JPH06172372A - スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途 - Google Patents

スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途

Info

Publication number
JPH06172372A
JPH06172372A JP4295692A JP29569292A JPH06172372A JP H06172372 A JPH06172372 A JP H06172372A JP 4295692 A JP4295692 A JP 4295692A JP 29569292 A JP29569292 A JP 29569292A JP H06172372 A JPH06172372 A JP H06172372A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optionally substituted
general formula
squalene synthase
synthase inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4295692A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuaki Kitano
一昭 北野
Takashi Soda
隆 左右田
Ryuichi Tozawa
隆一 兎澤
Hitoshi Ikeda
衡 池田
Tsuneo Oda
恒夫 小田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP4295692A priority Critical patent/JPH06172372A/ja
Publication of JPH06172372A publication Critical patent/JPH06172372A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】高コレステロール血症治療剤として有用なスク
アレン合成酵素阻害剤およびスクアレン合成酵素阻害活
性を有する化合物を提供する。 【構成】一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素または低級
アルキル基を、Ａは水素、ハロゲン、ニトロ、（置換）
炭化水素基、（置換）複素環基、（置換）アシル基、
（置換）アミノ基、（置換）水酸基、（置換）チオール
基、Ｒａ−ＳＯ−，Ｒａ−ＳＯ２−，Ｒａ−ＣＳ−（式
中、Ｒａは（置換）炭化水素基を示す）または（置換）
カルボキシル基を、Ｂは水素、ハロゲン、（置換）炭化
水素基、（置換）複素環基または（置換）カルボキシル
基を示す］で表される１，１−ビスホスホン酸化合物、
その低級アルキルエステルまたはその塩を含有するスク
アレン合成酵素阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高コレステロール血症治
療剤として有用な１，１−ビスホスホン酸化合物、その
低級アルキルエステルまたはその塩を含有するスクアレ
ン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、高血圧、喫煙
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールはこの
虚血性心疾患の予防・治療の他に冠動脈硬化症の予防・
治療に極めて重要である。血中コレステロール値を低下
させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramin
e）、コレスチポール（Colestipol）など胆汁酸を捕捉
してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第４０２
７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）（フラ
ンス特許第１４７６５９６号に開示）などアシルコエン
ザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を
阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するものなど
の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目さ
れている。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ
（ＨＭＧ−ＣoＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（L
ovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開示）、
シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４４４４
７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastatin）
（米国特許第４３４６２２７号に開示）などが医薬に供
されている。しかし、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を阻害す
るとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン，ドリ
コールやヘムＡの様なその他の生体に必要な成分の生合
成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ユビキノン、ドリコー
ルやヘムＡなどはコレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系を阻害することが望ましい。そ
の様な酵素としてスクアレン合成酵素が挙げられる。従
来、スクアレン合成酵素阻害剤としては、イソプレノイ
ド（ホスフィニルメチル）ホスホネート（Journal of M
edicinal Chemistry, Vol. 31, No.10, 1869頁〜1871
頁，1988年）およびその誘導体（特開平１−２１３２８
８号等）が知られているが、活性の点でまだ充分とはい
えない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記事情に鑑み、本発明
者らは優れたスクアレン合成酵素阻害剤を求めて鋭意ス
クリーニングを重ねた結果、従来、骨吸収抑制作用、抗
炎症作用、抗リウマチ症作用あるいは除草・殺菌作用を
有することで知られている１，１−ビスホスホン酸化合
物（特開平１−２５８６９５号、特開平１−３０８２９
０号、特開平２−１８４号、特開平２−１８５号、ＥＰ
−Ａ−０３３７７０６号、特開昭５９−４２３９５号、
特開昭６０−１７４７９２号、特開昭５４−３７８２９
号、特開昭６４−８５９８４号、ＥＰ−Ａ−２４３１７
３号等に開示）が予想外にもスクアレン合成酵素阻害作
用を有し、コレステロールの生合成を著しく抑制するこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、（１）１，１−ビスホ
スホン酸化合物、その低級アルキルエステルまたはその
塩を含有するスクアレン合成酵素阻害剤、（２）１，１
−ビスホスホン酸化合物が一般式（I）
【０００６】
【化２０】
【０００７】[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素ま
たは低級アルキル基を、Ａは水素、ハロゲン、ニトロ、
置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよ
い複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、
置換されていてもよいチオール基、Ｒa−ＳＯ−、Ｒa−
ＳＯ2−、Ｒa−ＣＳ−（式中、Ｒaは置換されていても
よい炭化水素基を示す）または置換されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｂは水素、ハロゲン、置換されていて
もよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基また
は置換されていてもよいカルボキシル基を示す]で表さ
れる化合物である上記（１）記載のスクアレン合成酵素
阻害剤、（３）１，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
（II）
【０００８】
【化２１】
【０００９】[式中、Ａ'は水素、ハロゲン、ニトロ、置
換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい
複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよいチオール基、Ｒa−ＳＯ−、Ｒa−Ｓ
Ｏ2−（式中、Ｒaは置換されていてもよい炭化水素基を
示す）または置換されていてもよいカルボキシル基を示
し、他の記号は上記と同意義]で表される化合物である
上記（１）記載のスクアレン合成酵素阻害剤、（４）
１，１−ビスホスホン酸化合物が一般式（III）
【００１０】
【化２２】
【００１１】[式中、Ｚ1は置換されていてもよい炭化水
素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていて
もよいアシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいチオール基、Ｒa−ＳＯ2−またはＲa
−ＣＳ−（式中、Ｒaは置換されていてもよい炭化水素
基を示す）を、Ｚ2は水素、水酸基、ハロゲンまたは置
換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記と
同意義]で表される化合物である上記（１）記載のスク
アレン合成酵素阻害剤、（５）１，１−ビスホスホン酸
化合物が一般式（IV）
【００１２】
【化２３】
【００１３】[式中、Ｙ1は置換されていてもよいＣ1-20
アルキル基、置換されていてもよいＣ2-20アルケニル
基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換され
ていてもよいＣ7-19アラルキル基、置換されていてもよ
いアシル基、置換されていてもよい複素環基、アミノ酸
残基または２〜１００個のアミノ酸からなるペプチジル
基を、Ｒ5は水素または低級アルカノイル基を示し、他
の記号は上記と同意義]で表される化合物である上記
（１）記載のスクアレン合成酵素阻害剤、（６）１，１
−ビスホスホン酸化合物が一般式（V）
【００１４】
【化２４】
【００１５】[式中、Ｙ2は置換されていてもよい直鎖ま
たは分枝状のＣ1-7アルキル基、置換されていてもよい
Ｃ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14
アリール基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘ
は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ｎ
1は１〜２０の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で
表される化合物である上記（５）記載のスクアレン合成
酵素阻害剤、（７）１，１−ビスホスホン酸化合物が一
般式（VI）
【００１６】
【化２５】
【００１７】[式中、Ｙ3は置換されていてもよい環状基
を、ｎ2は２〜１５の整数を示し、他の記号は上記と同
意義]で表される化合物である上記（５）記載のスクア
レン合成酵素阻害剤、（８）１，１−ビスホスホン酸化
合物が一般式（VII）
【００１８】
【化２６】
【００１９】[式中、Ｙ4は置換されていてもよいアルキ
ル基を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化合
物である上記（５）記載のスクアレン合成酵素阻害剤、
（９）１，１−ビスホスホン酸化合物が一般式（VIII）
【００２０】
【化２７】
【００２１】[式中、Ｙ5はＣ5-20アルキル基を示し、他
の記号は上記と同意義]で表される化合物である上記
（５）記載のスクアレン合成酵素阻害剤、（１０）１，
１−ビスホスホン酸化合物が一般式（IX）
【００２２】
【化２８】
【００２３】[式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なっ
て置換されていてもよい炭化水素基を、ｎ3は２〜１０
の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化
合物である上記（１）記載のスクアレン合成酵素阻害
剤、（１１）１，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
（X）
【００２４】
【化２９】
【００２５】[式中、Ｒ8は水素または水酸基を、Ｙ6は
水素、置換されていてもよいアルキル基または置換され
ていてもよいフェニル基を、ｎ4は０〜１０の整数(ただ
し、Ｒ8が水酸基のときはｎ4は０でない)を示し、他の
記号は上記と同意義]で表される化合物である上記
（１）記載のスクアレン合成酵素阻害剤、（１２）１，
１−ビスホスホン酸化合物が一般式（XI）
【００２６】
【化３０】
【００２７】[式中、Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル基また
は−ＣＯＮＨ2を、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル基、ベン
ジル基または置換されていてもよいフェニル基を、Ｙ7
は直鎖または分枝状のＣ1-6アルキル基、Ｃ5-7シクロア
ルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換
されていてもよい５または６員複素環基を、ｍは０〜２
の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化
合物である上記（１）記載のスクアレン合成酵素阻害
剤、（１３）１，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
（XII）
【００２８】
【化３１】
【００２９】[式中、Ｙ8は置換されていてもよい複素環
基を、ｎ5は２〜６の整数を示し、他の記号は上記と同
意義]で表される化合物である上記（１）記載のスクア
レン合成酵素阻害剤、（１４）１，１−ビスホスホン酸
化合物が一般式（XIII）
【００３０】
【化３２】
【００３１】[式中、Ｙ9は置換されていてもよい環状基
