JPH06192123A - マンガンスーパーオキシドジスムターゼを含む医薬組成物 - Google Patents
マンガンスーパーオキシドジスムターゼを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 酸素フリーラジカルによって引き起こされ
る、部分的に引き起こされる又は誘発される疾患又は症
状の治療又は予防用医薬製剤を調製するためのマンガン
スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍn-ＳＯＤ）の使用で
あって、ヒトを含む哺乳動物の体重１kg当たりの一日量
に対してＭn-ＳＯＤ１〜２００μg を含む使用。 【効果】 低用量範囲のＭn-ＳＯＤの使用が酸素フリー
ラジカルによって引き起こされる疾患に極めて有効であ
り、この用量範囲でのみ有害な作用なしで細胞の保護活
性が得られる。
る、部分的に引き起こされる又は誘発される疾患又は症
状の治療又は予防用医薬製剤を調製するためのマンガン
スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍn-ＳＯＤ）の使用で
あって、ヒトを含む哺乳動物の体重１kg当たりの一日量
に対してＭn-ＳＯＤ１〜２００μg を含む使用。 【効果】 低用量範囲のＭn-ＳＯＤの使用が酸素フリー
ラジカルによって引き起こされる疾患に極めて有効であ
り、この用量範囲でのみ有害な作用なしで細胞の保護活
性が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】生物系における種
々の生化学的過程（例えば呼吸系の酸化還元過程、細胞
質の酸化）の結果として、細胞毒性が強く組織損傷に至
ることがあるＯ2.ラジカルが絶えず形成されることは既
知である。病理学的状況として、例えばリウマチ性疾患
の過程において、そのようなラジカルがコラーゲン及び
滑液を分解することがいくつか論じられている(Pasquie
r,C.等,Inflammation 8,27-32, 1984)。真核細胞は主と
して２形態のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）
を含み、一方が主として細胞質ゾル（Ｃu/Ｚn-ＳＯＤ）
に存在し、他方が主としてミトコンドリア（Ｍn-ＳＯ
Ｄ）に存在する。肝ミトコンドリアにおいては、Ｍn-酵
素が内膜を封じているマトリックスに位置することが見
出されているが、Ｍn-ＳＯＤが肝細胞の細胞質ゾルにも
検出されている (Mc Cord J.M.等,Superoxide andSuper
oxide Dismutases(A.M.Michelson,J.M.Mc Cord,I.Frido
vich,eds.)Academic Press,N.Y.,129-138,1977)。原核
生物においては、Ｍn-ＳＯＤの他にＦe-ＳＯＤがある。
Ｆe-ＳＯＤは、藻類及び原生動物並びに数種の植物にも
検出されている(Bridges,S.M.,Salin,M.L.,Plant Physi
ol.68,275-278, 1981)。
々の生化学的過程（例えば呼吸系の酸化還元過程、細胞
質の酸化）の結果として、細胞毒性が強く組織損傷に至
ることがあるＯ2.ラジカルが絶えず形成されることは既
知である。病理学的状況として、例えばリウマチ性疾患
の過程において、そのようなラジカルがコラーゲン及び
滑液を分解することがいくつか論じられている(Pasquie
r,C.等,Inflammation 8,27-32, 1984)。真核細胞は主と
して２形態のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）
を含み、一方が主として細胞質ゾル（Ｃu/Ｚn-ＳＯＤ）
に存在し、他方が主としてミトコンドリア（Ｍn-ＳＯ
Ｄ）に存在する。肝ミトコンドリアにおいては、Ｍn-酵
素が内膜を封じているマトリックスに位置することが見
出されているが、Ｍn-ＳＯＤが肝細胞の細胞質ゾルにも
検出されている (Mc Cord J.M.等,Superoxide andSuper
oxide Dismutases(A.M.Michelson,J.M.Mc Cord,I.Frido
vich,eds.)Academic Press,N.Y.,129-138,1977)。原核
生物においては、Ｍn-ＳＯＤの他にＦe-ＳＯＤがある。
Ｆe-ＳＯＤは、藻類及び原生動物並びに数種の植物にも
検出されている(Bridges,S.M.,Salin,M.L.,Plant Physi
ol.68,275-278, 1981)。
【０００２】これらの非常に活性な酵素は、不均化反応
Ｏ2.- + Ｏ2.- +2Ｈ+ →Ｈ2 Ｏ2+Ｏ2 を触媒し、この
スーパーオキシドラジカルの不均化反応によりその濃縮
を防止するのでいかなる細胞損傷をも予防する。肝の小
胞体とは別にミトコンドリア膜は、動物細胞におけるＯ
2 産生の最も重要な部位の１つと見なされるので、ミト
コンドリアが特殊なそれ自体のＳＯＤ（Ｍn-ＳＯＤ）を
もつことは少しも不思議ではない。原核Ｍn-ＳＯＤ（大
腸菌）の構造遺伝子はクローン化されており、染色体 s
odA-遺伝子が局在している(Touati,D.,J.Bact.155,1078
-1087, 1983)。ミトコンドリア酵母Ｍn-ＳＯＤの長い 6
99 bp ヌクレオチド配列は明らかにされており、前駆体
と成熟タンパク質双方の一次構造がそれから誘導され、
前駆体の場合、分子量２６１２３Ｄa を有し、成熟タン
パク質の場合、２３０５９Ｄaを有する(Marres,C.A.M.
