JPH06184147A - イソオキサゾール誘導体 - Google Patents
イソオキサゾール誘導体Info
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- JPH06184147A JPH06184147A JP35604692A JP35604692A JPH06184147A JP H06184147 A JPH06184147 A JP H06184147A JP 35604692 A JP35604692 A JP 35604692A JP 35604692 A JP35604692 A JP 35604692A JP H06184147 A JPH06184147 A JP H06184147A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】アンジオテンシンII拮抗作用を有し、その血圧
降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である非ペプチド系の化合物を得る。 【構成】式（１）で表される新規なイソオキサゾール誘
導体、およびその塩。 【化１】 〔式中Ｒ１は低級（ハロ）アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルコキシ基等；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ，Ｆ、低級（ハロ）アルキル基、シクロ低級アルキル
基、アルコキシ基、ＣＦ３等；Ｒ４はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，
Ｆ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＣＦ３等；Ｒ
５は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ、低級アルキル基；Ｒ６は−
ＣＯＯＲ１１，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２Ｎ
Ｈ２，Ｃ結合テトラゾリル基等；Ｒ７，Ｒ８はＨ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｆ、低級アルキル基、アルコキシ基、ＣＦ３
等；Ｒ１１は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
アリール基等；を表わす〕
降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である非ペプチド系の化合物を得る。 【構成】式（１）で表される新規なイソオキサゾール誘
導体、およびその塩。 【化１】 〔式中Ｒ１は低級（ハロ）アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルコキシ基等；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ，Ｆ、低級（ハロ）アルキル基、シクロ低級アルキル
基、アルコキシ基、ＣＦ３等；Ｒ４はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，
Ｆ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＣＦ３等；Ｒ
５は、Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ、低級アルキル基；Ｒ６は−
ＣＯＯＲ１１，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２Ｎ
Ｈ２，Ｃ結合テトラゾリル基等；Ｒ７，Ｒ８はＨ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｆ、低級アルキル基、アルコキシ基、ＣＦ３
等；Ｒ１１は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
アリール基等；を表わす〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規なイソオキサゾール誘導体、およびその塩に関す
る。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮抗作用およ
び血圧降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治
療剤として有用な新規なイソオキサゾール誘導体、およ
びその塩に関するものである。
新規なイソオキサゾール誘導体、およびその塩に関す
る。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮抗作用およ
び血圧降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治
療剤として有用な新規なイソオキサゾール誘導体、およ
びその塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。ア
ンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。ア
ンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なイソオキサゾール誘導体、およ
びその塩が有効であることを見いだした。本発明はこの
新規なイソオキサゾール誘導体およびその塩である。
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される新規なイソオキサゾール誘導体、およ
びその塩が有効であることを見いだした。本発明はこの
新規なイソオキサゾール誘導体およびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のも
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
のを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
【０００７】Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、または低
級アルキル基。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ
3 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
級アルキル基。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ
3 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
【０００８】ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、
ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整
数。］
ｎ、ｐは下記のものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整
数。］
【０００９】上記一般式（１）で表されるイソオキサゾ
ール誘導体の塩としては、このイソオキサゾール誘導体
と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。
このような塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のア
ミノ酸の塩などがある。
ール誘導体の塩としては、このイソオキサゾール誘導体
と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。
このような塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のア
ミノ酸の塩などがある。
【００１０】また、上記一般式（１）で表されるイソオ
キサゾール誘導体の塩としては、このイソオキサゾール
誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩
としては、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシ
ウム、マグネシウム）塩、アンモニウム塩および置換ア
ンモニウム（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム）塩などがある。
キサゾール誘導体の塩としては、このイソオキサゾール
誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩
としては、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシ
ウム、マグネシウム）塩、アンモニウム塩および置換ア
ンモニウム（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム）塩などがある。
【００１１】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−（トリフ
ルオロメチル）プロピル基などがあげられる。
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当
な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、
ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−（トリフ
ルオロメチル）プロピル基などがあげられる。
【００１２】「シクロ低級アルキル基」の適当な例とし
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などがあげられる。「アルコ
キシ低級アルキル基」の適当な例としては、２−メトキ
シエチル基、３−メトキシプロピル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」の適当な例としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級
アルコキシル基があげられる。
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などがあげられる。「アルコ
キシ低級アルキル基」の適当な例としては、２−メトキ
シエチル基、３−メトキシプロピル基などがあげられ
る。「アルコキシル基」の適当な例としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級
アルコキシル基があげられる。
【００１３】また、本明細書の以上の説明および以下の
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール
基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また、「アルアルキル基」とはアリール基置換アル
キル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール
基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また、「アルアルキル基」とはアリール基置換アル
キル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
【００１４】一般式（１）で表されるイソオキサゾール
誘導体のなかでも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基
またはアルケニル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 ま
たは−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10であり（ここにおいて、Ｒ
9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素
原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１
〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4が水素原
子であり、Ｒ5 が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基であり、
Ｒ7 、Ｒ8 が両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級
アルキル基、またはアルコキシル基である化合物であ
る。
誘導体のなかでも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基
またはアルケニル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 ま
たは−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10であり（ここにおいて、Ｒ
9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素
原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１
〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4が水素原
子であり、Ｒ5 が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基であり、
Ｒ7 、Ｒ8 が両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級
アルキル基、またはアルコキシル基である化合物であ
る。
【００１５】一般式（１）で表されるイソオキサゾール
誘導体のなかでさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキ
ル基、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−
（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（こ
こにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル
基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキ
シル基、ｎは１、ｐは０または１である）、Ｒ4 が水素
原子、Ｒ5 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ6が−Ｃ
ＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 が両者
は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水
素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基
である化合物である。
誘導体のなかでさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキ
ル基、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−
（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（こ
こにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル
基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキ
シル基、ｎは１、ｐは０または１である）、Ｒ4 が水素
原子、Ｒ5 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ6が−Ｃ
ＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 が両者
は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水
素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基
である化合物である。
【００１６】抗高血圧活性について最も好ましいのは次
のイソオキサゾール誘導体、およびその塩である。
のイソオキサゾール誘導体、およびその塩である。
【００１７】２−｛［５−［３−（２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニル］イソ
オキサゾール−３−イル｝安息香酸、
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、２−
｛［５−［３−（２、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニル］イソ
オキサゾール−３−イル｝安息香酸、
【００１８】３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］フ
ェニル−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン、３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］フェニ
ル−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イ
ル］フェニル−２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
５−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］フ
ェニル−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン、３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］フェニ
ル−２−プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イ
ル］フェニル−２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
【００１９】一般式（１）で表されるイソオキサゾール
誘導体の製造方法を以下に説明する。上記一般式（１）
で表されるイソオキサゾール誘導体は、たとえば以下に
示すような方法で製造することができる。
誘導体の製造方法を以下に説明する。上記一般式（１）
で表されるイソオキサゾール誘導体は、たとえば以下に
示すような方法で製造することができる。
【００２０】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の
中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物
あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であ
り、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。方法
（Ａ）の例としては、たとえば次の方法がある。
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の
中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物
あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であ
り、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。方法
（Ａ）の例としては、たとえば次の方法がある。
【００２１】一般式（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨの
ものは、Ｒ6 が−ＣＯＯＲ11であるものを加水分解する
ことにより得られる。
ものは、Ｒ6 が−ＣＯＯＲ11であるものを加水分解する
ことにより得られる。
【００２２】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
はアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調
製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ
化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製す
る）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレ
ン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水
溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応さ
せる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
はアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調
製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ
化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製す
