JPH06183998A - 体液関連疾患治療方法及びその装置と使用薬剤 - Google Patents

体液関連疾患治療方法及びその装置と使用薬剤

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JPH06183998A JP5230100A JP23010093A JPH06183998A JP H06183998 A JPH06183998 A JP H06183998A JP 5230100 A JP5230100 A JP 5230100A JP 23010093 A JP23010093 A JP 23010093A JP H06183998 A JPH06183998 A JP H06183998A
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cells
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blood
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博秀 三輪
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 エイズ、又は類似の病気を治療する。 【構成】 エイズの潜伏期から発症期への転移を生起す
るトリガー因子、例えばTNFを患者(望ましくは潜伏
期の)に投与し、感染細胞(リンパ球)のHIV複写増
殖の昂進と自発死(アポトーシス)を誘起し、自発死ま
でに発生するHIVを体外血液迂回処理で殺滅、除去し
つづけることによりエイズを治療する第1の方法。第2
の方法としては、HIVや感染細胞に親和性を有する表
面を形成した導電性、又はV磁性微粒子を患者に投与
し、HIVや感染細胞が接着した時点で該微粒子のみを
体外からの電磁界で短時間加熱し、HIVや感染細胞を
殺滅する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、血液(体液)中に浮遊
する及び/又は血液(体液)細胞に感染侵入したウイル
スや細菌等の病原体を殺菌し、治療する分野、特にエイ
ズ・ウイルスの如く血液中ヘルパ−Tリンパ球、マクロ
ファージ等のCD4細胞に寄生して自己の遺伝子を逆転
写し、寄生した宿主の増殖力を利用して自己の増殖を行
わせる様なレトロウイルスや、非レトロであるが、感染
細胞中で増殖する病原体疾患の治療方法とその装置及び
使用薬剤に関わる。
【0002】本発明の背景−HIVの挙動 エイズはHIVウイルスにより生起される後天的免疫不
全症候群である。先ずHIVの挙動を述べる。 1.HIVは患者の血液、精液、腟分泌液中のHIVや
HIV感染細胞が人体の傷口や粘膜経由して侵入し感染
する。
【0003】侵入したHIVはその外膜(エンベロー
プ)上に多数有する糖蛋白gp120が、表面にCD4
という蛋白を有する免疫系細胞であるT−4ヘルパリン
パ球マクロファージ・樹状細胞(一括してCD4陽性細
胞、又はCD4細胞と呼ばれる)のCD4に特異的に接
着し、更にgp120を支えているgp41によってH
IVはCD4細胞に融合し、HIVの有するHIV R
NAと逆転写酵素とをCD4細胞内に侵入させる。HI
V RNAは逆転写酵素によって相補的なDNAプロウ
イルスに転写され宿主細胞のDNAの間に挿入されてし
まう。
【0004】その後、宿主はあたかも自らのDNAであ
るかの如くプロウイルスと相補的なHIV RNAを複
製し、更に対応する蛋白を作り、蛋白分解酵素がHIV
構成部材に切断し、切断された部品を組み立てて新しい
HIVが作られ宿主の細胞膜から出芽し、成熟し、やが
て体液(血液、リンパ液、脳脊髄液)中にフリーHIV
として遊離され、再び又新しい宿主に感染する。この増
殖は繰り返される。
【0005】したがって、HIVは自ら増殖することは
なく、全て宿主によって増殖される。宿主は増殖を繰り
返すと、自らの細胞膜が破れ死滅するとされているが、
後述するTNF等によって自発死、プログラム死等と呼
ばれるAPOPTOSIS(アポトーシス)が誘起され
死滅するという説の方が確度が高い。 2.HIVが人体体液中に侵入すると、CD4細胞に感
染増殖し、体液中HIVの数は増える。やがて人体の免
疫機構が働き、約6〜8週間で抗体が形成され、その
後、血中HIVはほとんど消失する。この抗体はHIV
感染の判定に利用される。血中CD4細胞の数は健康時
の800〜1200ケ/mm3 と大差はない。
【0006】そして、無症状の潜伏期に入る。この期間
は5〜10年位つづき、血中のHIV及び感染CD4細
胞(全CD4細胞の0.2〜1%)は多くない。従来こ
の期間はHIVの活動は低調とみられていたが、199
3年3月になってこの期間においてもHIV感染のCD
4細胞は大部分がリンパ節に滞留し、そこで新たなCD
4細胞への感染をつづけていることが明らかになった。
そのメカニズムは明らかでないが、健全CD4細胞もリ
ンパ節に滞留するので、感染細胞との直接接触による感
染(この場合は感染細胞が表面に発現しているHIVの
gp120が、健全細胞のCD4と結合する。その時、
両細胞が融合し、巨大多核細胞を形成することもある)
や、近傍の感染細胞の遊離するHIVによる感染であろ
う。このためCD4細胞は、感染し死滅するので血中C
D4細胞は年間約50ケ位づつ低下する。 3.血中CD4細胞数がほぼ400〜300ケ/mm3
となる頃何等かの理由によって、感染細胞のHIV増殖
率が活性化され、血中HIVや感染細胞の増加が始ま
り、CD4細胞の減少は、従来人体免疫力により抑えら
れていた各種の病気−日和見感染症(カリニ肺炎、サイ
トメガロウイルス病、ガンジタ症)や新生物のカポジ肉
腫、非ホジキンリンパ腫等を発生する。
【0007】また、エイズ患者の約10%は脳症とな
る。脳には、CD4陽性細胞の一つであるマクロファー
ジがHIVに感染して存在し、中枢神経系に障害を与え
るとされているが、そのメカニズムは明らかになってい
ない。脳脊髄液系にはHIV、HIV感染細胞の存在が
