JPH061768A - キノリン誘導体のフマル酸塩 - Google Patents
キノリン誘導体のフマル酸塩Info
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- JPH061768A JPH061768A JP4159318A JP15931892A JPH061768A JP H061768 A JPH061768 A JP H061768A JP 4159318 A JP4159318 A JP 4159318A JP 15931892 A JP15931892 A JP 15931892A JP H061768 A JPH061768 A JP H061768A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（１）
〔式中、Ａは下記式（２）又は（３）を示し、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３は水素原子又はフェニル基を示す〕 で表されるキノリン誘導体のフマル酸塩。 【効果】上記のキノリン誘導体のフマル酸塩は、経口吸
収性に優れ、かつ水に対する溶解度が向上している。従
って癌化学療法においてその有用性が期待される制癌効
果増強剤として臨床上非常に有益な化合物である。
２，Ｒ３は水素原子又はフェニル基を示す〕 で表されるキノリン誘導体のフマル酸塩。 【効果】上記のキノリン誘導体のフマル酸塩は、経口吸
収性に優れ、かつ水に対する溶解度が向上している。従
って癌化学療法においてその有用性が期待される制癌効
果増強剤として臨床上非常に有益な化合物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、特に制癌効果
増強活性を有するキノリン誘導体のフマル酸塩に関す
る。
増強活性を有するキノリン誘導体のフマル酸塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び課題】癌患者は年々増加し、我が国に
おいては癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の
治療、とりわけ癌の化学療法に関する関心は高い。しか
し、多大な努力にも関わらず現在まで有効な薬剤の開発
は非常に少ないのが現状である。この癌に対する化学療
法の臨床における最大の問題点の一つに、癌細胞の各種
制癌剤に対する耐性化の問題がある。すなわち、例えば
アドリアマイシンに耐性を示す細胞は他の多くの抗癌剤
にも耐性を示し、癌の治療を非常に困難なものにしてい
る。この多剤耐性の現象は癌細胞がその細胞表面にＰ糖
蛋白と呼ばれる蛋白を多く発現し、この蛋白による抗癌
剤の細胞外への排出促進によるとされている。よって、
このＰ糖蛋白の働きを阻害し、耐性癌に対し耐性克服作
用すなわち強い制癌効果増強作用を有する臨床応用可能
な毒性の少ない薬剤の開発が強く望まれていた。本発明
者等は、上記観点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の化
合物およびその塩がこの耐性癌に対し、強い制癌効果増
強作用を示し、かつ低毒性・低副作用を有することを見
い出し、先に報告した（特開平３−１０１６６２）。こ
れら化合物は主にキノリン誘導体であり、塩基性アミン
を有する非常に脂溶性の高い化合物群である。これら化
合物を実際臨床に用いる際に、投与法としては経口剤ま
たは注射剤としての使用が考えられるが、先に述べたよ
うにこれら化合物は物性的制約から、経口吸収性または
水に対する溶解性が問題となる。よって、これら活性化
合物の物性を改良した経口吸収性の良い、かつ水溶性の
高い化合物の創製が望まれていた。
おいては癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の
治療、とりわけ癌の化学療法に関する関心は高い。しか
し、多大な努力にも関わらず現在まで有効な薬剤の開発
は非常に少ないのが現状である。この癌に対する化学療
法の臨床における最大の問題点の一つに、癌細胞の各種
制癌剤に対する耐性化の問題がある。すなわち、例えば
アドリアマイシンに耐性を示す細胞は他の多くの抗癌剤
にも耐性を示し、癌の治療を非常に困難なものにしてい
る。この多剤耐性の現象は癌細胞がその細胞表面にＰ糖
蛋白と呼ばれる蛋白を多く発現し、この蛋白による抗癌
剤の細胞外への排出促進によるとされている。よって、
このＰ糖蛋白の働きを阻害し、耐性癌に対し耐性克服作
用すなわち強い制癌効果増強作用を有する臨床応用可能
な毒性の少ない薬剤の開発が強く望まれていた。本発明
者等は、上記観点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の化
合物およびその塩がこの耐性癌に対し、強い制癌効果増
強作用を示し、かつ低毒性・低副作用を有することを見
い出し、先に報告した（特開平３−１０１６６２）。こ
れら化合物は主にキノリン誘導体であり、塩基性アミン
を有する非常に脂溶性の高い化合物群である。これら化
合物を実際臨床に用いる際に、投与法としては経口剤ま
たは注射剤としての使用が考えられるが、先に述べたよ
うにこれら化合物は物性的制約から、経口吸収性または
水に対する溶解性が問題となる。よって、これら活性化
合物の物性を改良した経口吸収性の良い、かつ水溶性の
高い化合物の創製が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、活性化合物の多く
は塩基性アミン構造を有している事に着目し、各種酸と