る）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレ
ン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水
溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応さ
せる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。
【００２３】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ6が−ＣＯＯＨのものの−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニト
リルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジド
と反応させる方法である。
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ6が−ＣＯＯＨのものの−ＣＯＯＨを酸クロリドまた
は活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニト
リルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジド
と反応させる方法である。
【００２４】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ6
に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似
化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ6 に変換して一
般式（１）で表される化合物を合成することができる。
このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法
がある。
換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表
される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般
式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基
を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方
法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基
で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ6
に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似
化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ6 に変換して一
般式（１）で表される化合物を合成することができる。
このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法
がある。
【００２５】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラ
ゾリル基であるものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
ゾリル基であるものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保
護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
【００２６】一般式（１）においてＲ6 が−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下にトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物と反応させて得ることができる。
ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ばトリエチルアミンの存在下にトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物と反応させて得ることができる。
【００２７】Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば適当な保護基
で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのような
アルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩
基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクル
チウス転位を行うことによりカーバメートを得、その後
エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解
を施すことにより合成することができる。
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば適当な保護基
で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのような
アルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩
基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクル
チウス転位を行うことによりカーバメートを得、その後
エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解
を施すことにより合成することができる。
【００２８】一般式（１）においてＲ6 が−ＳＯ3 Ｈで
ある化合物は、Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）に類似する化合物から、そのメルカプ
ト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、メタク
ロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどに
よって酸化することにより製造される。Ｒ6 に対応する
位置にメルカプト基を有する一般式（１）に類似する化
合物は、たとえば下記方法（Ｃ）で合成することができ
る。
ある化合物は、Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有
する一般式（１）に類似する化合物から、そのメルカプ
ト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、メタク
ロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどに
よって酸化することにより製造される。Ｒ6 に対応する
位置にメルカプト基を有する一般式（１）に類似する化
合物は、たとえば下記方法（Ｃ）で合成することができ
る。
【００２９】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
下記一般式（２）で表される化合物をイミダゾールに環
化させることによって一般式（１）で表される化合物や
それに類似の化合物を得る方法である。
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は
下記一般式（２）で表される化合物をイミダゾールに環
化させることによって一般式（１）で表される化合物や
それに類似の化合物を得る方法である。
【００３０】
【化３】 ［一般式（２）中Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ、一般式（１）
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基であ
る。］
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基であ
る。］
【００３１】一般式（２）で表される化合物をイミダゾ
ールに環化させる方法としては、一般式（２）で表され
る化合物と（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏで表される酸無水物、ある
いは、Ｒ1 Ｃ（ＯＣＨ3 ）3 、Ｒ1 Ｃ（ＯＣ2 Ｈ5 ）
3 、Ｒ1 Ｃ（ＯＣ3 Ｈ7 ）3 などのオルトエステルをジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などの非プロトン溶媒中、または、無溶媒で塩酸、硫
酸、パラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の酸触媒の存在下、または酸触媒の存在なしに、０℃〜
２００℃の温度で反応させる方法などをあげることがで
きる。
ールに環化させる方法としては、一般式（２）で表され
る化合物と（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏで表される酸無水物、ある
いは、Ｒ1 Ｃ（ＯＣＨ3 ）3 、Ｒ1 Ｃ（ＯＣ2 Ｈ5 ）
3 、Ｒ1 Ｃ（ＯＣ3 Ｈ7 ）3 などのオルトエステルをジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などの非プロトン溶媒中、または、無溶媒で塩酸、硫
酸、パラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の酸触媒の存在下、または酸触媒の存在なしに、０℃〜
２００℃の温度で反応させる方法などをあげることがで
きる。
【００３２】一般式（２）で表される化合物は、下記一
般式（３）で表される化合物のピリジン環の３位のニト
ロ基をメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、水などの溶媒中、鉄、すずなどの還元剤によって
還元するか、または、パラジウム触媒存在下、水素によ
って還元することにより合成することができる。
般式（３）で表される化合物のピリジン環の３位のニト
ロ基をメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、水などの溶媒中、鉄、すずなどの還元剤によって
還元するか、または、パラジウム触媒存在下、水素によ
って還元することにより合成することができる。
【００３３】
【化４】 ［一般式（３）中Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ、一般式（１）
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基であ
る。］
