JPH06172352A - ピリジル−１，２，５− オキサジアゾール− カルボンアミド− ２− オキシド - Google Patents
ピリジル−１，２，５− オキサジアゾール− カルボンアミド− ２− オキシドInfo
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- JPH06172352A JPH06172352A JP5134905A JP13490593A JPH06172352A JP H06172352 A JPH06172352 A JP H06172352A JP 5134905 A JP5134905 A JP 5134905A JP 13490593 A JP13490593 A JP 13490593A JP H06172352 A JPH06172352 A JP H06172352A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式のピリジル−１，２，５−オキサジアゾ
ール−カルボンアミド−２−オキシド並びにその薬理学
的に妥当な酸付加化合物、それらの製造方法及び当該化
合物又はその薬理学的に相容な塩を含有する薬学的調製
物。 ［式中、Ｒ１及びＲ２の一方はピリジルで他方は基−Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ４を示し；Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−６−
アルキル基、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（但し、ｎ＝２，
３，４；Ｚはアミノ、モノ（もしくはジ）Ｃ１−６−ア
ルキルアミノ等）、基−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ（但し、ｍ
＝０，１，２，３；Ａｒはアリール、ヘトロアリール
等）を示す］ 【効果】 平滑筋弛緩作用、血小板凝集阻害作用、更に
は肝機能調節作用等を示し、狭心症等の心臓血管系疾患
の予防・治療に、勃起性機能不全の治療に使用される。
ール−カルボンアミド−２−オキシド並びにその薬理学
的に妥当な酸付加化合物、それらの製造方法及び当該化
合物又はその薬理学的に相容な塩を含有する薬学的調製
物。 ［式中、Ｒ１及びＲ２の一方はピリジルで他方は基−Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ４を示し；Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−６−
アルキル基、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（但し、ｎ＝２，
３，４；Ｚはアミノ、モノ（もしくはジ）Ｃ１−６−ア
ルキルアミノ等）、基−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ（但し、ｍ
＝０，１，２，３；Ａｒはアリール、ヘトロアリール
等）を示す］ 【効果】 平滑筋弛緩作用、血小板凝集阻害作用、更に
は肝機能調節作用等を示し、狭心症等の心臓血管系疾患
の予防・治療に、勃起性機能不全の治療に使用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピリジル -１，２，５-
オキサジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド、そ
の製造方法及びその使用方法に関する。
オキサジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド、そ
の製造方法及びその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】すでに種々の１，２，５- オキサジアゾ
ール- カルボンアミド -２- オキシドが知られており、
たとえばヨーロッパ特許公開第０５４８７２号及び第０
５４８７３号公報中に記載されている。しかし従来この
クラスのピリジル- 置換された化合物は、記載されてい
ない。
ール- カルボンアミド -２- オキシドが知られており、
たとえばヨーロッパ特許公開第０５４８７２号及び第０
５４８７３号公報中に記載されている。しかし従来この
クラスのピリジル- 置換された化合物は、記載されてい
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、基Ｒ1 及びＲ2 の１つはピリジ
ル、もう１つは
ル、もう１つは
【０００６】
【化７】
【０００７】を示し、Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に水
素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキ
ル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-
(ＣＨ2)m -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、
-(ＣＨ2)m - ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮ
Ｒ5 Ｒ6 、
素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキ
ル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-
(ＣＨ2)m -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、
-(ＣＨ2)m - ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮ
Ｒ5 Ｒ6 、
【０００８】
【化８】
【０００９】-(ＣＨ2)m - アリール又は-(ＣＨ2)m - ヘ
トアリールを示し、又はＲ3 及びＲ4 はこれと結合する
窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及び
Ｒ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジル、フエネチルを
示す；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示し、ｎは２，
３又は４を、ｍは０，１，２又は３を示す。）のピリジ
ル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -
２- オキシド並びにその薬理学的に妥当な酸付加化合物
に関する。
トアリールを示し、又はＲ3 及びＲ4 はこれと結合する
窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及び
Ｒ6 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、
（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、ベンジル、フエネチルを
示す；Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示し、ｎは２，
３又は４を、ｍは０，１，２又は３を示す。）のピリジ
ル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -
２- オキシド並びにその薬理学的に妥当な酸付加化合物
に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 又はＡ
ｌｋが意味する（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル基は、直鎖状又は
分枝状であってよい。たとえばメチル、エチル、ｎ- プ
ロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ-
ブチル、ｔ- ブチル又はヘキシルである。