の塩を形成させることにより物性の改善を試みた。これ
らの中で、活性化合物の代表であるキノリン誘導体のフ
マル酸塩が特に物性の改善が顕著で、経口吸収性に優
れ、ある程度の水溶性を有している事を見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は下記一般式（１）
［化５］
を解決するために鋭意検討した結果、活性化合物の多く
は塩基性アミン構造を有している事に着目し、各種酸と
の塩を形成させることにより物性の改善を試みた。これ
らの中で、活性化合物の代表であるキノリン誘導体のフ
マル酸塩が特に物性の改善が顕著で、経口吸収性に優
れ、ある程度の水溶性を有している事を見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は下記一般式（１）
［化５］
【０００４】
【化５】 （式中、Ａは下記式（２）［化６］または下記式（３）
［化７］を示す。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3はお互い独立に
水素原子またはフェニル基を示す。）で表されるキノリ
ン誘導体のフマル酸塩である。
［化７］を示す。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3はお互い独立に
水素原子またはフェニル基を示す。）で表されるキノリ
ン誘導体のフマル酸塩である。
【０００５】
【化６】
【０００６】
【化７】 ここで、これらキノリン誘導体のフマル酸塩を製造する
には、通常用いられる有機アミンと有機酸との塩形成法
でよい。すなわち、フリーのキノリン誘導体（フリーの
キノリン誘導体は例えば特開平３−１０１６６２の方法
等で製造することができる。）とフリーのフマル酸をそ
れぞれ独立に適当な溶媒に溶解させるか、無溶媒で混合
し、生成する塩を分離する方法である。ここで溶媒とし
てはそれぞれにある程度溶解性を有しているものなら特
に限定されないが、水溶媒またはメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒、アセトン、酢酸エチル、アセト
ニトリル等の一般有機溶媒またはそれらの混合溶媒等が
挙げられる。温度としては用いる溶媒の融点から沸点ま
で使用可能であるが、通常３０゜Ｃ〜１００゜Ｃで混合
した後、冷却し、濾過等で塩を分離する。また、それぞ
れの混合比は特に規定は無いが通常０．５から１０倍ま
で使用できる。その際生成する塩におけるフマル酸のモ
ル比も０．５から３まで可能である。また、これらキノ
リン誘導体は不斉炭素を有しているため光学活性体が存
在するが、当然それらすべてを含有するものとする。な
お、光学活性キノリン誘導体を製造する場合は、例えば
特開平３−１０１６６２の方法等で原料であるラセミ体
のエピクロルヒドリンを用いるかわりに光学活性なエピ
クロルヒドリン等を用いるか、あるいはラセミ体のキノ
リン誘導体を公知の方法で光学分割して製造することが
できる。
には、通常用いられる有機アミンと有機酸との塩形成法
でよい。すなわち、フリーのキノリン誘導体（フリーの
キノリン誘導体は例えば特開平３−１０１６６２の方法
等で製造することができる。）とフリーのフマル酸をそ
れぞれ独立に適当な溶媒に溶解させるか、無溶媒で混合
し、生成する塩を分離する方法である。ここで溶媒とし
てはそれぞれにある程度溶解性を有しているものなら特
に限定されないが、水溶媒またはメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒、アセトン、酢酸エチル、アセト
ニトリル等の一般有機溶媒またはそれらの混合溶媒等が
挙げられる。温度としては用いる溶媒の融点から沸点ま
で使用可能であるが、通常３０゜Ｃ〜１００゜Ｃで混合
した後、冷却し、濾過等で塩を分離する。また、それぞ
れの混合比は特に規定は無いが通常０．５から１０倍ま
で使用できる。その際生成する塩におけるフマル酸のモ
ル比も０．５から３まで可能である。また、これらキノ
リン誘導体は不斉炭素を有しているため光学活性体が存
在するが、当然それらすべてを含有するものとする。な
お、光学活性キノリン誘導体を製造する場合は、例えば
特開平３−１０１６６２の方法等で原料であるラセミ体
のエピクロルヒドリンを用いるかわりに光学活性なエピ
クロルヒドリン等を用いるか、あるいはラセミ体のキノ
リン誘導体を公知の方法で光学分割して製造することが
できる。
【０００７】
【実施例】以下に実施例で本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ａ）５−ヒドロキシキノリン８３ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１．５ｌに溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０％含有）２３．３ｇを添加した後、５０゜Ｃで
３０分間加熱攪拌した。反応液にエピクロルヒドリン１
６０ｇを加え、９０゜Ｃで３時間加熱攪拌した後、溶媒
を減圧下留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出液は、活性炭で脱色精製後、
無水芒硝で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトを用い精製した。クロロホルム：メタノール＝
１００：１で流出させると、目的物である５−（２，３
−エポキシプロポキシ）キノリンを油状物として７１ｇ