を、ｎ6は０〜１５の整数を示し、他の記号は上記と同
意義]で表される化合物である上記（１）記載のスクア
レン合成酵素阻害剤、（１５）１，１−ビスホスホン酸
化合物が一般式（XIV）
【００３２】
【化３３】
【００３３】[式中、Ｙ10はフェニル、ピリジルまたは
ピリミジニルを、ｎ7は４〜１２の整数を示し、他の記
号は上記と同意義]で表される化合物である上記（７）
記載のスクアレン合成酵素阻害剤。（１６）一般式（XI
V）中、ｎ7が４〜１０の整数である上記（１５）記載の
スクアレン合成酵素阻害剤、（１７）一般式（XIV）
中、Ｙ10がフェニル、ＸがＳ、ｎ7が７、およびＲ1、Ｒ
2、Ｒ3およびＲ4が水素である上記（１６）記載のスク
アレン合成酵素阻害剤、（１８）一般式（XIV）中、Ｙ
10がフェニル、ＸがＳ、ｎ7が１０、およびＲ1、R2、Ｒ3
およびＲ4が水素である上記（１６）記載のスクアレン
合成酵素阻害剤、（１９）一般式（XIV）中、Ｙ10がフ
ェニル、ＸがＳＯ、ｎ7が９、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4が水素である上記（１６）記載のスクアレン合成
酵素阻害剤、（２０）一般式(XIV)中、Ｙ10がフェニ
ル、ＸがＳＯ、ｎ7が１０、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4が水素である上記（１６）記載のスクアレン合成酵
素阻害剤、（２１）一般式（XV）
【００３４】
【化３４】
【００３５】[式中、ｎ8は１１〜１５の整数を示し、他
の記号は上記と同意義]で表される化合物またはその
塩、（２２）一般式（XVI）
【００３６】
【化３５】
【００３７】[式中、各記号は上記と同意義]で表される
化合物またはその塩、（２３）一般式（XXXII）
【００３８】
【化３６】
【００３９】[式中、Ｄは置換されていてもよい炭化水
素基を、ｎ9は０または１を示し、他の記号は上記と同
意義]で表される化合物またはその塩、（２４）Ｄが一
般式
【００４０】
【化３７】
【００４１】[式中、ｎ10は１〜３の整数を示す]で表さ
れる基である上記（２３）記載の化合物またはその塩、
（２５）Ｄが一般式
【００４２】
【化３８】
【００４３】[式中の記号は上記と同意義]で表される基
である上記（２３）記載の化合物またはその塩、（２
６）１，１−ビスホスホン酸化合物が上記（２１）〜
（２５）のいずれか１記載の化合物である上記（１）記
載のスクアレン合成酵素阻害剤、（２７）Ｙ3が、Ｃ
3-7シクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6
アルキル基、ハロゲンまたはメチレンジオキシで置換さ
れていてもよく、また１〜４個の窒素原子を含む５〜６
員芳香族複素環が縮合していてもよいＣ6-14アリール基
または直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基で置
換されていてもよく、またベンゼン環が縮合していても
よい１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５
〜６員芳香族複素環基または１〜４個の窒素原子を含む
５〜６員芳香族複素環基である上記（７）記載のスクア
レン合成酵素阻害剤、（２８）Ｙ3が、フェニル基ま
たはＣ1-4アルキル基で置換されていてもよい１〜２
個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５〜６員芳香
族複素環基もしくは１〜４個の窒素原子を含む５〜６員
芳香族複素環基である上記（７）記載のスクアレン合成
酵素阻害剤、（２９）Ｙ4がフェニル基またはＣ1-4アル
コキシフェニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは
分枝状のＣ1-7アルキル基である上記（８）記載のスク
アレン合成酵素阻害剤、および（３０）１，１−ビスホ
スホン酸化合物、その低級アルキルエステルまたはその
塩を含有する高コレステロール血症治療剤を提供するも
のである。本発明における１，１−ビスホスホン酸化合
物は、メチレンビスホスホン酸化合物を意味する。１，
１−ビスホスホン酸化合物の低級アルキルエステルにお
ける低級アルキル基ならびに上記一般式（I）中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で示される低級アルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のもの、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert
−ブチル等が用いられる。
【００４４】Ａ、Ａ'、ＢおよびＺ2で示されるハロゲン
ならびに本明細書中において使用されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が用いられる。
Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｚ1、Ｒ6、Ｒ7、ＲaおよびＤで示される
置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基と
しては、アルキル基、アルケニル基、アリール基等が用
いられる。上記アルキル基としては、直鎖もしくは分枝
状のＣ1-20アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコシルなど、および例えば
Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどが
用いられる。上記アルケニル基としては炭素数２〜２０
のものが好ましく、例えばアリル（allyl）、ビニル、
クロチル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１
−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−
イル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニル、
２−メチル−２−プロペン−１−イル、３−メチル−２
−ブテン−１−イルなどが用いられる。
【００４５】上記Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｚ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒaお
よびＤで示される炭化水素基として例示したアルキル基
およびアルケニル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ
6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル、アントリル
等）、複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよいチオール基、Ｒb−ＳＯ−
（式中、ＲbはＲaと同意義）、Ｒc−ＳＯ2−（式中、Ｒ
cはＲaと同意義）または置換されていてもよいカルボキ
シル基で１〜４個置換されていてもよい。これらの複素
環基ならびに各々置換されていてもよいアシル基、アミ
ノ基、水酸基、チオール基およびカルボキシル基として
は、下記のＡで示される各基の例示と同じものが用いら
れる。
【００４６】上記Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｚ1、Ｒ6、Ｒ7およびＲ
aで示される炭化水素基として例示したアリール基は、
炭素数６〜１４のものが好ましく、例えばフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリルなどが用いられ
る。上記Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｚ1、Ｒ6、Ｒ7、ＲaおよびＤで
示される炭化水素基として例示したアリール基は、ハロ
ゲン；ニトロ；シアノ；各々ハロゲン、水酸基およびＣ
1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
等）で１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
状のＣ1-7アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
等）またはＣ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）；Ｃ6-14アリ
ール基（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）；複
素環基；置換されていてもよいアシル基；置換されてい
てもよいアミノ基；置換されていてもよい水酸基；置換
されていてもよいチオール基；Ｒd−ＳＯ−（式中、Ｒd
はＲaと同意義）；Ｒe−ＳＯ2−（式中、ＲeはＲaと同
意義）および置換されていてもよいカルボキシル基で１
〜４個置換されていてもよい。これらの複素環基ならび
に各々置換されていてもよいアシル基、アミノ基、水酸
基、チオール基およびカルボキシル基としては、下記の
Ａで示される各基の例示と同じものが用いられる。上記
Ｄで示される炭化水素基のうち、好ましくは一般式
【００４７】
【化３９】
【００４８】[式中、ｎ10は１〜３の整数を示す]で表さ
れる基である。Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｚ1およびＹ8で示される
置換されていてもよい複素環基における複素環として
は、例えば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を
含む５〜７員複素環、２〜４個の窒素原子を含む５〜６
員複素環、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む５〜６員複素環等が用いられ、これ
らの複素環は１〜２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼ
ン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していて
もよい。
【００４９】上記の複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリド[２,３−d]ピリミジニ
ル、ベンゾピラニル、１,８−ナフチリジル、１,５−ナ
フチリジル、１,６−ナフチリジル、１,７−ナフチリジ
ル、キノリル、チエノ[２,３−b]ピリジル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニ
ル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、
フリル、ピロリジニル、ベンゾチエニル、インドリル、
イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジ
ニル、モルホリニル、モルホリノなどが用いられる。該
複素環基の置換基としては、上記のＡで示される置換さ
れていてもよい炭化水素基の中で例示した置換されてい
てもよいアリール基の置換基と同様のものが用いられ
る。Ｙ7で示される置換されていてもよい５または６員
複素環基における５または６員複素環基としては、上記
Ａで示される複素環基のうちの５または６員環のものが
用いられる。また、その置換基としては、上記Ａで示さ
れる複素環基の置換基と同様のものが用いられる。
【００５０】Ａ、Ａ'およびＺ1で示される置換されてい
てもよいアシル基におけるアシル基としては、有機カル
ボン酸アシル基またはＣ1-6炭化水素基（例、メチル、
エチル、n−プロピル、iso−プロピル、ヘキシル等のＣ
1-6アルキル基、フェニル等）を有するスルホン酸アシ
ル基等が用いられ、有機カルボン酸アシル基としては、
ホルミル、Ｃ1-10アルキル−カルボニル基（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シ
クロヘプタンカルボニル等）、Ｃ2-10アルケニル−カル
ボニル基（例、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボ
ニル等）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾ
イル等）、Ｃ7-19アラルキル−カルボニル基（例、フェ
ニルアセチル等）、５または６員芳香族複素環カルボニ
ル基（例、ニコチノイル、４−チアゾリルカルボニル
等）、５または６員芳香族複素環アセチル基（例、３−
ピリジルアセチル、４−チアゾリルアセチル等）、アミ
ノ酸残基または２〜１００個のアミノ酸からなるペプチ
ジル基が用いられ、Ｃ1-6炭化水素基を有するスルホン
酸アシル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル等の直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキルスルホニ
ル等が用いられ、これらはさらに置換基、例えば上記し
たハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ
基などで１〜３個置換されていてもよい。置換されたア
シル基の具体例としては、例えばトリフルオロアセチ
ル、３−シクロヘキシルオキシプロピオニル、４−クロ
ロベンゾイル、６−クロロニコチノイル、２−メチル−
４−フェニル−５−チアゾリルアセチルなどが用いられ
る。上記アミノ酸残基におけるアミノ酸およびペプチジ
ル基を構成するアミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基
を有する限りどのようなものでもよいが、天然アミノ酸
が好ましい。かかるアミノ酸またはペプチドのＣ末端か
らＯＨ基を除去して得られる基を本発明のアミノ酸残基
として用いるのが好ましい。
【００５１】Ａ、Ａ'、Ｚ1およびＺ2で示される置換さ
れたアミノ基における置換基としては、同一または異な
って、一般式（IV）においてＹ1およびＲ5で定義される
基が用いられる。Ｙ1で示されるＣ1-20アルキル基、Ｃ
2-20アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、アシル基、複素
環基、アミノ酸残基および２〜１００個のアミノ酸から
なるペプチジル基（アミノ酸またはペプチドのＮ末端か
らＨを除去して得られる基）としては、上記と同様のも
のが用いられ、また、Ｃ7-19アラルキル基としては、例
えばベンジル、ナフチルエチル、トリチル等が用いられ
る。Ｙ1で示される各々置換されていてもよいＣ2-20ア
ルケニル基、Ｃ7-19アラルキル基またはアシル基におけ
