JPH06172220A - 虚血性疾患治療用医薬組成物 - Google Patents
虚血性疾患治療用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 様々な症状、重篤度の虚血性疾患の治療に使
用できる医薬組成物を提供する。 【構成】 カルシウム・チャンネル遮断剤および抗酸化
剤からなる虚血性疾患治療用医薬組成物。
用できる医薬組成物を提供する。 【構成】 カルシウム・チャンネル遮断剤および抗酸化
剤からなる虚血性疾患治療用医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルシウム・チャンネル
遮断剤および抗酸化剤からなる虚血性疾患治療・予防用
医薬組成物に関する。また、本発明はカルシウム・チャ
ンネル遮断剤および抗酸化剤からなる医薬組成物を用い
て虚血性疾患を治療または予防する方法に関する。該治
療方法には個々の症例に応じて適切なカルシウム・テャ
ンネル遮断剤と抗酸化剤とを組み合わせて用いる方法を
含む。
遮断剤および抗酸化剤からなる虚血性疾患治療・予防用
医薬組成物に関する。また、本発明はカルシウム・チャ
ンネル遮断剤および抗酸化剤からなる医薬組成物を用い
て虚血性疾患を治療または予防する方法に関する。該治
療方法には個々の症例に応じて適切なカルシウム・テャ
ンネル遮断剤と抗酸化剤とを組み合わせて用いる方法を
含む。
【０００２】
【従来の技術】虚血によって引き起こされる細胞および
組織への損傷には、膜の過酸化および細胞内へのカルシ
ウムイオンの突発的流入の両者が関与していると考えら
れている。未だ定説はないが、これらの因子は相互に補
足的にまたは相乗作用的に係わっており、これら両経路
を遮断することは虚血により引き起こされる細胞および
組織への損傷をより効果的に軽減できるものと思われ
る。
組織への損傷には、膜の過酸化および細胞内へのカルシ
ウムイオンの突発的流入の両者が関与していると考えら
れている。未だ定説はないが、これらの因子は相互に補
足的にまたは相乗作用的に係わっており、これら両経路
を遮断することは虚血により引き起こされる細胞および
組織への損傷をより効果的に軽減できるものと思われ
る。
【０００３】これら両経路を遮断する薬剤の研究とし
て、１つの化合物で両経路を遮断する作用を有する化合
物の検索が行われてきており、例えば、フルナリジン
（Ｋａｒａｓａｗａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．，
５，２９５−３００（１９８２））、ナフトチアゼピノ
ン類（公開平成１−２７２５７５）などがそうである。
しかしながら、カルシウム・チャンネル遮断作用および
抗酸化作用の両者をバランスよく所有する化合物は未だ
得られておらず、またその検索は容易ではなく、さらに
疾患によってそのバランスの程度も変化すると考えられ
る。
て、１つの化合物で両経路を遮断する作用を有する化合
物の検索が行われてきており、例えば、フルナリジン
（Ｋａｒａｓａｗａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．，
５，２９５−３００（１９８２））、ナフトチアゼピノ
ン類（公開平成１−２７２５７５）などがそうである。
しかしながら、カルシウム・チャンネル遮断作用および
抗酸化作用の両者をバランスよく所有する化合物は未だ
得られておらず、またその検索は容易ではなく、さらに
疾患によってそのバランスの程度も変化すると考えられ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は各種虚血性疾
患の症状に応じてこれを治療または予防しうる医薬組成
物を提供することを目的とする。
患の症状に応じてこれを治療または予防しうる医薬組成
物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本研究者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、カルシウム・チャ
ンネル遮断剤およびある種の抗酸化剤を適切な比率で組
み合わせて投与することにより、虚血による細胞および
組織への損傷が相乗的効果をもって軽減され、その効果
はカルシウム・チャンネル遮断剤および抗酸化剤を別々
に投与して得られる効果よりも極めて顕著であることを
見いだして本発明を完成するに至った。
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、カルシウム・チャ
ンネル遮断剤およびある種の抗酸化剤を適切な比率で組
み合わせて投与することにより、虚血による細胞および
組織への損傷が相乗的効果をもって軽減され、その効果
はカルシウム・チャンネル遮断剤および抗酸化剤を別々
に投与して得られる効果よりも極めて顕著であることを
見いだして本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明はカルシウム・チャンネ
ル遮断剤および抗酸化剤からなる虚血性疾患治療・予防
用医薬組成物を提供する。
ル遮断剤および抗酸化剤からなる虚血性疾患治療・予防
用医薬組成物を提供する。
【０００７】また、本発明はカルシウム・チャンネル遮
断剤および抗酸化剤からなる医薬組成物を用いて虚血性
疾患を治療または予防する方法を提供する。該治療方法
には個々の症例に応じて適切なカルシウム・テャンネル
遮断剤と抗酸化剤とを組み合わせて用いる方法を含む。
断剤および抗酸化剤からなる医薬組成物を用いて虚血性
疾患を治療または予防する方法を提供する。該治療方法
には個々の症例に応じて適切なカルシウム・テャンネル
遮断剤と抗酸化剤とを組み合わせて用いる方法を含む。
【０００８】本明細書において使用することのできるカ
ルシウム・チャンネル遮断剤とは、カルシウム拮抗薬を
意味し、代表的な例としては、ベラパミル、ジルチアゼ
ム、ニフェジピン、ニカルジピン、フルナリジン、ニル
バジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピ
ン、ベニジピン、ベプリジル、バルニジピンまたはこれ
らの医薬的に受容し得る塩が包含される。
ルシウム・チャンネル遮断剤とは、カルシウム拮抗薬を
意味し、代表的な例としては、ベラパミル、ジルチアゼ
ム、ニフェジピン、ニカルジピン、フルナリジン、ニル
バジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピ
ン、ベニジピン、ベプリジル、バルニジピンまたはこれ
らの医薬的に受容し得る塩が包含される。
【０００９】また本明細書において使用することのでき
る抗酸化剤とは、脂質過酸化抑制作用、ラジカル捕捉作
用、ビタミンＥの抗酸化作用の増強作用などの作用を有
する化合物を意味し、代表的な例としては、ＷＯ８８／
８４２４（公表平２−５０３１９８）に開示されるアミ
ン類、およびＷＯ８７／１７０６（公表昭６３−５００
８６８）に開示される炭素原子２０ないし２６のアミノ
ステロイドが包含される。
る抗酸化剤とは、脂質過酸化抑制作用、ラジカル捕捉作
用、ビタミンＥの抗酸化作用の増強作用などの作用を有
する化合物を意味し、代表的な例としては、ＷＯ８８／
８４２４（公表平２−５０３１９８）に開示されるアミ
ン類、およびＷＯ８７／１７０６（公表昭６３−５００
８６８）に開示される炭素原子２０ないし２６のアミノ
ステロイドが包含される。
【００１０】通常、一般的に抗酸化剤と考えられる脂溶
性抗酸化剤ビタミンＥ、および水溶性酸化防止剤ビタミ
ンＣなどでも脂質過酸化抑制作用、ラジカル捕捉作用が
知られているが、本発明の実験系においてカルシウム・
テャンネル遮断剤と併用してもその効果は弱いことが確
認されている。本発明に用いた抗酸化剤は膜との新和性
が高く（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔ
ｉ−ｏｘｉｄａｎｔｓ）、長時間膜上でその作用を発現
すると考えられ、このことが本発明の相乗効果に関係し
ているものと推察される。
性抗酸化剤ビタミンＥ、および水溶性酸化防止剤ビタミ
ンＣなどでも脂質過酸化抑制作用、ラジカル捕捉作用が
知られているが、本発明の実験系においてカルシウム・
テャンネル遮断剤と併用してもその効果は弱いことが確
認されている。本発明に用いた抗酸化剤は膜との新和性
が高く（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔ
ｉ−ｏｘｉｄａｎｔｓ）、長時間膜上でその作用を発現
すると考えられ、このことが本発明の相乗効果に関係し
ているものと推察される。
【００１１】好ましい抗酸化剤は、以下の一般式Ｉで示
される二環アミンおよびその医薬的に受容し得る塩およ
びその水和物および溶媒和物である。
される二環アミンおよびその医薬的に受容し得る塩およ
びその水和物および溶媒和物である。
【００１２】
【化３】 ［式中、Ｗ2は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ54−、ここにＲ54
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ｎ6は０、１または
２、Ｒ7は−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−φまたは−プロドラッ
グ、プロドラッグは、−ＰＯ2−Ｏ-、−ＣＯ−ＣＨ2−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｏ-、−ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ
21−Ｒ51、ここにｎ21は１−７、およびＲ51は−ＣＯＯ
-、Ｒ51-1およびＲ51-2が同一または異なるものであっ
て−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである−ＮＲ
51-1Ｒ51-2、Ｒ51-1Ｒ51-2Ｒ51-3が同一または異なるも
のであって−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである−Ｎ+Ｒ
51-1Ｒ51-2Ｒ51-3ハライド、ここにハライドは−Ｃｌま
たは−Ｂｒ、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ-、−ＣＯ
−Ｎ＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ＊、ここに星印（＊）付
きの原子は相互に結合し、その結果環を形成する、−Ｃ
Ｏ−Ｃ＊＝Ｃ［（ＣＨ2）n22−ＮＨ2］−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ＊、ここにｎ22は１または２、およびここに
星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形
成する、−ＣＯ−Ｃ＊＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（−ＮＲ52）−
ＣＨ＝ＣＨ＊、ここにＲ52は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その
結果環を形成する、−ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＣＯ−Ｏ−
［Ｃ6Ｈ12Ｏ6糖類］、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ53）2、ここにＲ53は同一または異なるもので
あってＣ1−Ｃ18、−ＣＯ−（ＣＨ2）6−ＣＯ−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3 -カチオン+、ここにカチオ
ン+はナトリウム、カリウムまたはトリアルキルアンモ
ニウム（ここにアルキルはＣ1−Ｃ3）、−ＣＨ2−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＮＲ51-1Ｒ51-2、ここにｎ21、Ｒ
51-1およびＲ51-2は前記で定義したに同じ、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ55、ここにＲ55は−ＨまたはＣ1−Ｃ3ア
ルキル、−ＮＯ2、Ｒ51-1およびＲ51-2が前記で定義し
たに同じ−ＮＲ51-1Ｒ51-2、Ｒ10は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ3、Ｒ11は−Ｈまたは−ＣＨ3、Ｒ12は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ3、［I］ Ｒ16はα−Ｒ16-1：β−Ｒ16-2、ここにＲ
16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2
ＣＨ3または−φであって他方は−Ｘ3−Ｍ、ここにＸ3
は−ＣＯ−、ｎ16が１または２である−（ＣＨ2）n16−
ＣＯ−、ｎ3が１−６である−（ＣＨ2）n3、またはｎ15
が２−６である−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）n15−、Ｒ25およ
びＲ26は−Ｈ、およびここにＭは、（Ｉ）−ＮＲAＲB、
ここに： （Ａ）ＲAは、（Ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-1−ヘテロア
リール、ここにｍは２、３または４、ここにＲM-1は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
M-2で置換されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−
１）、３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるい
はそのＮ−オキシド、ここにＲM-2は、 （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
し２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（ここに、該アルキル基は
同一または異なる）、１−ピロリジニル−、１−ピペリ
ジニル−、１−ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメ
チレンイミノ−、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ
Ｏ、１個の−Ｆまたは−ＣＦ3、または３，４−メチレ
ンジオキシおよび３，４−エチレンジオキシで置換され
ていてもよいフェニル； （vii）−ＮＲM-3ＲM-3、ここにＲM-3は同一または異な
るものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2、 （viiiα）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここ
に星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を
形成する、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−（ＣＨ2）d−Ｃ
Ｈ2−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結
合し、その結果環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ
M-4−、ここにＲM-4は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または
前記で定義したアリールに同じ、ここにｃおよびｄは同
一または異なるものであって０ないし２、ただし環炭素
原子の総数は４、５または６、 （ix）３−ピロリン−１−イル （Ｆ−５） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていても
よいピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてもよいピペリジン−１−イル、 （Ｆ−
７） （vii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、 （Ｆ−８） （xiii）３−または４−二重結合または３−および５−
二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキ
ルによって置換された１，４−ジヒドロ−１−ピリジニ
ル、 （Ｆ−１０） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲM-7（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−ピ
リジニル、ここにＲM-7は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であってｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−ＣＦ3、 （xx）−ＣＣｌ3、 （xxi）−ＳＣＨ3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，５
−トリアジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、