得た。 ｂ）上記５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン
７１ｇとＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジ
ン９４ｇとをエタノール１．５ｌに溶解させ３時間加熱
還流した。反応後、エタノールを留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製した。クロロホルム：メ
タノール＝５０：１で流出し、目的画分を減圧濃縮する
と５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キ
ノリンを１０１ｇ得た。 融点 １６２〜１６４゜Ｃ ｃ）上記化合物１００ｇをメタノール１ｌに溶解させ、
さらに７４ｇのフマル酸を５００ｍｌのメタノールに溶
解した液と混合した。混合液を４０゜Ｃに加温した後、
０゜Ｃで終夜放置した。析出した結晶を濾取し、乾燥さ
せると目的物である５−［３−｛４−（２，２−ジフェ
ニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ］キノリンのフマル酸塩を９１ｇ得た。こ
のものは以下の物性値を示し、１．５倍当量のフマル酸
を含有していた。 融点 ２１１〜２１３゜Ｃ（分解） ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ） ２．５５（ｄ，２Ｈ） ２．７５〜２．８５（ｍ，４
Ｈ） ３．６２〜３．６８（ｍ，２Ｈ） ３．７２〜
３．８０（ｍ，４Ｈ） ４．１４〜４．２５（ｍ，２
Ｈ） ４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ） ５．４７
（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１．５×２Ｈ） ７．０３
（ｄ，１Ｈ） ７．１７〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）
７．４８〜７．７２（ｍ，３Ｈ） ８．７６（ｄ，１
Ｈ） ８．８０〜８．８５（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ-1（ＫＢｒ） ３３８５ １６４４ １５９２ １２７７ １１７９
１１１０ ７９９ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５．９４ ５．６８ ６．４０ 実測値 ６６．０１ ５．６２ ６．０４
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ａ）５−ヒドロキシキノリン８３ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１．５ｌに溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０％含有）２３．３ｇを添加した後、５０゜Ｃで
３０分間加熱攪拌した。反応液にエピクロルヒドリン１
６０ｇを加え、９０゜Ｃで３時間加熱攪拌した後、溶媒
を減圧下留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出液は、活性炭で脱色精製後、
無水芒硝で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトを用い精製した。クロロホルム：メタノール＝
１００：１で流出させると、目的物である５−（２，３
−エポキシプロポキシ）キノリンを油状物として７１ｇ
得た。 ｂ）上記５−（２，３−エポキシプロポキシ）キノリン
７１ｇとＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジ
ン９４ｇとをエタノール１．５ｌに溶解させ３時間加熱
還流した。反応後、エタノールを留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製した。クロロホルム：メ
タノール＝５０：１で流出し、目的画分を減圧濃縮する
と５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キ
ノリンを１０１ｇ得た。 融点 １６２〜１６４゜Ｃ ｃ）上記化合物１００ｇをメタノール１ｌに溶解させ、
さらに７４ｇのフマル酸を５００ｍｌのメタノールに溶
解した液と混合した。混合液を４０゜Ｃに加温した後、
０゜Ｃで終夜放置した。析出した結晶を濾取し、乾燥さ
せると目的物である５−［３−｛４−（２，２−ジフェ
ニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ］キノリンのフマル酸塩を９１ｇ得た。こ
のものは以下の物性値を示し、１．５倍当量のフマル酸
を含有していた。 融点 ２１１〜２１３゜Ｃ（分解） ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ） ２．５５（ｄ，２Ｈ） ２．７５〜２．８５（ｍ，４
Ｈ） ３．６２〜３．６８（ｍ，２Ｈ） ３．７２〜
３．８０（ｍ，４Ｈ） ４．１４〜４．２５（ｍ，２
Ｈ） ４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ） ５．４７
（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１．５×２Ｈ） ７．０３
（ｄ，１Ｈ） ７．１７〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）