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、
Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応す
るＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基であ
る。］
【００３４】一般式（３）で表されるイソオキサゾール
誘導体の骨格は、下記一般式（４）で表されるイソオキ
サゾール類と下記一般式（５）で表される２−ハロピリ
ジン類とを、塩基、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ンなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
または、プロトン性溶媒中、たとえば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノール、オクタノールな
どの溶媒中、０℃〜２５０℃の温度で反応させることに
より、または、上記塩基の存在なしに、上記のような溶
媒中または、無溶媒の条件下で、０℃〜２５０℃の温度
で反応させることにより形成される。
誘導体の骨格は、下記一般式（４）で表されるイソオキ
サゾール類と下記一般式（５）で表される２−ハロピリ
ジン類とを、塩基、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ンなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
または、プロトン性溶媒中、たとえば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノール、オクタノールな
どの溶媒中、０℃〜２５０℃の温度で反応させることに
より、または、上記塩基の存在なしに、上記のような溶
媒中または、無溶媒の条件下で、０℃〜２５０℃の温度
で反応させることにより形成される。
【００３５】
【化５】 ［一般式（４）中、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28はそ
れぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応するＲ4、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基である。］
れぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応するＲ4、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 に変換しうる基である。］
【００３６】たとえば、Ｒ26としては、Ｒ6 は勿論、官
能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基などの
Ｒ6 に変換しうる基がある。他のＲ6 に変換しうるＲ26
としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護された
アミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基など
がある。
能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基などの
Ｒ6 に変換しうる基がある。他のＲ6 に変換しうるＲ26
としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護された
アミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基など
がある。
【００３７】
【化６】 ［一般式（５）中Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ、一般式（１）
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｘは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を
示す。］
の対応するＲ2 、Ｒ3と同義であるか、または対応する
Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基であり、Ｘは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を
示す。］
【００３８】一般式（４）で表されるイソオキサゾール
類は、たとえば、R. K. Howe, F. M. Schleppnik, J. H
eterocyclic Chem., 19, 721 (1982) などに準じて製造
することができる。
類は、たとえば、R. K. Howe, F. M. Schleppnik, J. H
eterocyclic Chem., 19, 721 (1982) などに準じて製造
することができる。
【００３９】一般式（１）で表されるイソオキサゾール
誘導体を合成するにあたって、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行って最終生成物に導
くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ
26以外のＲ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ
8 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説
明する。
誘導体を合成するにあたって、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物
までかならずしも同じままであるとは限らない。しばし
ば、以下に例示するような変換を行って最終生成物に導
くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ
26以外のＲ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ
8 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説
明する。
【００４０】Ｒ6 がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるイソオキサゾール誘導体は、Ｒ26が保
護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（４）で表
されるイソオキサゾール類と上記一般式（５）で表され
る２−ハロピリジン類とを、前記と同様、塩基の存在下
あるいは不存在下に、非プロトン性溶媒やプロトン性溶
媒中であるいは無溶媒の条件下で、０℃〜２５０℃の温
度で反応させ、次にピリジン環のニトロ基を前記と同様
にして還元して一般式（２）で表される化合物とし、つ
づいて前記と同様に酸無水物あるいはオルトエステルを
非プロトン性溶媒中あるいは無溶媒で、酸触媒の存在下
あるいは不存在下に０℃〜２００℃の温度で反応させる
ことにより形成される。塩基、非プロトン性溶媒、プロ
トン性溶媒、酸無水物、オルトエステル、酸触媒などの
具体例としては前記したものがあげられる。
（１）で表されるイソオキサゾール誘導体は、Ｒ26が保
護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（４）で表
されるイソオキサゾール類と上記一般式（５）で表され
る２−ハロピリジン類とを、前記と同様、塩基の存在下
あるいは不存在下に、非プロトン性溶媒やプロトン性溶
媒中であるいは無溶媒の条件下で、０℃〜２５０℃の温
度で反応させ、次にピリジン環のニトロ基を前記と同様
にして還元して一般式（２）で表される化合物とし、つ
づいて前記と同様に酸無水物あるいはオルトエステルを
非プロトン性溶媒中あるいは無溶媒で、酸触媒の存在下
あるいは不存在下に０℃〜２００℃の温度で反応させる
ことにより形成される。塩基、非プロトン性溶媒、プロ
トン性溶媒、酸無水物、オルトエステル、酸触媒などの
具体例としては前記したものがあげられる。
【００４１】また、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（４）で表されるイソ
オキサゾール類を、上記と同様に一般式（５）で表され
る２−ハロピリジン類と反応させ一般式（３）で表され
る化合物に変換したのち、ニトロ基を還元し、一般式
（２）で表される化合物とし、さらにイミダゾールに環
化させたのち、脱保護操作を施すことによっても合成す
ることができる。
する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基で
保護されたアミノ基である一般式（４）で表されるイソ
オキサゾール類を、上記と同様に一般式（５）で表され
る２−ハロピリジン類と反応させ一般式（３）で表され
る化合物に変換したのち、ニトロ基を還元し、一般式
（２）で表される化合物とし、さらにイミダゾールに環
化させたのち、脱保護操作を施すことによっても合成す
ることができる。
【００４２】その際のアミノ基の保護基としては、たと
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル基
やベンゾイル基のようなアシル基、ｔ−ブチルカーバメ
ートのようなカーバメート、またはトリメチルシリル基
やｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が好ま
しい。また、脱保護操作も文献記載の汎用操作であって
よい。
えばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic S
ynthesis”(John Wiley and Sons. Inc., 1981) に記載
されているような汎用の基であってよいが、アセチル基
やベンゾイル基のようなアシル基、ｔ−ブチルカーバメ
ートのようなカーバメート、またはトリメチルシリル基
やｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が好ま
しい。また、脱保護操作も文献記載の汎用操作であって
よい。
【００４３】前記Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を
有する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基
で保護されたメルカプト基である一般式（４）で表され
るイソオキサゾール類を、上記と同様に一般式（５）で
表される２−ハロピリジン類と反応させ一般式（３）で
表される化合物に変換したのち、ニトロ基を還元し、一
般式（２）で表される化合物とし、一般式（２）で表さ
れる化合物を上記と同様にイミダゾールに環化させたの
ち、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。その際のメルカプト基の保護基としては、たとえ
ばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic Syn
thesis”(John Wiley and Sons. Inc.,1981) に記載さ
れているような汎用の基であってよい。脱保護も文献記
載の汎用操作でよい。
有する一般式（１）に類似する化合物は、Ｒ26が保護基
で保護されたメルカプト基である一般式（４）で表され
るイソオキサゾール類を、上記と同様に一般式（５）で
表される２−ハロピリジン類と反応させ一般式（３）で
表される化合物に変換したのち、ニトロ基を還元し、一
般式（２）で表される化合物とし、一般式（２）で表さ
れる化合物を上記と同様にイミダゾールに環化させたの
ち、脱保護操作を施すことによっても合成することがで
きる。その際のメルカプト基の保護基としては、たとえ
ばT. W. Greene, “Protective Groups in Organic Syn
thesis”(John Wiley and Sons. Inc.,1981) に記載さ
れているような汎用の基であってよい。脱保護も文献記
載の汎用操作でよい。
【００４４】また、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表されるイソオキサゾ
ール類は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（４）のイソオキ
サゾール類よりその置換基を変換する方法で合成するこ
とができる。
ノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テト
ラゾリル基である一般式（４）で表されるイソオキサゾ
ール類は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（４）のイソオキ
サゾール類よりその置換基を変換する方法で合成するこ
とができる。
【００４５】たとえば、Ｒ26が−ＣＮである一般式
（４）のイソオキサゾール類を、アジ化ナトリウム、ア
ジ化アンモニウム（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化
アンモニウムからその場で調製する）あるいはアジ化ト
リブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリ
ブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジ
ド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温
度またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチ
ルすずを用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液
で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付
けることによって得られる。
（４）のイソオキサゾール類を、アジ化ナトリウム、ア
ジ化アンモニウム（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化
アンモニウムからその場で調製する）あるいはアジ化ト
リブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリ
ブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジ
ド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温
度またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチ
ルすずを用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液
で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付
けることによって得られる。
【００４６】Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表されるイソオキサゾール類
を得るさらに別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法
［J. Org. Chem., 56, 2395(1991)] にしたがって、Ｒ
26が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表されるイソオキ
サゾール類より合成する方法がある。すなわち、Ｒ26の
−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した
後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにト
リフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、お
よびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
ル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリ
ル基である一般式（４）で表されるイソオキサゾール類
を得るさらに別の方法としては、J. V. Dunciaらの方法
［J. Org. Chem., 56, 2395(1991)] にしたがって、Ｒ
26が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表されるイソオキ
サゾール類より合成する方法がある。すなわち、Ｒ26の
−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した
後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにト
リフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、お
よびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
【００４７】Ｒ26が保護基で保護されたアミノ基である
一般式（４）で表されるイソオキサゾール類は、Ｒ26が
−ＣＯＯＨである一般式（４）で表されるイソオキサゾ
ール類より合成することができる。たとえば、ｔ−ブチ
ルアルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエ
チルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリ
ルアジドと反応させてクルチウス転位を行うことによっ
て得られる。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチル
カーバメートなどのカーバメートである。
一般式（４）で表されるイソオキサゾール類は、Ｒ26が
−ＣＯＯＨである一般式（４）で表されるイソオキサゾ
ール類より合成することができる。たとえば、ｔ−ブチ
ルアルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエ
チルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリ
ルアジドと反応させてクルチウス転位を行うことによっ
て得られる。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチル
カーバメートなどのカーバメートである。
【００４８】以下、実施例等により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００４９】
［参考例１］ ２−［５−（３−ニトロフェニル）イソオキサゾール−
３−イル］安息香酸メチルエステルの合成 ２−（ヒドロキシイミノメチル）安息香酸メチルエステ
ル2.03g(11.3mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12
mlに溶解し、室温でＮ−クロロコハク酸イミド1.51g(1
1.3mmol) を加え、４０分撹拌した。水60mlを加え、エ
−テルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、ｏ−メトキシカルボニルベンゾヒドロキシイミノイ
ルクロリド2.35g を得た。
３−イル］安息香酸メチルエステルの合成 ２−（ヒドロキシイミノメチル）安息香酸メチルエステ
ル2.03g(11.3mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12
mlに溶解し、室温でＮ−クロロコハク酸イミド1.51g(1
1.3mmol) を加え、４０分撹拌した。水60mlを加え、エ
−テルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、ｏ−メトキシカルボニルベンゾヒドロキシイミノイ
ルクロリド2.35g を得た。
【００５０】このｏ−メトキシカルボニルベンゾヒドロ
キシイミノクロリドをエ−テル33mlに溶解し、３−ニト
ロスチレン2.05ml(14.7mmol)を加え、０℃に冷却した。
ここに、トリエチルアミン1.7ml(12mmol) のエ−テル(8
ml) 溶液を１０分かけて加え、室温で１２時間撹拌し
た。水100ml を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾
燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、イ
ソオキサゾリン2.85g を得た。
キシイミノクロリドをエ−テル33mlに溶解し、３−ニト
ロスチレン2.05ml(14.7mmol)を加え、０℃に冷却した。
ここに、トリエチルアミン1.7ml(12mmol) のエ−テル(8
ml) 溶液を１０分かけて加え、室温で１２時間撹拌し
た。水100ml を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾
燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、イ
ソオキサゾリン2.85g を得た。
【００５１】1H-NMR(CDCl3) δ3.25(dd,J=8.4,16.8Hz,
1H),3.83(dd,J=16.8,11.2Hz,1H),3.84(s,3H),5.89(dd,J
=8.4,11.2Hz,1H),7.2-7.7(m,4H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),
7.95(d,J=7.0Hz,1H),8.20(d,J=9.4Hz,1H),8.36(s,1H).
