JPH06192251A - １−ヘテロアリールアゼチジン類および−ピロリジン類、それらの調製方法並びにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

１−ヘテロアリールアゼチジン類および−ピロリジン類、それらの調製方法並びにそれらを含有する医薬組成物

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JPH06192251A
JPH06192251A JP5240188A JP24018893A JPH06192251A JP H06192251 A JPH06192251 A JP H06192251A JP 5240188 A JP5240188 A JP 5240188A JP 24018893 A JP24018893 A JP 24018893A JP H06192251 A JPH06192251 A JP H06192251A
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Marco Baroni
マルコ・バローニ
Umberto Guzzi
ウンベルト・グッツィ
Antonina Giudice
アントニーナ・ギュディ−チェ
Marco Landi
マルコ・ランディ
Vivian Mazza
ビビアン・マッツァ
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Elf Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｉ）で表わされる1-ヘテロアリールアゼチ
ジンまたは -ピロリジンおよびそれらの酸付加塩。 【化１】 （Ａは -CH=CH-、-CH=N-または-N=CH-、Ｒは水素、ハロ
ゲン、C1-C4 のアルキル、アルコキシもしくはアルキル
チオ、シアノ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、
ビニル、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシメチル、メルカプト、アミノ、（C1-C4 アルキ
ル）アミノ、アミノメチル、（C1-C4 アルキル）アミノ
メチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジノ、1-ピペラジノま
たは4-（C1-C4 アルキル）-1- ピペラジノ、Ｒ1 は水素
またはメチル、Ｒ2 およびＲ3 は水素またはC1-C4 アル
キル、ｎは 1または 2、ｍは 0または 1であって、ｍ＋
ｎ≧ 2） 【効果】5-HT3 アゴニスト活性を有し、セロトニン作動
系の不調に起因する疾患の予防もしくは治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】この発明は、5-ＨＴ3 レセプターに対する
アゴニスト活性を有する、新規1-ヘテロアリールアゼチ
ジンおよびピロリジン誘導体に関する。
【０００２】この発明はまた、これらの化合物の調製方
法、この方法によって得られる新規中間体、この新規化
合物の薬剤としての用途およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
【０００３】とりわけ2-もしくは3-アゼチジニル基で置
換可能なピラジン、ピリミジンおよびピリダジン誘導体
が、欧州特許出願 EP-A-327155に中枢ムスカリンレセプ
ターの刺激剤として記述されている。
【０００４】殺菌剤として有用な、1-アゼチジニル基で
置換されたキノリン類およびナフチリジン類が欧州特許
出願 EP-A-106489および EP-A-153163に記述されてい
る。
【０００５】窒素原子上で複素環により、および3-位で
置換アミノ基により置換されたアゼチジン誘導体が、ド
イツ特許出願において請求範囲に記載されており、そこ
ではそれらは鎮痛剤および炎症抑制剤として記述されて
いる。
【０００６】欧州特許 EP-155870は、3-アミノアゼチジ
ンの使用に言及しており、これは食欲減退活性（anorex
igenic activity ）を有する3-アミノ -1-（6-クロロピ
リド-2- イル）アゼチジンの調製において特許請求され
ている。
【０００７】2-位においてフルオロフェニルアミノ基に
より、5-位においてフッ素原子により、および、とりわ
け、6-位において任意に保護された3-アミノピロリジノ
基により置換された3-ピリジンカルボン酸誘導体が、特
許 BE-904086に、殺菌剤 1,8- ナフチリジン類の中間体
として請求範囲に記載されている。
【０００８】EP-376870 には、ナフチリジン類の中間体
として有用な2-ピリジルアミノメチレンプロパン二酸が
記述されているが、日本特許出願 JP 62033176（WPI 87
-082820 ）には、2-位において塩素原子により、5-位に
おいてフッ素原子により、および、とりわけ、6-位にお
いて任意に置換された環状アミノ基により置換された3-
ニコチノイル酢酸がナフチリジン類の中間体として記述
されている。
【０００９】最後に、ヒスタミン・アンタゴニストの中
間体となり得る3-アミノ-5- フェニル -1-（2-ピリジ
ル）ピロリジンが、その立体選択的合成と共に、J. Het
erocycl. Chem., 1973, 10 (5), 747-753 に記述されて
いる。
【００１０】ここで、窒素原子が任意に置換されたピリ
ジン、ピラジンまたはピリミジンに結合し、3-位の炭素
がアミノメチルまたは任意にアルキル化されたアミノ基
を有する特定の1-ヘテロアリールアゼチジンおよび -ピ
ロリジンが、非常に有利な新規の生化学的活性を有し、
それら自身がセロトニン5-ＨＴ3 レセプターの選択的ア
ゴニストであることを示すことが見出された。
【００１１】したがって、より詳細には、第１の主題と
して、この発明は下記式（Ｉ）に相当する新規1-ヘテロ
アリールアゼチジン類またはピロリジン類に言及する。
【００１２】
【化１１】 ここで、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは
−Ｎ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもしく
はＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、シアノ、カルボキサミ
ド、トリフルオロメチル、ビニルもしくはホルミル基、
遊離、塩もしくはエステル形態のカルボキシル基、ヒド
ロキシル、ヒドロキシメチルもしくはメルカプト基、ま
たはアミノ、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
アミノ、アミノメチル、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4
アルキル）アミノメチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジ
ノ、1-ピペラジノもしくは4-（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）-1
- ピペラジノ基を表わし、ヘテロアリール基のどの水素
原子であっても置換することが可能であり；Ｒ1 は、水
素原子またはメチル基であり；Ｒ2 およびＲ3 は同じで
あっても異なっていてもよく、水素原子またはＣ1 −Ｃ
4 アルキル基を表わし；ｎは 1または 2、ｍは 0または
1であって、ｍ＋ｎ≧ 2であり、この化合物は、任意に
可能な異性体、ラセミ体、鏡像異性体およびジアステレ
オ異性体のいかなる形態、並びに無機もしくは有機酸と
の付加塩の形態であってもよい。
【００１３】上述の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬
学的に許容し得る酸との付加塩は、有利な薬理学的特性
を示す。より詳細には、これらの生成物は、セロトニン
5-ＨＴ3 レセプターに対する選択的アゴニスト特性を有
する。これらの特性は、治療論上、セロトニン作動系の
不調の予防および治療を目的とする医薬の調製にそれら
を適用することを、それが5-ＨＴ3 レセプターによって
介在される選択的アゴニスト作用を有することが望まし
い場合に、正当化するものである。
【００１４】式（Ｉ）の生成物および後に続くものにお
いて： - 「Ｃ1 −Ｃ4 アルキル」という用語は、 1ないし 4個
の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖を有するアルキル
基を表わし、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル
およびイソプロピル基であるが、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチルおよび tert-ブチルをも表わす； - 「Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ」という用語は、 1ないし 4
個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖を有するアルコ
シキ基を表わし、好ましくは、メトキシおよびエトキシ
基であるが、プロポキシ、イソプロポキシおよび線状、
第２もしくは第３ブトキシ基をも表わす； - 「Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ」という用語は、 1ないし
4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖を有するアル
キルチオ基を表わし、好ましくメチルチオ、エチルチオ
およびイソプロピルチオ基を表わす； - 「ハロゲン原子」という用語は、好ましくは塩素もし
くは臭素を表わすが、フッ素もしくはヨウ素を表わすこ
ともある； - 「エステル化カルボン酸」という用語は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび t
ert-ブトキシカルボニルのような低級カルボニル基、ま
たはベンジロキシカルボニル基を表わす。これに対し
て、「塩の形態にあるカルボキシル」という用語は、好
ましくは、例えば、 1当量のナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムのような
無機塩基、または例えば、メチルアミン、プロピルアミ
ン、トリメチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミ
ン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ピリジ
ン、ピコリン、ジクロロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リシン、アルギニン、N-メチルグルカ
ミンもしくは式（Ｉ）の化合物のような有機塩基で塩に
転換されたカルボキシル基を表わす。
【００１５】無機もしくは有機酸との式（Ｉ）の化合物
の付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、酢
酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、ア
スパラギン酸およびアスコルビン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、メタンジスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸のようなスルホン酸などで形成される塩
であり得る。塩酸で形成される塩は特に好ましい。
【００１６】式（Ｉ）の化合物の好ましい種類には、ｎ
およびｍが 1であり、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3 が
前に定義した通りである式（Ｉ）に相当する式（Ｉａ）
の化合物が含まれる。
【００１７】
【化１２】 この発明による式（Ｉａ）の化合物の特に好ましい群に
は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−（ピリジン誘導体）もしくは−
Ｎ＝ＣＨ−（ピラジン誘導体）基を表わし、Ｒ、Ｒ2 お
よびＲ3 が前に定義された通りであり、Ｒ1 が水素であ
る式（Ｉａ）の化合物およびそれらの酸付加塩が含まれ
る。
【００１８】Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が上述の好まし
い群の定義において定義した通りであり、Ｒが水素もし
くはハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、シアノ、カルボキサミド、トリフルオロメチ
ル、ビニルもしくはホルミル基、または遊離、塩もしく
はエステル形態のカルボキシル、またはアミノ基である
式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの酸付加塩はより好
ましい。
【００１９】Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｒが 3、
5もしくは 6位における塩素もしくは臭素原子を表わ
し、Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 が同じであ
って、水素原子もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキル基を表わす
式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの酸付加塩は特に好
ましい。
【００２０】式（Ｉ）の他の特定の種類には、ｎが 2、
ｍが 0もしくは 1であり、他の置換基Ｒ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 が前に定義した通りである式（Ｉ）に相当
する式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００２１】
【化１３】 この発明による式（Ｉｂ）の化合物の特に好ましい群に
は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−（ピリジン誘導体）もしくは−
Ｎ＝ＣＨ−（ピラジン誘導体）基を表わし、ｍ、Ｒ、Ｒ
2 およびＲ3 が前に定義した通りであり、Ｒ1 が水素で
ある式（Ｉｂ）の化合物、およびそれらの酸付加塩が含
まれる。
【００２２】ｍ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が上述の好
ましい群の定義において定義した通りであり、Ｒが水素
もしくはハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、トリフルオロ
メチル、ビニル、ホルミル、遊離、塩もしくはエステル
形態にあるカルボキシル、またはアミノ基を表わす式
（Ｉｂ）の化合物、およびそれらの酸付加塩はより好ま
しい。
【００２３】Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｒが 3、
5もしくは 6位における塩素もしくは臭素原子を表わ
し、ｍが 0、Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 が
同じであって、水素原子もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキル基
を表わす式（Ｉｂ）の化合物、およびそれらの酸付加塩
は特に好ましい。
【００２４】この発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）
の複素環化合物および式（III ）のアゼチジンまたはピ
ロリジン誘導体から調製することができる。
【００２５】
【化１４】 （ここで、Ａは上述の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原
子（塩素、臭素およびヨウ素が好ましい）を表わし、お
よびＲ´はＲもしくは容易に除去可能な適切な保護基で
保護されたＲ基に相当する）
【化１５】 （ここで、ｎ、ｍおよびＲ1 は前に定義した通りであ
り、Ｐは適切に選択された、アミノ基の一時的な保護基
である）式（II）の出発化合物は、市販されているか、
もしくは当業者に公知の非常に単純な反応によって実験
室で調製可能な一般的な生成物である。
【００２６】ｎが 1である式（III ）の出発化合物は、
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3- オールもしくは1-ベン
ズヒドリル-3- メチルアゼチビン-3- オールから、ヒド
ロキシ基のメシロキシ基への転換、後者のシアノ基によ
る置換、シアノ基のアミノエチル基への還元、適切な基
Ｐでのアミノ基の保護および接触水素化によるベンズヒ
ドリル基の選択的な除去により調製することができる。
ｎが 2、ｍが 0である式（III ）の出発ピロリジン類
は、1-ベンジル-3- ピロリドン（J. Org. Chem.,1965,
30, 740）から調製することができる。Ｒ1 が水素原子
である場合には、1-ベンジル-3- ピロリドンは、ヒドロ
キシルアミンとの反応により対応するオキシムに転換さ
れる。次いで、このオキシム官能基をＬｉＡｌＨ4 のよ
うな混合水素化物の助力により還元し、形成された１級
アミノ基を保護基Ｐを導入することにより保護し、さら
に白金もしくはパラジウム触媒を用いる接触水素化によ
り1-ベンジル基を除去する。
【００２７】Ｒ1 がメチル基を表わす場合には、EP-132
845 （例７）に記載の方法に従い、かつ接触水素化によ
ってベンジル基を除去する前に、任意に、加水分解によ
ってアセチル基を除去し、異なる保護基Ｐを導入するこ
とにより、1-ベンジル-3- メチル-3- アセチルアミノピ
ロリジンを得ることができる。
【００２８】ｎが 2、ｍが 1である式（III ）の化合物
は、市販品である1-ベンジル-3- ピロリジノールおよび
1-ベンジル-3- メチル-3- ピロリジノール（EP-132845
- 例７）から、対応するメシル誘導体への転換、シアノ
基によるメシロキシ基の置換およびＬｉＡｌＨ4 の助力
によるシアノ基のアミノメチルへの還元、最後に、続く
プラチナ触媒を用いる接触水素化による脱保護により容
易に調製することができる。
【００２９】式（II）の化合物と式（III ）の誘導体と
の反応により、式（IV）の中間化合物が生成し、
【化１６】 （ここで、ｎ、ｍ、Ｒ´、Ａ、Ｒ1 およびＰは前に定義
した通りである）さらに、（複数の）保護基を連続的に
除去することにより、ｎ、ｍ、Ｒ、ＡおよびＲ1 が前に
定義した通りであり、かつＲ2 およびＲ3 が２つの水素
原子である式（Ｉ）の化合物が生成する。Ｒ2 および／
またはＲ3 が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物を
得ようとする場合には、公知の常法を用いて、さらにア
ミノ基のモノ- またはジアルキル化を行なう。
【００３０】この発明を実施するに好ましい条件の下で
は、上記方法は以下の通りに行なわれる。
【００３１】式（II）の化合物と式（III ）の化合物と
の反応は、アルコール（好ましくはn-ブタノール、n-ペ
ンタノールもしくはn-ヘキサノール）、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニ
トリル、ピリジンおよびこれらに類似した溶媒のような
有機溶媒中において、一般に50℃ないし 200℃の温度
で、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の
ようなアルカリ性縮合剤（condensing agent）または３
級アミンの存在下で行なう。反応は20ないし 120時間後
に完了し、得られた式（IV）の中間化合物を通常の技法
により単離する。
【００３２】次いで、（複数の）保護基を、当業者に公
知であり、かつ選択した保護基に応じた通常の条件下で
除去する。
【００３３】アミノ官能基の好ましい保護基は、t-ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）もしくはt-アミロキシカルボ
ニル（ＡＯＣ）のようなt-アルコキシカルボニル基であ
り、ＢＯＣ基が特に好ましい。したがって、これらの基
の除去は、文献において公知の方法を用いる酸性加水分
解、特に、アルコール性溶媒中のトリフルオロ酢酸もし
くは塩酸の作用により容易に行なうことができる。
【００３４】アセチル基もまた、公知の酸性もしくは塩
基性加水分解技術を用いて除去することが可能な、利用
可能なアミノ官能基の保護基である。これは、例えば、
無機もしくは有機酸、好ましくは塩酸の水溶液中でブロ
ックされた式（IV）の中間体を加熱することにより、ま
たは無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムで処理する
ことにより行なうことができる。
【００３５】必要であるか、もしくは適当であれば、式
（II）の出発化合物の幾つかに任意に存在する種々の反
応性官能基を保護することができる；例えば、常法によ
り保護することができるヒドロキシル、アミノ、カルボ
キシルおよびメルカプト基がある。ヒドロキシル基に対
する保護の例として、不完全ではあるが、トリメチルシ
リルおよびt-ブチルジメチルシリルのようなシリル基、
およびテトラヒドロピラニル基のようなエーテル化基
（etherifying group ）に言及することができる。
【００３６】複素環核のアミノ置換基を、上述のよう
に、t-アルコキシカルボニル基で保護することができ
る。
【００３７】カルボキシル基を、ベンジルもしくはt-ブ
チルエステルのような容易に開環し得るエステル、また
はペプチド化学において公知のエステルの形態で保護す
ることができる。
【００３８】最後に、メルカプト基を、混合もしくは対
象ジスルフィドを形成させることにより保護することが
できる。
【００３９】予想される反応条件において適当な他の保
護基並びに反応の最後にそれらを除去する方法は、文献
（例えば、D.Barton and W.C.Ollis, Comprehensive Or
ganic Chemistry, vol.5, pp.323-331およびそこに言及
されている参照文献を参照）に記載されており、かつ当