ｌｋが意味する（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル基は、直鎖状又は
分枝状であってよい。たとえばメチル、エチル、ｎ- プ
ロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ-
ブチル、ｔ- ブチル又はヘキシルである。
【００１１】Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 が意味する（Ｃ5-Ｃ
7)- シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルが好ましい。Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m -
アリール基に於てアリールは６- ないし１４- 員成であ
るのが好ましい。好ましい残基-(ＣＨ2)m - アリール
は、フエニル、ベンジル及びフエニルエチルである。
7)- シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルが好ましい。Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m -
アリール基に於てアリールは６- ないし１４- 員成であ
るのが好ましい。好ましい残基-(ＣＨ2)m - アリール
は、フエニル、ベンジル及びフエニルエチルである。
【００１２】Ｒ3 又はＲ4 が意味する-(ＣＨ2)m - ヘテ
ロアリール基に於て、ヘテロアリールは５- ないし７-
員成であり、たとえばピロ−ル、ピロリジン、イミダゾ
ール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジ
ンから由来する。
ロアリール基に於て、ヘテロアリールは５- ないし７-
員成であり、たとえばピロ−ル、ピロリジン、イミダゾ
ール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジ
ンから由来する。
【００１３】アリール- 及びヘテロアリール基は、場合
により１- 又は数回置換されていてよい。適する置換基
は、たとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
コキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルア
ミノ、ハロゲン、好ましくはフルオル、クロル又はブロ
ム、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノである。
により１- 又は数回置換されていてよい。適する置換基
は、たとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アル
コキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルア
ミノ、ハロゲン、好ましくはフルオル、クロル又はブロ
ム、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノである。
【００１４】Ｒ3,Ｒ4 及びこれらと結合する窒素原子か
ら形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン又はピペラジンであり、この場合ピペ
ラジン中の第二窒素原子は残基Ｒ5 によって置換されて
いてよい。
ら形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン又はピペラジンであり、この場合ピペ
ラジン中の第二窒素原子は残基Ｒ5 によって置換されて
いてよい。
【００１５】Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に水素又は
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。更にＲ 3 は-(ＣＨ2)n Ｎ
((Ｃ1-Ｃ6)- アルキル)2、Ｒ4 は水素である場合が好ま
しい。特に好ましくはＲ3 がメチル、Ｒ4 が水素であ
る。Ｒ1 又はＲ2 が意味するピリジル基は、２- 、３-
又は４- 位を介して結合することができる。ピリド -３
-イルが好ましい。
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。更にＲ 3 は-(ＣＨ2)n Ｎ
((Ｃ1-Ｃ6)- アルキル)2、Ｒ4 は水素である場合が好ま
しい。特に好ましくはＲ3 がメチル、Ｒ4 が水素であ
る。Ｒ1 又はＲ2 が意味するピリジル基は、２- 、３-
又は４- 位を介して結合することができる。ピリド -３
-イルが好ましい。
【００１６】一般式Ｉの化合物は、たとえば一般式ＩＩ
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）の化合物を酸化することによって製造することが
できる。その際酸化剤として市販の試剤、たとえばハロ
ゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、酢酸鉛（ＩＶ）、
鉄 -ＩＩＩ- 塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は
窒素ガス、たとえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。
反応を好ましくは溶剤、たとえば水、アルコール、エー
テル、酢酸エステル、メチレンクロリド、シクロヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゾール、トルオール又はク
ロルベンゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５
〜２５℃の温度で実施する。
る。）の化合物を酸化することによって製造することが
できる。その際酸化剤として市販の試剤、たとえばハロ
ゲン、アルカリ金属の次亜塩素酸塩、酢酸鉛（ＩＶ）、
鉄 -ＩＩＩ- 塩、たとえばフエロシアン化カリウム又は
窒素ガス、たとえばＮ2 Ｏ4 を使用することができる。
反応を好ましくは溶剤、たとえば水、アルコール、エー
テル、酢酸エステル、メチレンクロリド、シクロヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゾール、トルオール又はク
ロルベンゾール中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５
〜２５℃の温度で実施する。
【００１９】上記酸化で、一般に一般式Ｉの化合物が、
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラム
クロマトグラフィーによって分離することができる。異
性体混合物は、純粋な異性体をそのまま又は不活性溶剤
中に溶解して５０〜２００℃の温度に加熱するか又は０
〜５０℃で光分解する場合、得られる。この様にして得
られた混合物の分離によってある異性体を他の異性体に
変えることができる。
異性体混合物の形で得られる。しかしこれを公知方法、
たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラム
クロマトグラフィーによって分離することができる。異
性体混合物は、純粋な異性体をそのまま又は不活性溶剤
中に溶解して５０〜２００℃の温度に加熱するか又は０
〜５０℃で光分解する場合、得られる。この様にして得
られた混合物の分離によってある異性体を他の異性体に
変えることができる。
【００２０】一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中Ｚはピリジルを示す。）の化合物と
アミンＨＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 及びＲ4 は上述の意味を有す
る。）との反応によって製造することができる。反応
を、不活性溶剤中で０〜５０℃の温度で実施することが
できる。
アミンＨＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 及びＲ4 は上述の意味を有す