等,Eur.J.Biochem.147,153-161,1985)。即ち、Ｍn-ＳＯ
ＤとＣu/Ｚn-ＳＯＤ (MW=14893、欧州特許第138111号）
は、分子量が著しく異なっている。
Ｏ2.- + Ｏ2.- +2Ｈ+ →Ｈ2 Ｏ2+Ｏ2 を触媒し、この
スーパーオキシドラジカルの不均化反応によりその濃縮
を防止するのでいかなる細胞損傷をも予防する。肝の小
胞体とは別にミトコンドリア膜は、動物細胞におけるＯ
2 産生の最も重要な部位の１つと見なされるので、ミト
コンドリアが特殊なそれ自体のＳＯＤ（Ｍn-ＳＯＤ）を
もつことは少しも不思議ではない。原核Ｍn-ＳＯＤ（大
腸菌）の構造遺伝子はクローン化されており、染色体 s
odA-遺伝子が局在している(Touati,D.,J.Bact.155,1078
-1087, 1983)。ミトコンドリア酵母Ｍn-ＳＯＤの長い 6
99 bp ヌクレオチド配列は明らかにされており、前駆体
と成熟タンパク質双方の一次構造がそれから誘導され、
前駆体の場合、分子量２６１２３Ｄa を有し、成熟タン
パク質の場合、２３０５９Ｄaを有する(Marres,C.A.M.
等,Eur.J.Biochem.147,153-161,1985)。即ち、Ｍn-ＳＯ
ＤとＣu/Ｚn-ＳＯＤ (MW=14893、欧州特許第138111号）
は、分子量が著しく異なっている。
【０００３】ヒト肝のＭn-ＳＯＤの完全なアミノ酸配列
が Barra Dによって発表されており、これによりｈＭn-
ＳＯＤは１９６個のアミノ酸からなると仮定されている
（Barra D.等,J.Biol.Chem.259,12595-12601,1984)。一
方、赤血球のヒトＣu/Ｚn-ＳＯＤは１５３個のアミノ酸
からなり (Jabusch,J.R.等,Biochemistry 19,2310-231
6,1980)、ｈＭn-ＳＯＤに対して配列相同性を示してい
ない (Barra D.等, 上記参照）。一般的には、スーパー
オキシドジスムターゼはある種炎症過程に対して保護作
用があると考えられている。特に、Ｍn-ＳＯＤの欠乏
は、リウマチ様関節炎の発生に重要であると考えられて
いる(Pasquier,C.等, 上記参照）。ＳＯＤは、アルコー
ルによる肝損傷に対して保護作用があるとも考えられて
いる (Del VillanoB.C.等,Science 207,991-993,198
0)。更に、ＳＯＤは、虚血組織を保護し(McCord,J.M.&
Roy,R.S.,Can.J.Physiol.Pharma 60,1346-1352,1982)、
ＳＯＤが酸素欠乏症又は再潅流による組織損傷の心筋細
胞に保護作用を示すことから(Omar,B.A.,McCord,J.M.,
J.Mol.Cell.Cardiol 23,149-159,1991)、心臓保護作用
があると考えられている。
が Barra Dによって発表されており、これによりｈＭn-
ＳＯＤは１９６個のアミノ酸からなると仮定されている
（Barra D.等,J.Biol.Chem.259,12595-12601,1984)。一
方、赤血球のヒトＣu/Ｚn-ＳＯＤは１５３個のアミノ酸
からなり (Jabusch,J.R.等,Biochemistry 19,2310-231
6,1980)、ｈＭn-ＳＯＤに対して配列相同性を示してい
ない (Barra D.等, 上記参照）。一般的には、スーパー
オキシドジスムターゼはある種炎症過程に対して保護作
用があると考えられている。特に、Ｍn-ＳＯＤの欠乏
は、リウマチ様関節炎の発生に重要であると考えられて
いる(Pasquier,C.等, 上記参照）。ＳＯＤは、アルコー
ルによる肝損傷に対して保護作用があるとも考えられて
いる (Del VillanoB.C.等,Science 207,991-993,198
0)。更に、ＳＯＤは、虚血組織を保護し(McCord,J.M.&
Roy,R.S.,Can.J.Physiol.Pharma 60,1346-1352,1982)、
ＳＯＤが酸素欠乏症又は再潅流による組織損傷の心筋細
胞に保護作用を示すことから(Omar,B.A.,McCord,J.M.,
J.Mol.Cell.Cardiol 23,149-159,1991)、心臓保護作用
があると考えられている。
【０００４】一般的には、酸素フリーラジカルが全ての
種類の細胞及び組織損傷に中心的な役割を果たし、特に
炎症過程を誘発する際の主因の１つであることは既知で
ある。この知見に従って、特に炎症過程を含む疾患の治
療用薬剤としてＳＯＤの使用が試みられている。しかし
ながら、ミリグラム範囲 (mg／kg体重) で用いた量のＭ
n-ＳＯＤは炎症過程の再燃を生じる否定的結果となった
かあるいはそのＭn-ＳＯＤが何らの効果も有しなかった
ことが判明している(Omar,B.A.McCord,J.M.,Free Radic
al Biol.Med.9,473-478,1990；Baret,A.等,Biochem.Pha
rmacol.33,2755-2760, 1984)。従って、欧州特許第2841
05号には、炎症性疾患を治療するために好ましい用量３
〜５０mg／kg体重でＭn-ＳＯＤを使用することが提唱さ
れたり、 Nimrod,A.等,1989,Medical,Biochemical and
Chemical Aspects of Free Radicals,O.Hayaishi,E.Nik