（Ｆ−１１） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じＲM-2で
置換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはその
Ｎ−オキシド、 （Ｆ−１２） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよいピリミジン
−２−イル、 （Ｆ−１３） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じＲM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−１４） （ｆ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じＲM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−１５） （ｇ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，４−ト
リアゾール−２−イル、 （Ｆ−１６） （ｈ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のＲM-2で置換されていても
よいイミダゾール−４−または５−イル、 （Ｆ−１
７） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （Ｆ−１８） （ｊ）インドール−２−イル、 （Ｆ−１９） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （Ｆ−２
０） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−２１） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （Ｆ−２２） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，２，４
−トリアジン−３−イル、 （Ｆ−２３） （２）所望により４位が前記で定義したに同じアリール
またはヘテロアリールで置換されていてもよい−（ＣＨ
2）2-4−（１−ピペラジニル）、（Ｆ−２４） （３）前記で定義したに同じヘテロアリール、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は、（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2
−Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルアミノ（ここに該アルキルは同一または
異なる）、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望によ
り１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルによって置換され
ていてもよい、（ｂ）−ＮＲM-5ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここ
にＲM-5は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＹは前
記で定義したに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ
（ＲM-5）−ヘテロアリール、ここにｇは２、３または
４、およびここにＲM-5およびヘテロアリールは前記で
定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにＲM-6は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲM-8は前記で定義
したに同じアリールまたはヘテロアリール、あるいはＲ
M-6およびＲM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ
−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環、およびここにｍは前記で定義し
たに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−アリール、ここ
にｂは０であってｆは１ないし４、あるいはｂは１であ
ってｆは０ないし３、ここにアリールは前記で定義した
に同じ、 （７）−（ＣＨ2）i−ヘテロアリール、ここにｉは１な
いし４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同
じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）アセチル、 （Ｆ−２
５） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチル、
（Ｆ−２６）および （Ｂ）ＲBは、（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、ＲM-1および−ヘ
テロアリールは前記で定義したに同じ、（５）所望によ
り４−位が前記で定義したに同じアリールまたはヘテロ
アリールで置換されていてもよい（１−ピペラジニル）
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、
ここにｍおよびＸ4は前記で定義したに同じ、（７）−
（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにｍ、ＲM-6およびＲ
M-8は前記で定義したに同じ、（８）−（ＣＨＣＨ3）b
−（ＣＨ2）f−ＲM-9、ここにｂ、ｆおよびＲM-9は前記
で定義したに同じ、（９）２−ピリジニルメチル、（１
０）２−フェニルエチル、 （Ｃ）ＲAおよびＲBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピロリジニル、 （Ｆ−２７） （２）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピペリジニル、 （Ｆ−２８） （３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ−２９） （４）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘプタメチレンイミノ、 （Ｆ−３０） （５）所望により４−位がＲM-12−ＣＯ−（ＣＨ2）j−
で置換されていてもよい１−ピペラジニル、ここにＲ
M-12はアリール、ヘテロアリール、−ＮＲM-13−ヘテロ
アリールおよび２−フラニル、ここにＲM-13は−Ｈまた
はＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３、およびア
リールおよびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、
（Ｆ−３１） （６）４−位がヘテロアリール−（ＣＨ2）j−で置換さ
れた１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊ
は前記で定義したに同じ、ただしヘテロアリールがピリ
ジン−４−イル、あるいはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換さ
れ、所望により２位がＲ44およびＲ45が同一または異な
るものであって結合窒素原子と一緒になって１−ピロリ
ジニル、１−モルホリニルおよび１−ピペリジニルを形
成し得るピリジン−４−イルである場合、ｊは１でな
い、（Ｆ−３２） （７）４−位がアリール−（ＣＨ2）j−で置換された１
−ピペラジニル、ここにアリールおよびｊは前記で定義
したに同じ、 （Ｆ−３３） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換さ
れた４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （Ｆ−３
４） （９）４−位がヘテロアリール−ＮＲM-13−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）i−で置換された１−ピペラジニル、ここにＲM-13
およびｉは前記で定義したに同じ、 （Ｆ−３５） （１０）４−位が−（ＣＨ2）j−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジ
ニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換
された１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定
義したに同じ、 （Ｆ−３６） （１１）４−位が−（ＣＨ2）i−［４−［２，６−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジン］で置換された１−ピペラジニル （Ｆ−３７） （１２）４−位が所望により１個または２個のアリール
で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルで置換された
１−ピペラジニル、よりなる群から選択される複素環を
形成する、あるいは、（II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニ
ル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに
＊は前記で定義したに同じ、 ［II］ ｎ6は０、Ｒ16はＲ16-3：Ｒ16-4、ここにＲ
16-3およびＲ16-4のうちの一方はＲ25と一緒になってＲ
16およびＲ25が結合している炭素間に第２の結合を形成
し、およびＲ16-3およびＲ16-4のうち他方は−Ｘ3−
Ｍ、ここにＸ3およびＭは前記で定義したに同じ、 ［III］ ｎ6は１、Ｒ25およびＲ26は一緒になってＲ25
およびＲ26が結合している炭素原子間に第２の結合を形
成する］ 上記一般式Ｉの化合物のうち、特に好ましい抗酸化剤
は、２−［［４−［２，６−ビス（１−ピロリジニル）
−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールまたはその医薬的
に受容し得る塩、水和物、または溶媒和物である。
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ｎ6は０、１または
２、Ｒ7は−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−φまたは−プロドラッ
グ、プロドラッグは、−ＰＯ2−Ｏ-、−ＣＯ−ＣＨ2−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｏ-、−ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ
21−Ｒ51、ここにｎ21は１−７、およびＲ51は−ＣＯＯ
-、Ｒ51-1およびＲ51-2が同一または異なるものであっ
て−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである−ＮＲ
51-1Ｒ51-2、Ｒ51-1Ｒ51-2Ｒ51-3が同一または異なるも
のであって−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである−Ｎ+Ｒ
51-1Ｒ51-2Ｒ51-3ハライド、ここにハライドは−Ｃｌま
たは−Ｂｒ、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ-、−ＣＯ
−Ｎ＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ＊、ここに星印（＊）付
きの原子は相互に結合し、その結果環を形成する、−Ｃ
Ｏ−Ｃ＊＝Ｃ［（ＣＨ2）n22−ＮＨ2］−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ＊、ここにｎ22は１または２、およびここに
星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形
成する、−ＣＯ−Ｃ＊＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（−ＮＲ52）−
ＣＨ＝ＣＨ＊、ここにＲ52は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その
結果環を形成する、−ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＣＯ−Ｏ−
［Ｃ6Ｈ12Ｏ6糖類］、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ53）2、ここにＲ53は同一または異なるもので
あってＣ1−Ｃ18、−ＣＯ−（ＣＨ2）6−ＣＯ−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3 -カチオン+、ここにカチオ
ン+はナトリウム、カリウムまたはトリアルキルアンモ
ニウム（ここにアルキルはＣ1−Ｃ3）、−ＣＨ2−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＮＲ51-1Ｒ51-2、ここにｎ21、Ｒ
51-1およびＲ51-2は前記で定義したに同じ、−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ55、ここにＲ55は−ＨまたはＣ1−Ｃ3ア
ルキル、−ＮＯ2、Ｒ51-1およびＲ51-2が前記で定義し
たに同じ−ＮＲ51-1Ｒ51-2、Ｒ10は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ3、Ｒ11は−Ｈまたは−ＣＨ3、Ｒ12は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ3、［I］ Ｒ16はα−Ｒ16-1：β−Ｒ16-2、ここにＲ
16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2
ＣＨ3または−φであって他方は−Ｘ3−Ｍ、ここにＸ3
は−ＣＯ−、ｎ16が１または２である−（ＣＨ2）n16−
ＣＯ−、ｎ3が１−６である−（ＣＨ2）n3、またはｎ15
が２−６である−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）n15−、Ｒ25およ
びＲ26は−Ｈ、およびここにＭは、（Ｉ）−ＮＲAＲB、
ここに： （Ａ）ＲAは、（Ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-1−ヘテロア
リール、ここにｍは２、３または４、ここにＲM-1は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
M-2で置換されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−
１）、３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるい
はそのＮ−オキシド、ここにＲM-2は、 （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
し２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（ここに、該アルキル基は
同一または異なる）、１−ピロリジニル−、１−ピペリ
ジニル−、１−ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメ
チレンイミノ−、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ
Ｏ、１個の−Ｆまたは−ＣＦ3、または３，４−メチレ
ンジオキシおよび３，４−エチレンジオキシで置換され
ていてもよいフェニル； （vii）−ＮＲM-3ＲM-3、ここにＲM-3は同一または異な
るものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2、 （viiiα）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここ
に星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を
形成する、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−（ＣＨ2）d−Ｃ
Ｈ2−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結
合し、その結果環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ
M-4−、ここにＲM-4は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または
前記で定義したアリールに同じ、ここにｃおよびｄは同
一または異なるものであって０ないし２、ただし環炭素
原子の総数は４、５または６、 （ix）３−ピロリン−１−イル （Ｆ−５） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていても
よいピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてもよいピペリジン−１−イル、 （Ｆ−
７） （vii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、 （Ｆ−８） （xiii）３−または４−二重結合または３−および５−
二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキ
ルによって置換された１，４−ジヒドロ−１−ピリジニ
ル、 （Ｆ−１０） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲM-7（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−ピ
リジニル、ここにＲM-7は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であってｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−ＣＦ3、 （xx）−ＣＣｌ3、 （xxi）−ＳＣＨ3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，５
−トリアジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、
（Ｆ−１１） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じＲM-2で
置換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはその
Ｎ−オキシド、 （Ｆ−１２） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよいピリミジン
−２−イル、 （Ｆ−１３） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じＲM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−１４） （ｆ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じＲM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−１５） （ｇ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，４−ト
リアゾール−２−イル、 （Ｆ−１６） （ｈ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のＲM-2で置換されていても
よいイミダゾール−４−または５−イル、 （Ｆ−１
７） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （Ｆ−１８） （ｊ）インドール−２−イル、 （Ｆ−１９） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （Ｆ−２
０） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−２１） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （Ｆ−２２） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，２，４
−トリアジン−３−イル、 （Ｆ−２３） （２）所望により４位が前記で定義したに同じアリール
またはヘテロアリールで置換されていてもよい−（ＣＨ
2）2-4−（１−ピペラジニル）、（Ｆ−２４） （３）前記で定義したに同じヘテロアリール、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は、（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2
−Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルアミノ（ここに該アルキルは同一または
異なる）、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望によ
り１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルによって置換され
ていてもよい、（ｂ）−ＮＲM-5ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここ
にＲM-5は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＹは前
記で定義したに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ
（ＲM-5）−ヘテロアリール、ここにｇは２、３または
４、およびここにＲM-5およびヘテロアリールは前記で
定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにＲM-6は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲM-8は前記で定義
したに同じアリールまたはヘテロアリール、あるいはＲ
M-6およびＲM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ
−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環、およびここにｍは前記で定義し
たに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−アリール、ここ
にｂは０であってｆは１ないし４、あるいはｂは１であ
ってｆは０ないし３、ここにアリールは前記で定義した
に同じ、 （７）−（ＣＨ2）i−ヘテロアリール、ここにｉは１な
いし４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同
じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）アセチル、 （Ｆ−２
５） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチル、
（Ｆ−２６）および （Ｂ）ＲBは、（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、ＲM-1および−ヘ
テロアリールは前記で定義したに同じ、（５）所望によ
り４−位が前記で定義したに同じアリールまたはヘテロ
アリールで置換されていてもよい（１−ピペラジニル）
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、
ここにｍおよびＸ4は前記で定義したに同じ、（７）−
（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにｍ、ＲM-6およびＲ
M-8は前記で定義したに同じ、（８）−（ＣＨＣＨ3）b
−（ＣＨ2）f−ＲM-9、ここにｂ、ｆおよびＲM-9は前記
で定義したに同じ、（９）２−ピリジニルメチル、（１
０）２−フェニルエチル、 （Ｃ）ＲAおよびＲBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピロリジニル、 （Ｆ−２７） （２）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピペリジニル、 （Ｆ−２８） （３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ−２９） （４）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘプタメチレンイミノ、 （Ｆ−３０） （５）所望により４−位がＲM-12−ＣＯ−（ＣＨ2）j−
で置換されていてもよい１−ピペラジニル、ここにＲ
M-12はアリール、ヘテロアリール、−ＮＲM-13−ヘテロ
アリールおよび２−フラニル、ここにＲM-13は−Ｈまた
はＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３、およびア
リールおよびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、
（Ｆ−３１） （６）４−位がヘテロアリール−（ＣＨ2）j−で置換さ
れた１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊ
は前記で定義したに同じ、ただしヘテロアリールがピリ
ジン−４−イル、あるいはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換さ
れ、所望により２位がＲ44およびＲ45が同一または異な
るものであって結合窒素原子と一緒になって１−ピロリ
ジニル、１−モルホリニルおよび１−ピペリジニルを形
成し得るピリジン−４−イルである場合、ｊは１でな
い、（Ｆ−３２） （７）４−位がアリール−（ＣＨ2）j−で置換された１
−ピペラジニル、ここにアリールおよびｊは前記で定義
したに同じ、 （Ｆ−３３） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換さ
れた４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （Ｆ−３
４） （９）４−位がヘテロアリール−ＮＲM-13−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）i−で置換された１−ピペラジニル、ここにＲM-13
およびｉは前記で定義したに同じ、 （Ｆ−３５） （１０）４−位が−（ＣＨ2）j−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジ
ニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換
された１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定
義したに同じ、 （Ｆ−３６） （１１）４−位が−（ＣＨ2）i−［４−［２，６−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジン］で置換された１−ピペラジニル （Ｆ−３７） （１２）４−位が所望により１個または２個のアリール
で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルで置換された
１−ピペラジニル、よりなる群から選択される複素環を
形成する、あるいは、（II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニ
ル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに
＊は前記で定義したに同じ、 ［II］ ｎ6は０、Ｒ16はＲ16-3：Ｒ16-4、ここにＲ
16-3およびＲ16-4のうちの一方はＲ25と一緒になってＲ
16およびＲ25が結合している炭素間に第２の結合を形成
し、およびＲ16-3およびＲ16-4のうち他方は−Ｘ3−
Ｍ、ここにＸ3およびＭは前記で定義したに同じ、 ［III］ ｎ6は１、Ｒ25およびＲ26は一緒になってＲ25
およびＲ26が結合している炭素原子間に第２の結合を形
成する］ 上記一般式Ｉの化合物のうち、特に好ましい抗酸化剤
は、２−［［４−［２，６−ビス（１−ピロリジニル）
−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−メチル］
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールまたはその医薬的
に受容し得る塩、水和物、または溶媒和物である。
【００１３】さらに好ましい抗酸化剤は、以下の一般式
ＩＩａまたはＩＩｂで示されるアミノ置換ステロイドお
よびその医薬的に受容し得る塩およびその水和物および
溶媒和物である。
ＩＩａまたはＩＩｂで示されるアミノ置換ステロイドお
よびその医薬的に受容し得る塩およびその水和物および
溶媒和物である。
【００１４】
【化４】 ［式中、−−− は単結合または二重結合であって〜は
結合基に対して２つの可能な配位、（１）ステロイド環
に結合する場合のαまたはβおよび（２）二重結合の炭
素原子に結合する場合のシスまたはトランスが存在する
ことを示し、Ｒ11はα−Ｒ111：β−Ｒ112、ここにＲ
111およびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9お
よびＣ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111およ
びＲ112のうちの他方は−Ｈ；Ｒ9は−ＣｌおよびＲ11は
＝ＯまたはＲ114が−Ｃｌもしくは−ＯＨであるα−
Ｈ：β−Ｒ114；Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11は＝Ｏ
またはα−Ｒ115：β−Ｒ116、ここにＲ1 15およびＲ116
のうちの一方は−ＨであってＲ115およびＲ116のうちの
他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ；Ｒ9は
−Ｈまたは−ＦおよびＲ11はα−Ｏ−ＣＯ−Ｒ117：β
−Ｈ、ここにＲ117は（Ａ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｂ）
Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、（Ｃ）フラニル、（Ｄ）−ＮＲ
122Ｒ123、ここにＲ122およびＲ123のうちの一方は−
Ｈ、メチルまたはエチルであって他方は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルまたはフェニル、（Ｅ）−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ
3は−Ｏ−または原子価結合、ここにＸ1は所望により１
個ないし２個の−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ここに該アルキル基は同
一または異なるものである、１−ピロリジニル、１−ピ
ペリジニル、１−ヘキサメチレンイミノ、１−ヘプタメ
チレンイミノ、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノおよび−ＮＨ−Ｃ
ＨＯあるいは１個の−Ｆもしくは−ＣＦ3で置換されて
いてよいフェニル；ここに：Ｒ21は（１）−（ＣＨ2）m
−ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍは２、３または４、ここにＲ
21 1は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにＸ2は： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
212によって置換されていてよいピリジン−２−、３−
または４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ
212は （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同じ、 （vii）Ｒ213が同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ
1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である−Ｎ
Ｒ213Ｒ213、 （viiiα）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊
−、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−
（ＣＨ2）d−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、
ここにＲ214は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または前記で
定義したに同じＸ1、ここにｃおよびｄは同一または異
なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計
数は４、５または６である、
（Ｆ−３８） （ix）３−ピロリン−１−イル、
（Ｆ−３９） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
いピロール−１−イル、
（Ｆ−４０） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてよいピペリジン−１−イル、
（Ｆ−４１） （xii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、（Ｆ−４２） （xiii）３−もしくは４−二
重結合または３−および５−二重結合を含有する１−ヘ
キサメチレンイミノ、
（Ｆ−４３） （xiv）４位において同一または異
なる２個のＣ1−Ｃ3アルキルにより置換された１，４−
