JPH06192085A - ダニアレルギー治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 アプロチニン、ポテトプロテアーゼインヒビ
ター、大豆トリプシンインヒビター、アンチパイン、ロ
イペプチン、グアニジノ脂肪酸誘導体、グアニジノ安息
香酸誘導体，およびアミジノフェノール誘導体から選ば
れる１種またはそれ以上の物質を有効成分として含有す
るダニアレルギー治療剤。 【効果】 本発明に用いられる各物質はダニプロテアー
ゼに対する阻害活性を有しているので、ダニアレルギー
疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
膚炎等）の治療や予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ある種の蛋白分解酵素
阻害剤を有効成分として含有するダニアレルギー治療剤
に関する。

【０００２】

【発明の背景】呼吸によってヒトに吸い込まれたイエダ
ニは、外因性の喘息、アレルギー性鼻炎やアトピー性皮
膚炎を引き起こすことが知られている［J. Allergy, 3
9, 325(1967)および同誌, 42,14 (1968)参照のこと］。
最近、イエダニの一種であるデルマトファゴイデス・フ
ァリナエ（Dermatophagoides farinae ）とデルマトフ
ァゴイデス・プテロナイシナス（Dermatophagoides pt
eronyssinus ）からそれぞれ分子量25,000と15,000の主
要なアレルゲン蛋白が単離された［J. Immunol.,125, 5
87 (1980)および Int. Archs Allergy Appl. Immunol.,
81, 214 (1986)］。また別の報告では、デルマトファ
ゴイデス・プテロナイシナス（Dermatophagoides pter
onyssinus ）から２種類のプロテアーゼ（蛋白分解酵
素）が単離され、それらの酵素が有する蛋白分解活性が
ダニアレルギー疾患と密接に関係していると考えられて
いる［Lancet, Jul., 15, 154 (1989)］。さらに、デル
マトファゴイデス・ファリナエ（Dermatophagoides fa
rinae ）から単離されたプロテアーゼであるＤｆ−プロ
テアーゼは、炎症反応を増悪させ、かつ血管透過性を亢
進させるブラジキニンの生成能力を有することが実験的
に確かめられた［Biochem. Biophys. Acta, 1074, 62
(1991) ］。

【０００３】これらの事実を総合的に判断すると、イエ
ダニのプロテアーゼがブラジキニンの生成を促進し、そ
の結果、種々のダニアレルギー疾患が生じるものと推察
される。従って、イエダニのプロテアーゼ活性を抑える
ことは、ダニアレルギー疾患（ダニに起因した喘息、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）の治療および／
または予防に有用であると考えられる。

【０００４】

【従来の技術】これまで、イエダニのプロテアーゼを阻
害する物質はまったく報告されていない。一方、イエダ
ニ以外のプロテアーゼ（例えば、トリプシン、プラスミ
ン、トロンビン等）に対する阻害剤は多数知られている
が、これらの阻害剤がイエダニのプロテアーゼを阻害す
ることは知られていない。

【０００５】

【発明の目的】本発明者は、以上のような観点からイエ
ダニプロテアーゼの阻害剤を見出すため鋭意検討を重ね
た。本発明者は、ダニ以外のプロテアーゼ（例えば、ト
リプシン、プラスミン、キモトリプシン、カリクレイン
等）に対する阻害剤としては既知である種々の物質につ
いて、そのダニプロテアーゼに対する効果を調べたとこ
ろ、意外にもすべての阻害剤が有効ではなく、ある特定
の物質のみが阻害効果を有することを見出した。すなわ
ち、従来、イエダニ以外のプロテアーゼ阻害剤として知
られている物質の中でも、アプロチニン、ポテトプロテ
アーゼインヒビター、大豆トリプシンインヒビター、ア
ンチパイン、ロイペプチン、グアニジノ脂肪酸誘導体お
よびグアニジノ安息香酸誘導体はダニプロテアーゼに対
しても強力な阻害効果を示したが、アンチトリプシン、
α₂ −マクログロブリンおよびε−アミノカプロエート
はほとんど阻害効果を示さなかった。さらに最近になっ
て、アミジノフェノール誘導体も強力なダニプロテーゼ
阻害効果を有しているが、一方グアニジノフェノール誘
導体のそれは弱いことが判明した。また、グアニジノ基
またはアミジノ基を有する化学物質の中ではアミジノフ
ェノール誘導体が最も強力なダニプロテーゼ阻害効果を
有していることも見出した。さらにダニプロテアーゼに
対して阻害効果を有する物質は、インビボ（in vivo）
の系のひとつであるダニプロテアーゼによる炎症反応
（血管透過性の亢進）を実際に抑えることを始めて確認
して本発明を完成した。