i,M.Kondo,T.Yoshikawa,eds.Elsevier Science Publish
ers,B.V.Amterdam,p.743-746に記載されているように、
用量範囲５〜５０mg／kg体重が明記されている。Goreck
i,M.等,Free Rad.Res.Comms.Vols.12-13,401-410, 1991
による発表から、Ｍn-ＳＯＤが１００mg／kg静脈内の用
量で放射線防護作用があることは既知であり、８〜２０
mg／kg静脈内又は５０mg／kg皮下の用量範囲で抗炎症性
であると考えられている。
種類の細胞及び組織損傷に中心的な役割を果たし、特に
炎症過程を誘発する際の主因の１つであることは既知で
ある。この知見に従って、特に炎症過程を含む疾患の治
療用薬剤としてＳＯＤの使用が試みられている。しかし
ながら、ミリグラム範囲 (mg／kg体重) で用いた量のＭ
n-ＳＯＤは炎症過程の再燃を生じる否定的結果となった
かあるいはそのＭn-ＳＯＤが何らの効果も有しなかった
ことが判明している(Omar,B.A.McCord,J.M.,Free Radic
al Biol.Med.9,473-478,1990；Baret,A.等,Biochem.Pha
rmacol.33,2755-2760, 1984)。従って、欧州特許第2841
05号には、炎症性疾患を治療するために好ましい用量３
〜５０mg／kg体重でＭn-ＳＯＤを使用することが提唱さ
れたり、 Nimrod,A.等,1989,Medical,Biochemical and
Chemical Aspects of Free Radicals,O.Hayaishi,E.Nik
i,M.Kondo,T.Yoshikawa,eds.Elsevier Science Publish
ers,B.V.Amterdam,p.743-746に記載されているように、
用量範囲５〜５０mg／kg体重が明記されている。Goreck
i,M.等,Free Rad.Res.Comms.Vols.12-13,401-410, 1991
による発表から、Ｍn-ＳＯＤが１００mg／kg静脈内の用
量で放射線防護作用があることは既知であり、８〜２０
mg／kg静脈内又は５０mg／kg皮下の用量範囲で抗炎症性
であると考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、１日
量として１〜２００μg/kg体重の低用量範囲のＭn-ＳＯ
Ｄの使用が酸素フリーラジカルによって引き起こされる
疾患に極めて有効であり、この用量範囲でのみ有害な作
用なしで細胞の保護活性が得られることを見出した。好
ましい用量範囲は１〜１００μg/kg体重、特に１〜５０
μg/kg体重であり、これらの用量は一日量を表す。関節
に影響を及ぼす炎症性疾患、直接的には、例えば関節炎
過程及び滑膜炎症性過程（滑膜炎）においては、ラット
の膝関節容量に対して、Ｍn-ＳＯＤ１〜２０μg 、更に
好ましくは１〜１０μg 、最も好ましくは１〜５μg の
用量が極めて有効であることがわかった。成体ラット
（約２００ｇ）の膝関節は平均して１００μl 容量を有
する（Miao,F.J.-P.等,J.Pharm.Exp.Ther.262,889-895,
1992；Vadas,P.等,Am.J.Pathol.134,807-811,1989)。本
発明による低用量のＭn-ＳＯＤの効能は、動物試験にお
いて非常に有意であり、この低用量がヒトにおける酸素
フリーラジカルによって引き起こされる疾患、特に炎症
又は症状の治療又は予防用医薬製剤を調製するために用
いることもできることは疑いない。
量として１〜２００μg/kg体重の低用量範囲のＭn-ＳＯ
Ｄの使用が酸素フリーラジカルによって引き起こされる
疾患に極めて有効であり、この用量範囲でのみ有害な作
用なしで細胞の保護活性が得られることを見出した。好
ましい用量範囲は１〜１００μg/kg体重、特に１〜５０
μg/kg体重であり、これらの用量は一日量を表す。関節
に影響を及ぼす炎症性疾患、直接的には、例えば関節炎
過程及び滑膜炎症性過程（滑膜炎）においては、ラット
の膝関節容量に対して、Ｍn-ＳＯＤ１〜２０μg 、更に
好ましくは１〜１０μg 、最も好ましくは１〜５μg の
用量が極めて有効であることがわかった。成体ラット
（約２００ｇ）の膝関節は平均して１００μl 容量を有
する（Miao,F.J.-P.等,J.Pharm.Exp.Ther.262,889-895,
1992；Vadas,P.等,Am.J.Pathol.134,807-811,1989)。本
発明による低用量のＭn-ＳＯＤの効能は、動物試験にお
いて非常に有意であり、この低用量がヒトにおける酸素
フリーラジカルによって引き起こされる疾患、特に炎症
又は症状の治療又は予防用医薬製剤を調製するために用
いることもできることは疑いない。
【０００６】驚くべきことに、本発明による用量のＭn-
ＳＯＤがＣu/Ｚn-ＳＯＤよりはるかに有効であり、高用
量のＭn-ＳＯＤ（＞２００μg/kg又は＞２５μg/１００
μl関節容量）及び通常のＺn/Ｃu-ＳＯＤ（１００μg/k
g又は５〜５０μg/１００μl 関節容量) が疾患過程の
再燃を生じるか又は無効であることも判明した。関節炎
疾患（例えば滑膜炎）のような関節炎症において２００
μg/kg以上又は２５〜５０μg/１００μl 関節容量以上