る。）との反応によって製造することができる。反応
を、不活性溶剤中で０〜５０℃の温度で実施することが
できる。
【００２３】式ＩＩＩの化合物の製造は、Ann. Chim.
(Rome) （１９６８），５８（２），１８９−１９９及
び in Ann. Chim. (Rome) （１９５９），４９，２０８
３−２０８８に記載されている。
(Rome) （１９６８），５８（２），１８９−１９９及
び in Ann. Chim. (Rome) （１９５９），４９，２０８
３−２０８８に記載されている。
【００２４】一般式Ｉの化合物の他の製造方法は、一般
式ＩＶ
式ＩＶ
【００２５】
【化１１】
【００２６】（式中、残基Ｒ7 及びＲ8 の１つはピリジ
ル、もう１つは反応性酸基、たとえば
ル、もう１つは反応性酸基、たとえば
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】の化合物とアミンＨＮＲ3 Ｒ4 （式中Ｒ3
及びＲ4 は上述の意味を有する。）とを反応させること
にある。反応を生じる酸を中和する塩基の存在下に実施
するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカリ、た
とえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭酸ナト
リウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえば水酸
化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アルカリア
ルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウムエチラ
ート、ナトリウム- 又はカリウムエチラート又はカリウ
ム -ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド、たとえば水
素化ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミド、たと
えばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミ
ド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミ
ンである。これらの塩基はモル量で使用するのが好まし
い。溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨＦ、アルコ
ール、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙げられる。
温度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
及びＲ4 は上述の意味を有する。）とを反応させること
にある。反応を生じる酸を中和する塩基の存在下に実施
するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカリ、た
とえば炭酸水素ナトリウム又は -カリウム又は炭酸ナト
リウム又は -カリウム、水酸化アルカリ、たとえば水酸
化ナトリウム、 -カリウム又は -リチウム、アルカリア
ルコラート、たとえばナトリウム- 又はカリウムエチラ
ート、ナトリウム- 又はカリウムエチラート又はカリウ
ム -ｔ．- ブチラート、アルカリヒドリド、たとえば水
素化ナトリウム又は -カリウム、アルカリアミド、たと
えばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミ
ド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミ
ンである。これらの塩基はモル量で使用するのが好まし
い。溶剤としては、たとえばエーテル、ＴＨＦ、アルコ
ール、トルオール、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが挙げられる。
温度は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
【００３０】場合により、上記方法の１つに従って製造
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化
によって他の一般式Ｉの本発明による化合物に変えるこ
とができる。
【００３１】たとえば側鎖−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ2)m
ＣＯＯＲ5 を、アミンＨＮＲ5 Ｒ6との反応によって側
鎖−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2)m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 に変えるこ
とができる。同様に側鎖−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ（ＡＩＫ）
−ＣＯＯＲ5 に対しても可能である。
ＣＯＯＲ5 を、アミンＨＮＲ5 Ｒ6との反応によって側
鎖−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2)m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 に変えるこ
とができる。同様に側鎖−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ（ＡＩＫ）
−ＣＯＯＲ5 に対しても可能である。
【００３２】上記方法に従って、たとえば一般式Ｉａ
【００３３】
【化１４】
【００３４】並びに一般式Ｉｂ
【００３５】
【化１５】
【００３６】（式中、Ｐｙは２- 、３- 又は４- ピリジ
ル残基、−ＮＲ3 Ｒ4 は夫々次の意味を示す：-Ｎ
Ｈ2 ； -ＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 ＣＨ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)5 ＣＨ3 ； -ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨシクロＣ
5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ-(Ｃ
Ｈ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3)2 ； -ＮＨ-(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ3)
2)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｎ
（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；
ル残基、−ＮＲ3 Ｒ4 は夫々次の意味を示す：-Ｎ
Ｈ2 ； -ＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 ＣＨ3 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)5 ＣＨ3 ； -ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨシクロＣ
5 Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ-(Ｃ
Ｈ2)2 Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3)2 ； -ＮＨ-(ＣＨ2)2 Ｎ（ＣＨ3)
2)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＮＨＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｎ
（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；
