JPH0618781B2 - 感染症治療剤 - Google Patents
感染症治療剤Info
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- JPH0618781B2 JPH0618781B2 JP61248048A JP24804886A JPH0618781B2 JP H0618781 B2 JPH0618781 B2 JP H0618781B2 JP 61248048 A JP61248048 A JP 61248048A JP 24804886 A JP24804886 A JP 24804886A JP H0618781 B2 JPH0618781 B2 JP H0618781B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
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- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は感染症の治療において、顆粒球コロニー刺激因
子（以下「Ｇ−ＣＳＦ」という）を用いることにより、
化学療法の治療効果を高めることからなる感染症の治療
方法に関する。
子（以下「Ｇ−ＣＳＦ」という）を用いることにより、
化学療法の治療効果を高めることからなる感染症の治療
方法に関する。
従来の技術 一般に感染の進展や終焉は、宿主の感染抵抗性、感染微
生物の病原性および化学療法剤の抗菌活性の３つの要素
の相互関係によって決定する。
生物の病原性および化学療法剤の抗菌活性の３つの要素
の相互関係によって決定する。
近年の抗菌剤の開発はめざましく、従来の病原細菌に対
してはもちろんのこと、宿主抵抗性が減弱した際に感染
発症するとされる、いわゆる日和見感染菌に対しても、
広範囲に、かつ強い抗菌力をもって殺菌可能な抗菌剤が
開発されてきた。最近の寿命の伸びの主たる要因の１つ
に、このような抗菌剤による感染死の減少があるといわ
れている。
してはもちろんのこと、宿主抵抗性が減弱した際に感染
発症するとされる、いわゆる日和見感染菌に対しても、
広範囲に、かつ強い抗菌力をもって殺菌可能な抗菌剤が
開発されてきた。最近の寿命の伸びの主たる要因の１つ
に、このような抗菌剤による感染死の減少があるといわ
れている。
しかしながら、そのような優れた抗菌剤も、好中球、マ
クロファージ、リンパ球などの免疫担当細胞が障害され
た、あるいはそれら細胞の産生が不良である患者におい
ては、十分な効果を発揮しえないとされている。特に癌
の治療に際し、汎用されている制癌剤やＸ線照射、臓器
移植に際して用いられる免疫抑制剤等の投与は、患者の
造血臓器を障害し、慢性的な免疫担当細胞の数的な減少
および機能低下あるいは異常を惹起する。このような状
態の患者（リスク患者）においては、通常、感染症の発
生頻度が増加し、病態は極めて重篤となり、しばしば致
命的な転帰をとる。従って癌治療や臓器移植時の患者管
理の要諦は、いかに感染症を防ぐかにかかっているとい
っても過言ではない。
クロファージ、リンパ球などの免疫担当細胞が障害され
た、あるいはそれら細胞の産生が不良である患者におい
ては、十分な効果を発揮しえないとされている。特に癌
の治療に際し、汎用されている制癌剤やＸ線照射、臓器
移植に際して用いられる免疫抑制剤等の投与は、患者の
造血臓器を障害し、慢性的な免疫担当細胞の数的な減少
および機能低下あるいは異常を惹起する。このような状
態の患者（リスク患者）においては、通常、感染症の発
生頻度が増加し、病態は極めて重篤となり、しばしば致
命的な転帰をとる。従って癌治療や臓器移植時の患者管
理の要諦は、いかに感染症を防ぐかにかかっているとい
っても過言ではない。
一方、感染微生物に関し、前述の如きリスク患者にみら
れる感染症での原因微生物として検出頻度が高いのは細
菌では、 スタフィロコッカス アウレウス （Staphylococcus aureus ） スタフィロコッカス エピデルミディス （Staphylococcus epidermidis） ストレプトコッカス ピオゲネス （Streptococcus pyogenes） ストレプトコッカス ニューモニア （Streptococcus pneumoniae） エンテロコッカス ファエカリス （Enterococcus faecalis ） ヘモフィルス インフルエンザ （Hemophilus influenzae ） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア （Klebsiella pneumoniae ） エンテロバクター クロアカエ （Enterobactor cloacae） シトロバクター フレンディ （Citrobactor frendii ） セラティア マルセッセンス （Serratia marcescens シュードモナス アエルギノーザ （Pseudononas aerginosa） シュードモナス マルトフィリア （Pseudomonas maltophilia） 真菌では、 カンディダ アルビカンス（Candida albicans） アスペルギルス フミガタス （Aspergillus fumigatus） などがある。これらの感染症では、発症部位や症状に応
じてペニシリン系、セファロスポリン系、アミノ配糖体
系などの抗菌剤が投与されると共に解熱、鎮痛、抗炎症
剤なども対症療法剤として処方される。
れる感染症での原因微生物として検出頻度が高いのは細
菌では、 スタフィロコッカス アウレウス （Staphylococcus aureus ） スタフィロコッカス エピデルミディス （Staphylococcus epidermidis） ストレプトコッカス ピオゲネス （Streptococcus pyogenes） ストレプトコッカス ニューモニア （Streptococcus pneumoniae） エンテロコッカス ファエカリス （Enterococcus faecalis ） ヘモフィルス インフルエンザ （Hemophilus influenzae ） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア （Klebsiella pneumoniae ） エンテロバクター クロアカエ （Enterobactor cloacae） シトロバクター フレンディ （Citrobactor frendii ） セラティア マルセッセンス （Serratia marcescens シュードモナス アエルギノーザ （Pseudononas aerginosa） シュードモナス マルトフィリア （Pseudomonas maltophilia） 真菌では、 カンディダ アルビカンス（Candida albicans） アスペルギルス フミガタス （Aspergillus fumigatus） などがある。これらの感染症では、発症部位や症状に応