業者に公知である。したがって、この当業者は、状況に
応じて最も適当なものを選択することが可能である。
【００４０】このようにして、Ｒ2 およびＲ3 が両者と
も水素である式（Ｉ）の化合物が得られる。したがっ
て、この化合物を単離し、および／または塩を形成する
酸のヒドロアルコール（hydroalcoholic）溶液もしくは
有機溶液で処理することによりその付加塩の１つに転換
することができる。
【００４１】Ｒ2 およびＲ3 のうちの１つがアルキル基
を表わす式（Ｉ）の化合物を得ようとする場合には、こ
のようにして得られた１級アミンを、中間シッフ塩基を
形成することにより、適当に選ばれたアルデヒドもしく
はケトンと縮合させ、これを当業者に公知の水素化物、
典型的には水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元
する。
【００４２】続いて、この２級アミノ基を、通常のアミ
ノ基のアルキル化法、例えば、ハロゲン化アルキル、好
ましくはヨウ化アルキルと反応させることによりアルキ
ル化することができる。このようにして、Ｒ2 およびＲ
3 が互いに異なるジアルキル誘導体が得られる。
【００４３】Ｒ2 およびＲ3 が同じであってアルキル基
を表わす式（Ｉ）の化合物を得ようとする場合には、少
なくとも化学量論的量のアルキル化剤を直接用いる通常
の方法が行なわれる。
【００４４】この発明の式（Ｉｂ）の化合物は、（ＣＨ
2 ）m - ＮＲ2 Ｒ3 と結合した、少なくとも１つのキラ
ルな炭素原子を有しており、そのため、ラセミ化合物も
しくはエナンチオマーの形態で存在する。
【００４５】光学的に活性な形の式（III ）の化合物か
ら出発するか、あるいは化合物（Ｉｂ）のラセミ混合物
を、例えば酒石酸の誘導体のような分割剤もしくは他の
光学的に活性な酸により分割することにより、純粋なエ
ナンチオマーを得ることができる。
【００４６】替わって、式（III ）の出発化合物は、当
業者に公知の通常の方法、例えば、光学的に活性な酸と
のジアステレオ異性体の塩を形成させ、あるいはキラル
クロマトグラフィーカラムを使用する方法を用いてラセ
ミ化合物を分割することにより、光学的に活性な形で得
ることができる。
【００４７】置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がさらにキラ
ルな原子を含む場合には、多数の異性形態が可能であ
り、化合物（Ｉｂ）はラセミ化合物、エナンチオマーも
しくはジアステレオ異性体の形態をとり得る。これらの
異性形態はこの発明の主題に含まれる。
【００４８】Ｒ1 がメチル基であり、および／または置
換基Ｒ、Ｒ2 およびＲ3 がキラルな原子を含む場合に存
在し得る式（Ｉａ）の生成物の光学的に活性な形態は、
当業者に公知の通常の方法、例えば、ジアステレオ異性
体の塩を形成し、あるいはキラルクロマトグラフィーカ
ラムを使用する方法によってラセミ化合物を分割するこ
とにより得ることができる。
【００４９】上述の一般的な方法の代わりとして、ある
いは式（II）の出発化合物が市販されるかまたは容易に
調製される生成物ではない場合に、式（Ｉ）の幾つかの
化合物は、他の化合物（Ｉ）もしくはそれらの中間体
（IV）におけるＲを通常の化学において公知の反応を用
いて変性させることにより得ることができる。
【００５０】例えば、Ｒがビニル基である式（Ｉ）の化
合物を得ようとする場合には、Ｒがハロゲン原子である
式（II）の化合物から初めて、Ｒがハロゲン原子である
中間体化合物（IV）を得、次いでこの原子をビニル基で
置換する、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムの存在下でトリブチルビニルスズのよう
なスズビニル誘導体と反応させることが可能である。そ
の後、アミノ基の窒素原子を脱ブロック化し、そのよう
にして得られた化合物（Ｉ）（Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 が前に定義した通りであり、Ｒがビニル基である）を
任意にアルキル化することができる。代わりに、アミノ
基の脱ブロック化の前に、例えば、触媒としての四酸化
オスミウムの存在下においてアルカリ金属過ヨウ素酸塩
で酸化してＲがホルミル基である対応化合物を得ること
ができる。
【００５１】替わって、これらの後者の化合物は、例え
ば、無水クロム酸の硫酸溶液からなるジョーンズ反応体
もしくはアルカリ金属クロライトで酸化して、対応する
カルボン酸を得ることができる。例えば、脱水剤の存在
下において対応するアルコールで後者のエステル化を行
なうことにより、所望のエステルが生成される。
【００５２】同様に、エステル化したカルボキシル基
は、例えば、特に、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムもしくは当業者に公知の他
の還元剤の作用による当業者に公知の通常の条件におい
て、ヒドロキシメチル基に還元することができる。
【００５３】所望であれば、上述の生成物の任意のメト
キシ置換基を、例えば、塩化メチレンのような不活性有
機溶媒中において三臭化ホウ素で、ヒドロキシル基に転
換することができる。
【００５４】異種芳香族核のハロゲン原子もまた、例え
ば、アルコールのような溶媒、特にエタノールもしくは
メタノール中において、周囲温度で、ジアルキルアミン
類もしくは環状アミン類のような第２アミンでハロゲン
原子を処理することにより、置換アミノ基に転換させる
ことができる。
【００５５】同様に、異種芳香族核のハロゲン原子を、
アルコキシド、例えばメトキシドのような求核剤と反応
させることにより、アルコキシ、例えばメトキシ基に転
換することができる。
【００５６】同様に、このハロゲン原子を、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在
下においてトリブチルシアノスズと反応させることによ
り、シアノ基に転換することができる。Ｒがシアノ基で
ある化合物（Ｉ）もしくは（II）を部分的に水和するこ
とにより、Ｒがカルボキサミド基である対応化合物が得
られる。このシアノ基のカルボキサミド基への加水分解
は、制御された酸性触媒条件下、もしくは、より適切に
は、触媒としての過酸化水素の存在下における温和な塩
基性条件下において行なうことができる。
【００５７】次いで、Ｒがシアノもしくはカルボキサミ
ド基である式（IV）の中間体化合物から、例えば、水素
化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ化誘導体
のような混合水素化物で還元することにより、Ｒがアミ
ノメチル基である対応化合物を得ることができる。
【００５８】その後、アミノ基を、上述の方法によりモ
ノ- もしくはジアルキル化することができる。
【００５９】最終生成物（Ｉ）もしくは保護された中間
体（IV）のいずれかにおいて、１つの置換基Ｒを他に転
換するために、通常の化学において公知の他の反応を利
用することができる；したがって、これらの反応を含
む、化合物（Ｉ）を調製するための全ての方法は、この
発明の概念に含まれる。
【００６０】したがって、この発明の次の主題は、式
（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１７】 （ここで、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしく
は−Ｎ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒは、水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもし
くはＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、シアノ、カルボキサミ
ド、トリフルオロメチル、ビニルもしくはホルミル基、
遊離、塩もしくはエステル形態のカルボキシル基、ヒド
ロキシル、ヒドロキシメチルもしくはメルカプト基、ア
ミノ、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミ
ノ、アミノメチル、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）アミノメチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジノ、1-
ピペラジノもしくは4-（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）-1- ピペ
ラジノ基を表わし、ヘテロアリール基のどの水素原子で
あっても置換することが可能であり；Ｒ1 は、水素原子
またはメチル基であり；Ｒ2 およびＲ3 は同じであって
も異なっていてもよく、水素原子またはＣ1−Ｃ4 アル
キル基を表わし；ｎは 1または 2、ｍは 0または 1であ
って、ｍ＋ｎ≧ 2である）式（II）のハロ置換複素環化
合物
【化１８】 （ここで、Ａは上述の意味を有し、Ｒ´はＲもしくは容
易に除去し得る適切な保護基で保護された基Ｒに相当
し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）を式（III ）のア
ゼチジンまたはピロリジン
【化１９】 （ここで、ｎ、ｍおよびＲ1 は前に定義した通りであ
り、Ｐは適切に選択されたアミノ基の一時的な保護基で
ある）と反応させて式（IV）の中間体化合物を得、
【化２０】 （ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ´、Ｒ1 およびＰは前に定義
した通りである） - 次いで、存在する保護基を除去して、ｎ、ｍ、Ａ、
ＲおよびＲ1 が前に定義した通りであり、Ｒ2 およびＲ
3 が水素である式（Ｉ）の化合物を得、並びに - Ｒ2 および／またはＲ3 が水素以外である式（Ｉ）
の化合物を得ることを目的とする場合には、適切な方法
を用いて窒素原子をアルキル化し、並びに - 最終生成物を、任意に、その無機もしくは有機酸と
の付加塩の１つに転換し、並びに - 各段階の後に、任意に、本質的に公知の反応により
置換基Ｒを他のものに転換することができる、ことを特
徴とする調製方法である。
【００６１】ｎ、ｍ、Ｒ´、Ａ、Ｒ1 およびＰが前に定
義した通りである式（IV）の化合物は、新規産業生成物
であって、式（Ｉ）の化合物の調製に必要な中間体であ
り、それゆえに、この発明に特有のさらなる主題を示し
ている。
【００６２】上で定義される式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容し得る酸との付加塩は、有利な薬理
学的特性を示す。
【００６３】これらの生成物は、セレトニン5-ＨＴ3 レ
セプターに対する選択的アゴニスト特性を有する。
【００６４】式（Ｉ）の化合物の5-ＨＴ3 レセプターに
対する親和性は、ラットの大脳皮質に存在する5-ＨＴ3
結合部位および、標識リガンドとして、5-ＨＴ3 レセプ
ターの強力かつ特異的なアンタゴニストである［ 3Ｈ］
- ＢＲＬ 43694（グラニセトロン［granisetron ］）を
用いることにより、イン・ビトロ結合試験の助けを借り
て示されている（G.J.Kilpatrick, B.J.Jones and M.B.