る置換基としては、上記したハロゲン原子、Ｃ1-6アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、
モノ−またはジ−（Ｃ1-6アルコキシ）ホスホリル
（例、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、ジメ
トキシホスホリル等）、ホスホノ基等が用いられ、置換
基の数は１〜３個が好ましい。Ｙ1で示される置換され
ていてもよいＣ6-14アリール基における置換基として
は、下記Ｙ2で示される置換されていてもよいＣ6-14ア
リール基における置換基と同様のものが用いられる。Ｙ
1で示される置換されていてもよい複素環基における置
換基としては、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル等）、Ｃ3-10シクロアルキル基
（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等）、Ｃ2-10アルケニル基（例、ビニル、アリル(all
yl)、クロチル等）（フェニル基で１個置換されていて
もよい）およびＣ6-14アラルキル基（例、ベンジル、フ
ェニルエチル、ナフチルメチル等）（フェニル基がＣ
1-5アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等）で１または２個置換されていてもよい）等が用い
られ、置換基の数は１〜３個が好ましい。
【００５２】また、Ｙ1で示される置換されていてもよ
いＣ1-20アルキル基における置換基としては、一般式
（V）においてＹ2−Ｘ−（式中の記号は上記と同意義）
で表わされる基、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ（例、メ
チル、エチル、プロピル等）、モノ−またはジ−（Ｃ
1-6アルコキシ）ホスホリル（例、モノメトキシホスホ
リル、ジメトキシホスホリル、モノエトキシホスホリル
等）、ホスホノ基等が用いられ、置換基の数は１〜３個
が好ましい。Ｙ1は好ましくは式Ｙ3−Ｘ−(ＣＨ2)ｎ
2−、Ｙ4−Ｘ−(ＣＨ2)ｎ2−またはＤ−（式中の記号は
上記と同意義）で表される基である。Ｙ3として好まし
くは、Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロヘキシル
等）、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル等）、ハロゲンまたは
メチレンジオキシ等で置換されていてもよく、また１〜
４個の窒素原子を含む５〜６員芳香族複素環が縮合して
いてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル
等）または直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基
等で置換されていてもよく、またベンゼン環が縮合して
いてもよい１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子を
含む５〜６員芳香族複素環基または１〜４個の窒素原子
を含む５〜６員芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル等）である。Ｙ3としてさらに好ま
しくは、フェニル基またはＣ1-4アルキル基で置換
されていてもよい１〜２個の窒素原子および１個の硫黄
原子を含む５〜６員芳香族複素環基もしくは１〜４個の
窒素原子を含む５〜６員芳香族複素環基である。Ｙ4と
して好ましくは、フェニル基またはＣ1-4アルコキシフ
ェニル基等で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状
のＣ1-7アルキル基である。Ｙ2で示される直鎖または分
枝状のＣ1-7アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ
6-14アリール基および複素環基としては、上記と同様の
ものが例示される。Ｙ2で示される置換されていてもよ
い直鎖または分枝状のＣ1-7アルキル基における置換基
としては、ハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘ
キシルオキシ等）またはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基などが用いられ、置換基の数は１〜３個が
好ましい。
【００５３】Ｙ2で示される各々置換されていてもよい
Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基および複素
環基における置換基としては、ハロゲン；ニトロ；各々
ハロゲン、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ等）で１〜３個置換されていても
よい直鎖もしくは分枝状のＣ1-7アルキル基（例、メチ
ル、エチル、イソプロピル等）またはＣ3-7シクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）；水酸基；直鎖もしくは分枝状のＣ1-6ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ
等）；Ｃ4-6シクロアルコキシ基（例、シクロブトキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
Ｃ2-6アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリル
オキシ、クロチルオキシ等）；Ｃ6-14アラルキルオキシ
基（例、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、ナフ
チルメチルオキシ等）；Ｃ2-7アルカノイルオキシ基
（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ等）；Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキ
シ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等）；チオール
基；直鎖もしくは分枝状のＣ1-6アルキルチオ基（例、
メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等）；Ｃ
4-7シクロアルキルチオ基（例、シクロペンチルチオ、
シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ等）；Ｃ6-14
アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェニルエチル
チオ、ナフチルメチルチオ等）；またはＣ2-7アルカノ
イルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチ
リルチオ等）などが用いられ、置換基の数は１〜４個が
好ましい。
【００５４】上記Ｒ5で示される低級アルカノイル基と
しては、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロ
イル基、ヘキサノイル基等のＣ1-6アルキル−カルボニ
ル基または、Ｃ1-6炭化水素基（例、メチル、エチル、
プロピル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基またはフェニ
ル等）を有するスルホン酸アシル基等が用いられる。Ｒ
5は水素が好ましい。
【００５５】ＡおよびＡ'で示される置換された水酸基
としては、水酸基に適宜の置換基、特に水酸基の保護基
として用いられるものを有した、例えば、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシな
どに加えてアリールオキシが用いられる。該アルコキシ
としては、直鎖もしくは分枝状のＣ1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および環状のＣ
4-6アルコキシ基（例、シクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）が用いられ、アル
ケニルオキシとしては、好ましくはＣ2-6アルケニルオ
キシ基、例えば、アリル（allyl）オキシ、クロチルオ
キシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、
２−シクロペンテニルメトキシなどが用いられる。アラ
ルキルオキシ基としては、好ましくはＣ6-19アラルキル
オキシ基、さらに好ましくは、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-4
アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオ
キシ等）が用いられ、アシルオキシ基としては、好まし
くは、アルカノイル基、例えばＣ2-7アルカノイルオキ
シ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n−
ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ヘキサノイル
オキシ等）が用いられ、アリールオキシ基としては、好
ましくはＣ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、ビ
フェニルオキシ等）が用いられ、これらはさらに、例え
ば上記したハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）などで１〜
３個置換されていてもよい。
【００５６】Ａ、Ａ'およびＺ1で示される置換されたチ
オール基としては、その基に適宜の置換基、特にその基
の保護基として用いられるものを有したもの、例えば、
アルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどが用い
られる。アルキルチオとしては、好ましくは、直鎖もし
くは分枝状のＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、
イソプロピル等）またはＣ4-7シクロアルキル基（例、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）
を有する基が用いられる。アラルキルチオとしては、好
ましくはＣ7-19アラルキル基（例、ベンジル、ナフチル
メチル、アントリルエチル等）、さらに好ましくはＣ
6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基を有する基が用いられ
る。アシルチオとしては、好ましくはアルカノイル基、
例えば、Ｃ2-7アルカノイル（例、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル等）を有する基が用いられる。これらア
ルキルチオ、アラルキルチオおよびアシルチオはさら
に、例えば、上記したハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）
などで１〜３個置換されていてもよい。
【００５７】Ａ、Ａ'およびＢで示される置換されたカ
ルボキシル基としては、エステル化またはアミド化され
たカルボキシル基が用いられる。エステル化されたカル
ボキシル基としては、例えば式−ＣＯＯＲ11（式中、Ｒ
11はエステル残基を示す）で表わされる基が用いられ
る。Ｒ11で示されるエステル残基としては、Ａで示した
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよい複素環基が用いられる。アミド化されたカルボキ
シル基としては、例えば式−ＣＯＮ(Ｒ12)(Ｒ13)（式
中、Ｒ12およびＲ13は各々水素、置換されていてもよい
炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示
す）で表わされる基が用いられる。Ｒ12またはＲ13で示
される置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基としては、Ａで示したと同様のも
のが用いられる。
【００５８】Ｙ3およびＹ9で示される置換されていても
よい環状基における環状基としては、芳香族または非芳
香族の同素または複素環基が用いられる。芳香族同素環
基としては、上記Ａで示される炭化水素基として例示し
たアリール基と同様のものが用いられる。非芳香族同素
環基としては、Ｃ3-7シクロアルキル、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなどが用いられる。芳香族または
非芳香族の複素環基としては、上記Ａで示される複素環
基と同様のものが用いられる。これらの環状基の置換基
としては、上記Ａで示される置換されていてもよい炭化
水素基の中で例示した置換されていてもよいアリール基
の置換基と同様のものが用いられる。これらの置換基は
同一または異なって１〜４個、好ましくは１〜２個、該
環上に置換していてもよい。
【００５９】Ｙ4およびＹ6で示される置換されていても
よいアルキル基におけるアルキル基およびその置換基と
しては、上記Ａで示される炭化水素基として例示したア
ルキル基およびその置換基と同様のものが用いられる。
Ｙ5で示されるＣ5-20アルキル基としては、上記Ａで示
される炭化水素基として例示したアルキル基のうち炭素
数５〜２０のものが用いられる。Ｒ9、Ｒ10およびＹ7と
して示されるＣ1-6アルキル基としては、上記Ａで示さ
れる炭化水素基として例示したアルキル基のうち炭素数
１〜６のものが用いられる。Ｙ7で示されるＣ5-7シクロ
アルキル基としては、上記Ａで示される炭化水素基とし
て例示したシクロアルキル基のうち炭素数５〜７のもの
が用いられる。Ｙ6、Ｒ10およびＹ7で示される置換され
ていてもよいフェニル基における置換基としては、上記
Ａで示される炭化水素基として例示したアリール基の置
換基と同様のものが用いられる。Ｘで示される硫黄原子
が酸化されている場合とは、スルホニル基またはスルフ
ィニル基を意味する。
【００６０】本発明における１，１−ビスホスホン酸化
合物の好適な塩は常用の無毒性塩類であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩また
はアンモニウム塩のような無機塩基塩類；例えばメチル
アミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イソプ
ロピルアミン塩、ブチルアミン塩、第３級ブチルアミン
塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩、グルタミン酸塩等の