の高用量Ｍn-ＳＯＤのここで判明した細胞又は組織損傷
の再燃については、これらの有害作用がＭn-ＳＯＤの不
均化反応の結果としてH2O2生成の増加によって生じ、一
方ヒドロキシルラジカルが還元遷移金属（例えばＦe 、
Ｍn)との相互作用によって生成されると推測するしかな
い。この種のヒドロキシルラジカルは極めて反応性であ
り、それらが生成する部位で種々の分子と急速に結合す
る。酸素ラジカルが酸化窒素(NO)と反応してペルオキシ
亜硝酸塩(NO3 -) を生成することが可能であり、反応(N
O3 - + H +→ NO3H)とその後の反応(NO3H →OH.+ NO2)
によりヒドロキシルラジカルの生成が生じる。Ｏ2.- の
Ｍn-ＳＯＤによる捕捉過剰によって生じた長時間の血管
弛緩作用が、炎症作用の原因でありここに示した高用量
のＭn-ＳＯＤ（＞２００μg/kg又は＞２５−５０μg/１
００μl 関節容量）を用いた実験で判明した溢血及び浮
腫を引き起こしたものである。ＮＯのニトロキシルアニ
オンへの可逆還元にＭn-ＳＯＤが関与することもある。
ＳＯＤがＣu/Ｚn-ＳＯＤよりはるかに有効であり、高用
量のＭn-ＳＯＤ（＞２００μg/kg又は＞２５μg/１００
μl関節容量）及び通常のＺn/Ｃu-ＳＯＤ（１００μg/k
g又は５〜５０μg/１００μl 関節容量) が疾患過程の
再燃を生じるか又は無効であることも判明した。関節炎
疾患（例えば滑膜炎）のような関節炎症において２００
μg/kg以上又は２５〜５０μg/１００μl 関節容量以上
の高用量Ｍn-ＳＯＤのここで判明した細胞又は組織損傷
の再燃については、これらの有害作用がＭn-ＳＯＤの不
均化反応の結果としてH2O2生成の増加によって生じ、一
方ヒドロキシルラジカルが還元遷移金属（例えばＦe 、
Ｍn)との相互作用によって生成されると推測するしかな
い。この種のヒドロキシルラジカルは極めて反応性であ
り、それらが生成する部位で種々の分子と急速に結合す
る。酸素ラジカルが酸化窒素(NO)と反応してペルオキシ
亜硝酸塩(NO3 -) を生成することが可能であり、反応(N
O3 - + H +→ NO3H)とその後の反応(NO3H →OH.+ NO2)
によりヒドロキシルラジカルの生成が生じる。Ｏ2.- の
Ｍn-ＳＯＤによる捕捉過剰によって生じた長時間の血管
弛緩作用が、炎症作用の原因でありここに示した高用量
のＭn-ＳＯＤ（＞２００μg/kg又は＞２５−５０μg/１
００μl 関節容量）を用いた実験で判明した溢血及び浮
腫を引き起こしたものである。ＮＯのニトロキシルアニ
オンへの可逆還元にＭn-ＳＯＤが関与することもある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】酸素フリーラジカルによ
って引き起こされる、部分的に引き起こされる又は誘発
されるか又は酸素フリーラジカルが好ましくない特性を
示している本発明による投薬によって治療されるべき疾
患及び症状に関しては、例えば全ての種類の炎症性疾患
（例えば滑膜炎、クローン病、大腸炎、リウマチ過
程）、薬剤介在による（例えば再潅流後の虚血）又は機
械的、物理的（例えば放射線）又は化学的作用の結果と
しての組織損傷、臓器及び組織移植片又は関節炎過程が
挙げられる。特に、炎症は過急性、急性、亜急性、慢性
又は再帰性の過程並びに程度及び場所に関する限局性、
全身性又は転移性炎症として知られるものを包含する。
これらは、全ての種類の既知の滲出性肉芽腫性炎及び繁
殖性炎を包含する。本発明による低用量で用いられるべ
きＭn-ＳＯＤは、ＤＮＡ組換えの既知の方法により調製
されることが好ましく、欧州特許第282899号による方法
が好ましい。本発明によって用いられるべきＭn-ＳＯＤ
は、非経口もしくは経口又は全身もしくは局所用である
当業者によく知られた全ての処方において存在させるこ
とができるが、全身適用が好ましい（例えば、静脈内、
筋肉内、皮下、関節内、腹腔内）。本発明の目的に対し
て、当業者に既知の徐放性形態及び／又はマイクロカプ
セル形態（例えばリポソーム内）が良好に用いられる。
って引き起こされる、部分的に引き起こされる又は誘発
されるか又は酸素フリーラジカルが好ましくない特性を
示している本発明による投薬によって治療されるべき疾
患及び症状に関しては、例えば全ての種類の炎症性疾患
（例えば滑膜炎、クローン病、大腸炎、リウマチ過
程）、薬剤介在による（例えば再潅流後の虚血）又は機
械的、物理的（例えば放射線）又は化学的作用の結果と
しての組織損傷、臓器及び組織移植片又は関節炎過程が
挙げられる。特に、炎症は過急性、急性、亜急性、慢性
又は再帰性の過程並びに程度及び場所に関する限局性、
全身性又は転移性炎症として知られるものを包含する。
これらは、全ての種類の既知の滲出性肉芽腫性炎及び繁
殖性炎を包含する。本発明による低用量で用いられるべ
きＭn-ＳＯＤは、ＤＮＡ組換えの既知の方法により調製
されることが好ましく、欧州特許第282899号による方法
が好ましい。本発明によって用いられるべきＭn-ＳＯＤ
は、非経口もしくは経口又は全身もしくは局所用である
当業者によく知られた全ての処方において存在させるこ
とができるが、全身適用が好ましい（例えば、静脈内、
筋肉内、皮下、関節内、腹腔内）。本発明の目的に対し
て、当業者に既知の徐放性形態及び／又はマイクロカプ
