JPH06192090A

JPH06192090A - 抗喘息薬

Info

Publication number: JPH06192090A
Application number: JP10574291A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Yamaguchi; 武山口; Kazuhiro Ito; 一洋伊藤; Yumiko Sato; 由美子佐藤; Yoshio Iizuka; 義夫飯塚; Atsusuke Terada; 敦祐寺田; Shozo Takahashi; 昭三高橋; Mitsuru Adachi; 満足立; Akira Okazawa; 明岡沢; Kenji Minoguchi; 健治美濃口
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-05-10
Filing date: 1991-05-10
Publication date: 1994-07-12

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１２】（式中、Ｚは、メチレン基を示し、Ｗは、式【化１３】を示す。）で表わされる化合物、その塩又はそのエステ
ル、を有効成分とする抗喘息薬。【効果】優れた抗喘息作用を有し、かつ、毒性が少な
い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗喘息作用を有
する新規な組成物に関する。

【０００３】

【従来の技術】本発明の抗喘息薬の有効成分である化合
物は、特開昭６２−２５２７８４号公報に具体的に開示
されている。

【０００４】尚、該化合物に比較的近似する化合物とし
て、下記の構造式を有する、ＯＫＹ−０４６が、抗喘息
作用を有することが知られている。

【０００５】

【化５】

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、チアナ
フテン誘導体の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を
行なった結果、本発明の組成物の有効成分である化合物
が、優れた抗喘息作用を有し、かつ、毒性が少ないこと
を見出し、本発明を完成した。

【０００７】

【発明の構成】本発明の新規な抗喘息薬は、一般式

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｚは、メチレン基を示し、Ｗは、
式

【００１０】

【化７】

【００１１】を示す。）で表わされる化合物、その塩又
はそのエステル、を有効成分とするか、又は、

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｚは、メチレン基、下記［Ａ群］
より選択された置換基で置換されたメチレン基、エチレ
ン基、下記［Ａ群］より選択された置換基で置換された
エチレン基、トリメチレン基、下記［Ａ群］より選択さ
れた置換基で置換されたトリメチレン基又はビニレン基
を示し、Ｗは、式

【００１４】

【化９】

【００１５】を示す。）で表わされる化合物、その塩又
はそのエステル、を有効成分とする。

【００１６】［Ａ群］アリール基、オキソ基及び式-OC
(=S)SＲ¹ （式中、Ｒ¹ は、低級アルキル基を示す。）
を有する基。

【００１７】上記一般式(I) において、［Ａ群］の定義
における「アリール基」とは、例えばフェニル、インデ
ニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルの
ような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げる
ことができ、好適にはフェニル基である。

【００１８】Ｒ¹ の定義における「低級アルキル基」と
は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペ
ンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチ
ル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチ
ル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペ
ンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,
1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチル
ブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルのような
炭素数1 乃至6 個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、
好適には炭素数1 乃至4 個の直鎖又は分枝鎖アルキル基
である。

【００１９】上記一般式(I) の化合物は、分枝内のカル
ボン酸部分を塩にすることができ、そのような塩として
は、好適にはナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩等の金属塩；アンモニウム塩；トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミ
ン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩のような有機塩基の
塩；又はリジン塩、アルギニン塩のような塩基性アミノ
酸の塩を挙げることができる。

【００２０】又、上記一般式(I) の化合物は、分枝内の
カルボン酸部分をエステルにすることができ、そのよう
なエステルとは、例えば、前記「低級アルキル基」のエ
ステル；2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-
クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジブロモエチル
のようなハロゲノ低級アルキル基のエステル；ベンジ
ル、フェネチル、3-フェニルプロピル、α- ナフチルメ
チル、β- ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α- ナフチルジフェニルメチル、9-アン
スリルメチルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメ
チルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシ
ベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニ
トロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、
4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス(2- ニトロフェニル) メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基のエステル；メトキシメチル、1,1-
ジメチル-1- メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロ
ポキシメチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチ
ル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル
基、2-メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ
化低級アルコキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシ
メチル、ビス(2- クロロエトキシ）メチルのようなハロ
ゲン化低級アルコキシメチル等のアルコキシメチル基の
エステル；1-エトキシエチル、1-メチル-1- メトキシエ
チル、1-( イソプロポキシ) エチルのような低級アルコ
キシ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロ
ゲン化エチル基、2-（フェニルゼレニル）エチルのよう
なアリ−ルゼレニル化エチル基等の置換エチル基のエス
テル；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのよう
な脂肪族アシルオキシメチル基のエステル；1-メトキシ
カルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシ
エチル、1-プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、1-ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、1-イソブトキシカルボニルオキシエ
チル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
のような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基の
エステル；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シ
クロヘキシル）メチルのエステル；フタリジル基のエス
テル；及び(2- オキソ-5- メチル-1,3- ジオキソレン-4
- イル）メチル基のエステルを挙げることができ、好適
には低級アルキル基のエステルである。