アミノ酸との塩等が用いられる。
【００６１】本発明で用いられる１，１−ビスホスホン
酸化合物、その低級アルキルエステルまたはその塩は、
公知または自体公知の方法によって製造できる。例え
ば、特開昭５４−３７８２９号、特開昭５９−４２３９
５号、特開昭６０−１７４７９２号、特開平１−２５８
６９５号、特開平１−３０８２９０号、特開平２−１８
４号、特開平２−１８５号、ＥＰ−Ａ−０３３７７０６
号、特願平３−１５１４８４号、特願平３−２８３０７
３号および特願平３−２８７９８４号などに記載の方法
に従って製造できる。また、本発明で用いられるビスホ
スホン酸誘導体は、例えば下記の方法でも製造できる。
【００６２】
【化４０】
【００６３】[式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ
18は同一または異なって低級アルキル基を、Ｘ1は酸素
原子または硫黄原子を示し、他の記号は上記と同意義]
【００６４】
【化４１】
【００６５】[式中、各記号は上記と同意義］
【００６６】
【化４２】
【００６７】［式中、各記号は上記と同意義]
【００６８】
【化４３】
【００６９】[式中、各記号は上記と同意義] 上記式中、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18で示され
る低級アルキル基としては、Ｒ1で示される低級アルキ
ル基と同様のものが用いられる。Ａ〜Ｄ法では、アミン
誘導体(XVII)、(XX)、(XXI)または(XXII)をオルトギ酸
エステル誘導体(XVIII)および亜リン酸エステル誘導体
(XIX)の反応対応量を反応させビスホスホン酸エステル
誘導体(V−１)、(VI−１)、(VII−１)または(VIII−１)
をそれぞれ製造する。反応溶媒は特に必要としない。反
応は通常８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１７
０℃で１０分〜２４時間行う。
【００７０】
【化４４】
【００７１】[式中、Ｒ19は低級アルカノイル基を示
し、他の記号は上記と同意義] 上記式中、Ｒ19で示される低級アルカノイル基として
は、Ｒ5で示される低級アルカノイル基と同様のものが
用いられる。Ｅ法では、Ａ法〜Ｄ法で製造した化合物(V
I−１)または(VII−１)をアシル化することにより化合
物(VI−２)または(VII−２)を製造する。本アシル化反
応は、化合物(VI−１)または(VII−１)を１〜２当量の
アシル化剤(例、酸無水物、酸ハライド等)を溶媒中ある
いは溶媒なしで反応させることにより行われる。溶媒と
しては、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン等が使用され、０℃〜１００℃で３０分〜１
０時間で行われる。
【００７２】
【化４５】
【００７３】[式中、ｋは１または２を示し、他の記号
は上記と同意義] Ｆ法の酸化反応は常法に従い、酸化剤で酸化することに
より行われる。このような酸化剤としては、含硫黄複素
環化合物の骨格により実質的に作用しない温和な酸化
剤、好ましくは、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、
過エステル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等
が用いられる。本反応は反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばハロゲン化さ
れた炭化水素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等)、または炭化水素(例、ベンゼン、トルエ
ン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等)、あるいはこれらの混合溶媒等が用いら
れる。酸化剤は化合物(V−２)、(VI−２)、(VII−２)、
(VI−４)または(VII−５)に対して当モル量、もしく
は、当モル量以下に用いた場合、式(V−３)、(VI−
３)、(VII−４)、(VI−５)、(VII−６)のうちkが１の化
合物が優先して生成する。式(V−３)、(VI−３)、(VII
−４)、(VI−５)および(VII−６)のうちkが２の化合物
は、酸化剤を当モル量より過剰に用いた場合に式(V−
３)、(VI−３)、(VII−４)、(VI−５)および(VII−６)
のうちkが１の化合物がさらに酸化されて生成する。本
法は室温(２０℃〜３０℃)以下の温度で進行する。好ま
しくは約−５０℃〜２０℃の温度である。
【００７４】
【化４６】
【００７５】[式中、各記号は上記と同意義] Ｇ法ではＡ〜Ｆ法で製造されたビスホスホン酸エステル
(V−１)、(V−３)、(VI−１)、(VI−２)、(VI−３)、(V
I−５)、(VII−１)、(VII−２)、(VII−４)および(VII
−６)を加水分解反応に付すことにより対応するビスホ
スホン酸を製造する。本反応は塩酸、臭化水素酸等のう
ち無機酸類または、ハロゲン化トリアルキルケイ素類を
用いて、反応により悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。塩酸または臭化水素酸等の無機酸類を用いる場合、
溶媒としてはメタノール、エタノール、２−メトキシエ
タノール、エチレングリコール、プロパノール、ブタノ
ール等のアルコール類、水、あるいはこれらの混合溶媒
が用いられる。酸のうち使用量は通常大過剰であり、反
応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００
℃、反応時間は１〜５０時間である。クロロトリメチル
ケイ素、ブロモトリメチルケイ素、ヨウ化トリメチルケ
イ素等のハロゲン化アルキルケイ素類を用いる場合、溶
媒としては四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリルあるい
はこれらの混合溶媒等が用いられる。ハロゲン化アルキ
ルケイ素類のうち使用量は化合物(V−１)、(V−３)、(V
I−１)、(VI−２)、(VI−３)、(VI−５)、(VII−１)、
(VII−２)、(VII−４)または(VII−６)に対して４〜１
０当量、好ましくは５〜８当量である。反応温度は−３
０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、反応時
間は３０分〜１００時間である。このようにして得られ
るビスホスホン酸を塩に導くには、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニアや
有機アミン等の塩基を用いて常法により処理する。
【００７６】
【化４７】
【００７７】[式中、Ｙ11は炭化水素基を示す] 上記式中、Ｙ11で示される炭化水素基としては、Ａで示
される炭化水素基と同様のものが用いられる。Ｈ法は常
法により、例えば特開昭５６−７３０９１号に記載の方
法に従い、クロロベンゼン中、カルボン酸誘導体(XXII
I)を、五塩化リンおよび亜リン酸と共に３０℃〜１５０
℃、好ましくは５０℃〜１３０℃で０.５〜１０時間、
好ましくは１〜５時間加熱し、次いで、水を加えてさら
に加熱することにより行われる。
【００７８】
【化４８】
【００７９】[式中、Ｑ1は脱離基を示し、他の記号は上
記と同意義] Ｉ法では(XXV)を塩基の存在下(XXVI)と反応させて(XXVI
I)を製造する。Ｑ1で示される脱離基としては、例えば
ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエステ
ル化することにより活性化されたヒドロキシル基、例え
ば有機スルホン酸の残基(例、p−トルエンスルホニルオ
キシ基等)、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ
基(例、メタンスルホニルオキシ基等)や有機リン酸の残
基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジルホ
スホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基などが
挙げられる。(XXV)と(XXVI)の反応は適宜の溶媒中で行
われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノ
ンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。(XXV)と(XXV
I)の反応は水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのア
ルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類などの適宜
の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物
(XXVI)に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常
−２０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１３０℃で、
１〜１０時間かけて行われる。このようにして得られ
た、ビスホスホン酸誘導体は必要により加水分解反応に
付し、ビスホスホン酸に導くことができる。本加水分解
反応は、Ｇ法と同様に行われる。
【００８０】
【化４９】
【００８１】[式中、Ｙ12は炭化水素基を示し、他の記
号は上記と同意義] 上記式中、Ｙ12で示される炭化水素基としては、Ａで示
される炭化水素基と同様のものが用いられる。Ｊ法で
は、アルデヒド誘導体(XXVIII)とメチレンビスホスホン
酸エステル誘導体(XXVI)を、テトラヘドロン(Ｔetrahed
ron)、３０巻、３０１頁(１９７４年)に記載の方法に従
って縮合することにより行われる。(XXVIII)と(XXVI)の
縮合により得られる(XXIX)は、次いで、同誌に記載の方
法により接触還元に付し(XXX)を製造する。(XXX)の加水
分解は、Ｇ法と同様に行われる。本発明の原料化合物
は、例えば、ＥＰ-Ａ-４６４５０９号、ＥＰ-Ａ-４９１
３７４号等に記載の公知または自体公知の方法により製
造することができる。すなわち、本発明の原料化合物
は、例えば次の方法で製造できる。
【００８２】
【化５０】
【００８３】[式中、Ｙ13は炭化水素基を示す] 上記式中、Ｙ13で示される炭化水素基としては、Ａで示
される炭化水素基と同様のものが用いられる。本法では
フタルイミド誘導体(XXXII)とヒドラジン水和物を反応
させ、アミン誘導体(XXXIII)を製造する。(XXXII)とヒ
ドラジン水和物の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒
が挙げられる。ヒドラジン水和物の使用量は化合物(XXX
II)に対して１〜１０モル当量、好ましくは１.２〜５モ
ル当量である。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ま
しくは約０℃〜１００℃で、１〜１０時間かけて行われ
る。本発明で使用される化合物は公知の分離精製手段例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。
【００８４】本発明で使用される化合物は、スクアレン
合成酵素阻害作用を有するが、本発明で使用される化合
物の中には、コレステロール生合成経路の他の酵素をも
抑制するものもある。いずれにしても本発明で使用され
る化合物は、コレステロール生合成を抑制するので、哺
乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、
豚、ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の
予防・治療に有用である。 本発明の化合物を人に投与
する場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルート
によってもよい。経口投与のための組成物としては、固
体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィル
ムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが用いられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造され製剤分野において通常用いられ
る担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、
錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、蔗糖、
ステアリン酸マグネシウムなどが用いられる。
【００８５】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤、坐剤などが用いられ、注射剤は皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。か
かる注射剤は自体公知の方法、すなわち本発明の化合物
を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
懸濁または乳化することによって調製される。注射用の
水性液としては生理食塩水、等張液などがあげられ、必
要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、非イオン性界面活性剤などと併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルア
ルコールなどを併用してもよい。調製された注射液は通
常適当なアンプルに充填される。本発明の化合物を高コ
レステロール血症治療剤として使用する場合、成人１日
当たりの投与量は、経口投与の場合１〜５００mg、好ま
しくは１０〜２００mgであり、この範囲では何ら毒性は
見られない。
【００８６】
【実施例】つぎに、実験例、試験例、製造例および参考
例を示して本発明をさらに詳しく説明する。本発明化合
物のスクアレン合成酵素阻害作用およびコレステロール
生合成阻害作用の測定法および結果を示す。 〔スクアレン合成酵素阻害活性の測定法〕スクアレン合
成酵素阻害活性は、下記の実験例１および２で示した酵
素液を使用して次の様に測定される。すなわち、５μＭ
[１−3Ｈ]ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／
μmole），１mＭ ＮＡＤＰＨ，５mＭ ＭgＣl2，６mＭグ
ルタチオン，１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.