推定される。この他、樹状細胞がHIVに感染し、皮膚
や組織表面下のランゲルハンス細胞に存在するとも報告
されている。何れも血液系からHIVが導入され感染を
生じたものと思われる。
【0008】この時期はエイズ関連病期、即ちARC
(AIDS RELATED COMPLEX)期と呼
ばれる。血中CD4細胞が200ケ/mm3 を切るとエ
イズ期と呼ばれ、ほぼ1年位でCD4細胞の極度の減少
によるARCの卓越により患者は死亡する。 4.潜伏期から発症期への転移が何によって生じるかは
は明らかにされていない。gp120に対応する遺伝子
の逆転写時に変化を受け易い領域V−3中の12番目の
塩基が突然変異を生じると、その約2ケ月後に発症期に
入るとの報告(*1)もあるが、かなりの数のgp12
0がほぼ同時に突然変位を生じることは考えにくい。
【0009】何等かの生化学物質が、更には何等かの周
囲条件との複合等により発症がトリガーされると考え
る。この物質を発明者はトリガー因子と呼ぶ。発症は更
にトリガー因子を造成し、発症が加速されるのであろ
う。トリガー因子は、プロウイルスの遺伝子中、増殖を
制御する調整遺伝子を刺激し、感染細胞のHIV増殖を
加速し、やがて死に至らしめる。
【0010】TNF、即ち腫瘍壊死因子(及び/又はそ
の生成に関連する抗Fas抗体等)が、in vitr
oで感染細胞(T−4ヘルパリンパ球)に接触すると、
約3時間後には既に感染細胞DNAは凝集を開始し、や
がて死亡することが見出されている(*2)。又この間
感染細胞のHIV増殖が増進される。TNFは、血液中
において潜伏期には検出されないが、発症期には存在が
検出されている。したがってTNFは発明者の考えるト
リガー因子の一つであると推定される。
【0011】感染細胞は、生体防衛上、その死が自発的
に生じるようにされたプログラム死、即ちAPOPTO
SISに至る(*3)との説がある。TNFはこのアポ
トーシスとの関連において研究されている。発明の背景−薬剤による治療 5.HIVの治療について、先ずワクチンが研究された
が成功していない。それはHIVの認識に利用されるH
IV外膜上のgp120、特にその中のV3域のDNA
配列が極度に変化し易く(V3以外にも易変性領域が多
い)全ての変化するHIVの株を普遍的に認識して攻撃
できるワクチンが作られないからである。
【0012】HIVのCD4接着・宿主への侵入・逆転
写・DNA組込・増殖RNA生成・相補蛋白生成・蛋白
の部材への分解・部材組立・出芽等の全ての過程につい
て、夫々阻害する薬剤が研究されている。in vit
roで成功したものが十数種類報告されているが、in
vivoでは副作用が強かったり、有効でなかったり
して成功した治療薬は存在しない。僅かに逆転写阻害剤
としてAZT、ddI、ddCが使用を許可されている
が、連用によって副作用が強く、且つHIVに耐性株が
発生するので、その治療効果は不十分である。
【0013】
【従来の技術】
6.薬剤が効かないので、血液を体外に取り出し、HI
V又は感染細胞を殺滅・不活化又は除去し、再び体内に
戻す方法が多数提案された。此等は従来のガン・B型肝
炎・リンパ球性各種疾患等のために工夫された技術の援
用が多い。 7.エイズ治療を目的として体外処理に当たっては次の
方式が提案されている。
【0014】a.全血のまま処理する方式 b.血漿と血細胞とに2分画して血漿を処理する方式
(プラズマフェレシス方式) c.白血球と血漿、及び赤血球に2分画して白血球と血
漿の分画を処理する方式 d.白血球主体系(含血漿)と赤血球主体系に2分画し
て白血球主体系を処理する方式 血液の処理が体内交換によりリンパ液等の他の体液にも
処理が影響することを言及している(*13)。 8.具体的に処理法としては発明者の特願平4−285
835に挙げた項目については下記の状況で先行技術が
存在する。
【0015】・電磁波照射 UV又は太陽光スペクトル
光(*13) 白血球分画;UV レーザー (*14) ・放射線照射 白血球分画;X線 (*14) ・化学薬品・医療品 強烈な不活性化剤(具体例なし) (*11,*1
3) フォルムアルデヒド (*13) ジエチル・エーテル・返血前減圧除去(*17) ClO2,Cl2 O3 (*8) 酸化/過酸化リポプロテイン (*18) プソラーレンとの光化学反応 (*4) ・吸着・接着・相転移による除去 全血;免疫吸着カラムによる (*12,*1
5) 全血;感染性接着カラムによる HIVの先行例な
し 血漿(血清);ポリビニルピリジニウム等のカチオン基
(*10)を有する水溶性高分子物質とウイルスとの複
合体を形成し、液相から固相へ転移させて除去。
【0016】 ・加熱 全血で41〜42.5℃、pH7.1〜7.3、1〜4Hr(*14) 全血で38〜45℃ (*6) 全血で56℃、30分 (*7) 血漿で40〜70℃ (*5) 白血球分画 39℃(免疫増強) 赤血球分画 43℃(殺ウイルス) (*13) 同上で同時にpH7.1〜7.3とする (*16) ・加圧・減圧 全血;2000atm 2℃〜5000atm 25℃ (*9) 減圧 (先行例なし) ・音響振動・機械的剪断力(SHEAR) 全血で機械的剪断力 感染細胞 (*14) ・電流通電 全血/分画;銀電極の分解によりAgイオンを発生し殺病原体に利用し 、電着によりAgイオン除去後返血する (*19) ・電磁界印加 (先行例なし) 以上、必要に応じヘパリンやDextran,Natr
ium Nitrate,Natrium Citra
te等の血液凝固防止剤の添加、増量剤(薄め剤)とし
ての生理食塩水の添加、返血前のNatrium Ci
trateのCaCl2 による中和、透析による食塩の
除去、利尿剤による生理食塩水の排泄等が提示されてい
る。
【0017】返血前の過剰添加薬品の除去や発生有害物
の除去又は夫々の中和処理、温度調整、電解質、pH調
整等の後処理も提示されている。 9.非血流系体液に存在する病原体、感染細胞を自然交
換以外の手段で血流系に移動させる手段について提示し
たものはヘパリンを人体に事前投与する手段*14(*
16)がある。 *1 岡 信一 東大医科学研 NHK TVニ
