
血液凝固亢進状態を低下させて、血小板数の減少傾向を
抑制する作用を有することが確認された。これにより、
本発明の医薬組成物がエンドトキシンにより引き起こさ
れる、急性循環不全のショック症状の改善に効果がある
ことがわかった。このエンドトキシンによるショック症
状は、血小板数の減少の他に、血管内皮細胞障害による
血管透過性亢進状態も一因であるが、本発明の医薬組成
物は上述の通り血液凝固亢進状態の改善によりショック
症状を抑制するものである。

【００４４】

【発明の効果】以上説明した如くに、本発明の医薬組成
物は、プロテアーゼ阻害作用および抗ショック作用を有
するペプチド化合物およびその薬学的に許容し得る塩を
有効成分として含有する。これにより、例えば、ＤＩＣ
のようなプロテアーゼの異常な作用に起因する各種疾病
の治療、および、血液凝固亢進状態により起こるショッ
ク症状の抑制に極めて有用である。［配列表］配列番号：１配列の長さ：８配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴１ＥＸはピログルタミン酸である。配列 Xaa Gly Lys Arg Pro Trp Ile Leu 1 5 配列番号：２配列の長さ：１３配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴１ＥＸはピログルタミン酸である。配列 Xaa Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 配列番号：３配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 ５配列番号：４配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列の特徴１Ｅ α−アミノ基がアセチル化されている。配列 Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 配列番号：５配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 Lys Ile Pro Tyr Ile Leu 1 5 配列番号：６配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Leu 1 5 配列番号：７配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 Lys Asn Pro Tyr Ile Leu 1 ５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式(I) で表わされるペプチド化合物
またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とするプロ
テアーゼ阻害薬。 Tn−Ａ−Ｂ−Pro −Ｃ−Ｄ−Leu −Tc (I) （式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、Ａは、Ｄ型もし
くはＬ型のアルギニン残基またはリジン残基を示し、Ｂ
は、Ｄ型もしくはＬ型のリジン残基、アスパラギン残
基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒスチジン残基
またはアルギニン残基を示し、Pro は、Ｄ型もしくはＬ
型のプロリン残基を示し、Ｃは、Ｄ型もしくはＬ型のト
リプトファン残基またはチロシン残基を示し、Ｄは、Ｄ
型もしくはＬ型のフェニルアラニン残基またはイソロイ
シン残基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型のロイシン残
基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を示す）
【請求項２】 Tnが、Ｎ−アセチル、pGlu−Gly 、また
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu −Asn −Lys −Pro （式中、pGluはＤ型もしくはＬ型のピログルタミン酸残
基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型のロイシン残基を示
し、Tyr はＤ型もしくはＬ型のチロシン残基を示し、Gl
u はグルタミン酸残基を示し、Asn は、Ｄ型もしくはＬ
型のアスパラギン残基を示し、Lys は、Ｄ型もしくはＬ
型のリジン残基を示し、Pro はＤ型もしくはＬ型のプロ
リン残基を示す）であることを特徴とする請求項１記載
のプロテアーゼ阻害薬。
【請求項３】下記式(I) で表わされるペプチド化合物
またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする抗シ
ョック薬。 Tn−Ａ−Ｂ−Pro −Ｃ−Ｄ−Leu −Tc (I) （式中、Tnは、アミノ末端部位を示し、Ａは、Ｄ型もし
くはＬ型のアルギニン残基またはリジン残基を示し、Ｂ
は、Ｄ型もしくはＬ型のリジン残基、アスパラギン残
基、グリシン残基、イソロイシン残基、ヒスチジン残基
またはアルギニン残基を示し、Pro は、Ｄ型もしくはＬ
型のプロリン残基を示し、Ｃは、Ｄ型もしくはＬ型のト
リプトファン残基またはチロシン残基を示し、Ｄは、Ｄ
型もしくはＬ型のフェニルアラニン残基またはイソロイ
シン残基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型のロイシン残
基を示し、Tcは、カルボキシル末端部位を示す）
【請求項４】 Tnが、Ｎ−アセチル、pGlu−Gly 、また
は、pGlu−Leu −Tyr −Glu −Asn −Lys −Pro （式中、pGluはＤ型もしくはＬ型のピログルタミン酸残
基を示し、Leu はＤ型もしくはＬ型のロイシン残基を示
し、Tyr はＤ型もしくはＬ型のチロシン残基を示し、Gl
u はグルタミン酸残基を示し、Asn は、Ｄ型もしくはＬ
型のアスパラギン残基を示し、Lys は、Ｄ型もしくはＬ
型のリジン残基を示し、Pro はＤ型もしくはＬ型のプロ
リン残基を示す）であることを特徴とする請求項３記載
の抗ショック薬。