セル形態（例えばリポソーム内）が良好に用いられる。
【０００８】具体的な製剤を調製するために、当該技術
において既知の賦形剤及び担体、例えばＮａＣｌ、Ｎa-
リン酸塩、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(HPBCD) 、マンニトール及びヒドロキシエチルセルロ
ースが用いられる。全身治療の場合、Ｍn-ＳＯＤ、好ま
しくは欧州特許第282899号による組換え体Ｍn-ＳＯＤ
は、本発明による用量のボラスとしてあるいは単一投与
量として、疾患組織に（筋肉内、皮下、腹腔内）又は他
の方法（静脈内、関節内）もしくは注入により血流に投
与され、一方製剤は、１日又は数日、１週間もしくは１
ヵ月に１回又は数回投与されるが、疾患の種類、程度及
び応答速度に左右される。下記実施例は、本発明を具体
的に説明するためのものである。結果は全て、平均＋平
均値の標準誤差（標準偏差）として示される。有意性の
分析は、一標本でのスチューデントのT-検定に従って算
出した。最小有意水準として確率0.０５を確立した。
において既知の賦形剤及び担体、例えばＮａＣｌ、Ｎa-
リン酸塩、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(HPBCD) 、マンニトール及びヒドロキシエチルセルロ
ースが用いられる。全身治療の場合、Ｍn-ＳＯＤ、好ま
しくは欧州特許第282899号による組換え体Ｍn-ＳＯＤ
は、本発明による用量のボラスとしてあるいは単一投与
量として、疾患組織に（筋肉内、皮下、腹腔内）又は他
の方法（静脈内、関節内）もしくは注入により血流に投
与され、一方製剤は、１日又は数日、１週間もしくは１
ヵ月に１回又は数回投与されるが、疾患の種類、程度及
び応答速度に左右される。下記実施例は、本発明を具体
的に説明するためのものである。結果は全て、平均＋平
均値の標準誤差（標準偏差）として示される。有意性の
分析は、一標本でのスチューデントのT-検定に従って算
出した。最小有意水準として確率0.０５を確立した。
【０００９】
【実施例１】 ラット足におけるアジュバント誘発浮腫 フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ、熱不活化結核
菌、ヒト菌株、Ｃ、ＤＴ及びＰＮを一緒に混合し［Cent
ral Veterinary Laboratories,MAFF,Weybridge,Surrey,
U.K., 凍結乾燥］流動パラフィンBP/10mg/mlに懸濁した
もの）を片方の足底に注射する（５０μl)ことにより、
６匹の雄ウィスターラットグループに足浮腫を誘発させ
た。６日以前にラットを７５μl のＦＣＡで免疫し、頸
の後ろに投与した。比活性３６２５U/mgタンパク質を有
するヒト組換え体マンガンスーパーオキシドジスムター
ゼ（ｒh Ｍn-ＳＯＤ)(欧州特許第282899号に従って調
製、Bender & Co.GesmbH,Vienna から入手）をリン酸塩
バッファー（0.０６M,ｐＨ7.８）に最終濃度５０、１０
０、２００、４００、８００μg/kgとなるように溶解
し、腹腔内経路でラットの１グループ（ｎ＝６）の足に
投与すると、１時間後にＦＣＡが誘発した。更にラット
の１グループ（ｎ＝６）に上記リン酸バッファーに溶解
したＣu/Ｚn-ＳＯＤ（ヒト赤血球由来、比活性３６１０
U/mgタンパク質、Sigma Chemical Company、U.K.)(１０
０μg/kg体重) を投与すると、１時間後にＦＣＡが誘発
した。ＦＣＡ誘発の４時間及び２４時間後に足の周囲
(mm）を測定して足浮腫を評価し、結果を接種した足と
非接種の足のサイズの差として表した。
菌、ヒト菌株、Ｃ、ＤＴ及びＰＮを一緒に混合し［Cent
ral Veterinary Laboratories,MAFF,Weybridge,Surrey,
U.K., 凍結乾燥］流動パラフィンBP/10mg/mlに懸濁した
もの）を片方の足底に注射する（５０μl)ことにより、
６匹の雄ウィスターラットグループに足浮腫を誘発させ
た。６日以前にラットを７５μl のＦＣＡで免疫し、頸
の後ろに投与した。比活性３６２５U/mgタンパク質を有
するヒト組換え体マンガンスーパーオキシドジスムター
ゼ（ｒh Ｍn-ＳＯＤ)(欧州特許第282899号に従って調
製、Bender & Co.GesmbH,Vienna から入手）をリン酸塩
バッファー（0.０６M,ｐＨ7.８）に最終濃度５０、１０
０、２００、４００、８００μg/kgとなるように溶解
し、腹腔内経路でラットの１グループ（ｎ＝６）の足に
投与すると、１時間後にＦＣＡが誘発した。更にラット
の１グループ（ｎ＝６）に上記リン酸バッファーに溶解
したＣu/Ｚn-ＳＯＤ（ヒト赤血球由来、比活性３６１０
U/mgタンパク質、Sigma Chemical Company、U.K.)(１０
０μg/kg体重) を投与すると、１時間後にＦＣＡが誘発
した。ＦＣＡ誘発の４時間及び２４時間後に足の周囲
(mm）を測定して足浮腫を評価し、結果を接種した足と
非接種の足のサイズの差として表した。
【００１０】実施例としてこの細胞媒介性過敏性反応の
モデルを用いて、ｒh Ｍn-ＳＯＤの用量−反応効果をＦ
ＣＡ誘発の４時間及び２４時間後に発生した浮腫におい
て調査した。ＦＣＡ誘発後、足浮腫は、最初の４時間以