1H),3.83(dd,J=16.8,11.2Hz,1H),3.84(s,3H),5.89(dd,J
=8.4,11.2Hz,1H),7.2-7.7(m,4H),7.06(d,J=7.0Hz,1H),
7.95(d,J=7.0Hz,1H),8.20(d,J=9.4Hz,1H),8.36(s,1H).
【００５２】このイソオキサゾリン2.85g(8.7mmol)を四
塩化炭素35mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド1.55
g(8.7mmol)、アゾイソブチロニトリル30mgを加え、４時
間加熱還流した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製
により、表掲化合物1.80g を得た。
塩化炭素35mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド1.55
g(8.7mmol)、アゾイソブチロニトリル30mgを加え、４時
間加熱還流した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製
により、表掲化合物1.80g を得た。
【００５３】1H-NMR(CDCl3) δ3.85(s,3H),6.82(s,1
H),7.6-7.8(m,4H),8.00(d,J=7.0Hz,1H),8.18(d,J=7.0H
z,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),8.66(s,1H).
H),7.6-7.8(m,4H),8.00(d,J=7.0Hz,1H),8.18(d,J=7.0H
z,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),8.66(s,1H).
【００５４】［参考例２］ ２−［５−（３−アミノフェニル）イソオキサゾール−
３−イル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例１で合成したニトロ化合物5.6g(17mmol)をエタノ
ール400ml に懸濁し、クロロホルム40ml、１０％パラジ
ウム−炭素 500mgを加え、１気圧水素雰囲気下、３. ５
時間撹拌した。瀘過濃縮し、表掲化合物5.0gを得た。
３−イル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例１で合成したニトロ化合物5.6g(17mmol)をエタノ
ール400ml に懸濁し、クロロホルム40ml、１０％パラジ
ウム−炭素 500mgを加え、１気圧水素雰囲気下、３. ５
時間撹拌した。瀘過濃縮し、表掲化合物5.0gを得た。
【００５５】1H-NMR(CD3OD) δ3.92(s,3H),7.03(s,1
H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.5-7.8(m,6H)8.02(d,J=7.5Hz,
1H).
H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.5-7.8(m,6H)8.02(d,J=7.5Hz,
1H).
【００５６】［参考例３］ ２−［５−［３−（３−ニトロ−４−メチルピリジン−
２−イル）アミノフェニル］イソオキサゾール−３−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例２で合成したアミン化合物0.48g(1.63mmol) に２
−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン0.28g(1.63
mmol）を加え、１６０℃で３０分反応させた。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物0.33g を得
た。
２−イル）アミノフェニル］イソオキサゾール−３−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例２で合成したアミン化合物0.48g(1.63mmol) に２
−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン0.28g(1.63
mmol）を加え、１６０℃で３０分反応させた。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物0.33g を得
た。
【００５７】1H-NMR(CDCl3) δ2.60(s,3H),3.81(s,3
H),6.67(s,1H),6.75(d,J=6.6Hz,1H),7.4-7.7(m,7H),7.8
3(d,J=6.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.24(d,J=6.6Hz,1H).
H),6.67(s,1H),6.75(d,J=6.6Hz,1H),7.4-7.7(m,7H),7.8
3(d,J=6.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.24(d,J=6.6Hz,1H).
【００５８】［参考例４］ ２−［５−［３−（３−アミノ−４−メチルピリジン−
２−イル）アミノフェニル］イソオキサゾール−３−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例３で合成したニトロ化合物1.0g(2.7mmol）をエタ
ノール100ml とクロロホルム10mlの混合溶媒に懸濁し、
１０％パラジウム−炭素 0.30gを加え、１気圧水素雰囲
気下で２．５時間撹拌して、表掲化合物1.0gを得た。
２−イル）アミノフェニル］イソオキサゾール−３−イ
ル］安息香酸メチルエステルの合成 参考例３で合成したニトロ化合物1.0g(2.7mmol）をエタ
ノール100ml とクロロホルム10mlの混合溶媒に懸濁し、
１０％パラジウム−炭素 0.30gを加え、１気圧水素雰囲
気下で２．５時間撹拌して、表掲化合物1.0gを得た。
【００５９】1H-NMR(CD3OD) δ2.47(s,3H),3.90(s,3
H),7.14(d,J=6.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.40(d,J=6.6Hz,1
H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.7-7.8(m,4H),7.9-8.1(m,3H).