【００３７】
【化１６】
【００３８】-ＮＨＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 Ｎ（ＣＨ3)2 ；
Ｈ2)3 Ｎ（ＣＨ3)2 ；
【００３９】
【化１７】
【００４０】-ＮＨ（ＣＨ2)4 Ｎ（ＣＨ3)2 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)3 ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ
Ｃ（ＣＨ3)3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＣＨ2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｏ（０Ｈ2)Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 ＯＣＨ3 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)3 ＯＣＨ2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｏ（Ｃ
Ｈ2)3 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)
3 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 シクロＣ5Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ
2)2 フエニル； ＮＨＣＨ2 フエニル； -ＮＨ（ＣＨ2)
3 フエニル；-ＮＨ（ＣＨ2)3(３，４- ジ- ＯＣＨ3-フ
エニル）； -ＮＨＣＨ2(４- ＯＣＨ3-フエニル）；-Ｎ
ＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ； -Ｎ
ＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ2 ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯ
Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3)2 ： -ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｃ
ＯＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＨ；-Ｎ
Ｈ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ
2)3 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ； ＮＨＣＨ2(３- ピリジル）；-ＮＨ（ＣＨ2)
2(４- ピリジル）； -ＮＨ（ＣＨ2)2(４- イミダゾリ
ル）；-ＮＨＣＨ2(２- ピリジル）； -ＮＨＣＨ（Ｃ
Ｈ3)ＣＯＯＨ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯＮ
Ｈ2 ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2(２- オキソ- ピロリジン -１-
イル）又は-ＮＨ（ＣＨ2)3(２- オキソ- ピロリジン -
１- イル））の本発明の化合物を製造することができ
る。
（ＣＨ2)3 ＮＨシクロＣ6 Ｈ11；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＮＨ
Ｃ（ＣＨ3)3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)2 ＯＣＨ2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｏ（０Ｈ2)Ｃ
Ｈ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＣＨ（ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)3 ＯＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)4 ＯＣＨ3 ； -ＮＨ
（ＣＨ2)3 ＯＣＨ2 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 Ｏ（Ｃ
Ｈ2)3 ＣＨ3 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)
3 ＯＨ； -ＮＨ（ＣＨ2)2 シクロＣ5Ｈ9 ；-ＮＨ（ＣＨ
2)2 フエニル； ＮＨＣＨ2 フエニル； -ＮＨ（ＣＨ2)
3 フエニル；-ＮＨ（ＣＨ2)3(３，４- ジ- ＯＣＨ3-フ
エニル）； -ＮＨＣＨ2(４- ＯＣＨ3-フエニル）；-Ｎ
ＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ； -Ｎ
ＨＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ2 ；-ＮＨＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨ3 ； -ＮＨＣＨ2 ＣＯ
Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ；-ＮＨ
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3)2 ： -ＮＨ（ＣＨ2)2 Ｃ
ＯＮＨＣＨ2 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＨ；-Ｎ
Ｈ（ＣＨ2)3 ＣＯＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ； -ＮＨ（ＣＨ
2)3 ＣＯＮＨ2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)3 ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ； ＮＨＣＨ2(３- ピリジル）；-ＮＨ（ＣＨ2)
2(４- ピリジル）； -ＮＨ（ＣＨ2)2(４- イミダゾリ
ル）；-ＮＨＣＨ2(２- ピリジル）； -ＮＨＣＨ（Ｃ
Ｈ3)ＣＯＯＨ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯＮ
Ｈ2 ；-ＮＨＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3)2 ；-ＮＨ（ＣＨ2)2(２- オキソ- ピロリジン -１-
イル）又は-ＮＨ（ＣＨ2)3(２- オキソ- ピロリジン -
１- イル））の本発明の化合物を製造することができ
る。
【００４１】一般式Ｉの本発明による化合物は塩基性基
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸はたと
えば次のものである：塩化水素、臭素水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．
５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミ
ン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルズ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルオ
ールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常
法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
を含有し、無機- 又は有機- 酸と共に塩を形成する。薬
理学的に妥当な酸付加塩の形成のために適する酸はたと
えば次のものである：塩化水素、臭素水素、ナフタリン
ジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．