【００２１】上記一般式(I) の化合物は、分枝内に不斉
炭素を有する場合があり、その場合には各々が、Ｒ配
位、Ｓ配位である立体異性体が存在し、又、分枝内の二
重結合により幾何異性体が存在することがあるが、その
各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含さ
れる。

【００２２】上記一般式(I) の化合物において、好適な
化合物としては、 (1) Ｚが、メチレン基である化合物 (2) Ｗが、式

【００２３】

【化１０】

【００２４】である化合物を挙げることができる。

【００２５】本発明の抗喘息薬の有効成分である、上記
一般式(I) の化合物は、特開昭６２−２５２７８４号公
報に開示された方法によって製造される。

【００２６】

【発明の効果】本発明の新規な組成物は、優れた抗喘息
作用を有し、且つ、毒性もないので、喘息の治療剤とし
て有用である。

【００２７】本発明の化合物(I) の投与形態としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤、吸入剤若しくは坐
剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの
製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯
味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、1 日０．０
１ - １０００ mg/kg、好適には、０．１−１００ mg/
kg体重を通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて
投与することができる。

【００２８】以下に、実施例及び製剤例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。

【００２９】

【実施例１】抗原誘発性気道収縮抑制作用卵白アルブミンを吸入感作したモルモットに、同様にエ
アゾール化した抗原（20 mg/ml）を吸入させて気道収縮
を誘発させた。誘発前、直後、５分後、１、２、４、
６、８、12、24、36時間後に気道抵抗 (sRaw）を、BUXC
O 社製の呼吸解析装置（Model P ）を用いて、無麻酔、
自然呼吸下に測定した。誘発30分前にメピラミン（10 m
g/kg i.p. ）を投与すると同時に、化合物Ａ（10 mg/k
g、p.o.）を投与した。第１図に示すように、対照群
（メピラミンのみ投与）では（左図）強い即時型反応
（ＩＢＲ）に引き続いて、誘発後、６及び24時間に遅発
型反応（ＬＢＲ）が出現した。これに対して、化合物
Ａ投与群においては、ＩＢＲの顕著な抑制ばかりではな
く、ＬＢＲが全く認められなかった。

【００３０】

【実験例２】抗原誘発性ＳＲＳ−Ａ気道収縮抑制作用モルモットのアレルギー喘息モデルを用い、抗原惹起時
の気道収縮反応に対する抑制作用について調べた。即
ち、エンジニアーの方法（Br. J. Pharmacol., 62 巻、
61頁、1978年）に従い作製した能動感作モルモット( ハ
ートレイ系雄性、体重500 g 前後) に、抗ヒスタミン薬
（クロロフェニラミン、0.3 mg/kg 、iv) を処理した
後、抗原吸入を行い、誘発するＳＲＳ−Ａ（slow react
ing substance of anaphylaxis) 気道収縮反応を、コン
ツェト−ロスラーの法（Naunyn-Schmiedebergs Arch. E
xp.Pathol. Pharmakol., 195 巻、71頁、1940年）の変
法で調べた。一群４〜５匹の動物に被検化合物を経口投
与し、ペントバルビタール麻酔下（30 mg/kg、sc）に気
管カニューレを挿入後、筋弛緩剤（ガラミン、20 mg/k
g、iv) で自発呼吸を不動化させて人工呼吸を施した。
人工呼吸時の気道内圧(AWPcmH₂O)の変化を気管カニュー
レ側枝に装着した圧トランスジューサーで受感、増幅し
て記録し、気道収縮反応の指標とした。被検化合物の経
口投与１時間後、抗原液（卵アルブミン、10 mg/ml) を
超音波ネブライザーでエアゾル化し、人工呼吸器を介し
てtidal breathing 法で１分間吸入させて気道収縮反応
を誘発した。抗原吸入により抗ヒスタミン薬で抑制され
ないＳＲＳ−Ａ気道収縮反応（△AWPcmH₂O、185)が誘発
された。被検化合物投与群はＳＲＳ−Ａ気道収縮を用量
依存的に抑制し、その結果を、第１表に、抑制％及びID
₅₀値（50％抑制薬用量) として示した。被検化合物とし
て、本発明化合物の他に、既知のトロンボキサン合成酵
素阻害薬ＯＫＹ- ０４６について実施し、比較して表示
した。尚、化合物Ａは、前記一般式(I) において、Ｚが
メチレン基、Ｗが式