【０００６】

【発明の構成】本発明は、アプロチニン、ポテトプロテ
アーゼインヒビター、大豆トリプシンインヒビター、ア
ンチパイン、ロイペプチン、グアニジノ脂肪酸誘導体、
グアニジノ安息香酸誘導体、およびアミジノフェノール
誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の物質を有効成
分として含有するダニアレルギー治療剤に関する。本発
明で有効成分として用いられる各物質はいずれもよく知
られているものばかりであるが、以下に詳細に説明す
る。

【０００７】アプロチニンは、動物組織および血中に存
在するポリペプチドであり、５８個のアミノ酸よりなる
分子量6511の物質であり［Biophys. Res. Commun., 18,
255(1965) 参照のこと］、カリクレイン、プラスミ
ン、トリプシン、キモトリプシン等の蛋白分解酵素の阻
害剤として知られている。本発明では、いずれの動物の
いずれの組織または血中から得られたものをも用いるこ
とができる。

【０００８】ポテトプロテアーゼインヒビターは、馬鈴
薯中に存在する蛋白分解酵素阻害物質であり、細菌プロ
テアーゼ（納豆菌プロテアーゼ）作用を強力に阻害し、
トリプシンの酵素作用をほとんど阻害しない分子量38,0
00のタイプＩ［兵庫農科大学研究報告，6(1), 35 (196
3) ］と、トリプシン、キモトリプシン（牛血清）およ
び細菌プロテアーゼ（納豆菌プロテアーゼ）作用を強力
に阻害する分子量20,000〜25,000のタイプIIａ、および
キモトリプシン（牛血清）および細菌プロテアーゼ（納
豆菌プロテアーゼ）作用を強力に阻害し、トリプシンの
酵素作用をほとんど阻害しない分子量20,000〜25,000の
タイプIIｂ［J. Biochem., 70, 817 (1971) ］の３種類
が知られており、いずれのインヒビターも本発明に用い
ることができる。

【０００９】大豆トリプシンインヒビターは、大豆中に
存在するポリペプチドであり、１８１個のアミノ酸より
なる分子量22,000のダイズクニッツ（Kunitz）トリプシ
ンインヒビター（以下、Kunitzと略記する。）と７２個
のアミノ酸よりなる分子量 8,000のボウマン−ビルク
（Bowman−Birk）インヒビター（以下、ＢＢＩと略記す
る。）が知られており［代謝，14(6), 1057 (1977)］、
いずれも用いることができる。

【００１０】アンチパインは、エス・ミシガネンシス
（S. michiganensis ）、エス・ヨコスカネンシス（S.
yokosukanensis）、アクチノマイセス・バイオラセン
ス（Actinomyces violascens）などが産生する、構造
式：Ｐｈｅ←Ｃｏ→Ａｒｇ→Ｖａｌ−Ａｒｇｉｎｉｎａ
ｌを有する物質であり、トリプシン、パパイン、プラス
ミン等の阻害物質として知られている。

【００１１】ロイペプチンは種々のアクチノマイセテス
（Actinomycetes ）が産生するオリゴペプチドで、基本
構造式：Ｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＨＯ（Ｒがア
セチルであるものはロイペプチンＡｃ−ＬＬ、Ｒがプロ
ピオニルであるものはロイペプチンＰｒ−ＬＬと呼ばれ
ている。）を有する。さらにそれらの誘導体、例えば１
個または２個のＬｅｕがＶａｌやＩｌｅで置換されたも
のも知られている。本発明で用いられるロイペプチンに
はこれらの誘導体も含まれる。ロイペプチンはトリプシ
ン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害剤として知られ
ている。