ュース 1993.8. *2 小林 信行 他 エイズなどのウイルス感染と細胞死、日経サイエンス,
1993.6.34〜41頁 HIV感染と細胞死、実験医学 Vol11.No5,
121〜129頁、1993. *3 Jean Claude Amelsen Programmed Cell Death and
AIDS:Immunology today,Vo
l13,pages388〜391,1992. *4 Emile Bisaccia et al. Extracorporeal Photophere
sis inthe Treatment of AI
DS−Related Complex. Annals of Internal Medici
ne,113,270〜275,1990. *5 特開昭63−240873 3/1987 城
靖 他 *6 特開昭63−240874 3/1987 城
靖 他 *7 特開昭63−252162 4/1987 浦
善昭 *8 特開平2−274253 2/1990 ロー
リーA.カーメンet al *9 特開平3−188872 12/1989 岩倉
泰一郎他 *10 特開平4−342536 3/1991 大西
誠人他 *11 USP.4,381,004 1/1981 B
abb *12 USP.4,824,432 3/1986 S
kurkovichet al *13 USP.4,908,014 9/1988 K
royer *14 USP.4,950,225 9/1988 D
evidneret al *15 USP.5,037,649 1/1989 B
alint,Jr.et al *16 USP.5,104,373 7/1990 D
evidneret al *17 USP.5,116,307 7/1990 C
ollins *18 USP.5,192,264 10/1990 F
ossel *19 UK,PA.2189677A 4/1986
Swift
【0018】
【発明が解決しようとする課題】薬剤治療の無効、又は
不十分なことは既に背景の5項に於いて述べた。血液の
体液処理については背景の6項、7項、8項に於いて述
べた。しかし、此等は何れも血流のみの処理であって、
HIVやその感染細胞がリンパ系、脳神経系等にも存在
するのでその効果は不十分である。血流外体液との自然
交換(*13)のみに頼らないで積極的にリンパ系から
リンパ球を血流系に移動させる方法としてヘパリンの事
前投与(*14、1988)が提示されているが、此の
方法での治療の成功が報じられていないのは、その移動
効果が不十分なことと、血流以外、特にリンパ節や脳等
に滞留する感染リンパ球を処理できないことに起因す
る。即ち血液の処理のみでは不十分なのである。
【0019】
【課題を解決するための手段】本発明の第1の方法はエ
イズ発症過程で潜伏期やARC期やAIDS期の発症期
への転移をトリガーする因子、即ち感染細胞の調整遺伝
子を刺激して増殖を活性化し、やがて感染細胞が死滅す
る現象を開始させる物質、更に具体的にはTNFや抗F
as抗体等を患者に、特に未だ十分なCD4細胞を残し
ている潜伏期の患者に投与し、潜伏期の感染細胞をAR
C〜AIDS期の感染細胞の発症期状態とし、一方トリ
ガー因子により刺激されて大量に発生するフリーHIV
が健全CD4細胞に感染するのを防止するために新感染
抑止剤として逆転写阻害剤AZT,ddI等を投与しつ
つ、血液の体外処理で急速にフリーHIVを殺滅、又は
除去しつづける。感染細胞はTNFに接触後3〜10時
間でそのDNAが不可逆性の変化をうけ死滅又は不活性
化されるので、処理時間は10〜24時間で十分と推定
される。この時間は短いのでTNF、AZT、ddI等
の投与量を大とすることができる。
【0020】この体外処理では、理論的には血漿分画中
のフリーHIVのみを処理すればよい。血液中の感染細
胞もTNFで死滅するからである。しかし感染細胞はT
NFにより又ヘパリンの投与により血流中にかなり出て
くると考えられるので、血細胞分画中の感染細胞も同時
処理すれば処理時間を短くし、処理中の健全細胞への新
感染を更に減少することができる。
【0021】ARC期やAIDS期で、既に患者が体内
に十分なトリガー因子を有している時は、トリガー因子
の投与を減量又は省略することができる。請求項5は、
この第1の方法の体外処理をより有効とするために、リ
ンパ節等に滞留している感染細胞を血流中に誘出する手
段を示す。請求項6には、体外処理の各種手段が提示さ
れ、各種の先行技術、及び発明者による提案が示され
る。請求項7にはin vivoではあるが感染細胞を
健全細胞と区別して選択的に殺滅又は不活性化する薬剤
でin vivoでは無効か毒性が強く使用できないも
のが提示されている。これ等は体外処理では使用可能で
ある。提示以外の公表されている逆転写阻害剤、蛋白分
解酵素阻害剤等の不活性化剤の中、体内返却前の薬剤投
与によって効果が消失しない、即ち不可逆性のものは使
用できる。請求項8と9は、体外における感染細胞殺滅
にも再びトリガー因子、TNF等を用いるものである。
【0022】請求項10はHIVではあまりにも株変化が
早く、且つ多様なため免疫吸着として知られた方法が用
いにくいので、感染性接着(gp120とCD4)を利
用したカラムによる方法、及び液相中のHIVや感染細
胞に複合したり接着したり化学修飾して複合体の粒径や
粒質量や粒の電磁的性質を利用してHIVや感染細胞を
液相から固相に移して除去する方法が示される。
【0023】請求項11は加熱に於いてマイクロ波等によ
る高温・短時間処理が示される。成分を変質しないで殺
菌する牛乳等に用いられる方法である。請求項12は超音
波による振動・機械剪断力、キャビテーション、発熱等
の利用が示される。請求項13は通電によるCl2 等の発
生を利用する殺滅法が提示される。
【0024】請求項14は、電磁波によるHIV、感染細
胞の分子内共振による殺滅法や導電性、磁性微粒子を付
着させ電磁力による除去や電磁加熱による殺滅法を示
す。発明の第2の方法は、HIVや、HIV感染細胞に