７．４８〜７．７２（ｍ，３Ｈ） ８．７６（ｄ，１
Ｈ） ８．８０〜８．８５（ｍ，１Ｈ） ＩＲνｃｍ-1（ＫＢｒ） ３３８５ １６４４ １５９２ １２７７ １１７９
１１１０ ７９９ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５．９４ ５．６８ ６．４０ 実測値 ６６．０１ ５．６２ ６．０４
【０００８】実施例２ 実施例１のｃ）において使用するフマル酸の量をキノリ
ンの１倍当量、１. ５倍当量、２倍当量、３倍当量に代
えて他は同様に処理した。その際、生成したフマル酸塩
を分析したところ、実施例１のｃ）と同じ物性値を示し
た。
ンの１倍当量、１. ５倍当量、２倍当量、３倍当量に代
えて他は同様に処理した。その際、生成したフマル酸塩
を分析したところ、実施例１のｃ）と同じ物性値を示し
た。
【０００９】実施例３ 実施例１のｃ）において使用するメタノールの代わりに
エタノールを用いて同様に処理したところ、フマル酸塩
を７３ｇ得た。この物の物性値は実施例１のｃ）と同じ
であった。
エタノールを用いて同様に処理したところ、フマル酸塩
を７３ｇ得た。この物の物性値は実施例１のｃ）と同じ
であった。
【００１０】実施例４ 実施例１において、エピクロルヒドリンの代わりに、Ｒ
（−）エピクロルヒドリンを用いて同様に処理し得られ
たＳ（−）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセ
チル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン４. ０ｇを４４ｍｌの酢酸エチルに室温
で溶解し、フマル酸１. ８６ｇのメタノール３２ｍｌ溶
液に滴下した。そのまま室温に終夜放置して析出した結
晶を濾取し、酢酸エチル：メタノール＝１：１の混合溶
媒１０ｍｌで洗浄した。結晶を乾燥すると目的物である
Ｓ（−）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチ
ル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］キノリンのフマル酸塩を４. ２７ｇ得た。 融点 １８７゜〜１８９゜Ｃ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５. ９４ ５. ６９ ６. ４１ 実測値 ６５. ７７ ５. ６３ ６. ０６
（−）エピクロルヒドリンを用いて同様に処理し得られ
たＳ（−）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセ
チル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン４. ０ｇを４４ｍｌの酢酸エチルに室温
で溶解し、フマル酸１. ８６ｇのメタノール３２ｍｌ溶
液に滴下した。そのまま室温に終夜放置して析出した結
晶を濾取し、酢酸エチル：メタノール＝１：１の混合溶
媒１０ｍｌで洗浄した。結晶を乾燥すると目的物である
Ｓ（−）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチ
ル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］キノリンのフマル酸塩を４. ２７ｇ得た。 融点 １８７゜〜１８９゜Ｃ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５. ９４ ５. ６９ ６. ４１ 実測値 ６５. ７７ ５. ６３ ６. ０６
【００１１】実施例５ 実施例１において、エピクロルヒドリンの代わりに、Ｓ
（＋）エピクロルヒドリンを用いて同様に処理し得られ
たＲ（＋）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセ
チル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン３. ４ｇを３７ｍｌの酢酸エチルに室温
で溶解し、フマル酸１. ５８ｇのメタノール溶液２７ｍ
ｌに滴下した。そのまま室温に終夜放置し、析出した結
晶を濾取した。酢酸エチル：メタノール＝１：１の混合
溶媒１０ｍｌで洗浄した後、乾燥すると、目的物である
Ｒ（＋）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチ
ル）ピペラジン−１−｝−２−ヒドロキシプロポキシ］
キノリンのフマル酸塩３.５６ｇを得た。 融点 １８７〜１８９°Ｃ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５. ９４ ５. ６９ ６. ４１ 実測値 ６５. ８８ ５. ４２ ６. １０
（＋）エピクロルヒドリンを用いて同様に処理し得られ
たＲ（＋）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセ
チル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン３. ４ｇを３７ｍｌの酢酸エチルに室温
で溶解し、フマル酸１. ５８ｇのメタノール溶液２７ｍ
ｌに滴下した。そのまま室温に終夜放置し、析出した結
晶を濾取した。酢酸エチル：メタノール＝１：１の混合
溶媒１０ｍｌで洗浄した後、乾燥すると、目的物である
Ｒ（＋）５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチ
ル）ピペラジン−１−｝−２−ヒドロキシプロポキシ］