４）及び被検薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添
加）を含む溶液（全量５０μl）に、実験例１及び２で
調製した酵素液（蛋白量０.８μg）を添加し、３７℃で
４５分間反応させる。１５０μlクロロホルム・メタノ
ール（１：２，v/v）混液を添加し反応を停止させ、つ
いで５０μlクロロホルム及び５０μl ３Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を添加する。スクアレンを主成分とした反応
生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μlとトルエ
ン系液体シンチレーター３mlを混合し、液体シンチレー
ションカウンターでその放射活性を測定する。スクアレ
ン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる
放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50，モル濃度
（Ｍ））で示した。
【００８７】実験例１ ラット酵素の調製 雄性スプレイグ−ドウリー[Sprague-Dawley（ＳＤ）]ラ
ット（６週令）を放血致死させた後、肝臓を摘出する。
肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、１５ml氷冷緩
衝液[１００mＭ リン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４），
１５mＭ ニコチンアミド，２mＭ ＭgＣl2]中でホモジナ
イズし、１０,０００×ｇで２０分（４℃）遠心分離す
る。得られた上清を更に１０５,０００×ｇで９０分
（４℃）遠心分離し、ついで沈渣を氷冷１００mＭリン
酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５,
０００×ｇで９０分（４℃）遠心分離する。このように
して得られた沈渣（ミクロソーム画分）を氷冷１００m
Ｍリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度
約４０mg/ml，ピアス社ＢＣＡプロテインアッセイキッ
トで測定）し、これを酵素液とした。
【００８８】実験例２ ヒト酵素の調製 １０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃，５％ＣＯ2存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨepＧ２（約１×１０9cells）を１０ml氷冷緩衝
液[１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４），３０
mＭニコチンアミド，２.５mＭ ＭgＣl2]に懸濁後、超音
波処理（３０秒間，２回）によって細胞を破砕する。得
られたソニケートより、実験例１と同様な操作によって
ミクロソーム画分を得る。これを氷冷１００mＭリン酸
カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg/m
l）し、これを酵素液とした。 〔コレステロール生合成阻害活性の測定法〕雄性ＳＤラ
ット（６週令）の肝臓を摘出してテイッシュチョッパー
で５００μmの厚さにスライスする。１％牛血清アルブ
ミン，１％グルコース，０.５μＣiの[２−14Ｃ]酢酸お
よび種々濃度の被験化合物を含むクレブス−リンゲル重
炭酸緩衝液（pＨ７.４）１mlと１５０〜２００mgのこの
肝スライスを３７℃、２時間インキュベーションする。
反応液よりコレステロールを抽出し、標識酢酸からのコ
レステロール合成量を調べ、被験化合物無添加の場合の
合成量と比較した。
【００８９】試験例１ 特願平３−１５１４８４号、特願平３−２８３０７３
号、特願平３−２８７９８４号および特開平１−３０８
２９０号に記載の方法に従って製造した化合物番号１−
２０および化合物番号２１（製造例１）についてスクア
レン合成酵素阻害活性を調べ、表１、表２および表３に
示すＩＣ50（Ｍ）を得た。
【００９０】
【表１】
【００９１】
【表２】
【００９２】
【表３】
【００９３】試験例２ ラット肝スライスを用いるアッセイ系で[２−14Ｃ]酢酸
からコレステロール生合成に及ぼす化合物番号２２（特
願平３−１５１４８４号に記載の実施例３９）（２０μ
Ｍ添加）および化合物番号６７、７４、７５の効果を調
べたところ、表４に示すように、コレステロールの生合
成を有意に阻害することが確認された。
【００９４】
【表４】
【００９５】試験例３ 下記製造例に従って製造した化合物についてスクアレン
合成酵素阻害活性を調べ表５〜表６に示すＩＣ50（Ｍ）
を得た。
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】製造例１ 化合物番号２１の製造 （１）テトライソプロピル ２−スチリルビニリデンビ
スホスホネートの製造四塩化チタン（2.8g）の四塩化炭
素（3.5ml）溶液を氷冷下撹拌しながらテトラヒドロフ
ラン（30ml）へ加えた。 この混合物にシンナムアルデヒ
ド（1.0g）およびテトライソプロピルメチレンジホスホ
ネート（2.6g）を加えた後、 氷冷下３０分間撹拌した。
さらに、この混合物にＮ−メチルモルホリン（1.5g）を
加え、室温で一夜撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液の順に洗浄後、 乾燥（MgSO4）した。
溶媒を留去し、テトライソプロピル ２−スチリルビニ
リデンビスホスホネートの結晶（1.25g, 36.0%）を得
た。 イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶、mp 103-104℃。 元素分析値：C22H36O6P2として 理論値：C,57.64; H,7.91 実測値：C,57.48; H,7.64
【００９９】（２）テトライソプロピル ４−フェニル
ブチリデン−１，１−ビスホスホネートの製造 テトライソプロピル ２−スチリルビニリデンビスホス
ホネート（4.0g）、 ５％パラジウム炭素（１ｇ）および
エタノール（200ml）の混合物を水素気流下２時間撹拌
した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液の溶媒を留去し
た。残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：１，v/v）で溶
出する画分からテトライソプロピル ４−フェニルブチ
リデン−１，１−ビスホスホネートの油状物（2.56g, 6
3.7%）を得た。 NMR（δ ppm, CDCl3）：1.29-1.33(24H,m), 1.75-2.05
(4H,m), 2.15(1H,tt,J=24.0,6.0HZ), 2.63(2H,t,J=7.2H
Z), 4.67-4.85(4H,m), 7.13-7.32(5H,m)。 元素分析値：C22H40O6P2として 理論値：C,57.13; H,8.72 実測値：C,56.83; H,8.93
【０１００】（３）４−フェニルブチリデン−１，１−
ビスホスホン酸の製造 テトライソプロピル ４−フェニルブチリデン−１，１
−ビスホスホネート（2.0g）のアセトニトリル（7ml）
溶液にブロモトリメチルシラン（3.0g）を加え、室温で
２日間撹拌した。反応混合物を水（10ml）で希釈し、 室
温で３０分間撹拌した後濃縮し、４−フェニルブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸の結晶（1.0g,78.7%）を得
た。 水−アセトンから再結晶した。無色プリズム晶、mp
191-192℃。 元素分析値：C10H16O6P2として 理論値：C,40.83; H,5.48 実測値：C,40.57; H,5.59 製造例２ 化合物番号２３の製造 １０−(フェニルチオ)デシルアミン(５．７８g)、オル
トギ酸エチル(８．０７g)およびジエチルホスファイト
[HP(O)(OC2H5)2](１５．０３g)の混合物を１５０℃で３
時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留す
る油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−酢酸エチル−メタノール(１５:１
５:１, v／v)で溶出する部分より１０−(フェニルチオ)
デシルアミノメチレンビスホスホン酸テトラエチルエス
テル(５．３３g,４４．４％)を油状物として得た。NMR
(δ ppm in CDCl3):1.26-1.45(14H,m), 1.35(12H,t,J=7
Hz), 1.57-1.68(3H,m), 2.82(2H,t,J=7 Hz), 2.92(2H,
t,J=7Hz), 3.25(1H,t,J=22 Hz),4.14-4.30(8H,m), 7.16
-7.36(5H,m)。 製造例３〜２８ 化合物番号２４〜４９の製造 製造例２と同様にして表７〜表１３の化合物を得た。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
【表９】
【０１０４】
【表１０】
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
【表１２】
【０１０７】
【表１３】
【０１０８】製造例２９ 化合物番号５０の製造 ６−(フェニルチオ)ヘキシルアミノメチレンビスホスホ
ン酸テトラエチルエステル(６．８５g)のジクロロメタ
ン(１００ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸
(２．６２g)を少量づつ３０分で加えた。反応混合物は
氷冷下に３時間かきまぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。減圧下に
溶媒を留去し、残留油状物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム−メタ
ノール(１０:１０:１、v／v)で溶出する部分より、６−
(フェニルスルフィニル)ヘキシルアミノメチレンビスホ
スホン酸テトラエチルエステル(５．８４g, ８２．６
％)を油状物として得た。NMR(δppm in CDCl3):1.21-1.
45(5H,m), 1.34(12H,t,J=7 Hz), 1.61-1.80(4H,m), 2.7
8(2H,t,J=7 Hz), 2.81(2H,t,J=7Hz), 3.23(1H,t,J=22 H
z), 4.13-4.29(8H,m), 7.50-7.56(3H,m), 7.58-7.65(2
H,m)。 製造例３０〜３８ 化合物番号５１〜５９の製造 製造例２９と同様にして表１４〜表１５の化合物を得
た。
【０１０９】
【表１４】
【０１１０】
【表１５】
【０１１１】製造例３９ 化合物番号６０の製造 ６−(フェニルスルフィニル)ヘキシルアミノメチレンビ
スホスホン酸テトラエチルエステル(１．７g)のアセト
ニトリル(２５ml)溶液にブロモトリメチルシラン(３．
０５g)を加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物に
水(０．７９ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間かきま
ぜ析出した固体をろ取した。この固体をメタノール（１
５ml)に懸濁し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液(２８％, ２．１１g)を加え、ついで水(２ml)および
エーテル(４５ml)を加えた。室温でさらに１時間かきま
ぜた後、析出結晶をろ取した。水−メタノールから再結
晶して６−(フェニルスルフィニル)ヘキシルアミノメチ
レンビスホスホン酸ジナトリウム塩(０．５７g, ３６
％)を得た。無色プリズム晶。融点:３００℃以上。 元素分析 C13H21NO7SP2Na2・3/2H2Oとして 計算値: C,33.20; H,5.14; N,2.98 分析値: C,33.45; H,4.93; N,3.01 製造例４０〜６７ 化合物番号６１〜８８ 製造例３９と同様にして表１６〜表１９の化合物を得
た。
【０１１２】
【表１６】
【０１１３】
【表１７】
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
【表１９】
【０１１６】製造例６８ 化合物番号８９の製造 １２−(フェニルチオ)ドデシルアミノメチレンビスホス
ホン酸テトラエチルエステル(１．１８g)のアセトニト
リル(１５ml)溶液にブロモトリメチルシラン(１．８７
g)を加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物に水
(０．５ml)を加え、さらに室温で１時間かきまぜた後減
圧下に濃縮した。残留物をメタノール−エーテル(１:
３,４０ml)に溶かし、ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液(２８％,１．５７g)および水(４ml)を加え、析出
結晶をろ取した。水−メタノールから再結晶して１２−
(フェニルチオ)ドデシルアミノメチレンビスホスホン酸
モノナトリウム塩(０．４９g,４８％)を得た。無色プリ
ズム晶。融点:３００℃以上。 元素分析 C19H34NO6SP2Na・1/2H2Oとして 計算値: C,45.78; H,7.08; N,2.81 分析値: C,46.00; H,7.01; N,2.73 製造例６９〜７２ 化合物番号９０〜９３の製造 製造例６８と同様にして表２０の化合物を得た。
【０１１７】
【表２０】
【０１１８】製造例７３ 化合物番号９４の製造 ４−フェノキシブチルアミノメチレンビスホスホン酸ジ
ナトリウム塩１水和物(２．０１g)および濃塩酸(１２m
l)の混合物を１時間室温でかきまぜた後、析出結晶をろ
取した。この結晶を水(５０ml)およびトリス(ヒドロキ
シメチル)アミノメタン(０．９５g)の混合物に加えた。
反応混合物は凍結乾燥に付し、４−フェノキシブチルア
ミノメチレンビスホスホン酸ジ[トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン]塩(２．２２g,７６．２％)を無色粉末
として得た。融点:９８〜１００℃。 元素分析 C19H41N3O13P2として 計算値： Ｃ，３９．２５； Ｈ，７．１１； Ｎ，
７．２３ 分析値： Ｃ，３９．１７； Ｈ，７．２５； Ｎ，
７．２５
【０１１９】製造例７４ 化合物番号９５の製造 ６−(フェニルチオ)ヘキシルアミノメチレンビスホスホ
ン酸テトラエチルエステル(１．４g)のアセトニトリル
(２０ml)溶液にブロモトリメチルシラン(２．６０g)を
加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物に水(０．
７ml)を加え、さらに室温で１時間かきまぜ析出した固
体をろ取した。この固体を水(４５ml)およびトリス(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタン(０．４６g)の混合物に加