Tyers, Identification and distribution of 5-HT3 re
ceptors in rat brain using radioligand binding. Na
ture, 1987; 330: 746-8）。
【００６５】膜の調製および結合試験は、Nelsonおよび
Thomas （D.R.Nelson and D.R.Thomas. [ 3H]-BRL 436
94 (granisetron), a specific ligand for 5-HT3 bind
ingsites in rat brain cortical membranes. Biochem.
Pharmacol., 1989; 38: 1693-5 ）によって記述された
方法を用いて行なった。
【００６６】結果は、中和の研究の場合には、「アキュ
フィット中和［Accufit saturation］」非線形適合法
（H.A.Feldman. Mathematical theory of complex liga
nd-binding systems at equilibrium: some methods of
parameter fitting. Analyt.Biochem., 1972; 48: 317
-38 ）を、置換の研究の場合には、「アキュフィット競
合［Accufit competition ］」（H.A.Feldman, D.Rodba
rd and D.Levine. Mathemaatical theory of cross rea
ctive radioimmunoassay and ligand-binding systems
at equilibria. Analyt.Biochem. 1972; 45: 530-56 ）
を用いて評価されている。
【００６７】化合物の親和性を得るために、競合の研究
において、 0.5ｎＭの濃度の［ 3Ｈ］- ＢＲＬ 43694が
用いられた。
【００６８】これらのイン・ビトロ試験において、式
（Ｉ）の化合物は、それら自身が［ 3Ｈ］- ＢＲＬ 436
94の置換において一般に非常に強い効力を有することを
示している。
【００６９】麻酔をかけたラットにおける研究、特に、
この化合物を静脈投与し、心拍数［cardiac frequency
］の一時的な減少（ベゾルド・ジャーリッシュ［Bezol
d-Jarisch］効果）（その強度は投与量に従って変化す
る）を観察することによっても、この親和性は確認さ
れ、5-ＨＴ3 レセプターに関するアゴニスト活性は示さ
れている。
【００７０】この効果は、セロトニンのＤレセプターに
対するアンタゴニスト（例えば、メチセルガイド［meth
ysergide］）によっては阻害されないのに対して、5-Ｈ
Ｔ3レセプターに対する選択的アンタゴニスト（例え
ば、ＩＣＳ 205930 およびザコプライド［zacopride
］）によって阻害される より詳しくは、式（Ｉ）の化合物によって生じたベゾル
ド・ジャーリッシュ効果は、ウレタン1.25ｇ／ｋｇを腹
腔内投与して麻酔した 200ないし 300ｇ重の Sprague-D
awley ラットを用いて評価した。頸動脈での動脈血圧を
記録し、カルジオタコメーターの助けによる脈拍数［pu
lse frequency ］を用いて心拍数を評価した。物質を投
与するために、頸静脈にはカテーテルを入れた。
【００７１】異なる投与量の、試験しようとする化合物
を、 0.5ｍｌ／ｋｇの容量で静脈投与した。
【００７２】各投与量によって引き起こされる徐脈を、
阻害として、基礎心拍［basal frequency ］のパーセン
テージで表わす。これにより、ＥＤ50、すなわち処置動
物において心拍数を50％減少させる投与量を算出するこ
とが可能となる。
【００７３】最も有効な化合物は、ＥＤ50で表わして、
0.5ないし10μｇ／ｋｇの結果を示している。
【００７４】これらの特性は、治療論上、5-ＨＴ3 レセ
プターによって介在される選択的アゴニスト作用を有す
ることが望ましい場合に、末梢または中枢セロトニン作
動系のいずれかを含む不調の治療におけるこの発明によ
る式（Ｉ）の新規化合物の利用を正当化する。例えば、
気分変調疾患の治療や、他にも不安や精神異常疾患の治
療におけるこれらの生成物の治療論上の利用が期待され
る。
【００７５】腸管の筋運動の変調の治療、特に便秘の治
療におけるこれらの生成物の利用も期待できる。
【００７６】したがって、この発明のさらなる主題は、
ｎ、ｍ、Ｒ、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が上述の意味を
有する式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容
し得る塩の薬剤としての利用である。
【００７７】この発明は、活性成分として、上述の化合
物の少なくとも１種を含有する医薬組成物に及ぶ。
【００７８】これらの医薬組成物は、経口、直腸および
非経口投与することができる。
【００７９】これらの組成物は固体であっても液体であ
ってもよく、ヒトの医薬に通常用いられる剤形、例え
ば、簡素なもしくは糖衣の錠剤、ゼラチンカプセル、顆
粒、経口投与用溶液もしくは懸濁液、坐剤および注射可
能な調製品の形をとることができる；これらは通常の方
法により調製される。活性成分は、これらの医薬組成物
に通常用いられる添加剤（賦形剤）、例えば、タルク、
アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マ
グネシウム、カカオバター、水性もしくは非水性担体、
動物もしくは植物由来の脂質、パラフィン誘導体、グリ
コース、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、安定化
剤などに混合して組み込むことができる。
【００８０】通常の薬量は、使用する特定生成物、治療
対象の状況および体重、問題となる不調および投与方法
に応じて変化し得るが、成人において、 1日当り 1ない
し1000ｍｇが適当である。
【００８１】下記の例は、この発明を説明するものであ
るが、これを限定するものではない。
【００８２】調製Ｉ ａ）１−ベンズヒドリル−３−メシルオキシアゼチジン
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，３９５３−
３９５５）５０ｇ（０．１５７ｍｏｌ）およびシアン化
ナトリウム２３．５ｇ（０．４７９ｍｏｌ）のジメチル
ホルムアミド３４０ｍｌおよび水４３ｍｌ中の混合物
を、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に
一晩放置し、次いで、水／氷２０００ｍｌに注ぎ入れ
た。固形生成物を濾過して回収し、水８００ｍｌに懸濁
して精製して濾過した。得られた生成物を乾燥し、イソ
プロピルエーテルから結晶化して、１−ベンズヒドリル
−３−アゼチジンカルボニトリル２０ｇを得た（Ｍ．
ｐ．１４２−１４６℃）。
【００８３】ｂ）無水エチルエーテル４０ｍｌ中の水酸
化アルミニウムリチウム０．３７ｇ（０．００８ｍｏ
ｌ）を周囲温度で撹拌し、上記工程ａ）で得られた化合
物を１０分間かけて小分けして添加した。２．５時間還
流した後、混合物を冷却し、水で希釈した。有機層を分
離して除き、水で洗浄し、乾燥した。３−アミノメチル
−１−ベンズヒドリルアゼチジン（１．１５ｇ）塩酸塩
を、塩酸で飽和させたイソプロパノールを添加して沈澱
させた（Ｍ．ｐ．２０２−２０４℃）。
【００８４】ｃ）無水酢酸７．５ｍｌ（０．０７３ｍｏ
ｌ）の酢酸エチル１０ｍｌ中溶液を、工程ｂ）の対応す
る塩酸塩から１０％水酸化ナトリウムで中和して、酢酸
エチルで抽出し、溶媒をエバポレートして得られた３−
アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン１８ｇ
（０．０７１３ｍｏｌ）の酢酸エチル１５０ｍｌ中の混
合物にゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、冷却し、２Ｎ ＮａＯＨを激しく撹拌しな
がら添加した。１０分間撹拌した後、有機層を分離して
除き、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ア
セチルアミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン２
０ｇを得た（Ｍ．ｐ．１１７−１１９℃）。
【００８５】ｄ）工程ｃ）で得られた化合物１９．５ｇ
（０．０６６２ｍｏｌ）、９５％エタノール２００ｍ
ｌ、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2 ３．９１ｇおよび濃
塩酸５．４ｍｌを水素添加装置に充填した。これらを水
素雰囲気に置き、周囲圧力、４０℃で３時間水素添加し
た。濾過後、濾液を減圧下でエバポレートして濃縮し、
オイル状の残渣をベンゼン（２×５０ｍｌ）、次いでア
セトンで溶解した。有機層を、減圧下でエバポレートし
て、３−アセチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩１０ｇ
を得た。
【００８６】調製II ａ）ジカルボン酸ジターシャリーブチル３１ｇ（０．０
１４２ｍｏｌ）の無水クロロホルム７０ｍｌ溶液を、３
−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン３５．
９ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の無水クロロホルム３６０ｍ
ｌ溶液に窒素雰囲気で滴下し、周囲温度で６時間撹拌し
た。溶媒をエバポレートして除去し、オイル状の残渣を
少量のエチルエーテル／ヘキサン混合液で溶解した。得
られた固形生成物を濾別して、オーブン中で乾燥し、１
−ベンズヒドリル−３−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノメチルアゼチジン３６．５ｇを得た（Ｍ．ｐ．
１０８−１１０℃）。
【００８７】ｂ）上記化合物３６．５ｇ（０．１０３ｍ
ｏｌ）および炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2 １０ｇの無
水エタノール６５０ｍｌ中混合物を、水素雰囲気で５０
−６０℃に加熱した。４時間後、理論量の水素が消費さ
れたところで、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で
濃縮した。得られた固形生成物を、イソプロピルエーテ
ルで溶解し、濾過し、オーブン中で乾燥して、３ーター