親和性、感染性親和性を有する例えばCD4を表面に付
着した導電性炭素微粒や磁性フェライト微粒を患者に投
与し、HIVや感染細胞に結合して時点で、患者を交番
する電磁界中に置き、誘導加熱や振動加熱を行い、細胞
レベルでの微局所高温加熱により人体組織を全般加熱す
ることなく、HIV/HIV感染細胞を微局所的に高温
として殺滅・不活化を行うものである。
【0025】
【実施例】本発明は、体液関連疾患、特に病原体(ウイ
ルス、微生物、寄性物が体液中を流動出入し、且つ病原
体に感染した体液細胞も一部が組織に滞留・付着すると
しても主として体液系中にある疾患:或いは組織細胞に
感染するが、その細胞が体液と直接又は間接的に接触
し、増殖した病原体が体液中に出てくるような疾患の治
療法に関するもので、特にレトロウイルスで現在治療法
が存在しないHIVの治療を主目的としている。このた
め、具体的にHIVに適用した場合を開示している。し
たがって、以下代表としてHIVを対象とした時につい
て述べる。しかしHIVに限定されるものではない。
【0026】第1の実施例は、現在既に実証されている
実行可能な手段を組み合わせた実現性の確実な治療法を
示す。第1図はその概念図である。1は患者、1−1は
静脈で、2はトリガー因子としてのTNF:TNFで刺
激された感染細胞のHIV複製増殖で発生するフリーH
IVの健全細胞への新感染(DNA組込)を阻止、抑制
する感染抑止剤としてのAZT(ddI,ddCも
可);リンパ節・リンパ系の感染細胞を血流系へ誘出す
る薬剤としてのヘパリン(此は体外処理系での血液凝固
を防止する機能も有している。);で、1−1又は口を
経由して患者に投与される。AZTは経口投与すること
ができる。新感染を極力防ぐにはAZTの体液内濃度が
発現した時点でTNFを投与開始するのが望ましい。数
時間後には夫々の体液内濃度は十分な値に達する。感染
細胞(Tリンパ球)はTNFに接触すると、約3時間後
には感染細胞のDNAの凝集化が、更には断片化が進み
死に向かう(*2)。
【0027】一方、その間感染細胞はHIVの複製、増
殖を増進し、多量のフリーHIVを発生するが、AZT
はこのフリーHIVによる新感染を阻害する。又一般に
TNFの投与は人体の発熱を伴い、この発明はHIV活
性を低下する。感染細胞のフリーHIV放出の抑制剤
(未だ見出されていない)の投与も有効である。フリー
HIVは主として血液中の血漿中、リンパ液、能脊髄液
中に存在するが、フリーHIVは十分体液間相互移動、
交換性があり、血漿中のフリーHIV処理によってほと
んどの体液中から除去、又は殺滅することができると考
えられる。この処理は次のようにして体外で行われる。
【0028】1−2は血液取出口で、静脈(又は動脈)
からカヌーラにより血液が取り出される。3はポンプで
例えばローラーポンプ等が用いられる。5は必要により
付加される生理食塩水の如き体積増量剤やヘパリンの如
き血液凝固防止剤の送入部である。増量剤は体液迂回系
の体積分、体内血量が減少することを補ったり、更に処
理血液の粘性を低下する等の目的をもつ。
【0029】6は全血を血漿分画と血細胞を主体とする
分画とに分離する分離器で、通常の人工腎臓の血液透析
用血漿分離部をそのまま流用することができる。遠心分
離機を用いることができるが、より小型で連続処理がで
きる利点がある。勿論先行技術で公知の任意の分離方式
を用いてもよい。血細胞分画は無処理で複合器9に送ら
れる。血漿分画は処理装置7に送られフリーHIVの殺
滅、又は除去が行われる。8は夫々の処理において添加
された、又は発生した有害物を除去、又は中和する後処
理部である。7、8の処理には既に公知の各種手段を用
いるこができる。
【0030】40℃〜70℃の加熱は最も多く提案され
ているが、装置の簡便性と処理速度からはマイクロ波に
よる60〜70℃数秒の加熱やUV照射によるフリーH
IV殺滅が最も望ましい。UVでは血漿分離せず全血の
ままでも可能で、且つ8の後処理もほとんど不要とな
る。処理済血漿分画は9の複合器に送られ血細胞分画と
混合され全血として調整器4に送られる。4は返血の温
度や電解質,pH等の調整を行い1−3の静脈から人体
に戻される。もし7によってTNF、AZTが破壊され
る場合は図の10により新しく補給される。
【0031】感染細胞が死滅するまでこの体外迂回処理
は継続される。この間、刺激された感染細胞が複製増殖
するフリーHIVの発生速度に比して、この迂回系にお
けるフリーHIV殺滅・除去速度が十分大きくなければ
ならない。このため迂回路処理血流量を大とすることが
望ましい。これには採血は大腿部等から返血は大腿部、
又は複数の腕部等とすることができる。増量に使用した
生理食塩水は、あまり多量の時は、8の後処理部に小型
透析部を設け除去することができる。又最後に利尿剤を
投与し排泄することもできる。
【0032】次に第1図A〜B迂回路の代替として、十
分実証されていないが、理論的に実現可能な方式で、よ
り簡便な望ましい方式を第2図に示す。第2図では処理
法としては、感染接着力を利用した接着カラムを用い
る。従来、吸着カラムとしては抗原〜抗体反応を用いた
免疫吸着カラムが知られているが、HIVはその株変異
があまりにも早く、且つ多様でワクチンの開発ができな
いかとから明らかなように免疫吸着を期待することがで
きない。そこで、HIVのgp120がCD4と強い感
染性接着性を示すことを利用する。即ち、ガラス、シリ
カ、プラスチック等のビーズ、繊維、膜等の表面にCD
4やヒトCD4を発現させた兎、マウス等のTリンパ球
を固定したHIV接着基体(ベッド)を有するコラムを
作り、その中に血流を流すものである。この場合はフリ
ーHIVを強く選択除去するので、血漿を分離せず全血
のまま処理することも可能で簡便となる。又表面にgp
120を発現している感染細胞も同時に吸着除去でき
る。又有害物の添加、発生がなく後処理はカラムから遊
離される粒子や凝固血を除くフィルタのみでよい。又、
感染性接着でなく、ウイルスに親和して複合体を形成す
るポリビニールピリジニウム等のカチオン基を有する高
分子をゲル状として、又はゲル状物に含有させて同様に