キノリンのフマル酸塩３.５６ｇを得た。 融点 １８７〜１８９°Ｃ 元素分析値 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６５. ９４ ５. ６９ ６. ４１ 実測値 ６５. ８８ ５. ４２ ６. １０
【００１２】実施例６ ａ）無水ピペラジン１１３ｇをジオキサン８００ｍｌと
混合し、５−クロルベンゾスベラン５０ｇを加えた後、
７時間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾過して溶媒を
減圧下留去した。残渣に石油エーテルを少量加え、結晶
化した後濾取乾燥すると目的物であるＮ−（ジベンゾス
ベラン−５−イル）ピペラジン５１ｇを得た。 融点 １１０〜１１１°Ｃ ｂ）実施例１のａ）で得られた５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）キノリン８．８ｇとａ）で得られたピペラ
ジン１２ｇとをエタノール２００ｍｌに溶解し３時間加
熱還流した。反応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製した。クロロホルム：メタノール
＝５０：１で流出し、目的物である５−［３−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンを１４ｇ得
た。 融点 １３１〜１３３゜Ｃ ｃ）上記キノリン５ｇを酢酸エチル２００ｍｌに溶解
し、フマル酸１．４２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し
た液を滴下した。さらに酢酸エチル５０ｍｌを加え室温
で終夜放置した。析出した結晶を濾過し、エーテルで洗
浄した後、乾燥すると目的物である５−［３−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンのフマル酸
塩６．５ｇを得た。この物の物性は下記の通りであり、
１．５倍当量のフマル酸が含まれていた。 融点 １３９〜１４１°Ｃ（分解） 元素分析 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６７．９７ ６．０１ ６．４２ 実測値 ６７．６３ ６．０１ ６．２７
混合し、５−クロルベンゾスベラン５０ｇを加えた後、
７時間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾過して溶媒を
減圧下留去した。残渣に石油エーテルを少量加え、結晶
化した後濾取乾燥すると目的物であるＮ−（ジベンゾス
ベラン−５−イル）ピペラジン５１ｇを得た。 融点 １１０〜１１１°Ｃ ｂ）実施例１のａ）で得られた５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）キノリン８．８ｇとａ）で得られたピペラ
ジン１２ｇとをエタノール２００ｍｌに溶解し３時間加
熱還流した。反応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製した。クロロホルム：メタノール
＝５０：１で流出し、目的物である５−［３−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンを１４ｇ得
た。 融点 １３１〜１３３゜Ｃ ｃ）上記キノリン５ｇを酢酸エチル２００ｍｌに溶解
し、フマル酸１．４２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し
た液を滴下した。さらに酢酸エチル５０ｍｌを加え室温
で終夜放置した。析出した結晶を濾過し、エーテルで洗
浄した後、乾燥すると目的物である５−［３−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンのフマル酸
塩６．５ｇを得た。この物の物性は下記の通りであり、
１．５倍当量のフマル酸が含まれていた。 融点 １３９〜１４１°Ｃ（分解） 元素分析 炭素 水素 窒素 （％） 計算値 ６７．９７ ６．０１ ６．４２ 実測値 ６７．６３ ６．０１ ６．２７
【００１３】試験例１ 水に対する溶解度を局方に準
じ測定した。 実施例１のｃ）の化合物 １．４ｍｇ／ｍｌ 実施例１のｂ）の化合物 １ｍｇ以下／ｍｌ
じ測定した。 実施例１のｃ）の化合物 １．４ｍｇ／ｍｌ 実施例１のｂ）の化合物 １ｍｇ以下／ｍｌ
【００１４】試験例２ 経口吸収性 実験用雄性ビーグル犬を用い、薬物投与前日より一夜絶
食し実験に供した。薬物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０−
０．１Ｍ ＮａＣｌ−５０ｍＭリン酸バッフアーに懸濁
して投与した。投与量はいずれも５０ｍｇ／ｋｇとし、
イヌ用経口ゾンデを用い、強制的に投与し、試験例数は
何れも３頭とした。採血はいずれの投与群も投与後０．
２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、２４時間
の９点とした。各採血時間ともヘパリン処理したディス
ポーザブル注射筒を用いて５ｍｌを採決した後、３００
０ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を得た。血漿中薬
物濃度はＨＰＬＣを用い、標準品の検量線より求めた。
結果を以下に示す。
食し実験に供した。薬物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０−
０．１Ｍ ＮａＣｌ−５０ｍＭリン酸バッフアーに懸濁