じてペニシリン系、セファロスポリン系、アミノ配糖体
系などの抗菌剤が投与されると共に解熱、鎮痛、抗炎症
剤なども対症療法剤として処方される。
発明が解決しようとする問題点 前述の如く、近年優れた抗菌剤が開発されたにもかかわ
らず、宿主の免疫機能が低下した状態では、その治療効
果は十分に発揮されるとはいえない。
らず、宿主の免疫機能が低下した状態では、その治療効
果は十分に発揮されるとはいえない。
特に前述した検出頻度の高い細菌や真菌は、各種の免疫
担当細胞中、好中球の数が異常に少ない患者や、好中球
の機能が正常に発現しない患者において感染症の原因微
生物となる臨床例が多い。実際にサイクロホスファミ
ド、ネオカルチノスタチン、マイトマイシン、５−ＦＵ
などの制癌剤をマウスに投与すると、マウスは前記菌種
に対する感受性が増し、通常より少ない菌数で感染症を
発症し、死に到る。
担当細胞中、好中球の数が異常に少ない患者や、好中球
の機能が正常に発現しない患者において感染症の原因微
生物となる臨床例が多い。実際にサイクロホスファミ
ド、ネオカルチノスタチン、マイトマイシン、５−ＦＵ
などの制癌剤をマウスに投与すると、マウスは前記菌種
に対する感受性が増し、通常より少ない菌数で感染症を
発症し、死に到る。
一般に、好中球は微生物の体内侵入に対し、速かに感染
局所へ遊走し、微生物を貧食、殺菌して微生物の増殖を
抑制する。宿主の非特異的感染防禦機構の最前線に位置
する極めて重要な血液細胞である。この細胞の数的減少
の発生要因として癌や白血病の化学療法あるいはＸ線療
法を挙げて説明される場合が多い。もちろんその他に造
血臓器に対して副作用を有する薬剤が原因となる場合も
ある。
局所へ遊走し、微生物を貧食、殺菌して微生物の増殖を
抑制する。宿主の非特異的感染防禦機構の最前線に位置
する極めて重要な血液細胞である。この細胞の数的減少
の発生要因として癌や白血病の化学療法あるいはＸ線療
法を挙げて説明される場合が多い。もちろんその他に造
血臓器に対して副作用を有する薬剤が原因となる場合も
ある。
臨床統計によれば、通常末梢血中に1800〜6700/mm3存在
する好中球が 500〜1000/mm3またはそれ以下となると、
感染症の発生頻度が高くなるばかりでなく、化学療法を
繰り返し行なっても、病態は極めて重篤となり、致命率
も飛躍的に高くなるとされている。このため、末梢血成
熟好中球の数の増加と機能の回復は臨床医の切実な要望
であることは言をまたない。
する好中球が 500〜1000/mm3またはそれ以下となると、
感染症の発生頻度が高くなるばかりでなく、化学療法を
繰り返し行なっても、病態は極めて重篤となり、致命率
も飛躍的に高くなるとされている。このため、末梢血成
熟好中球の数の増加と機能の回復は臨床医の切実な要望
であることは言をまたない。
従って、もしこのような状態が新しい薬剤を使用するこ
とによって改善されるとすれば、化学療法の治癒率が向
上し、また抗菌剤の総投与量を少なくすることができ、
その分だけ抗菌剤による副作用の発現を防ぐことができ
る。更に本来効きにくい感染症に対しても治療効果を期
待することができる。
とによって改善されるとすれば、化学療法の治癒率が向
上し、また抗菌剤の総投与量を少なくすることができ、
その分だけ抗菌剤による副作用の発現を防ぐことができ
る。更に本来効きにくい感染症に対しても治療効果を期
待することができる。
従って、本発明の目的は上記のようなリスク患者に対す
る化学療法の治療効果を向上させる薬剤を提供すること
にある。
る化学療法の治療効果を向上させる薬剤を提供すること
にある。
更に本発明の目的は、上記のような薬剤を用いた感染症
の治療方法を提供することにある。
の治療方法を提供することにある。
問題点を解決するための手段 本発明者等は各種の基礎疾患を有する免疫不全宿主に対
する感染症の治療法における上記の如き諸難点を解決す
べく種々検討し、研究を重ねた結果、Ｇ−ＣＳＦの投与
と抗菌剤の投与とを行うことにより、宿主自体の防禦機
能が賦活化され、また抗菌剤の薬理効果が高められ、結
果として感染症の治療が改善されることを見出し、この
知見に基づき本発明を完成した。
する感染症の治療法における上記の如き諸難点を解決す
べく種々検討し、研究を重ねた結果、Ｇ−ＣＳＦの投与
と抗菌剤の投与とを行うことにより、宿主自体の防禦機
能が賦活化され、また抗菌剤の薬理効果が高められ、結
果として感染症の治療が改善されることを見出し、この
知見に基づき本発明を完成した。
即ち、本発明の方法は、白血球減少状態または白血球減
少が予測される患者または感染症発症後の患者に、Ｇ−
ＣＳＦを投与し、抗菌剤で治療することを特徴とするも
のである。
少が予測される患者または感染症発症後の患者に、Ｇ−
ＣＳＦを投与し、抗菌剤で治療することを特徴とするも
のである。
本発明の方法で使用するＧ−ＣＳＦは純度の高いヒトＧ
−ＣＳＦであればその由来が制限されるものではなく、
例えば人の生体試料から抽出、分離、精製したもの、ヒ
トＧ−ＣＳＦ産生細胞を培養し、その培養上清から単離
したもの、細胞融合法を用いてヒトＧ−ＣＳＦ産生ハイ
ブリドーマを形成しこれから取得したもの、遺伝子組換
えによって、大腸菌、動物細胞等の宿主を形質転換して
得た形質転換体から産生せしめ単離精製したもの、又は
それを化学修飾したもの、更にはヒトインターフェロン
遺伝子〔大野等、プロシーディングズオブ ザ ナショ
ナル アカデミー オブ サイエンス オヴ ザ ユー
エス エー （Proc.Nat.Acad.Sci. USA）、77巻 53
05頁（1981年）〕などにおいて知らされているような、
形質転換の過程における多形現象によって生じるもの、
即ち後述するアミノ酸配列中の１個またはそれ以上のア
ミノ酸を欠くポリペプチド、あるいは１個またはそれ以
上のアミノ酸が１個またはそれ以上の他のアミノ酸で置
換されたポリペプチドであってヒトＧ−ＣＳＦ活性を有
するもの等、いずれも使用することができる。
−ＣＳＦであればその由来が制限されるものではなく、
例えば人の生体試料から抽出、分離、精製したもの、ヒ
トＧ−ＣＳＦ産生細胞を培養し、その培養上清から単離
したもの、細胞融合法を用いてヒトＧ−ＣＳＦ産生ハイ
ブリドーマを形成しこれから取得したもの、遺伝子組換
えによって、大腸菌、動物細胞等の宿主を形質転換して
得た形質転換体から産生せしめ単離精製したもの、又は
それを化学修飾したもの、更にはヒトインターフェロン
遺伝子〔大野等、プロシーディングズオブ ザ ナショ
ナル アカデミー オブ サイエンス オヴ ザ ユー
エス エー （Proc.Nat.Acad.Sci. USA）、77巻 53
05頁（1981年）〕などにおいて知らされているような、
形質転換の過程における多形現象によって生じるもの、
即ち後述するアミノ酸配列中の１個またはそれ以上のア
ミノ酸を欠くポリペプチド、あるいは１個またはそれ以