ジヒドロ−１−ピリジニル、 （Ｆ−
４４） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲ217−（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−
ピリジニル、Ｒ217は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよ
びｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、（Ｆ
−４５，４６，４７） （ｂ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，３，５−
トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、
（Ｆ
−４８） （ｃ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよいピリミジン−
４−イルあるいはそのＮ−オキシド、（Ｆ−４９） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じ１個または２個のＲ212で置換されていて
よいピリミジン−２−イル、（Ｆ−５０） （ｅ）所望により前記で定義したに同じ１個または２個
のＲ212で置換されていてよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−５１） （ｆ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−２−イル、
（Ｆ−５２） （ｇ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により前記で定義したに同じ
Ｒ212で置換されていてよい１，３，４−トリアゾール
−２−イル、
（Ｆ−５３） （ｈ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−４−または５−イル、
（Ｆ−５４） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、
（Ｆ−５５） （ｊ）インドール−２−イル、
（Ｆ−５６） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、
（Ｆ−５７） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、
（Ｆ−５８） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］ピペラジニル、 （Ｆ−５９） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，２，４−
トリアジン−３−イル、 （Ｆ−６０） （２）所望により４−位において前記で定義したに同じ
−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい（１−ピペラジ
ニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、 （３）−Ｘ2、前記で定義したに同じ、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−
Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキル基が
同一または異なるものであるジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルア
ミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望により１
個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
い、（ｂ）−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−
Ｈ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであってＹは前記で定義し
たに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｒ220）−Ｘ2、こ
こにｇは２、３または４，およびここにＲ220およびＸ2
は前記で定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよびＲ223は前記で定義し
たに同じ−Ｘ1または−Ｘ2、あるいはＲ222およびＲ223
は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6
複素環を形成する、およびｍは前記で定義したに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここに
ｂは０であってｆは１ないし３であるかまたはｂは１で
あってｆは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３個
の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同
一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あるかまたは結合窒素原子と一緒になってＣ4−Ｃ7環状
アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフェニ
ル、 （７）−（ＣＨ2）i−Ｘ2、ここにｉは１ないし４およ
びＸ2は前記で定義したに同じ、 （８）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）アセ
チル、 （９）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル、および （Ｂ）Ｒ210は（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍ、Ｒ211およびＸ2は前記で定義
したに同じ、（５）所望により４−位において前記で定
義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい
（１−ピペラジニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）
−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍおよびＸ4は前記で定義し
たに同じ、（７）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここに
ｍ、Ｒ222およびＲ223は前記で定義したに同じ、（８）
−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここにｂ，ｆ
およびＲ224は前記で定義したに同じ、 （Ｃ）Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒になって
（１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ピロリジニル、（２）所望によりＣ1−Ｃ3ア
ルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩として
でもよい２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル、
（３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ヘキサメチレンイミノ、（４）所望によりＣ
1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される
塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘプタメチ
レンイミノ、（５）４−位においてＲ228が−Ｘ1である
Ｒ228−ＣＯ−（ＣＨ2）j−、−ＮＲ229Ｘ1および２−
フラニルで置換された１−ピペラジニル、ここにＲ229
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３
およびＸ1は前記で定義したに同じ、（６）４−位にお
いてＸ2−（ＣＨ2）j−で置換された１−ピペラジニ
ル、ここにＸ2およびｊは前記で定義したに同じ、
（７）４−位においてＸ1−（ＣＨ2）j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにＸ1およびｊは前記で定義し
たに同じ、（８）４−位において前記で定義したに同じ
Ｘ1で置換された４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、
（９）４−位においてＸ2−ＮＲ229−ＣＯ−（ＣＨ2）i
−で置換された１−ピペラジニル、ここにＸ2、Ｒ229お
よびｉは前記で定義したに同じ、より成る群から選択さ
れる複素環を形成する；Ｒ6がα−Ｒ61：β−Ｒ62であ
ってＲ10がα−Ｒ101：β−Ｒ102であり、ここにＲ61お
よびＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ
またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ33は＝Ｏまたはα−
Ｈ：β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34：β−Ｈであり、こ
こにＲ34は−Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であり、Ｒ165は−Ｈ、
−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ3であり、ただしＲ165およびＲ
166のうちの少なくとも１つは−Ｈでなくてはならな
い、ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−
Ｘ1であり、Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ2、またはＲ179が−Ｈま
たは−ＣＨ3であるＲ179：−Ｈ、ここにｎは０ないし６
である］ 上記一般式ＩＩの化合物のうち、特に好ましい抗酸化剤
は、１６α−メチルー２１−［４−［２，６−ビス（１
−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジ
ニル］プレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，
２０−ジオンまたはその医薬的に受容し得る塩、水和物
または溶媒和物である。
結合基に対して２つの可能な配位、（１）ステロイド環
に結合する場合のαまたはβおよび（２）二重結合の炭
素原子に結合する場合のシスまたはトランスが存在する
ことを示し、Ｒ11はα−Ｒ111：β−Ｒ112、ここにＲ
111およびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9お
よびＣ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111およ
びＲ112のうちの他方は−Ｈ；Ｒ9は−ＣｌおよびＲ11は
＝ＯまたはＲ114が−Ｃｌもしくは−ＯＨであるα−
Ｈ：β−Ｒ114；Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11は＝Ｏ
またはα−Ｒ115：β−Ｒ116、ここにＲ1 15およびＲ116
のうちの一方は−ＨであってＲ115およびＲ116のうちの
他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ；Ｒ9は
−Ｈまたは−ＦおよびＲ11はα−Ｏ−ＣＯ−Ｒ117：β
−Ｈ、ここにＲ117は（Ａ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｂ）
Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、（Ｃ）フラニル、（Ｄ）−ＮＲ
122Ｒ123、ここにＲ122およびＲ123のうちの一方は−
Ｈ、メチルまたはエチルであって他方は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルまたはフェニル、（Ｅ）−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ
3は−Ｏ−または原子価結合、ここにＸ1は所望により１
個ないし２個の−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ここに該アルキル基は同
一または異なるものである、１−ピロリジニル、１−ピ
ペリジニル、１−ヘキサメチレンイミノ、１−ヘプタメ
チレンイミノ、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノおよび−ＮＨ−Ｃ
ＨＯあるいは１個の−Ｆもしくは−ＣＦ3で置換されて
いてよいフェニル；ここに：Ｒ21は（１）−（ＣＨ2）m
−ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍは２、３または４、ここにＲ
21 1は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにＸ2は： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
212によって置換されていてよいピリジン−２−、３−
または４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ
212は （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同じ、 （vii）Ｒ213が同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ
1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である−Ｎ
Ｒ213Ｒ213、 （viiiα）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊
−、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−
（ＣＨ2）d−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、
ここにＲ214は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または前記で
定義したに同じＸ1、ここにｃおよびｄは同一または異
なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計
数は４、５または６である、
（Ｆ−３８） （ix）３−ピロリン−１−イル、
（Ｆ−３９） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
いピロール−１−イル、
（Ｆ−４０） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてよいピペリジン−１−イル、
（Ｆ−４１） （xii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、（Ｆ−４２） （xiii）３−もしくは４−二
重結合または３−および５−二重結合を含有する１−ヘ
キサメチレンイミノ、
（Ｆ−４３） （xiv）４位において同一または異
なる２個のＣ1−Ｃ3アルキルにより置換された１，４−
ジヒドロ−１−ピリジニル、 （Ｆ−
４４） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲ217−（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−
ピリジニル、Ｒ217は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよ
びｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、（Ｆ
−４５，４６，４７） （ｂ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，３，５−
トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、
（Ｆ
−４８） （ｃ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよいピリミジン−
４−イルあるいはそのＮ−オキシド、（Ｆ−４９） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じ１個または２個のＲ212で置換されていて
よいピリミジン−２−イル、（Ｆ−５０） （ｅ）所望により前記で定義したに同じ１個または２個
のＲ212で置換されていてよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−５１） （ｆ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−２−イル、