ビーズ等の基体に固定し、液相中のHIVを固相に移す
カラムを作って用いることもできる。
【0033】又、前述したHIVや感染細胞に親和性
(感染接着性)を有する表面を形成された導電性又は磁
性の微粒子や血細胞よりも大径の粒子を加え、HIVや
感染細胞が接着した後、電磁力や粒径を利用したフィル
ターや粒質量を利用した遠心分離等でHIVや感染細胞
を除去することもできる。トリガー因子としてはTNF
を用いたが、潜伏期から発症期(ARC、AIDS)へ
の転移をトリガーする物質、又は物質群を用いることが
できる。この物質は現在完全に明らかになっていない
が、潜伏期と発症期との患者の血液を比較することによ
って必ず発見される。トリガー因子は感染細胞中のプロ
ウイルス部DNAの調整因子領域を刺激してHIVの複
製増殖を活性化し、やがて感染細胞を死に至らしめる。
TNFや抗Fas抗体はトリガー因子と同様に感染細胞
のアポトーシス(自発死)と、HIV増殖の増進の作用
を示し、且つ発症期にのみ見出されているので、トリガ
ー因子そのもの、又は少なくとも一部を構成すると考え
られる。又、感染細胞を死滅又は不活性化するが、その
過程でHIVの複製・増殖を増進する薬剤をも併せてト
リガー因子として含めて用いることができる。
【0034】処理中のフリーHIVの健全細胞への新感
染を抑止するのに実施例1ではAZT(ddI、dd
C)等の逆転写阻害剤を用いたが、その他にも、可溶性
CD4の如く、gp120を中和して感染接着を阻止す
る薬剤投与や、フリーHIVの活性を低下するための体
温上昇薬剤、マラリヤや腸チフス等において発熱を生起
する生化学物質、又はマラリヤ等の寄性体や発熱生病原
体そのもの等を投与し体温を上昇させる手段、更には体
外からハイパーサーミアの如く人体を加熱したり、血流
を体外に取り出して加熱返血する手段等を用いることが
できる。処理時間(感染細胞の死滅時間)は、それ程長
くない10〜24時間と考えられるので、高濃度の薬剤
(AZT等)や、患者に苦痛を与える体温上昇等が許さ
れる。
【0035】血流以外の体液系から感染細胞(リンパ球
等)を血流系(体外処理体液系)へ誘出する手段として
実施例1ではヘパリンを事前投与したが、その他にも薬
剤としてはPAS,dilantin,mesanti
on等が用いられる。又TNFや抗Fas抗体の如きト
リガー因子も感染細胞を刺激し、血流中に誘出する効果
を有している。又病原体、例えばHIVに比較して有害
度の少なく、且つ治療法の確立している第3のウイル
ス、微生物等で、リンパ球を血中に誘出するものを投与
する。このような作用をもつ病気としては、伝染生単核
症、百日咳、ウイルス疾患(はしか、三日はしか、水
痘、おふたくかぜ、roseola infantu
m,cytomgalovirus)、グラム陰性桿菌
感染小(腸チフス、ブルセラ症)、Rickettsi
a症、toxoplasmosisなどがある。
【0036】又、導電生や磁性微粒子に感染細胞と親和
生を有する物質を表面に固定させ、その粒子を患者に投
与し、その粒子が感染細胞と接着した時点で、体外から
静的、交番的、パルス的等の電磁界を人体に与え、電磁
力による力によって感染細胞を付着する組織から遊離流
動化させ、血流系等へ誘出する。導電生微粒子として
は、炭素、グラファイト、Al、Ag、Au、ステンレ
ス等の人体に無害な材質のものを選ぶ。その大きさは数
ミクロン程度の径のもので、毛細血管、リンパ管等に到
達できる必要がある。プラスチック微粒子は粒径の一様
なものが得られているので、その表面を金属メッキする
ことでも作ることができる。磁性微粒子にはフェライト
や酸化鉄が適している。同様にプラスチック微粒子表面
にリアクター法でフェライトをメッキする方法等で作る
ことができる。表面の親和性物質はとしてはCD4等を
固定して用いる。
【0037】又リンパ節等を狙って、又は全身的に加熱
(伝導、マイクロ波ハイパーサミア、超音波)したり加
振(超音波)したりして、感染細胞を遊離、流動化する
こともできる。全身の超音波加振は水槽に全身を沈めて
行うことができる。又実施例1では血液の体外処理を行
ったが、大部分の体液系や粘膜、生殖系、中枢神経系等
にもTNFに拡散し感染細胞に到達し殺滅、不活性化し
得ると考えられる。又感染細胞の発生するフリーHIV
も此等に出入可能で血流系の体外処理によってほぼ人体
全体のフリーHIVを処理できると考えてよい。但し脳
脊髄液系との間にはある関門があり、相互出入が抑制さ
れる場合がある。この場合は、脊髄穿刺等によって脳脊
髄液を体外に取り出し処理して再び返液することができ
る。
【0038】又実施例1での体外処理法として、上述以
外にも公知の温浴、電熱等による加熱の他に、公知のU
V、太陽スペクトラム光、レーザー光等の電磁波やX線
等の放射線照射、加圧、機械的剪断力の利用、電流通電
によるAgイオンの利用、フォルムアルデヒド、ジエチ
ルエーテル、ClO2 、Cl2 O3 、酸化/過酸化ポリ
プロテイン、プソラーレンとの光化学反応等を利用し得
ることは勿論である。
【0039】発明者は更に新しく以下の処理法を提案す
る。加熱において、牛乳の高温、短時間殺菌(例えば1
30℃、2秒)の原理により、全血又は血漿分画を約6
0〜70℃、数秒加熱し、HIV以外の成分を損傷する
ことなくHIVを殺滅する。加熱にはマイクロウェーブ
(例えは2450MHz)照射域を短時間で通過させる
ことで実現され、伝熱とは異なり、内部(H2 O分子
等)から体積的に加熱されるので、高速、一様な加熱が
簡便に行える。
【0040】次に通電による処理法を述べる。全血又分
画に対し必要に応じて生理食塩水を加え、血中不溶出材
(炭素、金、白金等)を電極とする対向電極(体液との
接触表面積の大きな網状等が望ましい)に、特定の時間
毎に極性を反転する直流又は交流の電流を通電し、体液
中のNaCl、KCl2 等成分の電気分解による発生物
質(Cl2 、Na、NaOH、K、KOH,H2 等)、
特に塩素、塩素系物質によりHIV感染細胞の殺滅、不
活性化を行う。Cl2 は電極近傍で発生するので、体液
と電極表面との接触面積が大きいことが望ましい。極性