H),7.14(d,J=6.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.40(d,J=6.6Hz,1
H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.7-7.8(m,4H),7.9-8.1(m,3H).
【００６０】［実施例１］ ２−｛［５−［３−（２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニル］イ
ソオキサゾール−３−イル｝安息香酸メチルエステルの
合成 参考例４で合成したジアミン化合物0.35g(0.82mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5ml に溶解し、オルト酢
酸トリエチルエステル15ml、濃塩酸0.4ml を加えて、室
温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フ精製により、表掲化合物0.29g を得た。
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニル］イ
ソオキサゾール−３−イル｝安息香酸メチルエステルの
合成 参考例４で合成したジアミン化合物0.35g(0.82mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5ml に溶解し、オルト酢
酸トリエチルエステル15ml、濃塩酸0.4ml を加えて、室
温で１２時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フ精製により、表掲化合物0.29g を得た。
【００６１】1H-NMR(CDCl3) δ2.61(s,3H),2.73(s,3
H),3.82(s,3H),6.75(s,1H),7.16(d,J=5.6Hz,1H),7.5-7.
8(m,4H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.9-8.0(m,3H),8.18(d,J=
5.6Hz,1H).
H),3.82(s,3H),6.75(s,1H),7.16(d,J=5.6Hz,1H),7.5-7.
8(m,4H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.9-8.0(m,3H),8.18(d,J=
5.6Hz,1H).
【００６２】［実施例２］ ２−｛［５−［３−（２，７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］イソ
オキサゾール−３−イル｝安息香酸の合成 実施例１で合成したメチルエステル0.29g(0.68mmol）を
メタノール5ml とテトラヒドロフラン5ml の混合溶媒に
溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム3.4ml(6.8mmol)を加え、
室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈを７とし、表掲化合物0.14g を得た。
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］イソ
オキサゾール−３−イル｝安息香酸の合成 実施例１で合成したメチルエステル0.29g(0.68mmol）を
メタノール5ml とテトラヒドロフラン5ml の混合溶媒に
溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム3.4ml(6.8mmol)を加え、
室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈを７とし、表掲化合物0.14g を得た。
【００６３】1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ2.63(s,3H),2.75
(s,3H),6.92(s,1H),7.19(d,J=6.5Hz,1H),7.5-7.7(m,4
H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H),8.0-8.1(m,2H),8.1
8(d,J=6.5Hz,1H).
(s,3H),6.92(s,1H),7.19(d,J=6.5Hz,1H),7.5-7.7(m,4
H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H),8.0-8.1(m,2H),8.1
8(d,J=6.5Hz,1H).
【００６４】［実施例３］ ２−｛［５−［３−（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸メチルエ
ステルの合成 参考例４で合成したジアミン化合物0.22g(0.50mmol) を
用い、実施例１と同様にし、オルト酢酸トリエチルエス
テルの代わりにオルト酪酸トリメチルエステルを用い
て、表掲化合物0.18g を得た。
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸メチルエ
ステルの合成 参考例４で合成したジアミン化合物0.22g(0.50mmol) を
用い、実施例１と同様にし、オルト酢酸トリエチルエス
テルの代わりにオルト酪酸トリメチルエステルを用い
て、表掲化合物0.18g を得た。
【００６５】1H-NMR(CDCl3) δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.
7-1.9(m,2H),2.74(s,3H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),3.82(s,3
H),6.74(s,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.3-7.6(m,4H),7.7
3(t,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.9-8.0 (m,2H),8.18(d,J
=5.2Hz,1H).
7-1.9(m,2H),2.74(s,3H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),3.82(s,3
H),6.74(s,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.3-7.6(m,4H),7.7
3(t,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.9-8.0 (m,2H),8.18(d,J
=5.2Hz,1H).
【００６６】［実施例４］ ２−｛［５−［３−（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸の合成 実施例３で合成したメチルエステル0.18g(0.40mmol) を
用い、実施例２と同様にして、表掲化合物0.12g を得
た。
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸の合成 実施例３で合成したメチルエステル0.18g(0.40mmol) を
用い、実施例２と同様にして、表掲化合物0.12g を得
た。
【００６７】1H-NMR(CD3OD) δ1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.