して投与した。投与量はいずれも５０ｍｇ／ｋｇとし、
イヌ用経口ゾンデを用い、強制的に投与し、試験例数は
何れも３頭とした。採血はいずれの投与群も投与後０．
２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、２４時間
の９点とした。各採血時間ともヘパリン処理したディス
ポーザブル注射筒を用いて５ｍｌを採決した後、３００
０ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を得た。血漿中薬
物濃度はＨＰＬＣを用い、標準品の検量線より求めた。
結果を以下に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】試験例３ 制癌効果増強作用 ビンクリスチン耐性マウス白血病細胞Ｐ３８８／ＶＣＲ
を８５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中
に２×１０4個／ｍｌ懸濁し、１２×７５ｍｍチューブ
に１チューブあたり２ｍｌの癌細胞懸濁液を播種し、５
％ＣＯ2、３７°Ｃで培養した。６時間後にビンクリス
チンおよび実施例１のｃ）の化合物を反応中濃度が０．
３、１、３μｇ／ｍｌになるよう加え、５％ＣＯ2、３
７°Ｃで７２時間培養を続けた。細胞培養液を９．５ｍ
ｌ ＩＳＯＴＯＮ ＩＩに加え、コールターカウンター
で細胞数をカウント後、ビンクリスチンの５０％増殖阻
害濃度ＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ）を求めた。結果を以下に示
す。
を８５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液中
に２×１０4個／ｍｌ懸濁し、１２×７５ｍｍチューブ
に１チューブあたり２ｍｌの癌細胞懸濁液を播種し、５
％ＣＯ2、３７°Ｃで培養した。６時間後にビンクリス
チンおよび実施例１のｃ）の化合物を反応中濃度が０．
３、１、３μｇ／ｍｌになるよう加え、５％ＣＯ2、３
７°Ｃで７２時間培養を続けた。細胞培養液を９．５ｍ
ｌ ＩＳＯＴＯＮ ＩＩに加え、コールターカウンター
で細胞数をカウント後、ビンクリスチンの５０％増殖阻
害濃度ＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ）を求めた。結果を以下に示
す。
【００１８】
【表３】
【００１９】
【発明の効果】以上のようにして製造されるキノリン誘
導体のフマル酸塩は試験例で述べたとおり、経口吸収性
に優れ、かつ水に対する溶解度が向上している。よっ
て、本発明は癌化学療法でその有用性が期待される制癌
効果増強剤として、臨床上非常に有益な化合物を提供す
るものである。
導体のフマル酸塩は試験例で述べたとおり、経口吸収性
に優れ、かつ水に対する溶解度が向上している。よっ
て、本発明は癌化学療法でその有用性が期待される制癌
効果増強剤として、臨床上非常に有益な化合物を提供す
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢野 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 河合 祐吉 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ａは下記式（２）［化２］または下記式（３）
［化３］を示す。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3はお互い独立に
水素原子またはフェニル基を示す。）で表されるキノリ
ン誘導体のフマル酸塩。 【化２】 【化３】 - 【請求項２】下記一般式（４）［化４］ 【化４】 （式中、Ａは上記式（２）または上記式（３）を示す。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記と同様である。また、＊印は不斉
炭素を示す。）で表される光学活性キノリン誘導体のフ
マル酸塩。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP04159318A JP3076672B2 (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | キノリン誘導体のフマル酸塩 |
| US08/076,589 US5434155A (en) | 1992-06-18 | 1993-06-15 | Quinoline derivative fumarates |
| DE69320875T DE69320875T2 (de) | 1992-06-18 | 1993-06-17 | Fumarsäuresalze von Chinolinderivaten zur Aufhebung von vielfacher Drogenresistenz in der Krebsbehandlung |
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|---|---|---|---|---|
| WO1998022112A1 (en) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Eli Lilly And Company | Drug resistance and multidrug resistance modulators |