えた。反応混合物は凍結乾燥に付し、６−(フェニルチ
オ)ヘキシルアミノメチレンビスホスホン酸ジ[トリス
(ヒドロキシメチル)アミノメタン]塩(１．１５g, ６
４．１％)を無色粉末として得た。融点:９２〜９４℃。 元素分析 C21H45N3O12SP2・1/2H2Oとして 計算値: C,39.75; H,7.31; N,6.62 分析値: C,39.93; H,7.39; N,6.47
【０１２０】製造例７５〜８０ 化合物番号９６〜１０
１の製造 製造例７４と同様にして表２１の化合物を得た。
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】製造例８１ 化合物番号１０２の製造 １１−(フェニルチオ)ウンデシルアミノメチレンビスホ
スホン酸テトラエチルエステル(２．４０g)のアセトニ
トリル(３５ml)溶液にブロモトリメチルシラン(３．９
０g)を加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物に水
(１．０ml)を加え、さらに室温で１時間かきまぜた後減
圧下に濃縮した。残留物をメタノール−エーテル(１:
３, ８０ml)に溶かし、ナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液(２８％, ３．３４g)および水(４ml)を加え、
析出結晶をろ取した。水−メタノールから再結晶して１
１−(フェニルチオ)ウンデシルアミノメチレンビスホス
ホン酸トリナトリウム塩(１．３３g, ５９．３％)を得
た。無色プリズム晶。融点:３００℃以上。 元素分析 C18H30NO6SP2Na3・1/2H2Oとして 計算値: C,40.91; H,5.91; N,2.65 分析値: C,40.85; H,6.14; N,2.54
【０１２３】製造例８２ 化合物番号１０３の製造 製造例８１と同様にして６−(１−メチル−１,２,３,４
−テトラゾール−５−イルチオ)ヘキシルアミノメチレ
ンビスホスホン酸トリナトリウム塩を得た。無色プリズ
ム晶。融点:３００℃以上。 元素分析 C9H18N5O6SP2Na3・H2Oとして 計算値: C,22.84; H,4.26; N,14.80 分析値: C,23.09; H,4.25; N,14.65
【０１２４】製造例８３ 化合物番号１０４の製造 メチレンビスホスホン酸テトライソプロピルエステル
(３．４４g)のジメトキシエタン(２５ml)に油性水素化
ナトリウム(６０％, ０．２４g)を加え、室温で１時間
かきまぜた後、(Ｅ,Ｅ)−ファルネシルブロミド(１．４
３g)のジメトキシエタン(５ml)溶液を０℃で滴下した。
反応混合物は、室温で１時間かきまぜた後水に注いで酢
酸エチルで抽出した。有機層は水洗、乾燥(MgSO4)後減
圧下に溶媒を留去し、残留油状物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム
（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ，Ｅ）−
ファルネシルメチレンビスホスホン酸テトライソプロピ
ルエステル（１．６７ｇ，６０．９％）を油状物として
得た。NMR(δ ppm in CDCl3)：1.34(18H,d,J=6Hz)，1.3
5(6H,d,J=6Hz)，1.60(6H,s),1.64(3H,s)，1.68(3H,s)，
1.95-2.08(8H,m)，2.17(1H,tt,J=6&24Hz)，2.61(1H,tt,
J=7&17Hz)，4.78(4H,sextet,J=6Hz)，5.06-5.14(2H,
m)，5.35(1H,t,J=7Hz)。
【０１２５】製造例８４ 化合物番号１０５の製造 製造例８３と同様にして、（Ｅ）−ゲラニルメチレンビ
スホスホン酸テトライソプロピルエステル（５２．１
％）を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl3)：1.34
(18H,d,J=6Hz)，1.35(6H,d,J=6Hz)，1.60(3H,s),1.64(3
H,s)，1.68(3H,d,J=1Hz)，1.93-2.13(4H,m)，2.17(1H,t
t,J=6&24Hz)，2.60(1H,tt,J=7&17Hz)，4.78(4H,sextet,
J=6Hz)，5.05-5.13(1H,m)，5.35(1H,t,J=7Hz)。
【０１２６】製造例８５ 化合物番号１０６の製造 （Ｅ,Ｅ）−ファルネシルメチレンビスホスホン酸テト
ライソプロピルエステル（３．０ｇ）のアセトニトリル
（４０ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラン（５．０２
ｇ）を加え室温で１５時間かきまぜた。反応混合物に水
（１．３ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間かきまぜた
後減圧下に濃縮した。残留物をメタノール−エーテル
（１：３，６０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液（２８％，４．２２ｇ）および水（２
ｍｌ）を加え、析出結晶をろ取した。水−メタノールか
ら再結晶して（Ｅ，Ｅ）−ファルネシルメチレンビスホ
スホン酸トリナトリウム塩（０．０９ｇ，３．０％）を
得た。無色プリズム晶。融点：３００℃以上。 元素分析 C16H27O6P2Na3・5/2H2O として 計算値： C,39.11；H,6.56 分析値： C,39.04；H,6.42
【０１２７】製造例８６ 化合物番号１０７の製造 （Ｅ，Ｅ）−ファルネシルメチレンビスホスホン酸テト
ライソプロピルエステル（５．８６ｇ）のエタノール
（５０ｍｌ）−酢酸（１３ｍｌ）溶液に二酸化白金（Ｐ
ｔＯ2）（０．１ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元
を行った。触媒をろ別し、ろ液は水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で洗浄後乾燥(MgSO4)、溶媒を留去して
４，８，１２−トリメチルトリデシリデン−１，１−ビ
スホスホン酸テトライソプロピルエステル（５．５８
ｇ，９４．３％）を油状物として得た。 元素分析 C28H60O6P2 として 計算値： C,60.63；H,10.90 分析値： C,60.53；H,10.82
【０１２８】製造例８７ 化合物番号１０８の製造 ４，８，１２−トリメチルトリデシリデン−１，１−ビ
スホスホン酸テトライソプロピルエステル（３．０ｇ）
のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液にブロモトリメチル
シラン（４．９７ｇ）を加え室温で１５時間かきまぜ
た。反応混合物に水（１．３ｍｌ）を加え、さらに室温
で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物をメタ
ノール−エーテル（１：３，６０ｍｌ）に溶かし、ナト
リウムメトキシドのメタノール溶液（２８％，４．１７
ｇ）および水（２ｍｌ）を加え、析出結晶をろ取した。
水−メタノールから再結晶して４，８，１２−トリメチ
ルトリデシリデン−１，１−ビスホスホン酸ジナトリウ
ム塩（１．４１ｇ，５８．１％）を得た。無色プリズム
晶。融点：３００℃以上。 元素分析 C16H34O6P2Na2・H2O として 計算値： C,42.86；H,8.09 分析値： C,43.00；H,8.04
【０１２９】製造例８８ 化合物番号１０９の製造 亜リン酸（Ｈ3ＰＯ3）（４．０ｇ）を五塩化リン（１
０．１６ｇ）およびクロロベンゼン（１５ｍｌ）の混合
物に加え、室温で１０分かきまぜた。ついで６−（２−
ピリジルチオ）カプロン酸（７．３３ｇ）を加え、１１
０℃で３時間かきまぜた。クロロベンゼン層を除き、残
留するシロップに水（２０ｍｌ）を加えた。この混合物
を還流下に１時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を
アセトン−エタノールで処理して無色結晶（１．０８
ｇ）を得た。この結晶をメタノール（８ｍｌ）に懸濁
し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％，
４．１９ｇ）、ついで水（０．５ｍｌ）およびエーテル
（２０ｍｌ）を加え室温で１時間かきまぜた後、析出結
晶をろ取した。水−メタノールから再結晶して１−ヒド
ロキシ−６−（２−ピリジルチオ）ヘキサン−１，１−
ビスホスホン酸トリナトリウム塩（１．５２ｇ，１０．
７％）を得た。無色プリズム晶。融点：３００℃以上。 元素分析 C11H16NO7SP2Na3 として 計算値： C,30.22；H,3.69；N,3.20 分析値： C,29.92；H,3.99；N,3.39
【０１３０】製造例８９ 化合物番号１１０の製造 ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニル）ブチルアミノメチ
レン−１，１−ビスホスホン酸テトラエチルエステル
（２．０ｇ）および濃塩酸（５０ｍｌ）の混合物を還流
下に１０時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、
残留物をアセトン−エタノールで処理して無色粉末を得
た。この粉末をエタノール−アセトンから再結晶して、
４−（フェニルアミノ）ブチルアミノメチレン−１，１
−ビスホスホン酸塩酸塩（１．０ｇ，６１．０％）を得
た。融点：１８７−１８９℃。 元素分析 C11H20N2O6P2・HCl・1/2(CH3)2CO として 計算値： C,37.19；H,5.99；N,6.94 分析値： C,37.51；H,6.29；N,7.00
【０１３１】製造例９０ 化合物番号１１１の製造 （Ｅ，Ｅ）−ファルネシルアミノメチレンビスホスホン
酸テトラエチルエステル（２．５０ｇ）のアセトニトリ
ル（２５ｍｌ）溶液にブロモトリメチルシラン（２．２
６ｇ）を加え室温で３日間かきまぜた。反応混合物に水
（０．７ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間かきまぜ析
出した固体をろ取した。この固体をメタノール（１５ｍ
ｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（２８％，０．５０ｇ）を加え、ついで水（２ｍｌ）お
よびエーテル（４５ｍｌ）を加えた。室温でさらに１時
間かきまぜた後、析出結晶をろ取した。水−メタノール
から再結晶して（Ｅ，Ｅ）−ファルネシルアミノメチレ
ンビスホスホン酸モノエチルエステル モノナトリウム
塩（０．３２ｇ，１４％）を得た。無色プリズム晶。融
点：１８８−１８９℃。 元素分析 C18H34NO6P2Na・H2O として 計算値： C,46.65；H,7.83；N,3.02 分析値： C,47.04；H,7.91；N,3.12
【０１３２】製造例９１ 化合物番号１１２の製造 （Ｅ，Ｅ）−ファルネシルアミノメチレンビスホスホン
酸テトラエチルエステル（２．４２ｇ）のエタノール
（２５ｍｌ）溶液を、水酸化ナトリウム（０．４０ｇ）
のエタノール（２５ｍｌ）溶液に加え、還流下に４時間
かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物は水
（５．０ｍｌ）に溶かしイオン交換カラムクロマトグラ
フィー[アンバーライト CG-50(H+ 型)]に付し、（Ｅ，
Ｅ）−ファルネシルアミノメチレンビスホスホン酸ジエ
チルエステル ジナトリウム塩（０．７５ｇ，２９％）
を得た。無色粉末。融点：１１６−１１８℃。 元素分析 C20H37NO6P2Na2・5/2H2O として 計算値： C,44.45；H,7.83；N,2.59 分析値： C,44.08；H,7.60；N,2.59
【０１３３】製造例９２ 化合物番号１１３の製造 製造例９０と同様にして、６−（フェニルチオ）ヘキシ
ルアミノメチレンビスホスホン酸モノエチルエステル
モノナトリウム塩を得た。無色プリズム晶。融点：２８
２−２８４℃。 元素分析 C15H26NO6SP2Na・H2O として 計算値： C,39.91；H,6.25；N,3.10 分析値： C,39.57；H,6.13；N,3.27
【０１３４】製造例９３ 化合物番号１１４の製造 製造例９１と同様にして、６−（フェニルチオ）ヘキシ
ルアミノメチレンビスホスホン酸ジエチルエステル モ
ノナトリウム塩を得た。無色粉末。融点：１２５−１２
７℃。 元素分析 C17H30NO6SP2Na として 計算値： C,44.25；H,6.55；N,3.04 分析値： C,44.11；H,6.73；N,3.27
【０１３５】参考例１ 炭酸カリウム(１４．５５g)をチオフェノール(９．６７
g)および１,１０−ジブロモデカン(２６．３３g)のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２０ml)溶液に加え、室温
で３時間かきまぜた。ついで、フタルイミドカリウム
(１６．２５g)を混合物に加え、さらに１００℃で３時
間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後減圧下
に溶媒を留去し、残留する油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:
３,v／v)で溶出し、Ｎ−[(１０−フェニルチオ)デシル]
フタルイミド(１０．３１g,２９．７％)を得た。イソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点:６１−６２℃。 参考例２〜６ 参考例１と同様にして表２２の化合物を得た。
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】参考例７ 炭酸カリウム(９．９５g)を２−メルカプトピリミジン
(６．７３g)および１,７−ジブロモヘプタン(１５．４
８g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８５ml)溶液に加
え、室温で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Ｍg
ＳＯ4)後減圧下に溶媒を留去し、残留する油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
−ヘキサン(１:４,v／v)で溶出し、２−(７−ブロモヘ
プチルチオ)ピリミジン(８．５g)を油状物として得た。
この油状物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４５ml)に
溶かし、フタルイミドカリウム(５．４４g)を加え、１
００℃で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)後減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−[７−(２−ピリミジ
ニルチオ)ヘプチル]フタルイミド(１０．３６g,４８．
６％)を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl3) : 1.