５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミ
ン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルズ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルオ
ールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常
法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒に
して製造することができる。
【００４２】一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモクロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって本発明
による化合物を上記症状に使用することができる。しか
も特にＮＯ- 供与体が狭心症の治療及び予防に適するの
が分る。
【００４３】したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的る申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的る申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
【００４４】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
【００４５】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
【００４６】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般式Ｉの化合
物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更に
その他の治療上有効な物質を含有することもできる。
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の一般式Ｉの化合
物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更に
その他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００４７】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン，ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン，ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
【００４８】一般式Ｉの化合物、その薬理学的に妥当な
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを拡張性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを拡張性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
【００４９】
１ａ）４- ヒドロキシイミノ -３-(ピリド -３- イル)-
イソオキサゾール -５-オン 水５０ｍｌ及び氷酢酸３５０ｍｌ中に３-(ピリド -３-
イル)-イソオキサゾール -５- オン５７ｇを含有する懸
濁液に、１５℃で水６０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム２７
ｇを含有する溶液を加える。４時間後、沈殿を吸引濾取
し、水洗し、乾燥する。 収量：５３ｇ 融点：１９２℃（分解） ｂ）３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノ-
プロピオンアミドの通常の製造工程 メタノール５０ｍｌ中に４- ヒドロキシイミノ -３-(ピ
リド -３- イル)-イソオキサゾール -５- オンを含有す
る溶液に、室温でアミンＨＮＲ3 Ｒ4 （０．０５５モ
ル）を加え、数時間ないし数日放置する。沈殿を吸引濾
取し、メタノールで洗滌する。沈殿が存在した場合、回
転蒸発器で蒸発し、残留物を適するＬＭから再結晶する
か又はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製
する。この方法で次の化合物を製造する： １．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸メチルアミド融点：１５３℃（分解） ２．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸メチルアミド融点：２０１℃（分解） ３．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸ベンジルアミド 融点：１４０℃（分解） ４．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸プロピルアミド 融点：１８４℃（分解） ５．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸-(２- ジエチル- アミノエチル)-アミド 融点：１７４℃（分解） ｃ）ピリド -３- イル -１，２，５- オキサジアゾール
- カルボン酸アミド -Ｎ- オキシドの通常の製造工程 １ｂ）による化合物０．０２モル及び水２０ｍｌを有す
る混合物に、２Ｎ苛性ソーダ溶液を、すべてが溶解する
まで加える。氷浴中で冷却後、１４％塩素漂白液（０．
０２２モル）を滴下し、沈殿を１５分後吸引濾取する。
油状物が析出した場合、生成物を酢酸エステル又はメチ
レンクロリドで抽出する。固体又は得られた油状物を、
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤：シク
ロヘキサン／酢酸エステル）で後処理し、この際２つの
異性体生成物が得られ、これを酢酸エステル／エーテル
混合物中に塩酸で溶解してヒドロクロリドに変えること
ができる。この方法で次の化合物を製造することができ
る： １．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -４- カルボン酸メチル- アミド -２- オキシド 融点：１８９−１９１℃ ２．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸メチル- アミド -２- オキシド 融点：１５１−１５３℃ ３．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ヘキシルアミド -２- オキシド 融点：油状物 ４．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ヘキシルアミド -２- オキシド-
ヒドロクロリド 融点：１４３℃（分解） ５．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ベンジル- アミド -２- オキシ
ド；融点：８５−８７℃ ６．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -４- カルボン酸ベンジル- アミド -２- オキシ
ド；融点：１３５−１３７℃ ７．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸プロピル- アミド -２- オキシド 融点：６２−６３℃ ８．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸-(２- ジ- エチルアミノエチル)-
アミド -２- オキシド 融点：油状物 ９．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸-(２- メトキシエチル)-アミド -