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| JP2006525256A (ja) * | 2003-05-06 | 2006-11-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレートの製造方法及び高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレート |
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| KR20030015655A (ko) * | 2001-08-17 | 2003-02-25 | 한미약품공업 주식회사 | 항암제의 경구흡수율을 증가시키는 인단계 화합물의결정성 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 |
| US7462718B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-12-09 | Schering Ag | Process for the production of high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate and high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate |
| US9469615B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoxalines and AZA-quinoxalines as CRTH2 receptor modulators |
| US9290453B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators |
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|---|---|---|---|---|
| DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| CA1340821C (en) * | 1988-10-06 | 1999-11-16 | Nobuyuki Fukazawa | Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components |
| US5204348A (en) * | 1988-10-06 | 1993-04-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Heterocyclic compounds and anticancer-drug potentiaters conaining them as effective components |
| US5039666A (en) * | 1990-10-30 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside |
-
1992
- 1992-06-18 JP JP04159318A patent/JP3076672B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-15 US US08/076,589 patent/US5434155A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 EP EP93109685A patent/EP0575890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 DE DE69320875T patent/DE69320875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 CN CN93107729A patent/CN1037266C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998022112A1 (en) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Eli Lilly And Company | Drug resistance and multidrug resistance modulators |
| JP2000072749A (ja) * | 1998-08-24 | 2000-03-07 | Mitsui Chemicals Inc | キノリン誘導体を用いるアポトーシス誘導剤 |
| JP2000290181A (ja) * | 1999-04-01 | 2000-10-17 | Mitsui Chemicals Inc | 脳疾患治療薬脳内移行増強剤 |
| JP2006525256A (ja) * | 2003-05-06 | 2006-11-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレートの製造方法及び高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレート |
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| CN1037266C (zh) | 1998-02-04 |
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