内に急速に発生し、２４時間後に最大になった。図１は
実施した一連のすべての実験を示し、ｒh Ｍn-ＳＯＤの
効果はプラセボからの％変化として計算した。ｒh Ｍn-
ＳＯＤで前処理すると、“放物線状”用量−反応効果を
生じ、高い方のｒh Ｍn-ＳＯＤ用量（４００−８００μ
g/kg及び２mg/kg)が４時間後、更に２４時間以内の両方
で前炎症反応があった。浮腫の著しい減少が低用量範囲
のｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０、１００、２００μg/kg）で検
出され、４時間後の平均減少値が４３％（ｐ＜0.００
１）又は２５％（ｐ＜0.０１）であり、２種の低用量ｒ
h Ｍn-ＳＯＤ（５０、１００μg/kg）の２４時間後で４
３％（ｐ＜0.００１）及び１９％（ｐ＜0.００１）であ
った。Ｃu/Ｚn-ＳＯＤで処理したグループにおいては、
浮腫の発生に著しい変化が検出されなかった（図２）。
図１において、ローマ数字は、種々の用量のｒh Ｍn-Ｓ
ＯＤを腹腔内(i.p.)経路で処理した動物を表す。(KG=体
重) I = 50μg/kg KG 、II = 100μg/kg KG 、III = 20
0 μg/kg KG 、IV = 400μg/kg KG 、V = 800 μg/kg K
G 、VI = 2 mg/kg KG 。各値は、６匹の動物からの平均
データを示し（４時間及び２４時間後）プラセボ［リン
酸塩バッファー］（０％）と比較した％変化として表
す。* =ｐ＜0.０５、** =ｐ＜0.０１、*** = ｐ＜0.０
０１、プラセボグループの有意差として（一標本でのス
チューデントt-検定) 。図２において、記号は、溶媒
［リン酸塩］( □ )又は１００μg/kg（■）用量のＣu/
Ｚn-ＳＯＤを腹腔内(i.p.)処理した動物を表す。各点
は、６匹の動物の平均データを示し、垂直の棒は標準偏
差を示す。
モデルを用いて、ｒh Ｍn-ＳＯＤの用量−反応効果をＦ
ＣＡ誘発の４時間及び２４時間後に発生した浮腫におい
て調査した。ＦＣＡ誘発後、足浮腫は、最初の４時間以
内に急速に発生し、２４時間後に最大になった。図１は
実施した一連のすべての実験を示し、ｒh Ｍn-ＳＯＤの
効果はプラセボからの％変化として計算した。ｒh Ｍn-
ＳＯＤで前処理すると、“放物線状”用量−反応効果を
生じ、高い方のｒh Ｍn-ＳＯＤ用量（４００−８００μ
g/kg及び２mg/kg)が４時間後、更に２４時間以内の両方
で前炎症反応があった。浮腫の著しい減少が低用量範囲
のｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０、１００、２００μg/kg）で検
出され、４時間後の平均減少値が４３％（ｐ＜0.００
１）又は２５％（ｐ＜0.０１）であり、２種の低用量ｒ
h Ｍn-ＳＯＤ（５０、１００μg/kg）の２４時間後で４
３％（ｐ＜0.００１）及び１９％（ｐ＜0.００１）であ
った。Ｃu/Ｚn-ＳＯＤで処理したグループにおいては、
浮腫の発生に著しい変化が検出されなかった（図２）。
図１において、ローマ数字は、種々の用量のｒh Ｍn-Ｓ
ＯＤを腹腔内(i.p.)経路で処理した動物を表す。(KG=体
重) I = 50μg/kg KG 、II = 100μg/kg KG 、III = 20
0 μg/kg KG 、IV = 400μg/kg KG 、V = 800 μg/kg K
G 、VI = 2 mg/kg KG 。各値は、６匹の動物からの平均
データを示し（４時間及び２４時間後）プラセボ［リン
酸塩バッファー］（０％）と比較した％変化として表
す。* =ｐ＜0.０５、** =ｐ＜0.０１、*** = ｐ＜0.０
０１、プラセボグループの有意差として（一標本でのス
チューデントt-検定) 。図２において、記号は、溶媒
［リン酸塩］( □ )又は１００μg/kg（■）用量のＣu/
Ｚn-ＳＯＤを腹腔内(i.p.)処理した動物を表す。各点
は、６匹の動物の平均データを示し、垂直の棒は標準偏
差を示す。
【００１１】
【実施例２】 ラットにおけるカラゲナン誘発滑膜炎モデル ６〜７匹の雄のウィスターラット（１５０〜２００ｇ）
のグループの膝関節にカラゲナン（生理的食塩水無菌溶
液中１％ w/v；Marine Colloids Inc.,Springfield,USA
製造のカラゲナンビスカリン402)を関節内に１回注射す
る（５０μl)ことにより炎症を誘発させた。誘発後指定
時間（０、４、２４、４８時間）に、関節浮腫を膝の幅
（mm) を測定して評価し、注射した膝関節と交叉的な非
注射膝関節との間の差として表した。ラットグループ
（ｎ＝６−７）にａ）カラゲナン、ｂ）カラゲナン＋ｒ
h Ｍn-ＳＯＤ（５、１2.５、２５、５０μg;実施例１で
明記したｒh Ｍn-ＳＯＤの活性、溶液及び由来）、ｃ）
ｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０μg)、d)カラゲナン＋Ｃu/Ｚn-Ｓ
ＯＤ（5.５０μg;実施例１で明記したＣu/Ｚn-ＳＯＤの
活性、溶液及び由来）又はｅ）食塩水（生理的食塩水）
を片方の膝関節に１回関節内注射して投与した。ラット
の膝関節に１％w/v カラゲナンを関節内(i.a.)注射する
と、関節浮腫の均一な増大を生じ、２４時間後に最大に
なった。ｒh Ｍn-ＳＯＤを用量２５及び５０μg(i.a.)