【００１２】グアニジノ脂肪酸誘導体としては、炭素数
４〜８の脂肪酸のω末端にグアニジノ基を有する化合物
を基本構造とし、そのグアニジノ部分が種々の置換基で
置換されているもの、および／またはその酸の誘導体、
例えば種々のエステルやアミドが含まれる。また相当す
るチオエステルも含まれる。さらに、それらの非毒性の
酸付加塩も含まれる。それらのグアニジノ脂肪酸誘導体
の例としては、特公昭47-21977号、同50-2494 号、同45
-33175号、同 49-2107号、特開昭48-29732号、同49-249
17号、同51-75042号、同54-76532号に記載された化合物
を挙げることができる。好ましくは、一般式（Ｉ）

【００１３】

【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニ
ル基を表わし、ｎは３〜６の整数を表わす。）で示され
る化合物またはその非毒性の酸付加塩が挙げられる。よ
り好ましい化合物として（化合物１）

【００１４】

【化２】 ６−グアニジノヘキサン酸・ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニルエステルおよびその非毒性の酸付加塩が挙げられ
る。

【００１５】本発明に含まれる化合物の非毒性の酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のごとき無機酸塩または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のごとき有機酸塩が挙げられ
るが、好ましくはメタンスルホン酸塩である。グアニジ
ノ安息香酸誘導体は、安息香酸のｏ−、ｍ−またはｐ−
位にグアニジノ基を有する化合物を基本構造とし、その
ベンゼン環やグアニジノ部分が種々の置換基で置換され
ているもの、および／またはその酸の誘導体、例えばエ
ステルやアミドが含まれる。また相当するチオエステル
も含まれる。さらに、それらの非毒性の酸付加塩も含ま
れる。

【００１６】本発明に含まれるグアニジノ安息香酸誘導
体の例としては、特開昭48-29732号および同49-24917号
（米国特許第 3824267号）、同49-11842号、同 50-4038
号、同50-69035号、同51-16631号、同52-89640号（米国
特許第 4021472号）、同53-15412号、同 53-147044号、
同54-70241号および同55-55154号（米国特許第 4224342
号）、同 55-115865号および同 55-115863号（米国特許
第 4283418号）、同56-34662号（米国特許第 4310533
号）、同 62-111963号および同 63-165357号（欧州特許
公開第222608号）、同 55-100356号、同 56-110664号、
同57-53454号、同57-142956号、同 57-142957号、同 57
-179146号、同58-41855号、同58-49358号、同 61-28636
1号、同 61-286362号、同 62-103058号、同 62-155253
号および英国特許公開第 2083818号および第 2095239号
に記載された化合物を挙げることができる。好ましく
は、一般式（II）

【００１７】

【化３】 （式中、Ｒ² はフェニル基、ナチフル基、置換フェニル
基または置換ナフチル基を表わし、Ｒ³ は種々の置換基
を表わす。）で示されるグアニジン安息香酸の誘導体ま
たはその非毒性の酸付加塩が挙げられる。より好ましい
化合物としては、

【００１８】（化合物２）

【化４】 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
・Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル

【００１９】（化合物３）

【化５】 ｐ−グアニジノ安息香酸・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメトキシカルボニル）−２−ナフチルエステ
ル、

【００２０】（化合物４）

【化６】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチルカルバモイルメチル）フェニル
エステル、

【００２１】（化合物５）

【化７】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（２−エトキシカルボ
ニル−１−インドリニル）カルボニルメチル］フェニル
エステル、

【００２２】（化合物６）

【化８】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（３−エトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）カルボニル］フェニルエステル、

【００２３】（化合物７）

【化９】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（２−エトキシカルボ
ニル−１−インドリニル）カルボニル］フェニルエステ
ル、