8-1.9(m,2H),2.80(s,3H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),7.20(s,1
H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),7.7-7.8(m,4H),7.82(t,J=7.7H
z,1H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.22(d,J=5.2H
z,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H).
8-1.9(m,2H),2.80(s,3H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),7.20(s,1
H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),7.7-7.8(m,4H),7.82(t,J=7.7H
z,1H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.22(d,J=5.2H
z,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H).
【００６８】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実
験 ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合物および 125
Ｉ−Tyr4−アンジオテンシンII（0.25μＣi, 150μｌ:"
NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡIIと略す）を加
えて室温にて１時間インキュベートした。未結合 125Ｉ
−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した後、結合
125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施例で合成した
本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体への結合阻
害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は以下の通りで
あった。 実施例４の化合物のＩＣ50：3.7 ×10-7Ｍ
験 ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合物および 125
Ｉ−Tyr4−アンジオテンシンII（0.25μＣi, 150μｌ:"
NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡIIと略す）を加
えて室温にて１時間インキュベートした。未結合 125Ｉ
−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した後、結合
125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施例で合成した
本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体への結合阻
害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は以下の通りで
あった。 実施例４の化合物のＩＣ50：3.7 ×10-7Ｍ
【００６９】
【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
イソインダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗
作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症などの循
環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
イソインダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗
作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症などの循
環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＱ 9360−4Ｃ (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 石田 尚道 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（１）で表されるイソオキサゾール
誘導体、またはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。 Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低
級アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコ
キシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。 Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。 Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 Ｒ5 ：水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル
基。 Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ
3 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。 ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記の
ものを示す。 Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。 Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、ま
たはアルコキシル基。 Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基。 ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整
数。］ - 【請求項２】イソオキサゾール誘導体が、一般式（１）
において、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基で
あり、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−（ＣＨ2 ）p
ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基または
アルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、ま
たはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の
整数である）であるイソオキサゾール誘導体である、請
求項１の化合物。 - 【請求項３】イソオキサゾール誘導体が、一般式（１）
において、Ｒ4 が水素原子であるイソオキサゾール誘導
体である、請求項１または２の化合物。 - 【請求項４】イソオキサゾール誘導体が、一般式（１）
において、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル
基であるイソオキサゾール誘導体である、請求項１〜３
のいずれか一項の化合物。 - 【請求項５】イソオキサゾール誘導体が、一般式（１）
において、Ｒ7 、Ｒ8 が両者は同一でも異なっていても
よく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素
原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基であるイ
ソオキサゾール誘導体である、請求項１〜４のいずれか
一項の化合物。 - 【請求項６】イソオキサゾール誘導体が、一般式（１）
において、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 、Ｒ3 が両者は
同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素
原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 または−
（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキ
シル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアル
コキシル基、ｎは１、ｐは０または１である）、Ｒ4 が
水素原子、Ｒ5 がハロゲン原子、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまた
はＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 、Ｒ8 が両者は同一でも
異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基であるイソ
オキサゾール誘導体である、請求項１の化合物。 - 【請求項７】２−｛［５−［３−（２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、 ２−｛［５−［３−（２−プロピル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェ
ニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、 ２−｛［５−［３−（２−エチル−５、７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］
フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、 ２−｛［５−［３−（２、７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）］フェニル］イ
ソオキサゾール−３−イル｝安息香酸、または、それら
の塩。 - 【請求項８】３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］フ
ェニル−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン、 ３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］イソオキサゾール−５−イル］フェニル−２−
プロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 ３−［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］イソオキサゾール−５−イル］フェニル−２−
エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、または、それらの塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35604692A JPH06184147A (ja) | 1992-12-18 | 1992-12-18 | イソオキサゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35604692A JPH06184147A (ja) | 1992-12-18 | 1992-12-18 | イソオキサゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184147A true JPH06184147A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=18447057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35604692A Withdrawn JPH06184147A (ja) | 1992-12-18 | 1992-12-18 | イソオキサゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06184147A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1451162A4 (en) * | 2001-11-02 | 2007-02-07 | Rigel Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED DIPHENYL HETEROCYCLES USEFUL FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION |
| US7326790B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-02-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof |
| US7514434B2 (en) | 2004-02-23 | 2009-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof |
-
1992
- 1992-12-18 JP JP35604692A patent/JPH06184147A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1451162A4 (en) * | 2001-11-02 | 2007-02-07 | Rigel Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED DIPHENYL HETEROCYCLES USEFUL FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION |
| US7326790B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-02-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof |
| US7514434B2 (en) | 2004-02-23 | 2009-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof |
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