上のアミノ酸が１個またはそれ以上の他のアミノ酸で置
換されたポリペプチドであってヒトＧ−ＣＳＦ活性を有
するもの等、いずれも使用することができる。
しかし、それらの中でも純度よく均質大量に入手でき
る、本出願人が製造した次の(1)及び(2)で示されるヒト
Ｇ−ＣＳＦが特に好ましいものである。
る、本出願人が製造した次の(1)及び(2)で示されるヒト
Ｇ−ＣＳＦが特に好ましいものである。
すなわち、 (1) 次の理化学的性質を有するヒトＧ−ＣＳＦ。
分子量：ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法による測定値が約19,000±1,000 。
ドゲル電気泳動法による測定値が約19,000±1,000 。
等電点：ｐＩ＝5.5 ±0.1 ，ｐＩ＝5.8 ±0.1 、ｐＩ
＝6.1 ±0.1 の三つの等電点のうち少なくとも１つを有
する。
＝6.1 ±0.1 の三つの等電点のうち少なくとも１つを有
する。
紫外部吸収特性： 280ｎｍに吸収の極大値を有し、25
0ｎｍに吸収の極少値を有する。
0ｎｍに吸収の極少値を有する。
Ｎ末端から２１残基目迄のアミノ酸配列が次の如くで
ある。すなわち、 H2N-Tnr-Pro-Leu-Gly-Pro-Ala-Ser-Ser-Leu-Pro-Gln-Se
r-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu-Glu-Gln-Val- (2) 下記のアミノ酸配列またはその一部で表わされる
ヒト顆粒球コロニー刺激因子活性を有するポリペプチド
又はこれと糖鎖部を有する糖蛋白質を含有するヒトＧ−
ＣＳＦ。
ある。すなわち、 H2N-Tnr-Pro-Leu-Gly-Pro-Ala-Ser-Ser-Leu-Pro-Gln-Se
r-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu-Glu-Gln-Val- (2) 下記のアミノ酸配列またはその一部で表わされる
ヒト顆粒球コロニー刺激因子活性を有するポリペプチド
又はこれと糖鎖部を有する糖蛋白質を含有するヒトＧ−
ＣＳＦ。
(Met)n Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln
Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys I
le Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu (V
al Ser Glu)m Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro G
lu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro
Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu G
ln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly I
le Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln G
ln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro
Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe G
ln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu
Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg H
is Leu Ala Gln Pro （但しｍは０又は１を表わし、ｎ
は０又は１を表わす。） 上記のヒトＧ−ＣＳＦは例えば後述する参考例に示す方
法によって製造することができる。即ち、上記(1)のヒ
トＧ−ＣＳＦは参考例１によって、又(2)のヒトＧ−Ｃ
ＳＦは参考例２に示す方法により得ることができる。
Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys I
le Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu (V
al Ser Glu)m Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro G
lu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro
Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu G
ln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly I
le Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln G
ln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro
Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe G
ln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu
Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg H
is Leu Ala Gln Pro （但しｍは０又は１を表わし、ｎ
は０又は１を表わす。） 上記のヒトＧ−ＣＳＦは例えば後述する参考例に示す方
法によって製造することができる。即ち、上記(1)のヒ
トＧ−ＣＳＦは参考例１によって、又(2)のヒトＧ−Ｃ
ＳＦは参考例２に示す方法により得ることができる。
なおこれらの方法の詳細な製造条件については、本出願
人が先に出願した特願昭59−153273号、特願昭60−2694
55号、特願昭60−269456号、特願昭60−270838号または
特願昭60−270839号の各明細書に開示されている。
人が先に出願した特願昭59−153273号、特願昭60−2694
55号、特願昭60−269456号、特願昭60−270838号または
特願昭60−270839号の各明細書に開示されている。
又、その他の方法としてＧ−ＣＳＦ産生細胞と自己増殖
能を有する悪性腫瘍細胞とを細胞融合して得られるハイ
ブリドーマをマイトジエンの存在下または非存在下で培
養することによって得ることもできる。これ等の方法で
得たヒトＧ−ＣＳＦは全て本発明において使用しうる。
能を有する悪性腫瘍細胞とを細胞融合して得られるハイ
ブリドーマをマイトジエンの存在下または非存在下で培
養することによって得ることもできる。これ等の方法で
得たヒトＧ−ＣＳＦは全て本発明において使用しうる。