シャリーブトキシカルボニルアミノメチルアゼチジン１
９．８ｇを得た（Ｍ．ｐ．１１２−１１４℃）。
【００８８】調製III ａ）１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−
オル（Ｓ．Ｓ．Ｃｈａｔｔｅｒｇｅｅ ａｎｄ Ａ．Ｓ
ｈｏｅｂ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７３，ｐ．１５３−
１５４）１０ｇ（０．０３９４ｍｏｌ）を、無水ピリジ
ン１００ｍｌに溶解した。混合液を−２０℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド７．３ｇ（０．０６３ｍｏ
ｌ）を滴下した。温度を−１０℃以下に維持し、この温
度で１時間撹拌し、反応混合物を０℃−３℃の間で２日
間放置した。これを、水／氷６００ｍｌに注ぎ入れ、沈
澱を濾過して回収し、水で洗浄した。オーブン中５０℃
で２時間乾燥した後、生成物をイソプロピルエーテル
（１００ｍｌ）で溶解し、濾過し、オーブン中５０℃で
一晩乾燥し、約１０ｇの１−ベンズヒドリル−３−メタ
ンスルホニルメチル−３−メチルアゼチジンを得た。
【００８９】ｂ）上記工程ａ）で得られた化合物を出発
物質とした以外は、調製Ｉの工程ａ），ｂ），ｃ）の記
載のような操作により、３−アセチルアミノメチル−３
−メチルアゼチジン塩酸塩を得た。
【００９０】調製IV ａ）ジイソプロピルアミン２．６ｇ（０．０２５ｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中溶液を、窒素
雰囲気下で−７８℃に冷却し、２Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ｎ
−ヘキサン溶液１０ｍｌを非常に注意を払って添加し
た。３０分間撹拌し、調製Ｉの工程ａ）で得られた１−
ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボニトリル６．２
ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ
溶液を添加した。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル７．
０ｇ（０．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ
溶液を滴下して加えた。１時間撹拌した後、反応混合物
を周囲温度まで暖めた。一晩放置し、塩基性溶液を、約
１００ｍｌの２０％ＮＨ4 Ｃｌ溶液および数滴の濃ＨＣ
ｌを添加して中和した。生成物を塩化メチレンで抽出
し、有機層を濃縮して、１−ベンズヒドリル−３−メチ
ル−３−アゼチジンカルボニトリル６．０ｇを得た。こ
の生成物を、ｎ−ヘキサンから結晶化した（Ｍ．ｐ．７
８−８０℃）。
【００９１】ｂ）工程ａ）で得られた化合物４．０７ｇ
（０．０１５ｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ4 ０．８５ｇ
（０．０２２５ｍｏｌ）をエチルエーテル１８０ｍｌに
懸濁してなる懸濁液に、温度を調節しながら、小分けに
して添加した。この混合物を２．５時間還流し、氷浴中
で冷却し、約１７０ｍｌの水を添加した。これを濾過
し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮して、３−アミノメチル−１−ベンズヒドリル
−３−メチルアゼチジン２．７ｇを、黄色半固形状オイ
ルの形で得た。アセトンから結晶化した、これに対応す
るシュウ酸付加塩は、１６８−１７０℃のｍ．ｐ．を有
する。
【００９２】ｃ）カルボン酸ジターシャリーブチル２．
１６ｇ（０．００９６ｍｏｌ）のクロロホルム１５ｍｌ
中溶液を、３−アミノメチル−１−ベンズヒドリル−３
−メチルアゼチジン２．５７ｇ（０．００９６ｍｏｌ）
の無水クロロホルム３０ｍｌ中溶液に、窒素雰囲気下で
添加した。混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で一晩撹拌
し、エバポレートして乾燥し、１−ベンズヒドリル−３
−ターシャリーブトキシカルボニルアミノメチル−３−
メチルアゼチジン２．７ｇを得た（Ｍ．ｐ．１０６−１
０７℃）。
【００９３】ｄ）前工程で得られた化合物４．２ｇ
（０．０１１５ｍｏｌ）、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）
2 ０．５ｇ、無水エタノール７０ｍｌおよび塩酸で飽和
されたエタノール４ｍｌの混合物を、周囲圧力および５
０−６０℃で水素添加した。理論量の水素が消費された
ところで、生成物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥した。
残渣をアセトン１０ｍｌで処理し、湿潤条件で砕き、濾
過して、３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノメ
チル−３−メチルアゼチジンを得た（Ｍ．ｐ．１８９−
１９１℃）。
【００９４】調製Ｖ ａ）１−ベンジル−３−シアノピロリジン メタンスルホニルクロリド４．８ｇ（０．００４ｍｏ
ｌ）を、１−ベンジル−３−ピロリジノール５ｇ（０．
０２８ｍｏｌ）の−２０℃に冷却した無水ピリジン６５
ｍｌ中溶液に滴下した。１時間撹拌し、この温度を周囲
の値まで上昇させ、５時間撹拌し続けた。生成物を、氷
に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下
でエバポレートし、粗精製オイル７．９ｇを得た。この
オイルを、クロマトグラフにかけ、９８／２ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＭｅＯＨ混合液で溶出させて精製した。このメシレ
ート４．２ｇ（０．０１６６ｍｏｌ）を得、これをジメ
チルホルムアミド２５ｍｌに溶解した。シアン化カリウ
ム３．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の水６ｍｌ中溶液を、得
られた溶液に添加し、約７０℃で８時間加熱した。一晩
放置した後、生成物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減
圧濃縮してオイル状生成物２．６ｇを得た。この生成物
を、カラムクロマトグラフ（溶出液：７／３シクロヘキ
サン／酢酸エチル）により精製した。表記化合物１．３
ｇが得られた（Ｂ．ｐ．＝１００℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）。
【００９５】ｂ）１−ベンジル−３−アミノメチルピロ
リジン 上記工程ａ）で得られた化合物３．４９ｇ（０．０１９
ｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ4 １．０７ｇ（０．０２８ｍｏ
ｌ）の無水エチルエーテル１４０ｍｌ中溶液に、一定の
温度に維持されるように撹拌しながら添加した。混合物
を３時間還流し、冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ4 を水２０
０ｍｌを非常にゆっくりと添加して分解した。濾過後、
有機層を分離して除いた。水層を塩化メチレンで抽出
し、この抽出物を有機層に加えた。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、減圧下でエバポレートした後、１−ベンジル−３−
アミノメチルピロリジン３．４８ｇを得た。
【００９６】ｃ）１−ベンジル−３−（ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノメチル）−ピロリジン ジカルボン酸ジターシャリブチル３．９ｇ（０．０１７
９ｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 ８ｍｌ中溶液を、１−ベンジル
−３−アミノメチルピロリジン３．４ｇ（０．０１７９
ｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ3 ３４ｍｌ中溶液に、窒素雰囲
気下、撹拌しながら非常にゆっくりと添加した。この混
合物を窒素雰囲気下、一晩、周囲温度で撹拌した。溶媒
を減圧下でエバポレートし、オイル５．５ｇを得た。こ
のオイルをカラムクロマトグラフにかけ、９８／２ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ混合液で溶出させて精製した（収
量：２．５ｇ，４８％）。
【００９７】ｄ）３−（ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノメチル）ピロリジン 上記工程ｃ）で得られた化合物２．１ｇ（０．００７２
ｍｏｌ）を、無水エタノール３０ｍｌに溶解した。炭素
上のＰｄ（ＯＨ）2 （パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）
触媒）０．３ｇを添加し、４５℃、大気圧で５時間水素
添加を行った。生成物を濾過し、減圧下で濃縮して、３
−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノメチル）ピ
ロリジン１．５ｇを得た。
【００９８】調製VI ａ）１−ベンジル−３−ピロリジノンオキシム塩酸塩 塩酸ヒドロキシルアミン９．７ｇ（０．１３９ｍｏｌ）
の水３０ｍｌ中溶液を、１−ベンジル−３−ピロリジノ
ン２５ｇ（０．１９ｍｏｌ）のエタノール３０ｍｌ中溶
液に滴下した。この物質を周囲温度に３０分間放置し、
３５℃に３０分間加熱し、５０℃で減圧濃縮した。得ら
れた固形生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し
た（Ｍ．ｐ．１０３−１０８℃、収率：６４．５％）。
【００９９】ｂ）１−ベンジル−３−ピロリジンアミン ＬｉＡｌＨ4 ７．３ｇ（０．１９２ｍｏｌ）の無水エチ
ルエーテル３００ｍｌ中溶液を調製し、上記工程ａ）で
得られた化合物２２ｇ（０．０９６ｍｏｌ）を周囲温度
で小分けして添加した。
【０１００】この物質を周囲温度で１時間放置し、３．
５時間還流した。過剰のＬｉＡｌＨ4 を分解し、濾過を
行った。濾液を１Ｎ塩酸１５０ｍｌで抽出した。この溶
液を塩基性（ｐＨ１２）にし、エチルエーテルで抽出し
た。有機層を乾燥・濃縮して、上記化合物１１ｇを得
た。
【０１０１】ｃ）３−アセチルアミノ−１−ベンジルピ
ロリジン 無水酢酸１６ｇ（０．１７８ｍｏｌ）の酢酸エチル２５