33-1.49(6H,m), 1.61-1.76(4H,m), 3.13(2H,t,J=7Hz),
3.68(2H,t,J=7Hz), 6.93(1H,t,J=5Hz), 7.68-7.74(2H,
m), 7.79-7.86(2H,m), 8.49(2H,d,J=5Hz)。
【０１３８】参考例８ 参考例７と同様にしてＮ−[８−(２−ピリミジニルチ
オ)オクチル]フタルイミドを油状物として得た。収率４
８．１％。NMR(δ ppm in CDCl3) : 1.26-1.51(8H,m),
1.59-1.79(4H,m), 3.13(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,t,J=7H
z), 6.94(1H,t,J=5Hz), 7.69-7.75(2H,m), 7.80-7.87(2
H,m), 8.51(2H,d,J=5Hz)。
【０１３９】参考例９ 参考例７と同様にしてＮ−[９−(２−ピリミジニルチ
オ)ノニル]フタルイミドを油状物として得た。収率４
６．５％。NMR (δ ppm in CDCl3) : 1.23-1.47(10H,
m), 1.60-1.79(4H,m), 3.13(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,t,J
=7Hz), 6.94(1H,t,J=5Hz), 7.69-7.75(2H,m), 7.81-7.8
7(2H,m), 8.51(2H,d,J=5Hz)。
【０１４０】参考例１０ 参考例７と同様にしてＮ−[１０−(２−ピリミジニルチ
オ)デシル]フタルイミドを油状物として得た。収率４
６．８％。NMR(δ ppm in CDCl3) : 1.19-1.47(12H,m),
1.61-1.79(4H,m), 3.14(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,t,J=7H
z), 6.94(1H,t,J=5Hz), 7.69-7.75(2H,m), 7.81-7.87(2
H,m), 8.51(2H,d,J=5Hz)。
【０１４１】参考例１１ 炭酸カリウム(８．２９g)を２−ナフタレンチオール
(８．０１g)および１−ブロモ−６−クロロヘキサン
(９．９８g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６５ml)溶
液に加え、室温で３時間かきまぜた。ついで、フタルイ
ミドカリウム(９．２６g)を混合物に加え、さらに１０
０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ
4)後減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−[６−(２−ナフチルチ
オ)ヘキシル]フタルイミド(１８．５６g,９５．３％)を
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色板状
晶。融点:１０９−１１０℃。
【０１４２】参考例１２〜１９ 参考例１１と同様にして表２３の化合物を得た。
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】参考例２０ 参考例１１と同様にしてＮ−[６−(２−チアゾリルチ
オ)ヘキシル]フタルイミドを油状物として得た。収率９
０．５％。NMR(δ ppm in CDCl3) :1.33-1.58(4H,m),
1.62-1.83(4H,m), 3.20(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,t,J=7H
z), 7.20(1H,t,J=3Hz), 7.66(1H,d,J=３Hz), 7.69-7.75
(2H,m), 7.80-7.87(2H,m)。
【０１４５】参考例２１ 参考例１１と同様にしてＮ−[６−(１−メチル−２−イ
ミダゾリルチオ)ヘキシル]フタルイミドを油状物として
得た。収率９０．７％。NMR(δ ppm in CDCl3) :1.30-
1.50(4H,m), 1.67(4H,m), 3.06(2H,t,J=7Hz), 3.61(3H,
s), 3.67(2H,t,J=7Hz), 6.92(1H,d,J=1Hz), 7.05(1H,d,
J=1Hz), 7.69-7.75(2H,m), 7.80-7.87(2H,m)。
【０１４６】参考例２２ 参考例１１と同様にしてＮ−[６−(イミダゾロ[１,２−
a]ピリジン−５−イルチオ)ヘキシル]フタルイミドを油
状物として得た。収率６１．５％。NMR(δ ppmin CDC
l3) :1.31-1.57(4H,m), 1.68(4H,m), 2.99(2H,t,J=7H
z),3.68(2H,t,J=7Hz), 6.88(1H,d,J=7Hz), 7.16(1H,dd,
J=7&9Hz), 7.57(1H,d,J=9Hz), 7.69(1H,s),7.69-7.76(2
H,m), 7.82(1H,s), 7.80-7.87(2H,m)。
【０１４７】参考例２３ アセトアニリド（７．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６０
％，２．４５ｇ）を加え０℃で１５分かきまぜた後、Ｎ
−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１５．３ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を滴下
した。混合物は室温で４時間かきまぜた後、水に注いで
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留物は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホ
ルム（１：９，ｖ／ｖ）で溶出し、Ｎ−[４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチル]フタルイミド
（９．２１ｇ，５２．９％）を得た。イソプロピルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８３−８
４℃。
【０１４８】参考例２４ Ｎ−[（１０−フェニルチオ）デシル]フタルイミド（１
０．１ｇ）、ヒドラジン１水和物（２．５６ｇ）および
エタノール（７５ｍｌ）の混合物を還流下に１時間加熱
した。析出結晶をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留油状物を減圧蒸留に付し、１０−フェニルチオデシル
アミン（５．７８ｇ，８５．３％）を油状物として得
た。沸点 １７４−１７６℃（０．８ｍｍＨｇ）。 参考例２５〜４３ 参考例２４と同様にして表２４〜表２５の化合物を得
た。
【０１４９】
【表２４】
【０１５０】
【表２５】
【０１５１】参考例４４ Ｎ−[６−（ｓ−トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３
−イルチオ）ヘキシル]フタルイミド（１６．５ｇ）、
ヒドラジン１水和物（４．３４ｇ）およびエタノール
（１３５ｍｌ）の混合物を還流下に１時間加熱した。析
出結晶をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、６−（ｓ−ト
リアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−３−イルチオ）ヘキシ
ルアミンを油状物として得た。収率８７．５％。NMR(δ
ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ３）：１．２３−１．５８（６
Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，
ｍ），２，６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１＆７＆９Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１５２】参考例４５ 参考例４４と同様にして６−（イミダゾロ［１，２−
ａ]ピリジン−５−イルチオ）ヘキシルアミンを油状物
として得た。収率９５．９％。NMR(δppm in CDCl3):1.
24-1.53(6H,m),1.39(2H,s),1.59-1.75(2H,m),2.68(2H,
t,J=7Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),6.87(1H,dd,J=1&7Hz),7.15
(1H,dd,J=7&9Hz),7.56(1H,d,J=9Hz),7.69(1H,d,J=1Hz),
7.83(1H.s)。
【０１５３】参考例４６ 参考例４４と同様にして６−（２−ベンゾチアゾリルチ
オ）ヘキシルアミンを油状物として得た。収率７８．３
％。NMR(δppm in CDCl3):1.27-1.58(6H,m),1.37(2H,
s),1.84(2H,m),2.69(2H,t,J=7Hz),3.35(2H,t,J=7Hz),7.