（Ｆ−５２） （ｇ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により前記で定義したに同じ
Ｒ212で置換されていてよい１，３，４−トリアゾール
−２−イル、
（Ｆ−５３） （ｈ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−４−または５−イル、
（Ｆ−５４） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、
（Ｆ−５５） （ｊ）インドール−２−イル、
（Ｆ−５６） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、
（Ｆ−５７） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、
（Ｆ−５８） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］ピペラジニル、 （Ｆ−５９） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，２，４−
トリアジン−３−イル、 （Ｆ−６０） （２）所望により４−位において前記で定義したに同じ
−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい（１−ピペラジ
ニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、 （３）−Ｘ2、前記で定義したに同じ、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−
Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキル基が
同一または異なるものであるジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルア
ミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望により１
個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
い、（ｂ）−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−
Ｈ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであってＹは前記で定義し
たに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｒ220）−Ｘ2、こ
こにｇは２、３または４，およびここにＲ220およびＸ2
は前記で定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよびＲ223は前記で定義し
たに同じ−Ｘ1または−Ｘ2、あるいはＲ222およびＲ223
は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6
複素環を形成する、およびｍは前記で定義したに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここに
ｂは０であってｆは１ないし３であるかまたはｂは１で
あってｆは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３個
の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同
一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あるかまたは結合窒素原子と一緒になってＣ4−Ｃ7環状
アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフェニ
ル、 （７）−（ＣＨ2）i−Ｘ2、ここにｉは１ないし４およ
びＸ2は前記で定義したに同じ、 （８）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）アセ
チル、 （９）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル、および （Ｂ）Ｒ210は（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍ、Ｒ211およびＸ2は前記で定義
したに同じ、（５）所望により４−位において前記で定
義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい
（１−ピペラジニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）
−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍおよびＸ4は前記で定義し
たに同じ、（７）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここに
ｍ、Ｒ222およびＲ223は前記で定義したに同じ、（８）
−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここにｂ，ｆ
およびＲ224は前記で定義したに同じ、 （Ｃ）Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒になって
（１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ピロリジニル、（２）所望によりＣ1−Ｃ3ア
ルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩として
でもよい２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル、
（３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ヘキサメチレンイミノ、（４）所望によりＣ
1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される
塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘプタメチ
レンイミノ、（５）４−位においてＲ228が−Ｘ1である
Ｒ228−ＣＯ−（ＣＨ2）j−、−ＮＲ229Ｘ1および２−
フラニルで置換された１−ピペラジニル、ここにＲ229
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３
およびＸ1は前記で定義したに同じ、（６）４−位にお
いてＸ2−（ＣＨ2）j−で置換された１−ピペラジニ
ル、ここにＸ2およびｊは前記で定義したに同じ、
（７）４−位においてＸ1−（ＣＨ2）j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにＸ1およびｊは前記で定義し
たに同じ、（８）４−位において前記で定義したに同じ
Ｘ1で置換された４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、
（９）４−位においてＸ2−ＮＲ229−ＣＯ−（ＣＨ2）i
−で置換された１−ピペラジニル、ここにＸ2、Ｒ229お
よびｉは前記で定義したに同じ、より成る群から選択さ
れる複素環を形成する；Ｒ6がα−Ｒ61：β−Ｒ62であ
ってＲ10がα−Ｒ101：β−Ｒ102であり、ここにＲ61お
よびＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ
またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ33は＝Ｏまたはα−
Ｈ：β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34：β−Ｈであり、こ
こにＲ34は−Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であり、Ｒ165は−Ｈ、
−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ3であり、ただしＲ165およびＲ
166のうちの少なくとも１つは−Ｈでなくてはならな
い、ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−
Ｘ1であり、Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ2、またはＲ179が−Ｈま
たは−ＣＨ3であるＲ179：−Ｈ、ここにｎは０ないし６
である］ 上記一般式ＩＩの化合物のうち、特に好ましい抗酸化剤
は、１６α−メチルー２１−［４−［２，６−ビス（１
−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジ
ニル］プレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，
２０−ジオンまたはその医薬的に受容し得る塩、水和物
または溶媒和物である。
【００１５】虚血性疾患とは、血流が閉ざされることに
よって引き起こされる疾患を意味し、これには脳卒中
（クモ膜下出血を含む）、頭部外傷、脳手術後遺症の脳
血管障害、狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／Ｃ
ＡＢＧなどによる冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓
血管系障害だけでなく、火傷、臓器移植、放射線による
損傷も包含する。本明細書において、「治療」とは、患
者に認められる病状の部分的または全体的軽減を意味す
る。また、「予防」とは、もしもこのような処置を行わ
なければ、かかる疾病または状態に陥るおそれがあると
医師に判断されるような患者において認められる病状の
部分的または全体的回避を意味する。
よって引き起こされる疾患を意味し、これには脳卒中
（クモ膜下出血を含む）、頭部外傷、脳手術後遺症の脳
血管障害、狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／Ｃ
ＡＢＧなどによる冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓
血管系障害だけでなく、火傷、臓器移植、放射線による
損傷も包含する。本明細書において、「治療」とは、患
者に認められる病状の部分的または全体的軽減を意味す
る。また、「予防」とは、もしもこのような処置を行わ
なければ、かかる疾病または状態に陥るおそれがあると
医師に判断されるような患者において認められる病状の
部分的または全体的回避を意味する。
【００１６】本発明の医薬組成物はその薬理作用から投
与目的に適合した各種の製剤形態で使用可能であり、活
性成分として、医薬的に有効な量の遊離または酸付加
塩、水和物、溶媒和物などの形態にある特定化合物を、
医薬的に受容し得る担体と均一に混合して製造できる。
この担体は、投与に適合した製剤の形態に応じて広範囲
のものを使用でき、通常の製薬学的担体物質、例えば、
ラクトース、白糖、グルコース、マンニトール、澱粉、
結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ
酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ル、ピロリドン、ゼラチン、脂肪酸エステル、グリセリ
ン、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、トウモロコシ油などを用いて経口または非経口調製
物を製造できる。製薬学的調製物を固体形態、例えば、
散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤として、若しくは
液体形態、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液または用時溶
剤に溶解もしくは懸濁して用いるものとして製造でき
る。上記調製物には各種の製薬学的補助物質を加えるこ
とができ、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤としての塩などを含む。
与目的に適合した各種の製剤形態で使用可能であり、活
性成分として、医薬的に有効な量の遊離または酸付加
塩、水和物、溶媒和物などの形態にある特定化合物を、
医薬的に受容し得る担体と均一に混合して製造できる。
この担体は、投与に適合した製剤の形態に応じて広範囲
のものを使用でき、通常の製薬学的担体物質、例えば、
ラクトース、白糖、グルコース、マンニトール、澱粉、
結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ
酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ル、ピロリドン、ゼラチン、脂肪酸エステル、グリセリ
ン、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、トウモロコシ油などを用いて経口または非経口調製
物を製造できる。製薬学的調製物を固体形態、例えば、
散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤として、若しくは
液体形態、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液または用時溶
剤に溶解もしくは懸濁して用いるものとして製造でき
る。上記調製物には各種の製薬学的補助物質を加えるこ
とができ、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤としての塩などを含む。
【００１７】カルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤
の組成比は、対象となる疾患の種類、重篤度、投与経路
などに応じて決定されるべきであるが、カルシウム・チ
ャンネル遮断剤と抗酸化剤との重量比が、約０．１ない
し約９９．９重量％、好ましくは約１ないし９９重量％
の範囲である。なお、カルシウム・チャンネル遮断剤と
抗酸化剤は単一調製物として製造することもできるが、
薬剤の種類によっては使用時に混合することもできる。
の組成比は、対象となる疾患の種類、重篤度、投与経路
などに応じて決定されるべきであるが、カルシウム・チ
ャンネル遮断剤と抗酸化剤との重量比が、約０．１ない
し約９９．９重量％、好ましくは約１ないし９９重量％
の範囲である。なお、カルシウム・チャンネル遮断剤と
抗酸化剤は単一調製物として製造することもできるが、
薬剤の種類によっては使用時に混合することもできる。
【００１８】本発明の医薬組成物の有効量は対象となる
疾患、患者の年齢、体重、重篤度、投与経路、並びに組
み合わせるカルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤の
種類などに応じて、主治医によって決定されるべきであ
るが、一般的な有効量は、１日量として、カルシウム・
チャンネル遮断剤が０．０１ｍｇ−１０ｍｇ／ｋｇ、抗
酸化剤が０．０５ｍｇ−３００ｍｇ／ｋｇであり、投与
回数は１日１−４回が好ましい。
疾患、患者の年齢、体重、重篤度、投与経路、並びに組
み合わせるカルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤の
種類などに応じて、主治医によって決定されるべきであ
るが、一般的な有効量は、１日量として、カルシウム・
チャンネル遮断剤が０．０１ｍｇ−１０ｍｇ／ｋｇ、抗
酸化剤が０．０５ｍｇ−３００ｍｇ／ｋｇであり、投与
回数は１日１−４回が好ましい。
【００１９】なお、本発明に用いうる好ましい抗酸化剤
のチャートを以下に示す。
のチャートを以下に示す。
【００２０】 以下の実施例において、本発明の医薬組成物の相乗効果
および製剤例を記載するが、本発明の範囲はこれによっ
て何ら限定されるものではない。
および製剤例を記載するが、本発明の範囲はこれによっ
て何ら限定されるものではない。
【００２１】実施例１：カルシウム・チャンネル遮断剤
と抗酸化剤との相乗効果（マウスにおけるＫＣＮ誘発致
死に対する試験） カルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤との組み合わ
せ投与が、それぞれの単独投与に比べて、虚血性疾患に
対して有利な効果を有するかを、ＫＣＮモデルを用いて
検討した。
と抗酸化剤との相乗効果（マウスにおけるＫＣＮ誘発致
死に対する試験） カルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤との組み合わ
せ投与が、それぞれの単独投与に比べて、虚血性疾患に
対して有利な効果を有するかを、ＫＣＮモデルを用いて
検討した。
【００２２】実験動物として体重３０−４０ｇ（６−８
週齢）の雄ＩＣＲマウスを使用した。マウスに試験化合
物を静脈内注射し、５分後に致死量のＫＣＮ（３．０ｍ
ｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶解して静脈内注射した。
週齢）の雄ＩＣＲマウスを使用した。マウスに試験化合
物を静脈内注射し、５分後に致死量のＫＣＮ（３．０ｍ
ｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶解して静脈内注射した。
【００２３】試験化合物として、２−［［４−［２，６
−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１
−ピペラジニル］−メチル］−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オール 二クエン酸（以下、化合物Ａという）を抗
酸化剤として用い、ジルチアゼムをカルシウム・チャン
ネル遮断剤として用いた。化合物Ａの投与量は３０ｍｇ
／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ、ジルチアゼムの投与量
は３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇであった。
−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１
−ピペラジニル］−メチル］−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
６−オール 二クエン酸（以下、化合物Ａという）を抗
酸化剤として用い、ジルチアゼムをカルシウム・チャン
ネル遮断剤として用いた。化合物Ａの投与量は３０ｍｇ
／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ、ジルチアゼムの投与量
は３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇであった。
【００２４】得られた結果を図１に示す。
【００２５】化合物Ａを単独投与したところ、３０ｍｇ
／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＫＣＮ誘発
致死をそれぞれ０％防御（すなわち、全ての実験動物が
死亡）および３７．５％防御（３７．５％が生存）し
た。
／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＫＣＮ誘発
致死をそれぞれ０％防御（すなわち、全ての実験動物が
死亡）および３７．５％防御（３７．５％が生存）し
た。
【００２６】また、ジルチアゼムを３ｍｇ／ｋｇおよび
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で単独投与したときにも、ＫＣ
Ｎ誘発致死をそれぞれ０％防御および４０％防御した。
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で単独投与したときにも、ＫＣ
Ｎ誘発致死をそれぞれ０％防御および４０％防御した。
【００２７】しかしながら、化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ
と、ジルチアゼム ３ｍｇ／ｋｇとを組み合わせて投与
したところ、４０％防御を示し、また化合物Ａ １００
ｍｇ／ｋｇとジルチアゼム ３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍ
ｇ／ｋｇとを組み合わせて投与したところ、１００％防
御（すなわち、全ての実験動物が生存）を示した。
と、ジルチアゼム ３ｍｇ／ｋｇとを組み合わせて投与
したところ、４０％防御を示し、また化合物Ａ １００
ｍｇ／ｋｇとジルチアゼム ３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍ
ｇ／ｋｇとを組み合わせて投与したところ、１００％防
御（すなわち、全ての実験動物が生存）を示した。
【００２８】この結果は、カルシウム・チャンネル遮断
剤と抗酸化剤との組み合わせ投与が、それぞれの単独投
与に比較して、ＫＣＮモデルにおいて顕著な防御効果を
有することを示しており、さらに虚血性疾患においては
カルシウムイオンの流入と酸素ラジカルが重要な役割を
担っていることを示唆している。
剤と抗酸化剤との組み合わせ投与が、それぞれの単独投
与に比較して、ＫＣＮモデルにおいて顕著な防御効果を
有することを示しており、さらに虚血性疾患においては
カルシウムイオンの流入と酸素ラジカルが重要な役割を
担っていることを示唆している。
【００２９】実施例２：カルシウム・チャンネル遮断剤
と抗酸化剤との相乗効果（ＫＣＮ誘発大脳エネルギー代
謝阻害試験） ＫＣＮによって誘導される酸素供給の停止が大脳エネル
ギー代謝に及ぼす阻害、およびこれに対するカルシウム
・チャンネル遮断剤と抗酸化剤の効果を試験した。
と抗酸化剤との相乗効果（ＫＣＮ誘発大脳エネルギー代
謝阻害試験） ＫＣＮによって誘導される酸素供給の停止が大脳エネル
ギー代謝に及ぼす阻害、およびこれに対するカルシウム
・チャンネル遮断剤と抗酸化剤の効果を試験した。
【００３０】雄ＩＣＲマウスに致死量以下のＫＣＮ
（１．８ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。１分後に頭部
にマイクロ波を照射して、大脳代謝を瞬間的に停止させ
た。全大脳を摘出して、３Ｍ 過塩素酸１ｍｌで１０分
間固定後、水３ｍｌを加えホモジェナイズした。次い
で、３０，０００ｘｇ、４℃、１０分間の遠心分離後上
清を２Ｍ ＫＨＣＯ3 １．５ｍｌで中和した後、Ｌｏ
ｗｒｙ ａｎｄ Ｐａｓｓｏｎｎｅａｕの酵素法に準
じ、上清中の各種エネルギー代謝物（グルコース、ＡＴ
Ｐ、Ｇ−６−Ｐ、クレアチンリン酸、ピルビン酸、乳
酸）を測定した。
（１．８ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。１分後に頭部
にマイクロ波を照射して、大脳代謝を瞬間的に停止させ
た。全大脳を摘出して、３Ｍ 過塩素酸１ｍｌで１０分
間固定後、水３ｍｌを加えホモジェナイズした。次い
で、３０，０００ｘｇ、４℃、１０分間の遠心分離後上
清を２Ｍ ＫＨＣＯ3 １．５ｍｌで中和した後、Ｌｏ
ｗｒｙ ａｎｄ Ｐａｓｓｏｎｎｅａｕの酵素法に準
じ、上清中の各種エネルギー代謝物（グルコース、ＡＴ
Ｐ、Ｇ−６−Ｐ、クレアチンリン酸、ピルビン酸、乳
酸）を測定した。
【００３１】カルシウム・チャンネル遮断剤はＫＣＮ注
射の１時間前に経口投与し、また抗酸化剤はＫＣＮ注射
の５分前に静脈内注射した。試験化合物として、ニフェ
ジピンおよびジルチアゼムをカルシウム・チャンネル遮
断剤として用い、１６α−メチルー２１−［４−［２，
６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−
１−ピペラジニル］プレグナ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，２０−ジオン メタンスルホン酸（以下、
化合物Ｂという）を抗酸化剤として用いた。
射の１時間前に経口投与し、また抗酸化剤はＫＣＮ注射
の５分前に静脈内注射した。試験化合物として、ニフェ
ジピンおよびジルチアゼムをカルシウム・チャンネル遮
断剤として用い、１６α−メチルー２１−［４−［２，
６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−
１−ピペラジニル］プレグナ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，２０−ジオン メタンスルホン酸（以下、
化合物Ｂという）を抗酸化剤として用いた。
【００３２】結果を表１に示す（表中、Ｇ−６−Ｐはグ
ルコース６−リン酸、Ｇｌｕはグルコース、ＣＲＰはク
レアチンリン酸、Ｐｙｒはピルビン酸、Ｌａｃは乳酸を
それぞれ表す）。
ルコース６−リン酸、Ｇｌｕはグルコース、ＣＲＰはク
レアチンリン酸、Ｐｙｒはピルビン酸、Ｌａｃは乳酸を
それぞれ表す）。
【００３３】
【表１】 ＫＣＮによって誘発される代謝エネルギーの阻害は、大
脳の代謝が好気的代謝から嫌気的代謝へとシフトするこ
ととなって示される。すなわち、高エネルギーリン酸化
代謝産物（Ｇ−６−Ｐ、ＡＴＰ、クレアチンリン酸）お
よびグルコースは減少するが、逆に乳酸は増加する（表
１における正常コントロールと、ＫＣＮコントロールを
比較されたい）。
脳の代謝が好気的代謝から嫌気的代謝へとシフトするこ
ととなって示される。すなわち、高エネルギーリン酸化
代謝産物（Ｇ−６−Ｐ、ＡＴＰ、クレアチンリン酸）お
よびグルコースは減少するが、逆に乳酸は増加する（表
１における正常コントロールと、ＫＣＮコントロールを
比較されたい）。
【００３４】まず、各化合物の単独投与による効果を試
験した。化合物Ｂを高用量（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で投与したとき、またニフェジピンを高用量（１
０，３０ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与したところ、乳酸増
加の点を除いて、ＫＣＮ誘発エネルギー代謝阻害を軽減
する効果が得られた。一方、ジルチアゼムを高用量（１
０，３０，１００ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与した場合、
或いは化合物Ｂを低用量（２，６ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で投与した場合、或いはニフェジピンを低用量（３
ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与した場合には、いずれもこれ
らのパラメーターを全く改善しなかった。
験した。化合物Ｂを高用量（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で投与したとき、またニフェジピンを高用量（１
０，３０ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与したところ、乳酸増
加の点を除いて、ＫＣＮ誘発エネルギー代謝阻害を軽減
する効果が得られた。一方、ジルチアゼムを高用量（１
０，３０，１００ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与した場合、
或いは化合物Ｂを低用量（２，６ｍｇ／ｋｇ、静脈内注
射）で投与した場合、或いはニフェジピンを低用量（３
ｍｇ／ｋｇ、経口）で投与した場合には、いずれもこれ
らのパラメーターを全く改善しなかった。
【００３５】次いで、化合物Ｂと、ジルチアゼムまたは
ニフェジピンとの組み合わせ投与の効果を試験した。表
１から明らかなように、低用量（２または６ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内注射）の化合物Ｂと、ジルチアゼム（１０ま
たは３０ｍｇ／ｋｇ、経口）またはニフェジピン（３ｍ
ｇ／ｋｇ、経口）の組み合わせ投与は、いずれもＫＣＮ
誘発エネルギー代謝阻害を顕著に改善した。
ニフェジピンとの組み合わせ投与の効果を試験した。表
１から明らかなように、低用量（２または６ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内注射）の化合物Ｂと、ジルチアゼム（１０ま
たは３０ｍｇ／ｋｇ、経口）またはニフェジピン（３ｍ
ｇ／ｋｇ、経口）の組み合わせ投与は、いずれもＫＣＮ
誘発エネルギー代謝阻害を顕著に改善した。
【００３６】従って、この実験によって、ＫＣＮ誘導化
の組織毒性低酸素症における大脳エネルギー代謝阻害に
おいて、カルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤とが
相乗効果を有することが示された。
の組織毒性低酸素症における大脳エネルギー代謝阻害に
おいて、カルシウム・チャンネル遮断剤と抗酸化剤とが
相乗効果を有することが示された。
【００３７】実施例３：製剤例１（経口剤） 常法により、以下の組成の錠剤および散剤を製造した。 実施例４：製剤例２（注射剤） 常法により、以下の組成の注射剤を製造した。
【００３８】 成分 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 塩酸ニカルジビン ２ｍｇ 化合物Ｂ ５ｍｇ 無水クエン酸（ｐＨ調節剤） 適量 注射用蒸留水 全量として１０ｍｌ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例５：製剤例３（軟膏剤） 常法により、以下の組成の軟膏剤を製造した。
【００３９】 成分 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ニフェジピン １％ 化合物Ｂ ２％ 白色軟膏パラフィン 全量として１００％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【図１】ＫＣＮモデルを用いたカルシウム・チャンネル
遮断剤と抗酸化剤の相乗効果を示す図である。
遮断剤と抗酸化剤の相乗効果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＳ 9360−4Ｃ 31/56 9360−4Ｃ 47/22 Ｋ 7433−4Ｃ
Claims (5)
- 【請求項１】 カルシウム・チャンネル遮断剤および抗
酸化剤からなる虚血性疾患治療・予防用医薬組成物。 - 【請求項２】 カルシウム・チャンネル遮断剤がベラパ
ミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、フ
ルナリジン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
ピン、マニジピン、ベニジピン、ベプリジル、バルニジ
ピンまたはこれらの医薬的に受容し得る塩から選択さ
れ、抗酸化剤が以下の一般式Ｉで示される二環アミンお
よびその医薬的に受容し得る塩およびその水和物および
溶媒和物から選択される、特許請求の範囲第１項記載の
組成物。 【化１】 ［式中、Ｗ2は−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ54−、ここにＲ54
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、 ｎ6は０、１または２、 Ｒ7は−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−φまたは−プロドラッグ、プ
ロドラッグは、 −ＰＯ2−Ｏ-、 −ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｏ-、 −ＣＯ−（ＣＨ2）ｎ21−Ｒ51、ここにｎ21は１−７、
およびＲ51は−ＣＯＯ-、Ｒ51-1およびＲ51-2が同一ま
たは異なるものであって−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルで
ある−ＮＲ51-1Ｒ51-2、Ｒ51-1Ｒ51-2Ｒ51-3が同一また
は異なるものであって−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであ
る−Ｎ+Ｒ51-1Ｒ51-2Ｒ51-3ハライド、ここにハライド
は−Ｃｌまたは−Ｂｒ、 −ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｏ-、 −ＣＯ−Ｎ＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ＊、ここに星印
（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を形成す
る、 −ＣＯ−Ｃ＊＝Ｃ［（ＣＨ2）n22−ＮＨ2］−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ＊、ここにｎ22は１または２、およびこ
こに星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環
を形成する、 −ＣＯ−Ｃ＊＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（−ＮＲ52）−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ＊、ここにＲ52は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここ
に星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を
形成する、 −ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＣＯ−Ｏ−［Ｃ6Ｈ12Ｏ6糖
類］、 −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ53）2、ここに
Ｒ53は同一または異なるものであってＣ1−Ｃ18、 −ＣＯ−（ＣＨ2）6−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ
2−ＳＯ3 -カチオン+、ここにカチオン+はナトリウム、
カリウムまたはトリアルキルアンモニウム（ここにアル
キルはＣ1−Ｃ3）、 −ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n21−ＮＲ51-1Ｒ51-2、
ここにｎ21、Ｒ51-1およびＲ51-2は前記で定義したに同
じ、 −ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ55、ここにＲ55は−Ｈまたは
Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＮＯ2、Ｒ51-1およびＲ51-2が前
記で定義したに同じ−ＮＲ51-1Ｒ51-2、 Ｒ10は−Ｈまたは−ＣＨ3、 Ｒ11は−Ｈまたは−ＣＨ3、 Ｒ12は−Ｈまたは−ＣＨ3、 ［I］ Ｒ16はα−Ｒ16-1：β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1
およびＲ16-2のうち一方は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ
3または−φであって他方は−Ｘ3−Ｍ、ここにＸ3は−
ＣＯ−、ｎ16が１または２である−（ＣＨ2）n16−ＣＯ
−、ｎ3が１−６である−（ＣＨ2）n3、またはｎ15が２
−６である−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）n15−、Ｒ25およびＲ
26は−Ｈ、およびここにＭは、 （Ｉ）−ＮＲAＲB、ここに： （Ａ）ＲAは、 （Ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-1−ヘテロアリール、ここ
にｍは２、３または４、ここにＲM-1は−ＨまたはＣ1−
Ｃ3アルキル、ここにヘテロアリールは： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
M-2で置換されていてもよいピリジン−２−（Ｆ−
１）、３−（Ｆ−２）または４−イル（Ｆ−３）あるい
はそのＮ−オキシド、ここにＲM-2は、 （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−アリール、ここにアリールは所望により１ない
し２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ（ここに、該アルキル基は
同一または異なる）、１−ピロリジニル−、１−ピペリ
ジニル−、１−ヘキサメチレンイミノ−、１−ヘプタメ
チレンイミノ−、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ
Ｏ、１個の−Ｆまたは−ＣＦ3、または３，４−メチレ
ンジオキシおよび３，４−エチレンジオキシで置換され
ていてもよいフェニル； （vii）−ＮＲM-3ＲM-3、ここにＲM-3は同一または異な
るものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2、 （viiiα）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここ
に星印（＊）付きの原子は相互に結合し、その結果環を
形成する、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）＊ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−（ＣＨ2）d−Ｃ
Ｈ2−Ｎ＊−、ここに星印（＊）付きの原子は相互に結
合し、その結果環（Ｆ−４）を形成する、ここにＧは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ
M-4−、ここにＲM-4は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または
前記で定義したアリールに同じ、ここにｃおよびｄは同
一または異なるものであって０ないし２、ただし環炭素
原子の総数は４、５または６、 （ix）３−ピロリン−１−イル （Ｆ−５） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていても
よいピロール−１−イル （Ｆ−６） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてもよいピペリジン−１−イル、 （Ｆ−
７） （vii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、 （Ｆ−８） （xiii）３−または４−二重結合または３−および５−
二重結合を含有する１−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ
−９） （xiv）４位が２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキ
ルによって置換された１，４−ジヒドロ−１−ピリジニ
ル、 （Ｆ−１０） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲM-7（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−ピ
リジニル、ここにＲM-7は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であってｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、 （xix）−ＣＦ3、 （xx）−ＣＣｌ3、 （xxi）−ＳＣＨ3、 （ｂ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，５
−トリアジン−２−イルまたはそのＮ−オキシド、
（Ｆ−１１） （ｃ）所望により２−および／または６−、および５−
および／または６−位が前記で定義したに同じＲM-2で
置換されていてもよいピリミジン−４−イルまたはその
Ｎ−オキシド、 （Ｆ−１２） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよいピリミジン
−２−イル、 （Ｆ−１３） （ｅ）所望により１個または２個の前記で定義したに同
じＲM-2で置換されていてもよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−１４） （ｆ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により１個または２
個の前記で定義したに同じＲM-2で置換されていてもよ
いイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−１５） （ｇ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここにアリールは前記で定義したに同じ）で置換さ
れていてもよく、およびさらに所望により前記で定義し
たに同じＲM-2で置換されていてもよい１，３，４−ト
リアゾール−２−イル、 （Ｆ−１６） （ｈ）所望により１位がＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリー
ル（ここに、アリールは前記で定義したに同じ）で置換
されていてもよく、およびさらに所望により前記で定義
したに同じ１個または２個のＲM-2で置換されていても
よいイミダゾール−４−または５−イル、 （Ｆ−１
７） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、 （Ｆ−１８） （ｊ）インドール−２−イル、 （Ｆ−１９） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、 （Ｆ−２
０） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、 （Ｆ−２１） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］、 （Ｆ−２２） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲM-2で置換されていてもよい１，２，４
−トリアジン−３−イル、 （Ｆ−２３） （２）所望により４位が前記で定義したに同じアリール
またはヘテロアリールで置換されていてもよい−（ＣＨ
2）2-4−（１−ピペラジニル）、（Ｆ−２４） （３）前記で定義したに同じヘテロアリール、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は、（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2
−Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ3）アルキルアミノ（ここに該アルキルは同一または
異なる）、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望によ
り１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルによって置換され
ていてもよい、（ｂ）−ＮＲM-5ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここ
にＲM-5は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＹは前
記で定義したに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ
（ＲM-5）−ヘテロアリール、ここにｇは２、３または
４、およびここにＲM-5およびヘテロアリールは前記で
定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにＲM-6は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲM-8は前記で定義
したに同じアリールまたはヘテロアリール、あるいはＲ
M-6およびＲM-8は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ
−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環、およびここにｍは前記で定義し
たに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−アリール、ここ
にｂは０であってｆは１ないし４、あるいはｂは１であ
ってｆは０ないし３、ここにアリールは前記で定義した
に同じ、 （７）−（ＣＨ2）i−ヘテロアリール、ここにｉは１な
いし４、およびヘテロアリールは前記で定義したに同
じ、 （８）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）アセチル、 （Ｆ−２
５） （９）４−位が前記で定義したに同じヘテロアリールで
置換された（１−ピペラジニル）カルボニルメチル、
（Ｆ−２６）および （Ｂ）ＲBは、（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲM-1−ヘテロアリール、ここにｍ、ＲM-1および−ヘ
テロアリールは前記で定義したに同じ、（５）所望によ
り４−位が前記で定義したに同じアリールまたはヘテロ
アリールで置換されていてもよい（１−ピペラジニル）
−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、
ここにｍおよびＸ4は前記で定義したに同じ、（７）−
（ＣＨ2）m−ＮＲM-6ＲM-8、ここにｍ、ＲM-6およびＲ
M-8は前記で定義したに同じ、（８）−（ＣＨＣＨ3）b
−（ＣＨ2）f−ＲM-9、ここにｂ、ｆおよびＲM-9は前記
で定義したに同じ、（９）２−ピリジニルメチル、（１
０）２−フェニルエチル、 （Ｃ）ＲAおよびＲBは結合窒素原子と一緒になって、 （１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピロリジニル、 （Ｆ−２７） （２）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ピペリジニル、 （Ｆ−２８） （３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘキサメチレンイミノ、 （Ｆ−２９） （４）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルまたは医薬
上許容される塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１
−ヘプタメチレンイミノ、 （Ｆ−３０） （５）所望により４−位がＲM-12−ＣＯ−（ＣＨ2）j−
で置換されていてもよい１−ピペラジニル、ここにＲ
M-12はアリール、ヘテロアリール、−ＮＲM-13−ヘテロ
アリールおよび２−フラニル、ここにＲM-13は−Ｈまた
はＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３、およびア
リールおよびヘテロアリールは前記で定義したに同じ、
（Ｆ−３１） （６）４−位がヘテロアリール−（ＣＨ2）j−で置換さ
れた１−ピペラジニル、ここにヘテロアリールおよびｊ
は前記で定義したに同じ、ただしヘテロアリールがピリ
ジン−４−イル、あるいはＣ1−Ｃ3アルコキシで置換さ
れ、所望により２位がＲ44およびＲ45が同一または異な
るものであって結合窒素原子と一緒になって１−ピロリ
ジニル、１−モルホリニルおよび１−ピペリジニルを形
成し得るピリジン−４−イルである場合、ｊは１でな
い、（Ｆ−３２） （７）４−位がアリール−（ＣＨ2）j−で置換された１
−ピペラジニル、ここにアリールおよびｊは前記で定義
したに同じ、 （Ｆ−３３） （８）４−位が前記で定義したに同じアリールで置換さ
れた４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、 （Ｆ−３
４） （９）４−位がヘテロアリール−ＮＲM-13−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）i−で置換された１−ピペラジニル、ここにＲM-13
およびｉは前記で定義したに同じ、 （Ｆ−３５） （１０）４−位が−（ＣＨ2）j−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジ
ニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈで置換
された１−ピペラジニル、ここに＊およびｊは前記で定
義したに同じ、 （Ｆ−３６） （１１）４−位が−（ＣＨ2）i−［４−［２，６−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジン］で置換された１−ピペラジニル （Ｆ−３７） （１２）４−位が所望により１個または２個のアリール
で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルで置換された
１−ピペラジニル、よりなる群から選択される複素環を
形成する、あるいは、 （II）−Ｃ＊＝Ｃ（２−ピリジニル）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（２
−ピリジニル）＝Ｃ＊Ｈ、ここに＊は前記で定義したに
同じ、［II］ ｎ6は０、Ｒ16はＲ16-3：Ｒ16-4、ここ
にＲ16-3およびＲ16-4のうちの一方はＲ25と一緒になっ
てＲ16およびＲ25が結合している炭素間に第２の結合を
形成し、およびＲ16-3およびＲ16-4のうち他方は−Ｘ3
−Ｍ、ここにＸ3およびＭは前記で定義したに同じ、［I
II］ ｎ6は１、Ｒ25およびＲ26は一緒になってＲ25お
よびＲ26が結合している炭素原子間に第２の結合を形成
する］ - 【請求項３】 抗酸化剤が２−［［４−［２，６−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペ
ラジニル］−メチル］−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
オールまたはその医薬的に受容し得る塩、水和物、また
は溶媒和物である、特許請求の範囲第２項記載の組成
物。 - 【請求項４】 カルシウム・チャンネル遮断剤がベラパ
ミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、フ
ルナリジン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
ピン、マニジピン、ベニジピン、ベプリジル、バルニジ
ピンまたはこれらの医薬的に受容し得る塩から選択さ
れ、抗酸化剤が以下の一般式ＩＩａまたはＩＩｂで示さ
れるアミノ置換ステロイドおよびその医薬的に受容し得
る塩およびその水和物および溶媒和物から選択される、
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 【化２】 ［式中、−−− は単結合または二重結合であって〜は
結合基に対して２つの可能な配位、（１）ステロイド環
に結合する場合のαまたはβおよび（２）二重結合の炭
素原子に結合する場合のシスまたはトランスが存在する
ことを示し、Ｒ11はα−Ｒ111：β−Ｒ112、ここにＲ
111およびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9お
よびＣ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111およ
びＲ112のうちの他方は−Ｈ；Ｒ9は−ＣｌおよびＲ11は
＝ＯまたはＲ114が−Ｃｌもしくは−ＯＨであるα−
Ｈ：β−Ｒ114；Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11は＝Ｏ