【００２４】（化合物８）

【化１０】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチル）スルファモイル］フェニル
エステル、

【００２５】（化合物９）

【化１１】 ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ−５−ヒドロキシ
フェニルエステル、

【００２６】（化合物１０）

【化１２】 ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ−４−ピバロイル
オキシフェニルエステル、

【００２７】（化合物１１）

【化１３】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−スルファモイルフェニル
エステル、

【００２８】（化合物１２）

【化１４】 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢
酸、

【００２９】（化合物１３）

【化１５】 ｐ−グアニジノ安息香酸・６−アミジノナフト−２−イ
ルエステルおよびそれらの非毒性の酸付加塩が挙げられ
る。

【００３０】アミジノフェノール誘導体は、フェノール
の０−、ｍ−またはｐ−位にアミジノ基を有する化合物
を基本構造とし、そのベンゼン環やアミジノ部分が種々
の置換基で置換されているもの、および／または該フェ
ノールとある種の酸とのエステルまたは該フェノールと
ある種のアミンとのアミドが含まれる。さらに、それら
の非毒性の酸付加塩も含まれる。本発明に含まれるアミ
ジノフェノール誘導体の例としては、特開昭58-41855
号、特願平4-274992号および同5-96758 号に記載された
化合物を挙げることができる。好ましくは、一般式(II
I)

【００３１】

【化１６】 （式中、Ｒ⁴ は有機基を表わす。）で示されるアミジノ
フェノール誘導体またはその非毒性の酸付加塩が挙げら
れる。より好ましい化合物としては、

【００３２】（化合物１４）

【化１７】 ５−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）ベン
ジリデン］−３−エトキシカルボニルメチルロダニン、

【００３３】（化合物１５）

【化１８】 １−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）ベン
ジル］−２−イソプロピルイミダゾール、

【００３４】（化合物１６）

【化１９】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（３−インドリ
ル）エチル］アミド、

【００３５】（化合物１７）

【化２０】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
２Ｓ−エトキシカルボニル−１−ピロリジニルアミド、

【００３６】（化合物１８）

【化２１】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−１−ピロリジニルア
ミド、

【００３７】（化合物１９）

【化２２】 ４−［（４−アミジノ−２−メトキシカルボニル）フェ
ノキシカルボニル］安息香酸・Ｎ−フェニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミド、

【００３８】（化合物２０）

【化２３】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸・Ｎ−［１Ｒ−エトキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル］アミドおよびそれらの非毒性の
酸付加塩が挙げられる。本発明では、個々の有効成分を
単独で用いてもよいが、２種以上の有効成分を配合して
ひとつの製剤とすることもできる。

【００３９】

【発明の効果】本発明に用いられる各物質は、ダニプロ
テアーゼに対する強力な阻害活性、およびダニプロテア
ーゼに起因する炎症の抑制作用を有しており、かつ毒性
が非常に少ないことから、ヒトを含めた哺乳動物、特に
ヒトに対するダニアレルギー疾患、例えば、ダニに起因
した喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等、の
治療および／または予防に有用である。

【００４０】本発明に用いられる各物質の毒性は非常に
低いものであることが確認されている。例えば、アプロ
チニンのＬＤ₅₀値は 2.5×１０⁶ カリクレインインヒビ
ター単位／kg（マウス、ｉｖ投与）、ガベキサートメシ
レート（前記化合物１のメシル酸塩）のＬＤ₅₀値は２４
８mg／kg（マウス、ｉｖ投与）、カモスタットメシレー
ト（前記化合物Ｂのメシル酸塩）のＬＤ₅₀値は２１０mg
／kg（マウス、ｉｖ投与）である。従って、本発明に用
いられる物質はいずれも医薬として使用するために十分
安全であり、適していると判断できる。

【００４１】本発明で用いられる物質は、通常、全身的
あるいは局所的に、経口または非経口で投与される。投
与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時
間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき
１mg〜1000mg、好ましくは５０mg〜５００mgの範囲で、
１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひとり当
り、１回につき0.1 mg〜１００mgの範囲で、１日１回か
ら数回静脈内投与されるか、または５〜２０％含有軟膏
を１日１回から数回患部に塗布される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投
与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。

【００４２】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルとしてもよい。

【００４３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００４４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。本発明による非
経口投与のための軟膏は常法により製造することができ
る。