本発明の感染症の治療法は、前述した如き知見に基づき
完成されたものであり、この治療法において使用するこ
とのできる抗菌剤は、特に限定されるものではなく、現
在使用されている各種感染症原因菌に対する様々な抗菌
剤を用いることができる。これらの抗菌剤としては、例
えば緑膿菌感染症においては、カルベニシリン(Carbeni
cillin: CBPC：藤沢薬品）、スルベニシリン(Sulbenici
llin: SBPC：武田薬品）、ピペラシリン(Piperacillin:
PIPC：富山化学）、セフタジジン(Ceftazidine: CAZ
グラクソ）、セフスロジン(Cefsulodin:CFS：武田薬
品）、セファペラゾン(Cefoperazone:CPZ:富山化学）等
のβ−ラクタム系抗菌剤、ゲンタミシン(Gentamicin:G
M:シェリング社）アミカシン(Amikacin:AMK:ブリスト
ル）ジベカシン(Dibekacin:DBK:明治製菓）等のアミノ
配糖体またはノルフロキサシン(Norfloxacin:NFLX:杏林
製薬）、オフロキサシン(Ofloxacin:OFLX:第１製薬）等
のキノロンカルボン酸系抗菌剤などを挙げることができ
る。
完成されたものであり、この治療法において使用するこ
とのできる抗菌剤は、特に限定されるものではなく、現
在使用されている各種感染症原因菌に対する様々な抗菌
剤を用いることができる。これらの抗菌剤としては、例
えば緑膿菌感染症においては、カルベニシリン(Carbeni
cillin: CBPC：藤沢薬品）、スルベニシリン(Sulbenici
llin: SBPC：武田薬品）、ピペラシリン(Piperacillin:
PIPC：富山化学）、セフタジジン(Ceftazidine: CAZ
グラクソ）、セフスロジン(Cefsulodin:CFS：武田薬
品）、セファペラゾン(Cefoperazone:CPZ:富山化学）等
のβ−ラクタム系抗菌剤、ゲンタミシン(Gentamicin:G
M:シェリング社）アミカシン(Amikacin:AMK:ブリスト
ル）ジベカシン(Dibekacin:DBK:明治製菓）等のアミノ
配糖体またはノルフロキサシン(Norfloxacin:NFLX:杏林
製薬）、オフロキサシン(Ofloxacin:OFLX:第１製薬）等
のキノロンカルボン酸系抗菌剤などを挙げることができ
る。
本発明のＧ−ＣＳＦと抗生物質を用いることからなる感
染症の治療法が適用可能な対象である感染菌には、その
排除に好中球が相対的に重要な役割を担っていると考え
られる菌種、すなわち、 ストレプトコッカス ピオゲネス （Streptococcus pyogenes） ストレプトコッカス ニューモニア （Streptococcus pneumoniae） スタフィロコッカス アウレウス （Staphylococcus aureus ） スタフィロコッカス エピデルミディス （Staphylococcus epidermidis） エンテロコッカス ファエカリス （Enterococcus faecalis ） ヘモフィルス インフルエンザ （Hemophilus influenzae ） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア （Klebsiella pneumoniae ） エンテロバクター クロアカエ （Enterobactor cloacae） セラティア マルセッセンス （Serratia marcescens） ジュードモナス アエルギノーザ （Pseudomonas aerginosa） シュードモナス マルトファリア （Pseudomonas maltophilia） カンディダ アルビカンス（Candida albicans） アスペルギルス フミガタス （Aspergillus fumigatus） などあるいはこれらの複合系などが考えられる。
染症の治療法が適用可能な対象である感染菌には、その
排除に好中球が相対的に重要な役割を担っていると考え
られる菌種、すなわち、 ストレプトコッカス ピオゲネス （Streptococcus pyogenes） ストレプトコッカス ニューモニア （Streptococcus pneumoniae） スタフィロコッカス アウレウス （Staphylococcus aureus ） スタフィロコッカス エピデルミディス （Staphylococcus epidermidis） エンテロコッカス ファエカリス （Enterococcus faecalis ） ヘモフィルス インフルエンザ （Hemophilus influenzae ） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア （Klebsiella pneumoniae ） エンテロバクター クロアカエ （Enterobactor cloacae） セラティア マルセッセンス （Serratia marcescens） ジュードモナス アエルギノーザ （Pseudomonas aerginosa） シュードモナス マルトファリア （Pseudomonas maltophilia） カンディダ アルビカンス（Candida albicans） アスペルギルス フミガタス （Aspergillus fumigatus） などあるいはこれらの複合系などが考えられる。
本発明の感染症治療法において、Ｇ−ＣＳＦは通常、白
血球減少状態あるいは白血球減少が予測される際に投与
してもよいし、感染症発症後の患者に投与してもよい。
投与は従来公知の各種投与経路で行なうことができ、従
って剤形は該投与経路に応じて各種のものとすることが
できる。例えばＧ−ＣＳＦは前述した如き各種方法に従
って、一般にはＧ−ＣＳＦ含有溶液として得られるの
で、これを必要により公知の手段でさらに精製、濃縮し
た後凍結保存とするかまたは凍結乾燥、真空乾燥などの
手段により水分を除去して保存することができる。また
所望によりヒトＧ−ＣＳＦを適当な緩衝液に溶解した
後、ミリポアフィルター等で無菌濾過して注射剤とする
こともできる。
血球減少状態あるいは白血球減少が予測される際に投与
してもよいし、感染症発症後の患者に投与してもよい。
投与は従来公知の各種投与経路で行なうことができ、従
って剤形は該投与経路に応じて各種のものとすることが
できる。例えばＧ−ＣＳＦは前述した如き各種方法に従
って、一般にはＧ−ＣＳＦ含有溶液として得られるの
で、これを必要により公知の手段でさらに精製、濃縮し
た後凍結保存とするかまたは凍結乾燥、真空乾燥などの
手段により水分を除去して保存することができる。また
所望によりヒトＧ−ＣＳＦを適当な緩衝液に溶解した
後、ミリポアフィルター等で無菌濾過して注射剤とする
こともできる。
本発明の治療法において使用するＧ−ＣＳＦは、上記の
ような各種投与経路に従って患者に投与するのに適した
剤形とするために必要な従来公知の各種製薬担体、賦形