の反転により、又は電気分解域通過後の混和により生成
物は再びNaCl、KCl2 となり、体内に返液され
る。
【0041】次に超音波を処理槽に印加することにより
振動の発生、周辺との粘性による機械的剪断力の発生、
キャビテーションの発生、又は振動と粘性摩擦による熱
の発生等によりHIVや感染細胞が殺滅される。又電磁
界の印加によりHIVや感染細胞の主要分子の分子内共
振による破壊や、親和性表面を有する導電極、磁性微粒
子にHIVや感染細胞を接着させ電磁界により該粒子を
加熱して殺滅する。
【0042】以上説明したように、感染細胞を殺滅する
トリガー因子を用いた時は、体外迂回処理ではフリーH
IVを殺滅又は除去すば十分で、必ずしも血液中感染細
胞を殺滅、不活性化又は除去する必要はない。しかし、
フリーHIVの発生を少しでも抑制し、健全細胞の新感
染を減少するには体外迂回処理に於いて、感染細胞を同
時に殺滅、不活性化又は除去することが望ましい。但
し、装置が複雑、高価となる欠点がある。以下、感染細
胞の体外処理について述べる。
【0043】感染細胞の体外処理には、健全細胞と区別
して感染細胞のみを選択的に攻撃する必要がある。先行
技術にはそのような薬剤は提示されていない。しかし最
近になって、in vivoでは十分選択性があり有効
に感染細胞を殺滅又は不活性化するが、未だin vi
voでは効果がないか、副作用としての毒性が強くて使
用可能となっていない薬剤が発表されている例を上げる
と、 M−HDA(明治乳業) GLQ223(Genelabs) sCD4−IgG(Genentic) sCD4−PE40(Upjohn) Ro24−7429(Hoffman La Roch
e) があり、此等はin vitroで感染細胞に接触する
と、感染細胞を不可逆的に殺滅、不活性化し、その後余
剰薬剤を除去しても感染細胞は復活しない。このため、
体内に返却する前に後処理として薬剤を除去し、生理食
塩水等で洗浄し副作用を除くことができる。この方法は
薬液を用いるので後で除去容易とするため予め血漿を除
いた血細胞分画(感染リンパ球、健全リンパ球、赤血
球、血小板、他の白血球等)に対して薬剤を加えた生理
食塩水等で処理することが望ましい。市販の全血から白
血球成分を分画する装置、例えばIBMモデル2997
を用いて、白血球分画として処理すると便利である。
【0044】もし此等の感染細胞を選択的に攻撃する薬
剤が無効である場合は、この体外処理に於いても再びT
NFや抗Fas抗体の如きトリガー因子を用いて感染細
胞を選択的に攻撃することができる。即ち分離した白血
球分画を生理食塩水、必要栄養分等からなる生存液(健
全細胞の)にTNFを加えた液と混和し、感染細胞のH
IV増殖増進と自発死とを生じさせる。この場合は人体
へのトリガー因子投与とは異なり、フリーHIVは混和
液中にあるので、フィルター等で液(フリーHIVを含
む)を分離し、加熱殺菌冷却後再び混和するという循環
を行うことで、フリーHIVを有効、且つ経済的に殺滅
又は除くことができる。又体外であるので複製抑制材と
してサイクロヘキシミド、アクチノマイシンD等を混和
し、フリーHIVの発生を阻止することもできる。(*
3) 本発明の第2の方法の実施例について述べる。
【0045】先ず、HIVや感染細胞のgp120に感
染接着性(親和性)を有するCD4の如き物質を表面に
固定された導電性及び/又は磁性の1〜6μφの微粒子
を準備する。此等の材料、製法は既に述べたので省略す
る。次に上記微粒子を静脈等に注入する。十分小径であ
るので毛細血管系やリンパ系等に拡散しうる。又表面が
CD4等で覆われているので貧食白血球等の攻撃をさけ
ることができる。そして、体内各所に散在するHIVや
感染細胞と接着する。
【0046】次に体外から適当な周波数の交番磁界を印
加する。導電性微粒子に対しては、電磁誘導電流を利用
した発熱を利用することが望ましい。これは産業用で1
00μφ金属に対し1〜5MHzが用いられるので、3
〜5μφ電導粒子に対しては20〜100MHzが適当
であろう。電子調理器の2450MHz前後は食品、生
体を構成する水分子や有機分子の分子内共振加熱を生
じ、人体を不要に加熱するので望ましくない。ハイパ
ー、サーミアでは数M〜数100MHzでの加熱が行わ
れている。これは人体組織自体の静電加熱、電磁誘導加
熱である。本発明では人体組織との導電率、導磁率の大
きな差を利用し、人体の発熱が蓄積されない短時間での
電磁界印加で、導電性又は磁性粒子のみを瞬間的に微局
所的に加熱し、付着したHIVや感染粒子を脱離する時
間を与えずに加熱殺滅するものである。粒子の加熱温度
は、瞬間的、微局所的加熱であるので、人体の許容温度
42℃をはるかに超えた高い温度(〜100℃)とする
ことができる。但し、微局所加熱エネルギーが拡散し空
間平均化した後での組織の平均温度は42℃を超えない
必要がある。
【0047】交番磁界は、磁性微粒子に機械的振動を与
え、周囲体液の粘性によりHIVや感染細胞に機械的剪
断力を発生し、且つ粘性摩擦損失による発熱を生じ、H
IVや感染細胞を殺滅する。交番電磁界の印加は、大型
ソレノイドや大型磁極の中に人体全体を挿入したり、部
分的ソレノイドや部分的磁極の中を人体を順次通過する
ことで行われる。体液の流動性を考えると、人体全体の
同時処理が望ましい。この場合大型ソレノイドや磁極は
部分的小ソレノイドや小磁極を直列にならべ駆動は並列
に接続することによって構成すればパルス状大電力動作
時の時定数を小とすることができる。
【0048】
【発明の効果】従来、薬剤や体外血液迂回処理の何れで
も治療が不可能であったエイズの治療を、既に実証され
た技術の組み合わせ、特にトリガー因子を逆に治療に利
用し、且つ体外血液迂回処理を併用することで可能にす
る効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に係わるエイズ治療方法の概念図を示
す。
【図2】本発明に係わるエイズ治療方法の体外血液迂回
処理部としてHIVや感染細胞と感染接着性を有する接
着剤を用いたカラムによるより望ましい方式を示す。