またはα−Ｒ115：β−Ｒ116、ここにＲ1 15およびＲ116
のうちの一方は−ＨであってＲ115およびＲ116のうちの
他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ；Ｒ9は
−Ｈまたは−ＦおよびＲ11はα−Ｏ−ＣＯ−Ｒ117：β
−Ｈ、ここにＲ117は （Ａ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、 （Ｂ）Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、 （Ｃ）フラニル、 （Ｄ）−ＮＲ122Ｒ123、ここにＲ122およびＲ123のうち
の一方は−Ｈ、メチルまたはエチルであって他方は−
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、 （Ｅ）−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ3は−Ｏ−または原子価結
合、ここにＸ1は所望により１個ないし２個の−Ｃｌ、
−Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、
Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミ
ノ、ここに該アルキル基は同一または異なるものであ
る、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサ
メチレンイミノ、１−ヘプタメチレンイミノ、Ｃ2−Ｃ4
アシルアミノおよび−ＮＨ−ＣＨＯあるいは１個の−Ｆ
もしくは−ＣＦ3で置換されていてよいフェニル；ここ
に：Ｒ21は （１）−（ＣＨ2）m−ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍは２、３
または４、ここにＲ21 1は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、ここにＸ2は： （ａ）所望により１個または２個の同一または異なるＲ
212によって置換されていてよいピリジン−２−、３−
または４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ
212は （i）−Ｆ、 （ii）−Ｃｌ、 （iii）−Ｂｒ、 （iv）Ｃ1−Ｃ5アルキル、 （v）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 （vi）−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同じ、 （vii）Ｒ213が同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ
1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である−Ｎ
Ｒ213Ｒ213、 （viiiα）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−（ＣＨ2）q−ＣＨ2−Ｎ＊
−、ここにｑは１ないし５、 （viiiβ）星印（＊）付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する＊ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）c−Ｇ−
（ＣＨ2）d−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、
ここにＲ214は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または前記で
定義したに同じＸ1、ここにｃおよびｄは同一または異
なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計
数は４、５または６である、
（Ｆ−３８） （ix）３−ピロリン−１−イル、
（Ｆ−３９） （x）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
いピロール−１−イル、
（Ｆ−４０） （xi）所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで
置換されていてよいピペリジン−１−イル、
（Ｆ−４１） （xii）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル、（Ｆ−４２） （xiii）３−もしくは４−二
重結合または３−および５−二重結合を含有する１−ヘ
キサメチレンイミノ、
（Ｆ−４３） （xiv）４位において同一または異
なる２個のＣ1−Ｃ3アルキルにより置換された１，４−
ジヒドロ−１−ピリジニル、 （Ｆ−
４４） （xv）−ＯＨ、 （xvi）Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 （xvii）−ＮＲ217−（ＣＨ2）e−Ｑ、ここにＱは２−
ピリジニル、Ｒ217は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよ
びｅは０ないし３、 （xviii）ピリジン−２−、３−または４−イル、（Ｆ
−４５，４６，４７） （ｂ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，３，５−
トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、
（Ｆ
−４８） （ｃ）所望により２−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよいピリミジン−
４−イルあるいはそのＮ−オキシド、（Ｆ−４９） （ｄ）所望により４−および／または６−位が前記で定
義したに同じ１個または２個のＲ212で置換されていて
よいピリミジン−２−イル、（Ｆ−５０） （ｅ）所望により前記で定義したに同じ１個または２個
のＲ212で置換されていてよいピラジン−２−イル、
（Ｆ−５１） （ｆ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−２−イル、
（Ｆ−５２） （ｇ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により前記で定義したに同じ
Ｒ212で置換されていてよい１，３，４−トリアゾール
−２−イル、
（Ｆ−５３） （ｈ）所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたは
Ｘ1が前記で定義したに同じである−Ｘ1で置換されてい
てよい、およびさらに所望により１個または２個の前記
で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾ
ール−４−または５−イル、
（Ｆ−５４） （ｉ）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、
（Ｆ−５５） （ｊ）インドール−２−イル、
（Ｆ−５６） （ｋ）ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル、
（Ｆ−５７） （ｌ）ベンズイミダゾール−２−イル、
（Ｆ−５８） （ｍ）４−［２−［４−［２，６−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］ピペラジニル、 （Ｆ−５９） （ｎ）所望により５−および／または６−位が前記で定
義したに同じＲ21 2で置換されていてよい１，２，４−
トリアジン−３−イル、 （Ｆ−６０） （２）所望により４−位において前記で定義したに同じ
−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい（１−ピペラジ
ニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、 （３）−Ｘ2、前記で定義したに同じ、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍは前記で定義した
に同じ、およびここにＸ4は（ａ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−
Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキル基が
同一または異なるものであるジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルア
ミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキレンイミノであり、所望により１
個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ
い、（ｂ）−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−
Ｈ、またはＣ1−Ｃ3アルキルであってＹは前記で定義し
たに同じ、（ｃ）−（ＣＨ2）g−Ｎ（Ｒ220）−Ｘ2、こ
こにｇは２、３または４，およびここにＲ220およびＸ2
は前記で定義したに同じ、 （５）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよびＲ223は前記で定義し
たに同じ−Ｘ1または−Ｘ2、あるいはＲ222およびＲ223
は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6
複素環を形成する、およびｍは前記で定義したに同じ、 （６）−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここに
ｂは０であってｆは１ないし３であるかまたはｂは１で
あってｆは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３個
の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同
一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あるかまたは結合窒素原子と一緒になってＣ4−Ｃ7環状
アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフェニ
ル、 （７）−（ＣＨ2）i−Ｘ2、ここにｉは１ないし４およ
びＸ2は前記で定義したに同じ、 （８）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）アセ
チル、 （９）４−位においてＸ2が前記で定義したに同じであ
る−Ｘ2によって置換された（１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル、および （Ｂ）Ｒ210は（１）−Ｈ、（２）Ｃ1−Ｃ3アルキル、
（３）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、（４）−（ＣＨ2）m−
ＮＲ211−Ｘ2、ここにｍ、Ｒ211およびＸ2は前記で定義
したに同じ、（５）所望により４−位において前記で定
義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置換されていてよい
（１−ピペラジニル）−（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（６）
−（ＣＨ2）m−Ｘ4、ここにｍおよびＸ4は前記で定義し
たに同じ、（７）−（ＣＨ2）m−ＮＲ222Ｒ223、ここに
ｍ、Ｒ222およびＲ223は前記で定義したに同じ、（８）
−（ＣＨＣＨ3）b−（ＣＨ2）f−Ｒ224、ここにｂ，ｆ
およびＲ224は前記で定義したに同じ、 （Ｃ）Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒になって
（１）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ピロリジニル、（２）所望によりＣ1−Ｃ3ア
ルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩として
でもよい２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル、
（３）所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまた
は医薬上許容される塩としてでもよい２−（カルボキ
シ）−１−ヘキサメチレンイミノ、（４）所望によりＣ
1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される
塩としてでもよい２−（カルボキシ）−１−ヘプタメチ
レンイミノ、（５）４−位においてＲ228が−Ｘ1である
Ｒ228−ＣＯ−（ＣＨ2）j−、−ＮＲ229Ｘ1および２−
フラニルで置換された１−ピペラジニル、ここにＲ229
は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにｊは０ないし３
およびＸ1は前記で定義したに同じ、（６）４−位にお
いてＸ2−（ＣＨ2）j−で置換された１−ピペラジニ
ル、ここにＸ2およびｊは前記で定義したに同じ、
（７）４−位においてＸ1−（ＣＨ2）j−で置換された
１−ピペラジニル、ここにＸ1およびｊは前記で定義し
たに同じ、（８）４−位において前記で定義したに同じ
Ｘ1で置換された４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、
（９）４−位においてＸ2−ＮＲ229−ＣＯ−（ＣＨ2）i
−で置換された１−ピペラジニル、ここにＸ2、Ｒ229お
よびｉは前記で定義したに同じ、より成る群から選択さ
れる複素環を形成する；Ｒ6がα−Ｒ61：β−Ｒ62であ
ってＲ10がα−Ｒ101：β−Ｒ102であり、ここにＲ61お
よびＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ
またはＣ1−Ｃ3アルキルであり、Ｒ33は＝Ｏまたはα−
Ｈ：β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34：β−Ｈであり、こ
こにＲ34は−Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であり、Ｒ165は−Ｈ、
−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ3であり、ただしＲ165およびＲ
166のうちの少なくとも１つは−Ｈでなくてはならな
い、ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−
Ｘ1であり、Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ2、またはＲ179が−Ｈま
たは−ＣＨ3であるＲ179：−Ｈ、ここにｎは０ないし６
である］ - 【請求項５】 抗酸化剤が１６α−メチルー２１−［４
−［２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル］
−１−ピペラジニル］プレグナ−１，４，９（１１）−
トリエン−３，２０−ジオンまたはその医薬的に受容し
得る塩、水和物または溶媒和物である、特許請求の範囲
第４項記載の組成物。
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| JP4324394A JPH06172220A (ja) | 1992-12-03 | 1992-12-03 | 虚血性疾患治療用医薬組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| DE3834077A1 (de) * | 1988-10-06 | 1990-07-05 | Kellner Helmut | Brille zum ermuedungsfreien betrachten der bildebene eines bildschirms oder anderer bildebenen |
| JP2003507418A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心血管疾患とその関連疾患の治療 |
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| Publication number | Publication date |
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| CA2147472A1 (en) | 1994-06-09 |
| JPH08506096A (ja) | 1996-07-02 |
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| WO1994012185A1 (en) | 1994-06-09 |
| NZ258768A (en) | 1997-04-24 |
| EP0682520A1 (en) | 1995-11-22 |
| KR950703967A (ko) | 1995-11-17 |
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