２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１４５−１４８℃ １０．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- メトキシエチル)-アミド
-２- オキシド 融点：８４−８６℃ １１．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ジエチルアミドエチル)-
アミド -２- オキシド 油状物 １２．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチル)-アミ
ド -２- オキシド 融点：１７８−１７９℃ １３．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチル)-アミ
ド -２- オキシド 融点：１４７−１４９℃ １４．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- プロ
ピル)-アミド -２- オキシド 融点：１０４−１０６℃ １５．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド 融点：８８−８９℃ １６．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(アミノカルボニルメチル)-ア
ミド -２- オキシド 融点：１９７−１９８℃ １７．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジ- イソプロピルアミノ
- エチル)-アミド -２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１９１℃（分解） １８．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ジ- イソプロピルアミノ
- エチル)-アミド -２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１９１℃（分解） １９．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- ピロリジン-１- イル- カルボニル -２-
オキシド 融点：１１２−１１４℃ ２０．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジエチルアミノ- エチ
ル)-アミド -２- ヒドロフマラート 融点：１２２−１２３℃ ２１．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- ジメチルアミノ- プロピ
ル)-アミド -２- オキシド 油状物 ２２．４-(ピリド -２- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジエチルアミノ- エチ
ル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１４８−１５１℃（分解） ２３．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- ジメチルアミノプロピ
ル)-アミド -２- オキシド 油状物 ２４．３-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸- メチルアミド 融点：１９５−１９６℃ ２５．４-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸- メチルアミド 融点：１５５−１５６℃ ２６．４-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１５１℃（分解） ２７．３-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１５３℃（分解） ２８．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸アミド -２- オキシド 融点：１９３℃（分解） 一般式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラニド(Godfran
id) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. Int. Parmacod
yn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，１９７２）並
びにシューマン(Schueman)等による変法(Naunyn-Schmie
deberg's Arch.Pharmacol. ２８９，４０９〜４１８，
１９７５）に従って確認する。その場合モルモットの右
肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タイロード溶液
中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌの添加が筋収
縮を解除する。
イソオキサゾール -５-オン 水５０ｍｌ及び氷酢酸３５０ｍｌ中に３-(ピリド -３-
イル)-イソオキサゾール -５- オン５７ｇを含有する懸
濁液に、１５℃で水６０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム２７
ｇを含有する溶液を加える。４時間後、沈殿を吸引濾取
し、水洗し、乾燥する。 収量：５３ｇ 融点：１９２℃（分解） ｂ）３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノ-
プロピオンアミドの通常の製造工程 メタノール５０ｍｌ中に４- ヒドロキシイミノ -３-(ピ
リド -３- イル)-イソオキサゾール -５- オンを含有す
る溶液に、室温でアミンＨＮＲ3 Ｒ4 （０．０５５モ
ル）を加え、数時間ないし数日放置する。沈殿を吸引濾
取し、メタノールで洗滌する。沈殿が存在した場合、回
転蒸発器で蒸発し、残留物を適するＬＭから再結晶する
か又はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製
する。この方法で次の化合物を製造する： １．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸メチルアミド融点：１５３℃（分解） ２．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸メチルアミド融点：２０１℃（分解） ３．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸ベンジルアミド 融点：１４０℃（分解） ４．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸プロピルアミド 融点：１８４℃（分解） ５．３-(ピリド -３- イル)-２，３- ジオキシイミノプ
ロピオン酸-(２- ジエチル- アミノエチル)-アミド 融点：１７４℃（分解） ｃ）ピリド -３- イル -１，２，５- オキサジアゾール
- カルボン酸アミド -Ｎ- オキシドの通常の製造工程 １ｂ）による化合物０．０２モル及び水２０ｍｌを有す
る混合物に、２Ｎ苛性ソーダ溶液を、すべてが溶解する
まで加える。氷浴中で冷却後、１４％塩素漂白液（０．
０２２モル）を滴下し、沈殿を１５分後吸引濾取する。
油状物が析出した場合、生成物を酢酸エステル又はメチ
レンクロリドで抽出する。固体又は得られた油状物を、
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤：シク
ロヘキサン／酢酸エステル）で後処理し、この際２つの
異性体生成物が得られ、これを酢酸エステル／エーテル
混合物中に塩酸で溶解してヒドロクロリドに変えること
ができる。この方法で次の化合物を製造することができ