で処理すると、誘発４８時間後までに浮腫反応の顕著な
再燃を生じた。低用量のｒh Ｍn-ＳＯＤ（５μg)を用い
た２４時間段階で、浮腫形成を著しく減少した（４４
％、ｐ＜0.０５）。ｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０μg)又は食塩
水単独を投与した後、関節の周囲に好ましくない影響は
なかった。しかしながら、Ｃu/Ｚn-ＳＯＤで処理したグ
ループには、注射後４８時間までに著しい前炎症作用が
認められた。結果を図３及び図４に示す。図３におい
て、記号は、関節内(i.a.)経路により溶媒［生理的Ｎａ
Ｃｌ溶液］( □ )又はｒh Ｍn-ＳＯＤの用量５μg
（■）、１2.５μg （△）、２５μg （▲）又は５０μ
g （×）で処理した動物を表す。各点は６又は７匹の動
物のデータを平均したものを示し、垂直の棒は標準偏差
を示す。図４において、記号は、関節内(i.a.)経路によ
り溶媒［生理的ＮａＣｌ溶液］( □ )又はＣu/Ｚn-ＳＯ
Ｄの用量５μg （■）又は５０μg （×）で処理した動
物を表す。各点は５又は６匹の動物のデータを平均した
ものを示し、垂直の棒は標準偏差を示す。 * =ｐ＜0.０
５、** =ｐ＜0.０１、*** = ｐ＜0.００１、溶媒を注射
した動物の有意差として（一標本でのスチューデントt-
検定) 。
のグループの膝関節にカラゲナン（生理的食塩水無菌溶
液中１％ w/v；Marine Colloids Inc.,Springfield,USA
製造のカラゲナンビスカリン402)を関節内に１回注射す
る（５０μl)ことにより炎症を誘発させた。誘発後指定
時間（０、４、２４、４８時間）に、関節浮腫を膝の幅
（mm) を測定して評価し、注射した膝関節と交叉的な非
注射膝関節との間の差として表した。ラットグループ
（ｎ＝６−７）にａ）カラゲナン、ｂ）カラゲナン＋ｒ
h Ｍn-ＳＯＤ（５、１2.５、２５、５０μg;実施例１で
明記したｒh Ｍn-ＳＯＤの活性、溶液及び由来）、ｃ）
ｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０μg)、d)カラゲナン＋Ｃu/Ｚn-Ｓ
ＯＤ（5.５０μg;実施例１で明記したＣu/Ｚn-ＳＯＤの
活性、溶液及び由来）又はｅ）食塩水（生理的食塩水）
を片方の膝関節に１回関節内注射して投与した。ラット
の膝関節に１％w/v カラゲナンを関節内(i.a.)注射する
と、関節浮腫の均一な増大を生じ、２４時間後に最大に
なった。ｒh Ｍn-ＳＯＤを用量２５及び５０μg(i.a.)
で処理すると、誘発４８時間後までに浮腫反応の顕著な
再燃を生じた。低用量のｒh Ｍn-ＳＯＤ（５μg)を用い
た２４時間段階で、浮腫形成を著しく減少した（４４
％、ｐ＜0.０５）。ｒh Ｍn-ＳＯＤ（５０μg)又は食塩
水単独を投与した後、関節の周囲に好ましくない影響は
なかった。しかしながら、Ｃu/Ｚn-ＳＯＤで処理したグ
ループには、注射後４８時間までに著しい前炎症作用が
認められた。結果を図３及び図４に示す。図３におい
て、記号は、関節内(i.a.)経路により溶媒［生理的Ｎａ
Ｃｌ溶液］( □ )又はｒh Ｍn-ＳＯＤの用量５μg
（■）、１2.５μg （△）、２５μg （▲）又は５０μ
g （×）で処理した動物を表す。各点は６又は７匹の動
物のデータを平均したものを示し、垂直の棒は標準偏差
を示す。図４において、記号は、関節内(i.a.)経路によ
り溶媒［生理的ＮａＣｌ溶液］( □ )又はＣu/Ｚn-ＳＯ
Ｄの用量５μg （■）又は５０μg （×）で処理した動
物を表す。各点は５又は６匹の動物のデータを平均した
ものを示し、垂直の棒は標準偏差を示す。 * =ｐ＜0.０
５、** =ｐ＜0.０１、*** = ｐ＜0.００１、溶媒を注射
した動物の有意差として（一標本でのスチューデントt-
検定) 。
【００１２】
【実施例３】 Ｍn-ＳＯＤ処方 下記溶液は、Ｍn-ＳＯＤの本発明による使用、例えば静
脈内、筋肉内、皮下、関節内、腹腔内、注腸及び局所適
用に適切である。 1. MnSOD 0.1 - 20 mg/ml NaCl 150 mM Na−リン酸塩 10 mM pH 5.8 - 7.5 2. MnSOD 0.1 - 20 mg/ml HPBCD 6 % Na−リン酸塩 10 mM pH 5.8 - 7.5 下記処方は、特に注腸又は局所用に適切である。 3. ヒドロゲル(1.75%ヒドロキシエチルセルロース、保
存剤として0.2%メチルパラベン) 中 MnSOD (0.15 - 3 m
g/ml)
脈内、筋肉内、皮下、関節内、腹腔内、注腸及び局所適
用に適切である。 1. MnSOD 0.1 - 20 mg/ml NaCl 150 mM Na−リン酸塩 10 mM pH 5.8 - 7.5 2. MnSOD 0.1 - 20 mg/ml HPBCD 6 % Na−リン酸塩 10 mM pH 5.8 - 7.5 下記処方は、特に注腸又は局所用に適切である。 3. ヒドロゲル(1.75%ヒドロキシエチルセルロース、保
存剤として0.2%メチルパラベン) 中 MnSOD (0.15 - 3 m
g/ml)
【図１】ＦＣＡ媒介足モデルの浮腫におけるｒh Ｍn-Ｓ
ＯＤの投薬反応を示すグラフである。
ＯＤの投薬反応を示すグラフである。
【図２】ＦＣＡ媒介足モデルの浮腫におけるＣu/Ｚn-Ｓ
ＯＤの投薬反応を示すグラフである。
ＯＤの投薬反応を示すグラフである。
【図３】カラゲナン誘発滑膜炎モデルの関節浮腫におけ
るｒh Ｍn-ＳＯＤの投薬反応を示すグラフである。
るｒh Ｍn-ＳＯＤの投薬反応を示すグラフである。
【図４】カラゲナン誘発滑膜炎モデルの関節浮腫におけ
るＣu/Ｚn-ＳＯＤの投薬反応を示すグラフである。
るＣu/Ｚn-ＳＯＤの投薬反応を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エヴァ ジェイ ダウリング イギリス バッキンガムシャー エスエル ９ ９イーエックス チャルフォント セ ント ピーター ゴールド ヒル ノース （番地なし） 「ランビー」 (72)発明者 クリスチャン リリー オーストリア アー1130 ウィーン ハン ジ ニーゼ ヴェーク 12 (72)発明者 アンドレアス ツェッペル オーストリア アー3040 ノイレングバッ ハ シューベルトシュトラーセ 100
Claims (16)
- 【請求項１】 酸素フリーラジカルによって引き起こさ
れる、部分的に引き起こされる又は誘発される疾患又は
症状の治療又は予防用医薬製剤を調製するためのマンガ
ンスーパーオキシドジスムターゼ（Ｍn-ＳＯＤ）の使用
であって、ヒトを含む哺乳動物の体重１kg当たりの一日
量に対してＭn-ＳＯＤ１〜２００μgを含む使用。 - 【請求項２】 製剤がＭn-ＳＯＤ１〜１００μg/kg体重
を含むことを特徴とする請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 製剤がＭn-ＳＯＤ１〜５０μg/kg体重を
含むことを特徴とする請求項１記載の使用。 - 【請求項４】 組織損傷を治療する医薬製剤を調製する
ための請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項５】 炎症過程を治療する医薬製剤を調製する
ための請求項４記載の使用。 - 【請求項６】 移植後の組織及び臓器を治療する医薬製
剤を調製するための請求項４記載の使用。 - 【請求項７】 関節の炎症性疾患を治療する医薬製剤を
調製するためのマンガンスーパーオキシドジスムターゼ
（Ｍn-ＳＯＤ）の使用であって、膝関節容量１００μl
に対して（Ｍn-ＳＯＤ）１〜２０μg を含む使用。 - 【請求項８】 製剤がＭn-ＳＯＤ１〜１０μg を含むこ
とを特徴とする請求項７記載の使用。 - 【請求項９】 製剤がＭn-ＳＯＤ１〜５μg を含むこと
を特徴とする請求項８記載の使用。 - 【請求項１０】 全身投与用又は徐放性形態の医薬製剤
を調製するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の
使用。 - 【請求項１１】 単位剤形の医薬組成物であって、有効
成分としてＭn-ＳＯＤ及び１種以上の薬学的に許容しう
る担体又は賦形剤を含み、各単位用量が１４mgより少な
いＭn-ＳＯＤを含んでいる医薬組成物。 - 【請求項１２】 単位用量が７mgより少ないＭn-ＳＯＤ
を含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 単位用量が3.５mgより少ないＭn-ＳＯ
Ｄを含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬組成
物。 - 【請求項１４】 単位用量が1.２mgより少ないＭn-ＳＯ
Ｄを含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬組成