剤、希釈剤、安定化剤あるいは吸着防止剤等を含むこと
ができる。これらの各種添加剤は公知かつ任意のもので
あり得、特に制限はない。
ような各種投与経路に従って患者に投与するのに適した
剤形とするために必要な従来公知の各種製薬担体、賦形
剤、希釈剤、安定化剤あるいは吸着防止剤等を含むこと
ができる。これらの各種添加剤は公知かつ任意のもので
あり得、特に制限はない。
このＧ−ＣＳＦの投与量並びに投与回数は投与対象とな
る感染症患者の病状、感染症原因菌の種類、患者の体
重、年令、性別もしくは投与経路等に応じて適宜決めら
れるが、通常は成人に対して 0.1〜 500μｇ、好ましく
は 0.5 〜 200μｇのＧ−ＣＳＦを含有する製剤を１週
間当たり１〜７回投与することにより治療を行う。
る感染症患者の病状、感染症原因菌の種類、患者の体
重、年令、性別もしくは投与経路等に応じて適宜決めら
れるが、通常は成人に対して 0.1〜 500μｇ、好ましく
は 0.5 〜 200μｇのＧ−ＣＳＦを含有する製剤を１週
間当たり１〜７回投与することにより治療を行う。
このＧ−ＣＳＦは、正常なマウス、ラット、サルを用い
た実験において、マウスにおいてはＧ−ＣＳＦ 2.5μｇ
を１日１回21日間連続投与、ラットにおいては１回５μ
ｇを１日２回投与で16日間連続投与、サルにおいては20
μｇを１日１回、14日間連続投与、また50μｇを１回投
与したが、これらの動物に対し、何ら悪影響を及ぼさな
かった。これらの投与量は有効投与量の約30倍である。
た実験において、マウスにおいてはＧ−ＣＳＦ 2.5μｇ
を１日１回21日間連続投与、ラットにおいては１回５μ
ｇを１日２回投与で16日間連続投与、サルにおいては20
μｇを１日１回、14日間連続投与、また50μｇを１回投
与したが、これらの動物に対し、何ら悪影響を及ぼさな
かった。これらの投与量は有効投与量の約30倍である。
従って、上記投与範囲はまったく安全であり、また上記
投与量は何等本発明を制限するものではなく、それ以上
の量を投与しても差し支えない。
投与量は何等本発明を制限するものではなく、それ以上
の量を投与しても差し支えない。
本発明の治療方法においては、また各種感染症原因菌に
応じて様々な公知の抗菌剤を使用することができる。ま
た、２種以上の抗菌剤を組合せて使用することも勿論可
能である。これら抗菌剤は、各抗菌剤の安全な有効投与
量で使用する。
応じて様々な公知の抗菌剤を使用することができる。ま
た、２種以上の抗菌剤を組合せて使用することも勿論可
能である。これら抗菌剤は、各抗菌剤の安全な有効投与
量で使用する。
また、Ｇ−ＣＳＦと抗菌剤の投与順序は特に制限はない
が、通常は白血球減少状態あるいは白血球減少が予測さ
れる際または感染症発症後にＧ−ＣＳＦを投与し、後に
抗菌剤を投与することが好ましい。
が、通常は白血球減少状態あるいは白血球減少が予測さ
れる際または感染症発症後にＧ−ＣＳＦを投与し、後に
抗菌剤を投与することが好ましい。
作用 本出願人は前にＧ−ＣＳＦが種々の感染症原因菌に対し
て防禦効果を有することを示した（特開昭61−186327
号、WO 86/04506 公報参照）。Ｇ−ＣＳＦそれ自身に殺
菌作用は認められないので、Ｇ−ＣＳＦによって発現さ
れる感染防禦効果は、宿主の防禦機能を賦活化すること
によると考えられる。一般に感染症では抗菌剤による治
療が行なわれるが、Ｇ−ＣＳＦが宿主の感染抵抗性を高
めるという実験事実から両者を用いると相乗的に治療効
果が上る可能性が示唆された。そこでその可能性を証明
する目的で前述した如きリスク患者での感染症原因微生
物の中から、 シュードモナス アエルギノーザ、 （Pseudomonas aerginosa） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア、 （Klebsiella pneumoniae ） セラティア マルセッセンス、 （Serratia marcescens） スタフィロコッカス アウレウス、 （Staphylococcus aureus ） ストレプトコッカス ピオゲネス、および、 （Streptococcus pyogenes） カンディダ アルビカンス（Candida albicans） を感染菌として選択し、例えば好中球減少マウスに対し
ては、明らかに従来公知の抗菌剤では治癒不可能とみら
れる重症感染例においてさえ、Ｇ−ＣＳＦと抗生物質を
投与することによって高い治癒効果が認められた。この
結果からＧ−ＣＳＦと抗生物質を用いることにより従来
治癒困難であった感染症も治癒可能となり、更には結果
的に抗生物質の使用量を減少させることが可能であるこ
とが示唆された。このことから、更に従来から化学療法
において問題となっている副作用を大巾に低減すること
も可能であると思われる。
て防禦効果を有することを示した（特開昭61−186327
号、WO 86/04506 公報参照）。Ｇ−ＣＳＦそれ自身に殺
菌作用は認められないので、Ｇ−ＣＳＦによって発現さ
れる感染防禦効果は、宿主の防禦機能を賦活化すること
によると考えられる。一般に感染症では抗菌剤による治
療が行なわれるが、Ｇ−ＣＳＦが宿主の感染抵抗性を高
めるという実験事実から両者を用いると相乗的に治療効
果が上る可能性が示唆された。そこでその可能性を証明
する目的で前述した如きリスク患者での感染症原因微生
物の中から、 シュードモナス アエルギノーザ、 （Pseudomonas aerginosa） エシエリヒア・コリ（Escherichia coli） クレブジエラ ニューモニア、 （Klebsiella pneumoniae ） セラティア マルセッセンス、 （Serratia marcescens） スタフィロコッカス アウレウス、 （Staphylococcus aureus ） ストレプトコッカス ピオゲネス、および、 （Streptococcus pyogenes） カンディダ アルビカンス（Candida albicans） を感染菌として選択し、例えば好中球減少マウスに対し
ては、明らかに従来公知の抗菌剤では治癒不可能とみら
れる重症感染例においてさえ、Ｇ−ＣＳＦと抗生物質を
投与することによって高い治癒効果が認められた。この
結果からＧ−ＣＳＦと抗生物質を用いることにより従来
治癒困難であった感染症も治癒可能となり、更には結果
的に抗生物質の使用量を減少させることが可能であるこ
とが示唆された。このことから、更に従来から化学療法
において問題となっている副作用を大巾に低減すること
も可能であると思われる。
実施例 以下実施例、参考例により本発明をより具体的に説明す
ると共にその奏する効果を実証する。
ると共にその奏する効果を実証する。
参考例１ （Ｇ−ＣＳＦ産生細胞の培養によるヒトＧ−
ＣＳＦの製造例） 特願昭59−153273号の実施例１に示す方法で樹立したヒ
ト口腔底癌細胞由来のＧ−ＣＳＦ産生細胞株ＣＨＵ−１
または同様の方法で樹立した細胞株ＣＨＵ−２（C.N.C.