【００４５】

【実施例】以下、実験例および実施例により本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例および
実施例に限定されるものではない。

【００４６】実験例１：イエダニプロテアーゼに対する
阻害効果 実験方法：イエダニプロテアーゼ（Ｄｆ−プロテアー
ゼ）をイエダニ（Dermatophagoides farinae ）の培養抽
出物から、Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 91, 8
0(1990)記載の方法に従って精製した。精製された酵素
［１５０units/mg（３７℃、ｐＨ８）］はリン酸緩衝溶
液（ＰＢＳ）（１mg／ml）中、−８０℃で保存した。保
存した酵素溶液は冷１ｍＭ塩酸で希釈してから使用し
た。該酵素の活性は、合成基質（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）を用いて３７℃でカワバタらの方
法［Eur. J. Biochem., 172, 17 (1988)に記載］に従っ
て蛍光的に決定した。種々の化合物（０〜0.2 μＭ）を
含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ8.0 、1880μ
ｌ）に、ジメチルスルホキシドに溶解させた基質（０〜
５０μＭ、１００μｌ）を加えた。１ｍＭ塩酸に溶解さ
せた酵素（ 1.1ｎＭ、２０μｌ）を加えた後、加水分解
の初期値を、３８０ｎｍで励起し、４４０ｎｍで発光さ
せて蛍光分光光度計で測定した。

【００４７】各化合物のＤｆ−プロテアーゼに対する阻
害効果は、Ｄｆ−プロテアーゼに対する各化合物のモル
比を変えることによって評価した。すなわち、Ｄｆ−プ
ロテアーゼと各化合物の混合物を３７℃で１〜３分間培
養し（培養時間は各化合物によって変えた。）、残存酵
素活性を先と同じ条件で測定した。Ｋｉ値を Lineweave
r-Burkプロットより求めた。

【００４８】結果：結果を表１に示す。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】すべての蛋白分解酵素阻害剤がＤｆ−プロ
テアーゼに対して阻害作用を有している訳ではなく、特
定の物質のみが阻害効果を示していることが表１より理
解される。

【００５２】実験例２：Ｄｆ−プロテアーゼによる血管
透過性亢進に対する抑制効果 実験方法：実験は、モルモット（３５０〜４００ｇ）を
用いて行なった。すなわち、生理食塩水に溶解したエバ
ンスブルーの１％溶液を２０mg／kg動物体重の割合で静
脈内投与した後すぐにＤｆ−プロテアーゼ（0.01〜0.8
nmol）を含むＰＢＳ溶液（１００μｌ）またはＤｆ−プ
ロテアーゼ（ 0.4nmol）とアプロチニン（ 0.1〜0.6 nm
ol）の混合溶液を皮内投与した。投与３０分後、投与部
位の皮膚表面に透過したエバンスブルーのスポットの大
きさによって、血管透過性を評価した。

【００５３】結果：結果を図１に示す。図中、レーンＡ
は左よりＤｆ−プロテアーゼを0.01、0.03、0.09、0.27
および0.80nmol含むＰＢＳ溶液を投与した時の血管透過
性を示す。Ｄｆ−プロテアーゼの濃度に依存して血管透
過性が亢進していることがわかる。レーンＢはＤｆ−プ
ロテアーゼ（ 0.4nmol）とアプロチニン（左より 0.1、
0.2、 0.3、 0.4および 0.6nmol）の混合溶液を投与し
た時の血管透過性を示す。アプロチニンの濃度に依存し
て、Ｄｆ−プロテアーゼによる血管透過性の亢進作用が
抑制されていることがわかる。血管透過性の亢進は炎症
の一現象であり、Ｄｆ−プロテアーゼによってダニアレ
ルギーの病態のひとつが現われたことを示している。従
って、本実験では、本発明に用いられる物質のひとつで
あるアプロチニンの投与によりダニアレルギー症状が抑
えられることがインビボで確認されたことになる。