る： １．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -４- カルボン酸メチル- アミド -２- オキシド 融点：１８９−１９１℃ ２．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸メチル- アミド -２- オキシド 融点：１５１−１５３℃ ３．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ヘキシルアミド -２- オキシド 融点：油状物 ４．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ヘキシルアミド -２- オキシド-
ヒドロクロリド 融点：１４３℃（分解） ５．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸ベンジル- アミド -２- オキシ
ド；融点：８５−８７℃ ６．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -４- カルボン酸ベンジル- アミド -２- オキシ
ド；融点：１３５−１３７℃ ７．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸プロピル- アミド -２- オキシド 融点：６２−６３℃ ８．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸-(２- ジ- エチルアミノエチル)-
アミド -２- オキシド 融点：油状物 ９．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジアゾ
ール -３- カルボン酸-(２- メトキシエチル)-アミド -
２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１４５−１４８℃ １０．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- メトキシエチル)-アミド
-２- オキシド 融点：８４−８６℃ １１．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ジエチルアミドエチル)-
アミド -２- オキシド 油状物 １２．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチル)-アミ
ド -２- オキシド 融点：１７８−１７９℃ １３．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ヒドロキシエチル)-アミ
ド -２- オキシド 融点：１４７−１４９℃ １４．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- プロ
ピル)-アミド -２- オキシド 融点：１０４−１０６℃ １５．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド 融点：８８−８９℃ １６．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(アミノカルボニルメチル)-ア
ミド -２- オキシド 融点：１９７−１９８℃ １７．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジ- イソプロピルアミノ
- エチル)-アミド -２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１９１℃（分解） １８．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(２- ジ- イソプロピルアミノ
- エチル)-アミド -２- オキシド- ヒドロクロリド 融点：１９１℃（分解） １９．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- ピロリジン-１- イル- カルボニル -２-
オキシド 融点：１１２−１１４℃ ２０．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジエチルアミノ- エチ
ル)-アミド -２- ヒドロフマラート 融点：１２２−１２３℃ ２１．４-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- ジメチルアミノ- プロピ
ル)-アミド -２- オキシド 油状物 ２２．４-(ピリド -２- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(２- ジエチルアミノ- エチ
ル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１４８−１５１℃（分解） ２３．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- ジメチルアミノプロピ
ル)-アミド -２- オキシド 油状物 ２４．３-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸- メチルアミド 融点：１９５−１９６℃ ２５．４-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸- メチルアミド 融点：１５５−１５６℃ ２６．４-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -３- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１５１℃（分解） ２７．３-(ピリド -４- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸-(３- イミダゾール -１- イル
- プロピル)-アミド -２- オキシド- ヒドロフマラート 融点：１５３℃（分解） ２８．３-(ピリド -３- イル)-１，２，５- オキサジア
ゾール -４- カルボン酸アミド -２- オキシド 融点：１９３℃（分解） 一般式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラニド(Godfran
id) 及びカバ(Kaba)による変性法(Arch. Int. Parmacod
yn. Ther. １９６，(Suppl) ３５〜４９，１９７２）並
びにシューマン(Schueman)等による変法(Naunyn-Schmie
deberg's Arch.Pharmacol. ２８９，４０９〜４１８，
１９７５）に従って確認する。その場合モルモットの右
肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含タイロード溶液
中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌの添加が筋収
縮を解除する。
【００５０】緩衝物質の緩和作用を１／２ ｌｏｇ １
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50、モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50-
値を記載する。
０の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ ｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦
軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）
から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ50、モル／ｌ）
緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ50-
値を記載する。
【００５１】次の値が得られる： 化合物 ＩＣ50（モル／ｌ） ２ ７・１０-7 ３ ３・１０-7 ７ ２・１０-7 ８ １・１０-7 １０ １・１０-6 １５ ４・１０-7 １６ ２・１０-6 １７ ９・１０-8 １８ ５・１０-7 ２３ ４・１０-6 ２４ ２・１０-6 ２５ １・１０-6 モルシドミン（比較） ３・１０-4 イソソルビット -５- モノニトラート ＞１・１０-4 （比較）
【００５２】