M 受託番号「Ｉ-483」）をウシ胎児血清を含有するＲＰ
ＭＩ1640培養液に浮遊させた後、ローラーボトルにいれ
て回転培養を行った。細胞がローラーボトル内壁に密に
増殖したところで培養液を血清不含ＲＰＭＩ1640にか
え、４日間培養後上清を回収、次いで血清含有ＲＰＭＩ
1640を加えて３日間培養した後、培養液を血清不含ＲＰ
ＭＩ1640に液替し、４日間培養後上清を回収する。以下
これを繰返し培養上清を回収した。得られた血清不含培
養上清を限外ろ過で約1000倍に濃縮、精製し、次いで検
定を行った。
ＣＳＦの製造例） 特願昭59−153273号の実施例１に示す方法で樹立したヒ
ト口腔底癌細胞由来のＧ−ＣＳＦ産生細胞株ＣＨＵ−１
または同様の方法で樹立した細胞株ＣＨＵ−２（C.N.C.
M 受託番号「Ｉ-483」）をウシ胎児血清を含有するＲＰ
ＭＩ1640培養液に浮遊させた後、ローラーボトルにいれ
て回転培養を行った。細胞がローラーボトル内壁に密に
増殖したところで培養液を血清不含ＲＰＭＩ1640にか
え、４日間培養後上清を回収、次いで血清含有ＲＰＭＩ
1640を加えて３日間培養した後、培養液を血清不含ＲＰ
ＭＩ1640に液替し、４日間培養後上清を回収する。以下
これを繰返し培養上清を回収した。得られた血清不含培
養上清を限外ろ過で約1000倍に濃縮、精製し、次いで検
定を行った。
精製及び検定は前記特願昭59−153273号明細書の実施例
に開示された方法と同じ方法で行った。
に開示された方法と同じ方法で行った。
参考例２ （遺伝子組換えによるヒトＧ−ＣＳＦの製造例） 本出願人によって微工研に寄託されているエシエリヒア
・コリ(E. Coli) χ1776Ｒ−２株(FERM BP-955) から切
り出してきたヒトＧ−ＣＳＦ遺伝子を有するｃＤＮＡ断
片をベクターｐｄＫＣＲに組み込みｐＨＧＶ２プラスミ
ドとした後これをＳａｌＩで処理し、次いでＤＮＡポリ
メラーゼ クレノー(Klenow)断片を反応させる。
・コリ(E. Coli) χ1776Ｒ−２株(FERM BP-955) から切
り出してきたヒトＧ−ＣＳＦ遺伝子を有するｃＤＮＡ断
片をベクターｐｄＫＣＲに組み込みｐＨＧＶ２プラスミ
ドとした後これをＳａｌＩで処理し、次いでＤＮＡポリ
メラーゼ クレノー(Klenow)断片を反応させる。
このＤＮＡにＥｃｏＲＩリンカーを付加し、再びＥｃｏ
ＲＩで部分消化した後、アガロースゲル電気泳動にて約
2.7Kbのフラグメントを回収する。
ＲＩで部分消化した後、アガロースゲル電気泳動にて約
2.7Kbのフラグメントを回収する。
一方、ｐＡｄＤ26ＳＶｐＡプラスミド〔カウフマン・ア
ール．シー アンド シャープ・ピー．エー；モレキュ
ラー・セル・バイオロジー（Kufm-an. R. G. & Sharp,
P. A. ; Mol. Cell. Biol)，2,〔1304〜1319（1982）〕
をＥｃｏＲＩで処理し、ＢＡＰ処理し、脱リン酸する。
次でフェノール処理後電気泳動でｐＡｄＤ26ＳＶｐＡの
ＥｃｏＲＩ断片を回収した。
ール．シー アンド シャープ・ピー．エー；モレキュ
ラー・セル・バイオロジー（Kufm-an. R. G. & Sharp,
P. A. ; Mol. Cell. Biol)，2,〔1304〜1319（1982）〕
をＥｃｏＲＩで処理し、ＢＡＰ処理し、脱リン酸する。
次でフェノール処理後電気泳動でｐＡｄＤ26ＳＶｐＡの
ＥｃｏＲＩ断片を回収した。
上記の 2.7Kb断片とｐＡｄＤ26ＳＶｐＡ断片をアニール
し、Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨＩ株に塩化ルビジウム法により
形質転換してｐＨＧＶ２−ｄｈｆｒプラスミドを得た。
し、Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨＩ株に塩化ルビジウム法により
形質転換してｐＨＧＶ２−ｄｈｆｒプラスミドを得た。
つぎにＣＨＯ細胞〔dhfr- 株、コロンビア大学ドクター
・エル・カーシン(Dr.L.Chasin) より入手〕を９cm径の
プレート 〔ヌンク（Nunc）社製〕中に10％仔牛血清を
含むα最小必須培地（α−ＭＥＭ，アデノシン、デオキ
アデノシン、チミジン添加）で培養増殖し、これをリン
酸−カルシウム法〔ウィグラー等；「セル」（Wigler e
t al；Cell），14, 725（1978）〕によって形質転換し
た。
・エル・カーシン(Dr.L.Chasin) より入手〕を９cm径の
プレート 〔ヌンク（Nunc）社製〕中に10％仔牛血清を
含むα最小必須培地（α−ＭＥＭ，アデノシン、デオキ
アデノシン、チミジン添加）で培養増殖し、これをリン
酸−カルシウム法〔ウィグラー等；「セル」（Wigler e
t al；Cell），14, 725（1978）〕によって形質転換し
た。
即ち、前記のｐＨＧＶ２−ｄｈｆｒプラスミド１μｇに
キャリアーＤＮＡ（子牛胸腺ＤＮＡ）を適量加えて、Ｔ
Ｅ溶液 375μに溶解しCaCl2 １mole溶液 125μを加
える。これを３〜５分氷上で冷やし 500μの２×ＨＢ
Ｓ（50mMole Ｈｅｐｅｓ、 280mMole NaCl、 1.5mMole
リン酸緩衝液）を加え再び氷冷後、上記のＣＨＯ細胞培
養液１mlと混合し、プレートに移し、ＣＯ２インキュベ
ーター中で９時間培養する。
キャリアーＤＮＡ（子牛胸腺ＤＮＡ）を適量加えて、Ｔ
Ｅ溶液 375μに溶解しCaCl2 １mole溶液 125μを加
える。これを３〜５分氷上で冷やし 500μの２×ＨＢ
Ｓ（50mMole Ｈｅｐｅｓ、 280mMole NaCl、 1.5mMole
リン酸緩衝液）を加え再び氷冷後、上記のＣＨＯ細胞培
養液１mlと混合し、プレートに移し、ＣＯ２インキュベ
ーター中で９時間培養する。
以下洗浄、20％グリセロール含有ＴＢＳ(Tris-buffered