【００５４】製剤実施例１ アプロチニン１０mgを生理食塩水５００mlに十分溶解さ
せ、得られた溶液を常法により殺菌消毒し、５mlずつア
ンプルに充填後、凍結乾燥することにより、１アンプル
中に１００μｇの活性成分を含有する注射剤1000本が得
られた。

【００５５】製剤実施例２ カモスタットメシレート１００ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム２ｇ、および乳糖１８ｇを均一になるまでよく混
合した後、常法により打錠して、１錠中に１００mgの活
性物質を含む錠剤1000錠を得た。得られた錠剤は常法に
よりヒドロキシプロピルセルロースでコーティングし、
目的とする経口投与錠剤とした。

【図面の簡単な説明】

【図１】 モルモットを用いたＤｆ−プロテアーゼによ
る血管透過性亢進に対する効果をみた時の生物の形態を
表わす写真である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小寺 洋 東京都杉並区和泉４−49−５ カーサ和泉 204

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アプロチニン、ポテトプロテアーゼイン
   ヒビター、大豆トリプシンインヒビター、アンチパイ
   ン、ロイペプチン、グアニジノ脂肪酸誘導体、グアニジ
   ノ安息香酸誘導体、およびアミジノフェノール誘導体か
   ら選ばれる１種またはそれ以上の物質を有効成分として
   含有するダニアレルギー治療剤。
2. 【請求項２】 有効成分が６−グアニジノヘキサン酸・
   ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステルまたはその酸
   付加塩である請求項第１項記載の治療剤。
3. 【請求項３】 有効成分が、ｐ−（ｐ−グアニジノベン
   ゾイルオキシ）フェニル酢酸・Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
   モイルメチルエステル、ｐ−グアニジノ安息香酸・１−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル）
   −２−ナフチルエステル、ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ
   −（Ｎ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカル
   バモイルメチル）フェニルエステル、ｐ−グアニジノ安
   息香酸・ｐ−［（２−エトキシカルボニル−１−インド
   リニル）カルボニルメチル］フェニルエステル、ｐ−グ
   アニジノ安息香酸・ｐ−［（３−エトキシカルボニル−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
   ル）カルボニル］フェニルエステル、ｐ−グアニジノ安
   息香酸・ｐ−［（２−エトキシカルボニル−１−インド
   リニル）カルボニル］フェニルエステル、ｐ−グアニジ
   ノ安息香酸・ｐ−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカル
   ボニルメチル）スルファモイル］フェニルエステル、ｐ
   −グアニジノ安息香酸・３−クロロ−５−ヒドロキシフ
   ェニルエステル、ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ
   −４−ピバロイルオキシフェニルエステル、ｐ−グアニ
   ジノ安息香酸・ｐ−スルファモイルフェニルエステル、
   ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢
   酸、ｐ−グアニジノ安息香酸・６−アミジノナフト−２
   −イルエステル、およびそれらの酸付加塩から選ばれる
   １種またはそれ以上の物質である請求項第１項記載の治
   療剤。
4. 【請求項４】 有効成分が、５−［ｐ−（ｐ−アミジノ
   フェノキシカルボニル）ベンジリデン］−３−エトキシ
   カルボニルメチルロダニン、１−［ｐ−（ｐ−アミジノ
   フェノキシカルボニル）ベンジル］−２−イソプロピル
   イミダゾール、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）安息香酸・Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−
   （３−インドリル）エチル］アミド、ｐ−（ｐ−アミジ
   ノフェノキシカルボニル）安息香酸・２Ｓ−エトキシカ
   ルボニル−１−ピロリジニルアミド、ｐ−（ｐ−アミジ
   ノフェノキシカルボニル）安息香酸・２Ｒ−ベンジルオ
   キシカルボニル−１−ピロリジニルアミド、４−［（４
   −アミジノ−２−メトキシカルボニル）フェノキシカル
   ボニル］安息香酸・Ｎ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボ
   ニルメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
   ボニル）−α−メチル桂皮酸・Ｎ−［１Ｒ−エトキシカ
   ルボニル−２−（３−インドリル）エチル］アミドおよ
   びそれらの酸付加塩から選ばれる１種またはそれ以上の
   物質である請求項第１項記載の治療剤。