【発明の効果】本発明の化合物は、心臓血管系疾患の防
止又は予防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
止又は予防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＳ ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１３ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 413/04 213:00 271:00） (Ｃ０７Ｄ 413/14 213:00 271:00） (Ｃ０７Ｄ 413/14 213:00 233:00 271:00）
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中基Ｒ1 及びＲ2 の１つはピリジル、もう１つは 【化２】 を示し、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、-(ＣＨ2)n - ＮＲ
5 Ｒ6 、-(ＣＨ2)n - ＯＲ5 、-(ＣＨ2)m -ＣＯＯ
Ｒ5 、 -ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＯＲ5 、-(ＣＨ2)m - ＣＯ
ＮＲ5 Ｒ6 、-ＣＨ（Ａｌｋ)-ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、 【化３】 -(ＣＨ2)m - アリール又は-(ＣＨ2)m - ヘトアリールを
示し、 又はＲ3 及びＲ4 はこれと結合する窒素原子と一緒にな
ってヘテロ環を形成する；Ｒ5 及びＲ6 は相互に無関係
に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロア
ルキル、ベンジル、フエネチルを示す；Ａｌｋは（Ｃ1-
Ｃ6)- アルキルを示し、 ｎは２，３又は４を、 ｍは０，１，２又は３を示す。）のピリジル -１，２，
５- オキサジアゾール- カルボンアミド -２- オキシド
並びにその薬理学的に妥当な酸付加化合物。 - 【請求項２】 Ｒ3 及びＲ4 は相互に無関係に水素又は
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す、請求項１記載のピリジル
-１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -２
- オキシド。 - 【請求項３】 Ｒ3 はメチル、Ｒ4 は水素を示す、請求
項１記載のピリジル-１，２，５- オキサジアゾール-
カルボンアミド -２- オキシド。 - 【請求項４】 Ｒ3 は-(ＣＨ2)n Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル)2、Ｒ4 は水素を示す、請求項１記載のピリジル -
１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -２-
オキシド。 - 【請求項５】 Ｒ1 又はＲ2 が意味するピリジル基はピ
リド -３- イルである、請求項１記載のピリジル -１，
２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド-２- オキ
シド。 - 【請求項６】 一般式ＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有す
る。）の化合物を酸化することを特徴とする、請求項１
記載のピリジル -１，２，５-オキサジアゾール- カル
ボンアミド -２- オキシドの製造方法。 - 【請求項７】 一般式ＩＶ 【化５】 （式中、残基Ｒ7 及びＲ8 の１つはピリジル、もう１つ
は反応性酸基を示す。）の化合物とアミンＨＮＲ3 Ｒ4
（式中、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１記載の意味を有す
る。）とを反応させることを特徴とする、請求項１記載
のピリジル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボン
アミド -２- オキシドの製造方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の一般式Ｉのピリジル -
１，２，５- オキサジアゾール- カルボンアミド -２-
オキシドを心臓血管系疾患の防止又は予防に使用する方
法。 - 【請求項９】 請求項１記載の一般式Ｉのピリジル -
１，２，５- オキサジアゾール- カルボン酸 -２- オキ
シドを勃起性機能不全の治療に使用する方法。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載の一般式
Ｉのピリジル -１，２，５- オキサジアゾール- カルボ
ンアミド -２- オキシド又はその薬理学的に相容な塩と
薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に
他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有す
ることを特徴とする薬学的調製物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4218582A DE4218582A1 (de) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
| DE4218582:3 | 1992-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172352A true JPH06172352A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=6460475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5134905A Withdrawn JPH06172352A (ja) | 1992-06-05 | 1993-06-04 | ピリジル−１，２，５− オキサジアゾール− カルボンアミド− ２− オキシド |
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| EP (1) | EP0575754A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06172352A (ja) |
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| CH498136A (de) * | 1968-02-06 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten |
| DE3012862A1 (de) * | 1980-04-02 | 1981-10-08 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3047749A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-22 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3047730A1 (de) * | 1980-12-18 | 1982-07-15 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
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-
1992
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-
1993
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| HUT65749A (en) | 1994-07-28 |
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