【符号の説明】
1 患者 1−1、1−2、1−3 採血、返血部 2 投与薬剤(トリガー因子、新感染抑止剤、感染細胞
血中誘出剤) 3 ポンプ 4 返血調整部 5 増量剤、抗凝固剤注入部 6 分離器(血漿分画と血細胞分画) 7 処理部(殺滅、除去、不活性化) 8 後処理部 9 複合部 10 薬剤注入部

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】体液が関連する病原体(ウイルス、微生
    物、寄性物)による疾患において、下記の手段を有する
    ことを特徴とする治療方法及びその装置とその使用薬
    剤。 1.1 病原体感染細胞を刺激し、その活動を活発化す
    ることによって、感染細胞の寿命を最終的に短縮、又は
    その病原体増殖・有害物発生機能を不活性化する物質:
    自発死(アポトーシス)又は自発不活性化を促進する物
    質:感染細胞を最終的に死滅又は不活性化するが、その
    過程において病原体の増殖や、生成を伴う薬剤:(以上
    総称してトリガー因子と呼ぶ)の少なくとも1つを予
    め、及び/又は治療中に患者に投与する手段。 1.2 体液を体外に取り出して、体液中の病原体、感
    染細胞、感染細胞片を除去又は無害化(殺滅、不活性
    化)し、再び人体に返却するための下記a〜dの手段。 a.体液を人体外部に取り出し全体液として、又はその
    構成細胞・分子の大きさ、形状、質量、電磁的性質、熱
    的性質、電気化学的性質の少なくとも1つ、又は任意の
    複合組み合わせにより、構成細胞の種類やその濃度の異
    なる少なくとも2つの分画に分離して処理する手段。 b.上記各分画の中、病原体を含む特定の分画を除去交
    換するか、又はその特定分画に対し、物理的及び/又は
    化学的な病原体、及び/又は感染細胞の除去、殺滅、不
    活性化等の無害化処理を施す手段。 c.該無害化分画を人体に戻すための必要な後処理手
    段。 d.無害化、後処理された分画と、非処理分画とを混合
    調温、調pH調整して再び人体に戻す手段。
  2. 【請求項2】請求項1に於いて、1.1と同時に、病原
    体の健全細胞への新感染を阻止又は抑制する物質の投
    与、又は手段を患者に施すことを特徴とする治療方法及
    びその装置と使用薬剤。
  3. 【請求項3】請求項1及び2における病原体がHIVの
    如きレトロウイルスであり、感染細胞がウイルスのRN
    Aをウイルスの逆転写酵素によって自らのDNAに組み
    込まれたCD4陽性の血液細胞であるT4ヘルパー・リ
    ンパ球、マクロファージ、樹状細胞(以下、CD4細胞
    と総称する)であり、体液が血液・リンパ液、脳脊髄液
    であり、トリガー因子が少なくとも下記の何れかである
    ことを特徴とするエイズ等疾患の治療方法・使用機器・
    使用薬剤。 3.1 エイズ疾患の発症経過に於いて、初期感染期に
    つづく無症候の潜伏期から、日和見感染症等、AIDS
    関連複合症(ARC)期への転移を、感染細胞又はその
    中のHIV逆転写DNA(以下、プロウイルスと呼ぶ)
    を刺激して活性化することにより生起すると共にその寿
    命を短縮する生化学物質(群)。 3.2 感染細胞の自発死(プログラム死・アポトーシ
    ス)を誘起するTNF(腫瘍壊死因子)及び/又は抗F
    as抗体等の生化学物質(群)。 3.3 感染細胞を健全CD4細胞と区別して選択的に
    殺滅、又は不活性化するが、作用の過程に於いてHIV
    増殖が著しく一般のHIV治療には用いることが困難な
    薬剤。
  4. 【請求項4】請求項2及び3において、請求項2の新感
    染阻止又は抑制手段が下記の少なくとも1つである治療
    方法、使用装置、使用薬剤。 4.1 感染接着を阻止する薬剤、例えば可溶性CD4
    の投与。 4.2 逆転写阻害剤、例えばAZT、ddI、ddC
    の投与。 4.3 発熱性病原体やHIVの活性を低下させるため
    の体温上昇剤の投与、例えばマラリア寄生体、高熱病原
    体や、その等の発生する発熱物質の投与。 4.4 人体への外部よりの加熱及び/又は体液を体外
    循環として取り出しての加熱。 4.5 感染細胞のHIV放出を阻害する薬剤。
  5. 【請求項5】請求項1、2、3及び4に於いて、1.1
    に付加的に、又は代替的に、体液系特定部位(例えばリ
    ンパ系リンパ節)に滞留、又は付着している感染細胞
    (例えばリンパ球)を流動化したり、より処理の容易な
    他の体液系(例えば血流)中に誘出する手段として下記
    の少なくとも1つを治療の前に、及び/又は並行して実
    施する手段を設けたことを特徴とする治療方法、使用機
    器、使用薬剤。 5.1 病原体、例えばHIVに比較して有害度の少な
    く、且つ治療方法の確立している第3のウイルス・微生
    物等を予め及び/又は治療に並行して患者に投与する手
    段。 5.2 上記微生物、ウイルス疾患が次の何れかである
    手段。伝染性単核症、百日咳、ウイルス疾患(はしか、
    三日はしか、水痘、おふたくかぜ、roseola i
    nfantum,cytomegalovirus)、
    グラム陰性桿菌感染病(腸チフス、ブルセラ症)Ric
    kettsia症、toxoplasmosis等。 5.3 リンパ球をリンパ系から血液系に移動させる薬
    剤、生化学物質を事前に、又は治療と並行して投与す
    る。 5.4 上記(5.3)薬剤、主化学物質が少なくとも
    下記の1つである手段。 ・Heparin,PAS,dilantin,mes
    antoin ・TNF,抗Fas抗体等のトリガー因子等。 5.5 導伝性微粒子(例えば炭素、グラファイト、A
    l、Ag、Au、ステンレス等の微粒子)や磁性体微粒
    子(例えばフェライト、酸化鉄等)の表面に病原体(H