ｍｌ中溶液を、前工程で得られた化合物２４ｇ（０．１
３ｍｏｌ）の酢酸エチル１２５ｍｌ中溶液に滴下し、混
合物を反応が終了するまで３０分間撹拌した。この混合
物を２Ｎ ＮａＯＨ１３４ｍｌを添加して塩基性にし、
有機層を分離して除き、水層を酢酸エチル５０ｎｌで抽
出し、生成物を乾燥・濃縮し、シクロヘキサン１５０ｍ
ｌを添加して、３−アセチルアミノ−１−ベンジルピロ
リジン１１．３ｇを得た（Ｍ．ｐ．８３−８５℃）。
【０１０２】ｄ）３−アセチルアミノピロリジン 上記工程ｃ）で得られた化合物１２．５ｇ（０．０５７
ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ １．３ｇ、９５％エタノー
ル８０ｍｌおよび濃塩酸１滴の混合物を４０℃で水素添
加した。理論量の水素が消費されたところで、濾過し、
濾液を濃縮して、表記化合物６．５ｇをオイル状生成物
の形で得た。
【０１０３】調製VII ３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン 調製VIの手順に、工程ｃ）の無水酢酸をジカルボン酸ジ
ターシャリブチルに、酢酸エチルをクロロホルムに置き
換えた以外は、実質的に従った。
【０１０４】調製VIII ａ）６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸 ６−クロロ−２−メチルピリジン３．８ｇ（０．０３ｍ
ｏｌ）およびＫＭｎＯ4 １０．４５ｇの水３８０ｍｌ中
の混合物を、９０℃で６時間加熱した。生成物を冷却
し、ｐＨを約４に調整し、水をエバポレートして除去
し、残渣をエタノールで溶解した。濾過し、エタノール
をエバポレートして上記化合物１．１ｇを得た。
【０１０５】ｂ）６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸
エチルエステル 上記工程ａ）で得られた化合物をＨＣｌで飽和されたエ
タノール１０ｍｌ中で３時間還流加熱した。
【０１０６】エタノールをエバポレートして除去し、残
渣を酢酸エチルで溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液、次
いで水で洗浄した。これをＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧
下でエバポレートして、所望のエステル０．７ｇを得
た。
【０１０７】例１ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
クロロピリジン 塩酸塩 ａ）調製Ｉで得られた化合物６．１７ｇ（０．０３７５
ｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン５．５４ｇ（０．
０３７１ｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム１３ｇ（０．
０９４ｍｏｌ）のｎ−アミルアルコール（９０ｍｌ）溶
液を５時間還流温度で加熱した。これを冷却し、濾過
し、瀘液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍ
ｌ）で湿らせて砕き、濾過した。残渣を濾紙上において
水で洗浄し、イソプロピルエーテルに取り、乾燥するま
でエバポレートし、６０ｍｌの酢酸エチルから再結晶し
て、６ｇの２−（３−アセチルアミノメチルアゼチジン
−１−イル−６−クロロピリジンを得た。融点 １３６
−１３８℃。
【０１０８】ｂ）上記ａ）段階で得られた化合物９ｇ
（０．３７５ｍｏｌ）及び粉末の水酸化カリウム３５．
７ｇ（０．６０ｍｏｌ）の混合物の水（３６．６ｍｌ）
及び９５％−エタノール（１８３ｍｌ）混合溶液を２４
時間加熱還流した。これを少量になるまでエバポレート
し、エチルエーテルで抽出した。エーテルをエバポレー
トして除き、残渣を３０ｍｌのイソプロピルアルコール
と２０ｍｌのエチルエーテルの混合物に溶解した。塩酸
を飽和したイソプロパノールをこれに加え、塩酸塩
（４．２ｇ）を濾過によって回収した。融点 ２００−
２０２℃。
【０１０９】例２ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
クロロピラジン 塩酸塩 ａ）２，６−ジクロロピラジン２．９７ｇ（０．０２ｍ
ｏｌ）、調製ＩＩで得られた遊離の塩基の形態の化合物
３．７２ｇ（０．０２ｍｏｌ）、及び２．０２ｇ（０．
０２ｍｏｌ）のトリエチルアミンのトルエン（６０ｍ
ｌ）溶液を４８時間還流温度に加熱した。これを減圧下
に熱いまま濾過し、溶媒をエバポレートして除いた。
【０１１０】ｂ）このようにして得られた粗生成物（４
ｇ）を、室温で一夜エタノールの塩酸溶液２５ｍｌと反
応した。沈殿を濾過によって分離し、エタノールで洗浄
して黄色固体の生成物（２．７ｇ）を得た。これは、水
を数的加えることによってエタノールから結晶化され
た。融点１３３−１３５℃。
【０１１１】例３ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−４−
クロロピリミジン ジハイドロクロリド ａ）表題に示された化合物は、基本的には、２，６−ジ
クロロピラジンの代わりに２，４−ジクロロピリミジン
を出発物質として用いる以外、例２に示された手順にし
たがって得られる。融点 ＞３００℃。 収量７６％。
【０１１２】例４ ２−（３−ジメチルアミノメチルアゼチジン−１−イ
ル）−６−クロロピリジン シュウ酸塩 例１の遊離の塩基の形の化合物０．５ｇ（０．００２５
ｍｏｌ）を０．５ｍｌの８５％蟻酸（０．０１３ｍｏ
ｌ）に溶解した。０．６ｍｌの３８％ホルムアルデヒド
（０．０８ｍｏｌ）をこれに加え、１００℃で１．５時
間加熱した。ＮａＯＨ溶液を加えることによってこの混
合物を塩基性のｐＨに調整し、このものを酢酸エチルで
抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減
圧下に濃縮して黄色油状物（０．４５ｇ）を得た。この
油状物を３ｍｌのイソプロパノールに溶解し、シュウ酸
０．２５ｇのをイソプロパノール（１ｍｌ）溶液を加え
た。混合物が溶解するまで還流温度で加熱し、放冷して
０．４ｇの表題に示した化合物を沈殿物として回収し
た。融点 ８５−９５℃。
【０１１３】例５ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
ブロモピリジン トリハイドロクロライド ａ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルア
ゼチジン８．９ｇ（０．０４ｍｏｌ）、２，６−ジブロ
モピリジン９．４７ｇ（０．０４ｍｏｌ）、及び無水炭
酸カリウム１３．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のジメチルスル
ホキシド（１００ｍｌ）溶液を１１０℃で３時間加熱し
た。これを水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
合わせ水で洗浄し、乾燥し、乾固するまでエバポレート
して、１３ｇの黄色油状物を得た。これを、２／８ 酢
酸エチル／シクロヘキサンを溶出液に用いシリカゲルカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２
−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルア
ゼチジン−１−イル）−６−ブロモピリジンの収率：
４．５ｇ。 融点 １３８−１４１℃（ヘキサン）。
【０１１４】ｂ）精製した上記生成物の１ｇ（０．０２
９ｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら塩酸を飽和させたエ
タノール１０ｍｌで４時間処理した。これを真空下にエ
バポレートし、イソプロパノールに取り、濾過して、
０．８５ｇの表題化合物を得た。融点 １８５−１８７
℃。
【０１１５】例６ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−３−
クロロピリジン シュウ酸塩 ａ）２，６−ジクロロピリジンの代わりに２，３−ジク
ロロピリジンを用いる以外、例１のａ）段階で示された
手段にしたがって２−（３−アセチルアミノメチルアゼ
チジン−１−イル）−３−クロロピリジンを得た。融点
１０９−１１１℃。
【０１１６】ｂ）上で得られた化合物０．６ｇ（０．０
２５ｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ３ｍｌ溶液を１０時間加熱
還流した。これを減圧下にエバポレートした。無水エタ
ノールを加え、これをエバポレートすることを２回繰り
返して水を除去した。残渣をごく少量の水に取り、Ｎａ
ＯＨ溶液を加えることによって塩基性にした。これを酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、減圧下にエバポレートして０．６ｇの黄色油状物
を得た。このものを４ｍｌのエタノールに溶解し、シュ
ウ酸を飽和したエタノールを加え酸性にした。０．３ｇ
の表題の化合物を濾過によって得た。融点 １８８−１
９１℃。
【０１１７】例７ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−５−
クロロピリジン 塩酸塩 調製ＩＩで得られた化合物０．８５ｇ（０．００３８ｍ
ｏｌ）、２，５−ジクロロピリジン０．５６ｇ（０．０
０３８ｍｏｌ）、及び無水Ｋ2 ＣＯ3 １．３ｇ（０．０
０９５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶
液を１００℃で撹拌しながら４．５時間加熱した。この
混合物を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、減圧下に
濃縮して油状の生成物を得た。このものは、１／１ 酢
酸エチル／シクロヘキサン混合物を溶出液に用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで生成した。これによ
って０．３２ｇの半固体状のオイルを得た。塩酸を飽和
したエタノール３ｍｌにこのオイルを溶解した。室温で
３時間撹拌した後、結晶を濾過した。該結晶をまずエタ
ノールで洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥
して０．２ｇの表題化合物を得た。融点 ２９０−２９
５℃（分解）。
【０１１８】例８ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