【００３１】

【化１１】

【００３２】である化合物のナトリウム塩の１水和物で
ある。［第１表］ ──────────────────────────────── 被検化合物薬用量抑制％ ID₅₀、mg/kg mg/kg 、po (50 ％抑制薬用量） ──────────────────────────────── 化合物Ａ 1 41.3 10 69.4 2.1 ＯＫＹ- ０４６ 10 36.4 ──────────────────────────────── 上記の結果は、喘息モデルにおけるＳＲＳ−Ａ気道収縮
反応を顕著に抑制し、その活性は既知化合物ＯＫＹ- ０
４６の10倍以上強力であることを示す。

【００３３】

【実験例３】ロイコトリエンＤ₄ 誘発性気道収縮抑制作用健常モルモット（体重500 g 前後、ハートレイ系雄性モ
ルモット) を用い、喘息疾患の収縮性メディエーターと
されるロイコトリエンＤ₄ （LTD₄）による気道収縮反応
に対する抑制作用を調べた。一群４匹の動物に被検化合
物を経口投与し、１時間後にLTD₄の0.1 μg/kgを静脈内
投与して気道収縮反応を前述のコンツェト−ロスラーの
方法で測定した。被検化合物投与群はLTD₄誘発性の気道
収縮を用量依存的に抑制し、その結果を、第２表に、抑
制％及びID₅₀値（50％抑制薬用量) として示した。

【００３４】［第２表］ ───────────────────────────── 被検化合物薬用量抑制％ ID₅₀、mg/kg mg/kg、po (50 ％抑制薬用量) ───────────────────────────── 化合物Ａ 0.1 16.3 0.3 41.8 0.36 1.0 76.0 ＯＫＹ- ０４６ 3.0 13.7 10 65.3 8.6 30 74.4 ───────────────────────────── 上記の結果は、LTD₄誘発性気道収縮反応を顕著に抑制
し、既知化合物のＯＫＹ−０４６より24倍強力であるこ
とを示す。

【００３５】

【実験例４】抗原誘発性気道反応性亢進抑制作用健康なハートレー系の雄性ＳＰＦモルモットをエアゾル
とした卵白アルブミン（無菌調整した0.9 ％塩化ナトリ
ウム溶液に１％になるように溶解）で、７日間に２回に
わけて吸入感作した。最終感作１週間後、抗原で惹起す
る30分前に、メピラミン（10 mg/kg）を前処理した後、
直ちに、化合物Ａを10 mg/kgを経口投与し、抗原吸入後
の喘息反応及びメサコリンとプロプラノロールに対する
気道反応性を、 BUXCO社製の呼吸解析装置（Model P ）
を用いて、気道抵抗（sRaw）を指標として測定した。本
モデルは、抗原吸入により即時型喘息反応が誘発され、
誘発後の、メサコリン及びプロプラノロールに対する気
道反応性は顕著に亢進した。これに対し、化合物Ａ投与
群は、即時型喘息反応に基づく、メサコリン及びプロプ
ラノロールに対する気道反応性亢進を有意に抑制した。