29(1H,dt,J=1&8Hz),7.42(1H,dt,J=1&8Hz),7.76(1H,dd,J
=1&8Hz),7.87(1H,d,J=7Hz)。
【０１５４】参考例４７ Ｎ−[４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチ
ル]フタルイミド（９．２ｇ）、ヒドラジン１水和物
（１０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物
を還流下に１時間加熱した。析出結晶をろ別し、ろ液を
減圧下に濃縮し、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルア
ミノ）ブチルアミン（４．５５ｇ，８０．７％）を油状
物として得た。NMR(δppm in CDCl3):1.35-1.65(4H,m),
1.60(2H,s),1.83(3H,s),2.69(2H,t,J=7Hz),3.71(2H,t,J
=7Hz),7.33-7.48(3H,m)。
【０１５５】
【発明の効果】本発明によれば、高コレステロール血症
治療剤として有用なスクアレン合成酵素阻害剤およびス
クアレン合成酵素阻害活性を有する新規化合物が提供さ
れる。
フロントページの続き (72)発明者 小田 恒夫 京都府京都市伏見区久米町656番地

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １，１−ビスホスホン酸化合物、その低
    級アルキルエステルまたはその塩を含有するスクアレン
    合成酵素阻害剤。
  2. 【請求項２】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （I） 【化１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素または低級アル
    キル基を、Ａは水素、ハロゲン、ニトロ、置換されてい
    てもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、
    置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
    アミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されてい
    てもよいチオール基、Ｒa−ＳＯ−、Ｒa−ＳＯ2−、Ｒa
    −ＣＳ−（式中、Ｒaは置換されていてもよい炭化水素
    基を示す） または置換されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは水
    素、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素基、置換
    されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
    カルボキシル基を示す]で表される化合物である請求項
    １記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  3. 【請求項３】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （II） 【化２】 [式中、Ａ'は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていて
    もよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置
    換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいア
    ミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていて
    もよいチオール基、Ｒa−ＳＯ−、Ｒa−ＳＯ2−（式
    中、Ｒaは置換されていてもよい炭化水素基を示す）ま
    たは置換されていてもよいカルボキシル基を示し、他の
    記号は上記と同意義]で表される化合物である請求項１
    記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  4. 【請求項４】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （III） 【化３】 [式中、Ｚ1は置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
    れていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
    よいチオール基、Ｒa−ＳＯ2−またはＲa−ＣＳ−（式
    中、Ｒaは置換されていてもよい炭化水素基を示す）
    を、Ｚ2は水素、水酸基、ハロゲンまたは置換されてい
    てもよいアミノ基を示し、他の記号は上記と同意義]で
    表される化合物である請求項１記載のスクアレン合成酵
    素阻害剤。
  5. 【請求項５】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （IV） 【化４】 [式中、Ｙ1は置換されていてもよいＣ1-20アルキル基、
    置換されていてもよいＣ2-20アルケニル基、置換されて
    いてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ
    7-19アラルキル基、置換されていてもよいアシル基、置
    換されていてもよい複素環基、アミノ酸残基または２〜
    １００個のアミノ酸からなるペプチジル基を、Ｒ5は水
    素または低級アルカノイル基を示し、他の記号は上記と
    同意義]で表される化合物である請求項１記載のスクア
    レン合成酵素阻害剤。
  6. 【請求項６】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （V） 【化５】 [式中、Ｙ2は置換されていてもよい直鎖または分枝状の
    Ｃ1-7アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロア
    ルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基また
    は置換されていてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子また
    は酸化されていてもよい硫黄原子を、ｎ1は１〜２０の
    整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表される化合
    物である請求項５記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  7. 【請求項７】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （VI） 【化６】 [式中、Ｙ3は置換されていてもよい環状基を、ｎ2は２
    〜１５の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表さ
    れる化合物である請求項５記載のスクアレン合成酵素阻
    害剤。
  8. 【請求項８】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （VII） 【化７】 [式中、Ｙ4は置換されていてもよいアルキル基を示し、
    他の記号は上記と同意義]で表される化合物である請求
    項５記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  9. 【請求項９】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般式
    （VIII） 【化８】 [式中、Ｙ5はＣ5-20アルキル基を示し、他の記号は上記
    と同意義]で表される化合物である請求項５記載のスク
    アレン合成酵素阻害剤。
  10. 【請求項１０】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（IX） 【化９】 [式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって置換されて
    いてもよい炭化水素基を、ｎ3は２〜１０の整数を示
    し、他の記号は上記と同意義]で表される化合物である
    請求項１記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  11. 【請求項１１】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（X） 【化１０】 [式中、Ｒ8は水素または水酸基を、Ｙ6は水素、置換さ
    れていてもよいアルキル基または置換されていてもよい
    フェニル基を、ｎ4は０〜１０の整数(ただし、Ｒ8が水
    酸基のときはｎ4は０でない)を示し、他の記号は上記と
    同意義]で表される化合物である請求項１記載のスクア
    レン合成酵素阻害剤。
  12. 【請求項１２】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（XI） 【化１１】 [式中、Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル基または−ＣＯＮＨ2
    を、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基または
    置換されていてもよいフェニル基を、Ｙ7は直鎖または
    分枝状のＣ1-6アルキル基、Ｃ5-7シクロアルキル基、置
    換されていてもよいフェニル基または置換されていても
    よい５または６員複素環基を、ｍは０〜２の整数を示
    し、他の記号は上記と同意義]で表される化合物である
    請求項１記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  13. 【請求項１３】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（XII） 【化１２】 [式中、Ｙ8は置換されていてもよい複素環基を、ｎ5は
    ２〜６の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表さ
    れる化合物である請求項１記載のスクアレン合成酵素阻
    害剤。
  14. 【請求項１４】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（XIII） 【化１３】 [式中、Ｙ9は置換されていてもよい環状基を、ｎ6は０
    〜１５の整数を示し、他の記号は上記と同意義]で表さ
    れる化合物である請求項１記載のスクアレン合成酵素阻
    害剤。
  15. 【請求項１５】 １，１−ビスホスホン酸化合物が一般
    式（XIV） 【化１４】 [式中、Ｙ10はフェニル、ピリジルまたはピリミジニル
    を、ｎ7は４〜１２の整数を示し、他の記号は上記と同
    意義]で表される化合物である請求項７記載のスクアレ
    ン合成酵素阻害剤。
  16. 【請求項１６】 一般式（XIV）中、ｎ7が４〜１０の整
    数である請求項１５記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  17. 【請求項１７】 一般式（XIV）中、Ｙ10がフェニル、
    ＸがＳ、ｎ7が７、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水
    素である請求項１６記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  18. 【請求項１８】 一般式（XIV）中、Ｙ10がフェニル、
    ＸがＳ、ｎ7が１０、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
    水素である請求項１６記載のスクアレン合成酵素阻害
    剤。
  19. 【請求項１９】 一般式（XIV）中、Ｙ10がフェニル、
    ＸがＳＯ、ｎ7が９、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
    水素である請求項１６記載のスクアレン合成酵素阻害
    剤。
  20. 【請求項２０】 一般式（XIV）中、Ｙ10がフェニル、
    ＸがＳＯ、ｎ7が１０、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
    が水素である請求項１６記載のスクアレン合成酵素阻害
    剤。
  21. 【請求項２１】 一般式（XV） 【化１５】 [式中、ｎ8は１１〜１５の整数を示し、他の記号は上記
    と同意義]で表される化合物またはその塩。
  22. 【請求項２２】 一般式（XVI） 【化１６】 [式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物または
    その塩。
  23. 【請求項２３】 一般式（XXXII） 【化１７】 [式中、Ｄは置換されていてもよい炭化水素基を、ｎ9は
    ０または１を示し、他の記号は上記と同意義]で表され
    る化合物またはその塩。
  24. 【請求項２４】 Ｄが一般式 【化１８】 [式中、ｎ10は１〜３の整数を示す]で表される基である
    請求項２３記載の化合物またはその塩。
  25. 【請求項２５】 Ｄが一般式 【化１９】 [式中の記号は上記と同意義]で表される基である請求項
    ２３記載の化合物またはその塩。
  26. 【請求項２６】 １，１−ビスホスホン酸化合物が請求
    項２１〜２５のいずれか１記載の化合物である請求項１
    記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  27. 【請求項２７】 Ｙ3が、Ｃ3-7シクロアルキル基、
    直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基、ハロゲンま
    たはメチレンジオキシで置換されていてもよく、また１
    〜４個の窒素原子を含む５〜６員芳香族複素環が縮合し
    ていてもよいＣ6-14アリール基または直鎖状もしくは
    分枝状のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく、ま
    たベンゼン環が縮合していてもよい１〜２個の窒素原子
    および１個の硫黄原子を含む５〜６員芳香族複素環基ま
    たは１〜４個の窒素原子を含む５〜６員芳香族複素環基
    である請求項７記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  28. 【請求項２８】 Ｙ3が、フェニル基またはＣ1-4ア
    ルキル基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子お
    よび１個の硫黄原子を含む５〜６員芳香族複素環基もし
    くは１〜４個の窒素原子を含む５〜６員芳香族複素環基
    である請求項７記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  29. 【請求項２９】 Ｙ4がフェニル基またはＣ1-4アルコキ
    シフェニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
    状のＣ1-7アルキル基である請求項８記載のスクアレン
    合成酵素阻害剤。
  30. 【請求項３０】 １，１−ビスホスホン酸化合物、その
    低級アルキルエステルまたはその塩を含有する高コレス
    テロール血症治療剤。
JP4295692A 1991-11-06 1992-11-05 スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途 Pending JPH06172372A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4295692A JPH06172372A (ja) 1991-11-06 1992-11-05 スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28959391 1991-11-06
JP3-289593 1991-11-06
JP4-265895 1992-10-05
JP26589592 1992-10-05
JP4295692A JPH06172372A (ja) 1991-11-06 1992-11-05 スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06172372A true JPH06172372A (ja) 1994-06-21

Family

ID=27335416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4295692A Pending JPH06172372A (ja) 1991-11-06 1992-11-05 スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH06172372A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508459A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー 骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539324A (en) * 1976-05-13 1978-01-27 Procter & Gamble Treating composition
JPS5437829A (en) * 1977-08-29 1979-03-20 Nissan Chem Ind Ltd Disulfonic acid type herbicidal and insecticidal agents
JPS54135724A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of amino-methylenedisulfonic acid derivative
JPS55111495A (en) * 1979-02-13 1980-08-28 Symphar Sa Diphosphonate derivative and drug containing same
JPS5942395A (ja) * 1982-07-29 1984-03-08 サノフイ メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法
JPH0222285A (ja) * 1988-03-31 1990-01-25 Symphar Sa フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物
JPH03112994A (ja) * 1989-09-14 1991-05-14 Symphar Sa ジホスホン酸エステル誘導体およびその製造方法
JPH05239075A (ja) * 1991-08-27 1993-09-17 Eisai Co Ltd 含リンイソプレノイド誘導体

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539324A (en) * 1976-05-13 1978-01-27 Procter & Gamble Treating composition
JPS5437829A (en) * 1977-08-29 1979-03-20 Nissan Chem Ind Ltd Disulfonic acid type herbicidal and insecticidal agents
JPS54135724A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of amino-methylenedisulfonic acid derivative
JPS55111495A (en) * 1979-02-13 1980-08-28 Symphar Sa Diphosphonate derivative and drug containing same
JPS5942395A (ja) * 1982-07-29 1984-03-08 サノフイ メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法
JPH0222285A (ja) * 1988-03-31 1990-01-25 Symphar Sa フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物
JPH03112994A (ja) * 1989-09-14 1991-05-14 Symphar Sa ジホスホン酸エステル誘導体およびその製造方法
JPH05239075A (ja) * 1991-08-27 1993-09-17 Eisai Co Ltd 含リンイソプレノイド誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508459A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー 骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086556C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения
EP0541037A2 (en) Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
JP3072390B2 (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
US7208481B2 (en) Aminodiphosphonate apolipoprotein E modulators
WO2010033981A2 (en) 5-azaindole bisphosphonates
JPH06172372A (ja) スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
AU740355B2 (en) Novel Methylenebisphosphonic Acid Derivatives
EP0491374B1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
AU652384B2 (en) Novel benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids
JPH05178871A (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
JPH04356496A (ja) ホスホン酸誘導体およびその医薬
JPH05178869A (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
MXPA00003850A (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
CZ20001245A3 (cs) Anhydridové deriváty kyseliny methylenbisfosfonové, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040120