saline)の添加、再び洗浄を行った後非選択培地（上記
α−ＭＥＭ培地、ヌクレオシド添加）を添加して２日間
インキュベートし、選択培地で１：10に細胞を分割し
た。次いで２日毎に選択培地（ヌクレオシド無添加）に
て培地交換を行いながら培養を続行し生じた集塊(foci)
を選別して新しいプレートに移した。
saline)の添加、再び洗浄を行った後非選択培地（上記
α−ＭＥＭ培地、ヌクレオシド添加）を添加して２日間
インキュベートし、選択培地で１：10に細胞を分割し
た。次いで２日毎に選択培地（ヌクレオシド無添加）に
て培地交換を行いながら培養を続行し生じた集塊(foci)
を選別して新しいプレートに移した。
新しいプレートでは0.02μMoleメトトレキセート(ＭＴ
Ｘ)存在下で増殖し再び0.1μMoleＭＴＸ存在下で増殖さ
せてクローニングを行った。
Ｘ)存在下で増殖し再び0.1μMoleＭＴＸ存在下で増殖さ
せてクローニングを行った。
更にクローニングを続けた結果10mg／以上のヒトＧ−
ＣＳＦの生産を確認した。
ＣＳＦの生産を確認した。
なお、精製、検定は特願昭60−269456号明細書の実施例
２及び15の記載の方法によって行った。
２及び15の記載の方法によって行った。
参考例３〜５および実施例において使用した材料並びに
方法は以下のとおりである。
方法は以下のとおりである。
試験菌株：第１表参照 使用抗菌剤：第１表参照 試験動物：７〜９週令の雄ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウス
（日本チャールズ・リバー(株)） 実験方法：抗癌剤として用いられるサイクロホスファミ
ド（ＣＰＡ、エンドキサン：塩野義製薬） 200mg／kgを
ＩＣＲマウスの腹腔内に投与し、末梢白血球数の減少を
惹起した。その４日後に無処置正常マウスと共に感染を
行なった。Ｇ−ＣＳＦはＣＰＡ処置翌日より毎日１回計
４回投与した。また抗菌剤は感染１時間後にマウス皮下
または経口より投与した。マウスの生死は感染後毎日観
察し、10日後に生残匹数より生存率を計測した。
（日本チャールズ・リバー(株)） 実験方法：抗癌剤として用いられるサイクロホスファミ
ド（ＣＰＡ、エンドキサン：塩野義製薬） 200mg／kgを
ＩＣＲマウスの腹腔内に投与し、末梢白血球数の減少を
惹起した。その４日後に無処置正常マウスと共に感染を
行なった。Ｇ−ＣＳＦはＣＰＡ処置翌日より毎日１回計
４回投与した。また抗菌剤は感染１時間後にマウス皮下
または経口より投与した。マウスの生死は感染後毎日観
察し、10日後に生残匹数より生存率を計測した。
参考例３ 各種公知の抗菌剤を用い各菌株に対する最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）を試験管内テストで調べた。これはミュー
ラー・ヒントン液体培地〔ディフコ(Difco) 社製〕中に
第１表に示す各菌株 106個／mlを接種し、37℃にて24時
間培養する液体希釈法によって実施した。結果を第１表
に示す。
度（ＭＩＣ）を試験管内テストで調べた。これはミュー
ラー・ヒントン液体培地〔ディフコ(Difco) 社製〕中に
第１表に示す各菌株 106個／mlを接種し、37℃にて24時
間培養する液体希釈法によって実施した。結果を第１表
に示す。
参考例４ 生理食塩水を投与した正常マウスまたはＣＰＡ200mg／k
g処置マウスに各菌株の一定希釈菌数を感染し、感染毒
性（ＬＤ50）について検討した。結果を第２表に示す。
この実験で用いたどの菌株もＣＰＡ処置を行なって末梢
白血球数を減少させると菌の感染力が高まった。
g処置マウスに各菌株の一定希釈菌数を感染し、感染毒
性（ＬＤ50）について検討した。結果を第２表に示す。
この実験で用いたどの菌株もＣＰＡ処置を行なって末梢
白血球数を減少させると菌の感染力が高まった。
参考例５ 正常マウスに各菌株を感染し１時間後に種々の抗菌剤で
治療した場合の治療効果（ＥＤ50）を第３表に示した。
この実験で得られた結果を参考に以下の実施例に示す実
験における抗菌剤の投与量を設定した。
治療した場合の治療効果（ＥＤ50）を第３表に示した。
この実験で得られた結果を参考に以下の実施例に示す実
験における抗菌剤の投与量を設定した。
実施例 上記参考例３〜５の結果をもとに、前述の実験方法に従
いＣＰＡ処置マウスに対して、Ｇ−ＣＳＦの前投与後、
各菌株を感染し１時間後に抗菌剤治療を行なった。この
結果を第４表に示す。
いＣＰＡ処置マウスに対して、Ｇ−ＣＳＦの前投与後、
各菌株を感染し１時間後に抗菌剤治療を行なった。この
結果を第４表に示す。
緑膿菌1.3×106個感染に対し、セフスロジン (Cefsulo
din:ＣＦＳ)200mg／Kg、セフタジジン (Ceftazidine:
ＣＡＺ)100mg／Kg、ピペラシリン(Piperacillin:ＰＩＰ
Ｃ)200mg／Kgをそれぞれ投与しただけのマウスは全匹が
死亡した。しかし抗菌剤治療前にＧ−ＣＳＦ１μｇを毎
日１回、計４回投与されたマウスは全例または10匹中７
匹が生存した。同様に13× 106個を感染した場合ではＧ
−ＣＳＦ前処置＋〔ジベカシン(Dibekacin: ＤＢＫ) 10
mg／Kg＋セフスロジン(Cefsulodin:ＣＦＳ 200mg／Kg〕
で、また 130× 106個を感染した場合では、Ｇ−ＣＳＦ
前処置＋ゲンタミシン(Genta-micin:ＧＭ) 50mg／Kgで
各々10匹中10匹、10匹中７匹が生存した。この結果から
Ｇ−ＣＳＦは明らかに抗菌剤の感染症治療効果を増強し
ていることが明らかである。
din:ＣＦＳ)200mg／Kg、セフタジジン (Ceftazidine:
ＣＡＺ)100mg／Kg、ピペラシリン(Piperacillin:ＰＩＰ
Ｃ)200mg／Kgをそれぞれ投与しただけのマウスは全匹が
死亡した。しかし抗菌剤治療前にＧ−ＣＳＦ１μｇを毎