【００３６】

【実験例５】抗原誘発性気道反応性亢進抑制作用モルモットのアレルギー喘息モデルを用い、喘息の本態
とされる気道反応性亢進に対する抑制作用を調べた。即
ち、前記エンジニアーの方法に従い免疫した能動感作モ
ルモット（ハートレイ系雄性、体重500 g 前後）に抗原
を吸入させて喘息反応を誘発し、 24時間後にスパスモー
ゲンに対する気道収縮反応を前述のコンツェト−ロスラ
ーの方法で調べた。一群５匹の動物に被検化合物を経口
投与し、55分後に超音波ネブライザー装着の抗原暴露箱
に入れて、サルブタモール（10μg/ml液の５分間吸入)
処理後、直ちに抗原液（卵アルブミン、10 mg/ml) を６
分間吸入させて喘息反応を誘発した。24時間後、メサコ
リン１、２、４、６、８及び10μg/kgを５分間隔で順次
静脈内投与し、気道収縮反応(AWPcmH₂O)を測定した。こ
のメサコリン用量反応直線から、気道内圧(AWP) を10 c
mH₂Oを上昇させるメサコリン用量(PD_10cmH2OMC）を算出
し、気道反応性の指標とした。抗原吸入により気道反応
性は有意に亢進した（非吸入群の約２倍) 。被検化合物
投与群は、抗原誘発性の気道反応性亢進を用量依存的に
抑制し、結果を、第３表に、抑制％及びID₅₀（50％抑制
薬用量) として示した。

【００３７】［第３表］ ───────────────────────────── 被検化合物薬用量抑制％ ID₅₀、mg/kg mg/kg、po (50 ％抑制薬用量) ───────────────────────────── 化合物Ａ 1 37.8 10 68.9 3.0 100 84.4 ＯＫＹ- ０４６ 10 22.2 100 31.1 ───────────────────────────── 上記の結果は、喘息疾患の本態とされる気道過敏性を抑
制し、その活性は既知化合物のＯＫＹ- ０４６より10倍
以上強力であることを示す。

【００３８】

【実験例６】オゾン誘発気道反応性亢進抑制作用体重 400-450 gのハートレー系モルモットを用い（１群
４匹）、無麻酔、自発呼吸下に2.9 ppm のオゾンを30分
間吸入させた。化合物Ａを投与群、非投与群ともに吸入
前、後１、３、６、12、24時間後に麻酔下に、前述のコ
ンツェト−ロスラーの方法により、ベンチレイション・
オ−バ−フロ−値を求め、吸入メサコリンに対する容量
反応曲線を作成し気道反応性を評価した。吸入メサコリ
ンに対する気道反応性はオゾン吸入後１時間、３時間で
有意に亢進し、化合物Ａの投与により同時間における気
道反応性亢進は抑制傾向を示した。

【００３９】

【実験例７】抗原誘発性好酸球浸潤抑制作用モルモットのアレルギー喘息モデルを用い、遅発型喘息
反応の原因と考えられている好酸球浸潤に対する抑制作
用を調べた。即ち、前記エンジニアーの方法に従い免疫
した能動感作モルモット（ハートレイ系雄性、体重500
g 前後) に抗原を吸入させて即時型喘息反応を誘発し、
４時間後に気管支肺胞腔内に浸潤する好酸球数を調べ
た。一群５匹の動物に被検化合物を経口投与し、55分後
に超音波ネブライザー装着の抗原暴露箱に入れてサルブ
タモール（10μg/ml液の５分間吸入) 処理後、直ちに抗
原液（卵アルブミン、10 mg/ml) を６分間吸入させて喘
息反応を誘発した。４時間後、動物をペントバルビター
ル麻酔下（30 mg/kg、ip）に気管を切開してカテーテル
を右側後葉部に挿入し、37℃に保温した生理食塩水10 m
l/kgを３回に分けて注入採取を繰り返し行い、気管支肺
胞洗浄液(BALF)を得、好酸球数を塗抹組成法で算定し
た。抗原吸入により、ＢＡＬＦ中の好酸球数は顕著に増
加した（非吸入群の約７倍) 。被検化合物投与群は、こ
の好酸球浸潤を用量依存的に抑制し、結果を、第４表
に、抑制％及びID₅₀値（50％抑制薬用量) として示し
た。

【００４０】［第４表］ ───────────────────────────── 被検化合物薬用量抑制％ ID₅₀,mg/kg mg/kg,po (50％抑制薬用量) ───────────────────────────── 化合物Ａ 1 35 3.3 58 2.3 10 73 ───────────────────────────── 上記の結果は、アレルギー喘息反応に基づく好酸球浸潤
を顕著に抑制し、遅発型喘息における有効性を示す。