物。 - 【請求項１５】 単位用量が0.６mgより少ないＭn-ＳＯ
Ｄを含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬組成
物。 - 【請求項１６】 単位用量が0.３mgより少ないＭn-ＳＯ
Ｄを含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4229801 | 1992-09-09 | ||
| DE4229801:6 | 1992-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192123A true JPH06192123A (ja) | 1994-07-12 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5222675A Pending JPH06192123A (ja) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | マンガンスーパーオキシドジスムターゼを含む医薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714143A (ja) |
| EP (1) | EP0587055B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06192123A (ja) |
| AT (1) | ATE209928T1 (ja) |
| AU (1) | AU677215B2 (ja) |
| CA (1) | CA2105612A1 (ja) |
| DE (1) | DE59310242D1 (ja) |
| DK (1) | DK0587055T3 (ja) |
| ES (1) | ES2169033T3 (ja) |
| PT (1) | PT587055E (ja) |
| ZA (1) | ZA936612B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520752A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-09-14 | メデシス・ファルマ・ソシエテ・アノニム | マンガンベースの有機金属錯体、医薬組成物及び食物製品 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT789584E (pt) * | 1994-11-04 | 2002-03-28 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Aplicacao de superoxido-dismutase (sod) em liposomas |
| AU2002345699A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Webb-Waring Institute For Biomedical Research | A diagnostic and prognostic method for evaluating ocular inflammation and oxidative stress and the treatment of the same |
| CN100395340C (zh) * | 2005-08-31 | 2008-06-18 | 中国海洋大学 | 条斑紫菜锰超氧化物歧化酶及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0070656B1 (en) * | 1981-07-22 | 1986-09-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Immobilized superoxide dismutase, its production and pharmaceutical composition |
| US5246847A (en) * | 1985-11-22 | 1993-09-21 | Bio-Technology General Corp. | Polypeptide analogs of human manganese superoxide dismutase and compositions and complexes thereof |
| US5270195A (en) * | 1985-11-22 | 1993-12-14 | Bio-Technology General Corp. | Plasmids for expression and method of producing a human manganese superoxide dimutase analog |
| IE59498B1 (en) * | 1985-11-22 | 1994-03-09 | Bio Technology General Corp | Human manganese superoxide dismutase analog, plasmid for its expression and method of recovering it in enzymatically active form |
| US5260204A (en) * | 1987-03-14 | 1993-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human manganese superoxide dismutase (hMn-SOD) |
| DE3854872D1 (de) * | 1987-03-14 | 1996-02-22 | Boehringer Ingelheim Int | Humane Mangan-Superoxiddismutase (hMn-SOD) |
| EP0284105B1 (en) * | 1987-03-27 | 1995-11-15 | Bio-Technology General Corporation | Human manganese superoxide dismutase and methods of treatment |
| US5264211A (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-23 | Bio-Technology General Corp. | Use of intratracheal administration of SOD to protect humans from lung injury due to hyperoxia and hyperventilation |
| US5116616A (en) * | 1991-04-29 | 1992-05-26 | Bio-Technology General Corp. | Use of intratracheal administration of SOD to protect humans from lung injury due to hyperoxia and hyperventilation |
-
1993
- 1993-09-03 AT AT93114113T patent/ATE209928T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1993-09-09 US US08/118,264 patent/US5714143A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520752A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-09-14 | メデシス・ファルマ・ソシエテ・アノニム | マンガンベースの有機金属錯体、医薬組成物及び食物製品 |
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| AU4623793A (en) | 1994-03-17 |
| ES2169033T3 (es) | 2002-07-01 |
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| US5714143A (en) | 1998-02-03 |
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| CA2105612A1 (en) | 1994-03-10 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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