日１回、計４回投与されたマウスは全例または10匹中７
匹が生存した。同様に13× 106個を感染した場合ではＧ
−ＣＳＦ前処置＋〔ジベカシン(Dibekacin: ＤＢＫ) 10
mg／Kg＋セフスロジン(Cefsulodin:ＣＦＳ 200mg／Kg〕
で、また 130× 106個を感染した場合では、Ｇ−ＣＳＦ
前処置＋ゲンタミシン(Genta-micin:ＧＭ) 50mg／Kgで
各々10匹中10匹、10匹中７匹が生存した。この結果から
Ｇ−ＣＳＦは明らかに抗菌剤の感染症治療効果を増強し
ていることが明らかである。
以上表に示した如くE. coli C-11の感染では、Ｇ−ＣＳ
Ｆの前処置によって、セファゾリン(Cef-azolin;ＣＥ
Ｚ)、セファペラゾン(Cefoperazone:ＣＰＺ)、アンピシ
リン(Ampicillin；ＡＢ−ＰＣ) およびセファレキシン
(Cephalexin:ＣＥＸ) の単独治療に比し、治療効果を亢
めた。
Ｆの前処置によって、セファゾリン(Cef-azolin;ＣＥ
Ｚ)、セファペラゾン(Cefoperazone:ＣＰＺ)、アンピシ
リン(Ampicillin；ＡＢ−ＰＣ) およびセファレキシン
(Cephalexin:ＣＥＸ) の単独治療に比し、治療効果を亢
めた。
クレブジエラ ニューモニア 3K−25の感染では同じく
Ｇ−ＣＳＦの前処置によってセフォタクス(Cefotax: Ｃ
ＴＸ)、ラタモクセフ(Latamoxef:ＬＭＯＸ)、ピペラシ
リン(Piperacillin:ＰＩＰＣ) の治療効果を増強した。
Ｇ−ＣＳＦの前処置によってセフォタクス(Cefotax: Ｃ
ＴＸ)、ラタモクセフ(Latamoxef:ＬＭＯＸ)、ピペラシ
リン(Piperacillin:ＰＩＰＣ) の治療効果を増強した。
セラティア マルセッセンスTO-101の感染では同様にＧ
−ＣＳＦの前処置によってラタモクセス(Latamoxet: Ｌ
ＭＯＸ)、ゲンタミシン(Gentam-icin: ＧＭ)、オフロキ
サシン(Ofloxacin: ＯＦＬＸ)の治療効果を増強した。
−ＣＳＦの前処置によってラタモクセス(Latamoxet: Ｌ
ＭＯＸ)、ゲンタミシン(Gentam-icin: ＧＭ)、オフロキ
サシン(Ofloxacin: ＯＦＬＸ)の治療効果を増強した。
ストレプトコッカス ピオゲネスSVの静脈内感染ではＧ
−ＣＳＦの前処置はセファゾリン(Cefaz-olin: ＣＥ
Ｚ)、セファレキシン(Cephalexin:ＣＥＸ)、ピペラシリ
ン(Piperacillin:ＰＩＰＣ)およびアンピシリン(Ampici
llin：ＡＢ−ＰＣ)の治療効果を増強した。
−ＣＳＦの前処置はセファゾリン(Cefaz-olin: ＣＥ
Ｚ)、セファレキシン(Cephalexin:ＣＥＸ)、ピペラシリ
ン(Piperacillin:ＰＩＰＣ)およびアンピシリン(Ampici
llin：ＡＢ−ＰＣ)の治療効果を増強した。
ガンディタ アルビカンス U50-1の静脈内感染ではＧ−
ＣＳＦの前処置は抗真菌剤アンフォテリシン(Amphoteri
cin)Ｂの抗カンジダ活性を増強した。
ＣＳＦの前処置は抗真菌剤アンフォテリシン(Amphoteri
cin)Ｂの抗カンジダ活性を増強した。
本実施例において、上記各菌株による感染症発症前にＧ
−ＣＳＦを投与することにより良好な治療効果が得られ
た。
−ＣＳＦを投与することにより良好な治療効果が得られ
た。
同様に、上記各菌株による感染症発症後にＧ−ＣＳＦを
投与および抗菌剤治療を行っても良好な治療効果が得ら
れる。
投与および抗菌剤治療を行っても良好な治療効果が得ら
れる。
発明の効果 以上詳しく説明したように、本発明の方法に従えば、各
種感染症の治療において感染症の発症前または発症後に
Ｇ−ＣＳＦと抗菌剤を投与することにより化学療法の治
療効果が大巾に改善され、更に従来治癒困難であった感
染症も治癒可能となった。
種感染症の治療において感染症の発症前または発症後に
Ｇ−ＣＳＦと抗菌剤を投与することにより化学療法の治
療効果が大巾に改善され、更に従来治癒困難であった感
染症も治癒可能となった。
また、結果的に抗菌剤の使用量を減少させることも可能
であり、このことから従来、化学療法において問題とな
っている副作用を大巾に低減させることが可能となっ
た。
であり、このことから従来、化学療法において問題とな
っている副作用を大巾に低減させることが可能となっ
た。
Claims (1)
- 【請求項１】顆粒球コロニー刺激因子と抗菌剤との組み
合わせからなる感染症治療剤
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248048A JPH0618781B2 (ja) | 1986-10-18 | 1986-10-18 | 感染症治療剤 |
| US07/275,343 US5043156A (en) | 1986-10-18 | 1988-11-23 | Method of treating infectious diseases with granulocyte colony-stimulating factor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248048A JPH0618781B2 (ja) | 1986-10-18 | 1986-10-18 | 感染症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101330A JPS63101330A (ja) | 1988-05-06 |
| JPH0618781B2 true JPH0618781B2 (ja) | 1994-03-16 |
Family
ID=17172417
Family Applications (1)
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