【００４１】

【実験例８】ＰＡＦ誘発性好酸球浸潤抑制作用健常モルモット（ハートレイ系雄性、体重500 g 前後)
を用い、炎症細胞走化性メディエーターであるＰＡＦ
（Platelet Activating Factor) による好酸球浸潤に対
する抑制作用を調べた。一群３匹の動物に被検化合物を
経口投与し、１時間後、超音波ネブライザー装着のプラ
スチック製暴露箱に入れてＰＡＦ液（10μg/ml) を１時
間噴霧して吸入させた。動物はＰＡＦ吸入後、直ちにペ
ントバルビタール麻酔下（30 mg/kg、ip) に気管を切開
してカテーテル右側後葉部に挿入し、前述の方法でＢＡ
ＬＦを得、好酸球数を塗抹組成法で算定した。ＰＡＦ吸
入によりＢＡＬＦ中の好酸球数の顕著な増加が認められ
た（非吸入群の約５倍) 。被検化合物投与群はＰＡＦ誘
発性の好酸球浸潤を用量依存的に抑制し、結果を、第５
表に、抑制％及びID₅₀値（50％抑制薬用量) として示し
た。

【００４２】［第５表］ ───────────────────────────── 被検化合物薬用量抑制％ ID₅₀,mg/kg mg/kg,po (50％抑制薬用量) ───────────────────────────── 化合物Ａ 3.3 54 3.9 10 80 ───────────────────────────── 上記の結果は、ＰＡＦに基づく気管支肺胞腔内への好酸
球浸潤を顕著に抑制し、遅発型喘息における有効性を示
す。

【００４３】

【実施例９】常法に従って、マウスとラットを使用し
て、経口投与により、ＬＤ₅₀値を求めた。

【００４４】

【００４５】

【製剤例】 ──────────────────────────────────── 内容物２５ｍｇ錠５０ｍｇ錠１００ｍｇ錠 ──────────────────────────────────── 化合物Ａ２５ｍｇ５０ｍｇ１００ｍｇ乳糖４４ｍｇ１９ｍｇ６．５ｍｇポリビニルピロリドン５ｍｇ５ｍｇ７ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ１ｍｇ１．５ｍｇ ──────────────────────────────────── １錠重量（ｍｇ）７５ｍｇ７５ｍｇ１１５ｍｇ ──────────────────────────────────── 化合物Ａの粉末１．０００ｇに、乳糖６５ｇ、ポリビニ
ルピロリドン７０ｇを添加し、混合後、精製水を用いて
混式練合し、乾燥して顆粒を製造した。この顆粒１１３
５ｇに、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを添加し、混
合した後、１錠重量１１５ｍｇに調整して打錠し、錠剤
を製造した。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における、即時型ならびに遅発型の抗
原誘発性気道収縮抑制作用（能動感作モルモット）を示
し、左図は対象を、右図は化合物Ａで処理したものを示
す。尚、縦軸は、ｓＲａｗを示し、横軸は、抗原吸入後
の時間を示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年９月２２日

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】追加

【補正内容】

【図１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者飯塚義夫東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者寺田敦祐東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者高橋昭三神奈川県横浜市緑区荏田南３−27−８ (72)発明者足立満東京都世田谷区駒沢３−10−１ガーデンハイツ101 (72)発明者岡沢明東京都大田区田園調布１−６−19 ベルメゾン501 (72)発明者美濃口健治東京都目黒区洗足２−17−７ウィスタリヤ101

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｚは、メチレン基を示し、Ｗは、式【化２】を示す。）で表わされる化合物、その塩又はそのエステ
ル、を有効成分とする抗喘息薬。
【請求項２】【化３】（式中、Ｚは、メチレン基、下記［Ａ群］より選択され
た置換基で置換されたメチレン基、エチレン基、下記
［Ａ群］より選択された置換基で置換されたエチレン
基、トリメチレン基、下記［Ａ群］より選択された置換
基で置換されたトリメチレン基又はビニレン基を示し、Ｗは、式【化４】を示す。）で表わされる化合物、その塩又はそのエステ
ル、を有効成分とする抗喘息薬。［Ａ群］アリール基、オキソ基及び式-OC(=S)SＲ¹ （式
中、Ｒ¹ は、低級アルキル基を示す。）を有する基。