    IV)や感染細胞と親和性を有する物質、例えば感染接
    着性を有する物質(HIVに対してはCD4)や免疫接
    着性を有する物質(例えば抗体、但しHIVでは株変異
    が早く、普遍的なものが見出されていない)を付着せし
    めたた微粒子を患者に予め投与し、感染細胞との接着が
    成立した時点で、静的、交番的、パルス的等の電磁界を
    人体に与え、電磁力を利用して該接着体を遊離、流動化
    し、更には好ましい体液系に誘出する手段。 5.6 全人体としての、又はリンパ節等への加熱(伝
    導、マイクロ波ハイパーサーミア、超音波)や加振(超
    音波)等による刺激で、感染細胞を遊離する手段。
  6. 【請求項6】請求項1の1.2(b)における物理的及
    び/又は化学的な無害化処理手段が、少なくとも下記の
    1つを含むことを特徴とする治療方法及びその装置と使
    用薬剤。 6.1 電磁波(光・UVを含む)の照射 6.2 放射線の照射 6.3 化学薬品、医療品の接触、添加 6.4 感染接着性物質、相転移物質、免疫吸着性物質
    との接触、添加 6.5 加熱 6.6 加圧、減圧 6.7 音響的振動・機械的剪断力の印加 6.8 電流の通電 6.9 電磁界の印加
  7. 【請求項7】病原体がHIVの場合に於いて、請求項6
    の6.3の医療品が感染細胞のみを選択的にin vi
    troで不可逆的に殺滅又は不活性化するが、in v
    ivoでは未だ使用できないか、又は無効である下記の
    如き薬剤であることを特徴とする治療方法、使用機器、
    使用薬剤。 M−HDA(明治乳業) GLQ223(Genelabs) sCD4−IgG(Genentic) sCD4−PE40(Up John) Ro24−7429(Hoffman La Roch
    e) TNF等のトリガー因子
  8. 【請求項8】請求項6の6.3の医療品の接触が、感染
    細胞を含む分画に、含まれる健全細胞の生存増殖に必要
    な成分を有する生存液を加えたり、生存する周囲条件と
    したりすると共に、更にそのウイルスの増殖調節遺伝子
    を増殖側に作動させるトリガー因子を加え、更に必要に
    応じ増殖開始させる外囲条件を調整したりすることによ
    り、感染細胞のウイルス増殖を活発化することにより感
    染細胞の死滅を加速する手段と、その増殖過程や死滅時
    に細胞外に放出されるウイルスを、生存液で洗い流し請
    求項1の1.2aの手段で分離除去する手段とを備え、
    更に感染細胞の大部分が死滅後、健全細胞を必要な後処
    理後に人体に戻す手段とを備えたことを特徴とする治療
    方法及びその装置と使用薬剤。
  9. 【請求項9】請求項8に於いて、必要に応じて放出され
    たウイルスを含む洗浄液を請求項6の手段により殺菌
    し、洗浄に再利用する循環ループを設けたことを特徴と
    する治療方法及びその装置と使用薬剤。
  10. 【請求項10】請求項6の6.4に於いて 10.1 感染性接着物質との接触が下記である手段。 ビーズ、繊維、膜等の表面にgp120と感染性接着力
    の強いCD4やヒトCD4を発現した生物(例えば兎、
    マウス等)の細胞(Tリンパ球)等を固定した基体を有
    するカラムを用いる手段。 10.2 相転移物質との接触が、下記の少なくとも1つ
    である手段。 a.ビーズ、糸、膜等の表面にポリビニルピリジニウム
    等のカチオン基を有する水溶性高分子を付着した基体を
    有するカラムにHIVを複合させ液相より除去する手
    段。 b.HIVや感染細胞と親和性物質を表面に固定された
    大径(血細胞に比して)の粒子と接触・付着させ、粒径
    及び/又は粒質量で分離する手段。 c.同じく親和性物質を表面に固定された電導性又は磁
    性粒子と接触・付着させ、電界又は磁界で分離する手
    段。
  11. 【請求項11】請求項6の6.5の加熱が、マイクロ波等
    による全血、又は血漿分画の高温・短時間加熱である手
    段。
  12. 【請求項12】請求項6の6.7の音響的振動、機械的剪
    断力の印加が、超音波により形成される振動、機械的剪
    断力、キャビテーションであり、又それに伴う二次的な
    発熱を利用する手段。
  13. 【請求項13】請求項6の6.8に於いて、全血、又は分
    画に対し必要に応じて生理食塩水を加え、血中不溶出材
    (炭素、金、白金等)を電極材とする対向電極(体液と
    の接触表面積の大きな網状等が望ましい)により特定の
    時間毎に極性を反転する直流、又は交流電流を通電し、
    体液中NaCl、KCl2 成分の電気分解による発生物
    質(Cl2 、Na、NaOH、K、KOH、H2 )等に
    より病原体、感染細胞の殺滅、不活性化を行い、再び混
    和によりNaCl、KCl2 に戻した後体内に返却する
    手段。
  14. 【請求項14】請求項6の6.9電磁界の印加が、下記の
    少なくとも1つである手段。 14.1 HIVや感染細胞の主要分子の分子内熱振動に
    共振し、分子を破壊する手段。 14.2 HIVや感染細胞に親和性の物質を表面に固定
    した導電性又は磁性微粒子にHIVや感染細胞を接着さ
    せ、電磁力により除去、又は加熱破壊する手段。
  15. 【請求項15】病原体(HIV等)や感染細胞に親和性の
    表面を形成した導電性及び/又は磁性微粒子を患者に投
    与し、病原体や感染細胞を接着した時点で、人体を適当
    な交番周波数、即ち人体を加熱しないが導電性及び/又
    は磁性微粒子を加熱する周波数の短時間継続する電磁界
    の下におき、該微粒子のみを短時間42℃よりかなり高
    温に加熱することにより接着している病原体や感染細胞
    を破壊する治療方法、その装置、接着性粒子。
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