ブロモピリジン 塩酸塩 この化合物（例５の化合物と同じ）は、３−アセチルア
ミノメチルアゼチジンを出発物質に用い、例１ａ）の手
順にしたい、該手順で得られた２−（３−アセチルアミ
ノメチルアゼチジン−１−イル）ブロモピリジン（融点
１１５−１１７℃）を酸加水分解し、更に基本的に例
１ｂ）に示された手順に従うことによって得ることもで
きる。
【０１１９】例９ ２−（３−アミノメチル−３−メチルアゼチジン−１−
イル）−６−クロロピリジン マレイン酸塩 ａ）調製IVで得られた化合物１．３６ｇ（０．００５７
ｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン０．８５ｇ（０．
００５７ｍｏｌ）、及びＫ2 ＣＯ3 ２．０ｇ（０．０１
４ｍｏｌ）のｎ−ペンチルアルコール（１５ｍｌ）溶液
を６時間加熱還流した。これを冷却し、塩を濾過によっ
て除去した。構成物を減圧下にエバポレートし、黄色の
オイルを得た。このものは、９５／５ 塩化メチレン／
メタノール混合物を溶出液に用い、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。これによって、７５０ｍ
ｇの２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−３−メチルアゼチジン−１−イル）−６−クロロ
ピリジンを得た。融点１０８ー１１１℃ ｂ）上記ａ）段階で得られた化合物０．７ｇ（０．００
２２ｍｏｌ）の塩酸飽和エタノール（１０ｍｌ）溶液を
一夜撹拌した。エタノールをエバポレートして除き、油
状の残渣を１０％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液に取り、酢酸エチル
で抽出した。減圧下にエバポレートし４００ｍｇの黄色
油状物を得た。これを少量のエタノールに溶解し、まれ
陰惨のエタノール溶液を加えることによってマレイン酸
塩の形で沈殿させた。融点 １６４−１６６℃。収量：
４００ｍｇ。
【０１２０】例１０ ２−（３−メチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）
−６−クロロピリジン ａ）２，６−クロロピリジン０．５６ｇ（０．００３８
ｍｏｌ）、調製ＩＩで得られた化合物０．８５ｇ（０．
００３８ｍｏｌ）、及び砕いた無水Ｋ2 ＣＯ3 １．３ｇ
（０．００９５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０
ｍｌ）溶液を１００℃で４．５時間加熱した。これを水
にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾固するまで
エバポレートし、残渣を、７／３シクロヘキサン／酢酸
エチル混合物を溶出液としてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。２−（３−メチルアミノメチル
アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリジンを含む画
分をエバポレートして、０．３３ｇの２−（３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアゼチジン−１−
イル）−６−クロロピリジンを得た。融点 １２４−１
２６℃。
【０１２１】ｂ）上記のａ）段階で得られた化合物０．
３１ｇ（０．００１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１
ｍｌ）溶液を０から５℃の間の温度に冷却し、これに３
ｍｌの１Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液を加
えた。この混合物を一夜加熱還流し、冷却し、これに２
ｍｌのエタノールを加えた。この混合物を１時間加熱還
流し、再度冷却した。３ｍｌのＨＣｌ溶液を加え、混合
物を２時間加熱還流した。生成物を真空下に乾固するま
でエバポレートし、残渣を無水エタノールに取り、真空
下に乾固するまでエバポレートした。この操作を繰り返
し、次ぎにこれによって得られた残渣を、７／３ 酢酸
エチル／メタノール混合物を溶出液に用いて、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけた。０．１５ｇの表
題化合物を黄色のオイルとして得た。
【０１２２】例１１ ２−（３−メチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）
−６−クロロピリジンシュウ酸塩 例１０の化合物は、以下の別法でシュウ酸塩の形で調製
される。
【０１２３】ａ）２−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−６−クロロピリジン（例１の化合物の遊離
の塩）１．５ｇ（０．００７６ｍｏｌ）及び蟻酸エチル
１．１ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）の混合物を８５℃で６
時間加熱した。これを一晩放置し、ヘキサンで処理して
分離した。残渣を乾固するまでエバポレートし、Ｎ−ホ
ルミル誘導体に対応する半固体状のオイル（１．１５
ｇ）を得た。
【０１２４】ｂ）上記ａ）段階で得られた化合物１．１
ｇ（０．００４９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（４ｍｌ）溶液に、ＢＦ3 −ＴＨＦの１Ｍ溶液（１２ｍ
ｌ）を窒素雰囲気下、０℃で非常にゆっくり加えた。生
成物を４時間加熱還流し、０℃に冷却した。これに、６
ｍｌのメタノールを非常にゆっくり加えた。生成物を３
０分加熱還流し、冷却して、これに５ｍｌの５Ｎ ＨＣ
ｌを加えた。この混合物を再度９０分加熱還流した。有
機溶媒をエバポレートして除き、水層を酢酸エチルで洗
浄し、濃ＮａＯＨ溶液を加えて塩基性にした。これを酢
酸エチルで抽出し、抽出した有機層を極く少量の水で洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して真空下にエバポレートし
た。
【０１２５】油状生成物を少量のイソプロパノールに溶
解し、過剰のシュウ酸をこれに加えた。２〜４℃で数日
後、表題化合物を濾過によって分離した。融点 １６０
−１７０℃。
【０１２６】例１２ ６−［（３−アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−
２−ピリジンカルボニトリル 塩酸塩 ａ）６−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）アゼチジン−１−イル−２−ピリジンカルボニト
リル 例５のａ）段階で得られた２−ブロモ−６−（３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アゼチジン−
１−イルピリジン０．２ｇ（０．０００５８ｍｏｌ）、
無水ジオキサン５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム０．６８ｇ（０．０００５８ｍｏ
ｌ）、シアン化トリブチルスズ０．２２ｇ（０．０００
７ｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ０．０７ｇ（０．００１７ｍ
ｏｌ）、及び数結晶の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチ
ルフェノールの混合物を４時間加熱還流した。これを冷
却し、６ｍｌのピリジンと２０ｍｌの１．１Ｍ テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶
液を加えた。室温で一夜後、これをエチルエーテルで希
釈し、セライト濾過した。瀘液を濃縮し、油状の生成物
を得た。このものは、７／３ シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を溶出液に用いクロマトグラフィーで生成し
た。０．０６ｇの上記の中間体化合物が、蛍光固体生成
物として得られた。
【０１２７】ｂ）６−［（３−アミノメチル）アゼチジ
ン−１−イル−２−ピリジンカルボニトリル 塩酸塩 上記ａ）段階で得られた化合物０．０６ｇ及び０．３ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を
室温で一夜攪拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗
浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に濃縮して、０．２ｇの表題化合物
をオイルとして得た。これを少量のイソプロパノールに
溶解し、塩酸を飽和させたイソプロパノールを加えて酸
性にした。生成した沈殿を濾過によって回収し、２０ｍ
ｇの表題化合物を得た。融点 ２７５−２８０℃。
【０１２８】例１３ ６−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−
アミノピリジン 塩酸塩 ａ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ク
ロロピリジン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．３６ｇ（０．
０２ｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を、２−
アミノ−６−クロロピリジン２．５７ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に滴下した。これ
を室温で一夜放置し、１Ｎ ＨＣｌ溶液と水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮して上記の化
合物を黄色のオイルとして４．０ｇ得た。
【０１２９】ｂ）６−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）アゼチジン−１−イル］−２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン 上記ａ）段階で得られた化合物１．７ｇ（０．００７５
ｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルピリジン（調製のＩＩ）１．４ｇ（０．００６３ｍ
ｏｌ）、及びＫ2 ＣＯ3 ２．２ｇ（０．０１５７ｍｏ
ｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液を１２０
℃（外部温度）で一夜加熱した。２０ｍｌの水を加え、
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、
乾燥して真空下に濃縮した。残渣を、１／９ 酢酸エチ
ル／シクロヘキサン混合物を溶出液に用いクロマトグラ
フィーで精製し、上記の化合物を１ｇ得た。このものを
ヘキサンで洗浄した。
【０１３０】ｃ）６−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−２−アミノピリジン塩酸塩 上記ｂ）段階で得られた化合物０．９ｇ及び塩酸を飽和
させたエタノール１５ｍｌの混合物を室温で一夜攪拌し
た。これを乾固するまでエバポレートし、表題化合物を
オイル状の生成物として得た。このものは、９５％エタ
ノールで処理したとき結晶化した。
【０１３１】例１４ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
トリフルオロメチルピリジン 塩酸塩 ａ）２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルアゼチジン−１−イル）−６−トリフルオロメチ
ルピリジン ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアゼチ
ジン（調製ＩＩ）１．５５ｇ（０．００７ｍｏｌ）、２
−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン１．５２ｇ
（０．００８４ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム２．４１ｇ
（０．０１７５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０
ｍｌ）溶液を一夜攪拌しながら１２０℃（外部温度）で
加熱した。３０ｍｌの水を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して真空下にエバ
ポレートした。残渣を７／３ シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を溶出液に用い、クロマトグラフィーで精製
して、上記中間体化合物を白色固体状生成物として０．
９５得た。
【０１３２】ｂ）２−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−６−トリフルオロメチルピリジン 塩酸塩 塩酸を飽和させたエタノール（１２ｍｌ）に、先の段階
で得られた化合物０．９５ｇを溶解した溶液を室温で３
時間攪拌した。エタノールをエバポレートして除き、こ
れによって得られた油状の残渣をイソプロパノールに取
り、冷蔵することによって表題の生成物を結晶化した。
０．３５ｇを得た。融点 １４９−１５１℃。
【０１３３】例１５ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
メトキシピリジン 塩酸塩 ａ）２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルアゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン ２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの代わり
に１．２ｇの２−クロロ−６−メトキシピリジンを使用
して、基本的に例１６のａ）段階の手順に従った。上記
の中間体生成物をオイルとして得た。
【０１３４】ｂ）２−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−６−メトキシピリジン 塩酸塩 上記段階ａ）で得られた中間体化合物出発物質とした以
外、例１６のｂ）段階の手順に従い、表題の化合物を得
た。融点 １６０−１６５℃。
【０１３５】例１６ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−３−
クロロピリジン 塩酸塩 ａ）２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルアゼチジン−１−イル）−３−クロロピリジン 調製ＩＩから得られた化合物０．８５ｇ（０．００３８
ｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン０．５６ｇ（０．
００３８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．３ｇ（０．００
９５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液
を１１０℃（外部温度）で４．５時間加熱した。このも
のを水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をクロマト
グラフィーで精製し、上述の中間体生成物を０．７ｇ得
た。
【０１３６】ｂ）２−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−３−クロロピリジン塩酸塩 ａ）段階で得られた精製物を、塩酸を飽和させたエタノ
ール７０ｍｌに溶解した。これを室温で３時間攪拌し、
エタノールをエバポレートして除いた。生成物を数ミリ
リットルの熱イソプロパノールに取り、冷却し、濾過し
て表題の化合物を０．４５ｇ得た。融点 １８７−１９
２℃。
【０１３７】例１７ ２−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−６−
メチルピリジン 塩酸塩 ａ）２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチルアゼチジン−１−イル）−６−メチルピリジン 調製ＩＩから得られた化合物２．９ｇ（０．０１３ｍｏ
ｌ）、２−クロロ−６−メチルピリジン２．２ｍｌ
（０．０１９５ｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム４．５
ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３
５ｍｌ）溶液を１２０℃で６時間加熱した。５０ｍｌの
水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下にエバ
ポレートした。油状の残渣を、７／３ シクロヘキサン
／酢酸エチル混合物を溶出液に用いクロマトグラフィー
で精製し、０．４６ｇの上記生成物を得た。
【０１３８】ｂ）２−（３−アミノメチルアゼチジン−
１−イル）−６−メチルピリジン塩酸塩 上記ａ）で得られた化合物０．４６ｇ（０．００１６ｍ
ｏｌ）を、塩酸を飽和したエタノール（４ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間放置した。これに少量のイソプロパノ
ールを加え、構成物質を濾過した。固体生成物をエチル
エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を３５０ｍｇ
得た。融点 ３００−３１０℃（分解）。
【０１３９】例１８ ６−［（３−アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−
２−ピリジンカルボニトリル シュウ酸塩 例１０の化合物を、以下の別法でシュウ酸塩の形で調製
した。
【０１４０】６−クロロピリジン−２−カルボニトリル
（ＣＡＳ １０３：７１１６４ｎ）７．３ｇ（０．０５
２ｍｏｌ）、３−アミノメチルアゼチジン ジハイドロ
クロリド８．３１ｇ（０．０５２ｍｏｌ）、及び無水Ｋ
2 ＣＯ3 ２５ｇのジメチルスルホキシド１３０ｍｌ溶液
を８０〜８５℃で一夜加熱した。
【０１４１】これを濾過し、７０−８０℃で減圧下にエ
バポレートした。残渣を、メタノールを溶出液としてカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をエバポレー
トし、３．８ｇの遊離の塩基を得た。このものを少量の
アセトンに溶解し、過剰のシュウ酸を加えることによっ
てシュウ酸塩の形で沈殿させた。融点 １８５−１９０
℃ 例１９ ６−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−
ピリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 ａ）例５の工程ａ）で得られた化合物３．１５ｇ（０．
００９２ｍｏｌ）、トリブチルビニルチン３．７ｇ
（０．００１１７ｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ １．１６ｇ
（０．０２７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム０．２ｇ（０．０００１８ｍｏｌ）
および極少量の２−ターシャリーブチル−４−メチルフ
ェノールの無水ジオキサン５４ｍｌ中混合物を３時間還
流加熱した。これを放冷し、ピリジン６ｍｌおよび１．
１Ｍ塩化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラ
ン溶液を添加した。一晩撹拌した後、エチルエーテル１
００ｍｌを添加し、混合物をセライトで濾過した。有機
層をエバポレートして乾燥し、２−（３−ターシャリー
ブトキシ−カルボニルアミノメチルアゼチジン−１−イ
ル）−６−ビニルピリジンを、黄色オイルの形で得た。
これを、ヘキサン（２．４ｇ）から結晶化した（Ｍ．
ｐ．８５−８７℃）。
【０１４２】ｂ）過ヨウ素酸ナトリウム６．８ｇ（０．
０３１ｍｏｌ）を、上記得られた化合物３．１ｇ（０．
０１ｍｏｌ）、四酸化オスミウム０．０７ｇ（０．００
０２８ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン８０ｍｌおよび水
２３ｍｌの混合物に添加し、周囲温度で３時間撹拌し
た。生成物を水１２０ｍｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出した。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した後に、エバポレートして乾燥した。得ら
れた黄色オイル（３ｇ）を少量のエチルエーテルを添加
して結晶化して、６−（ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−ピリジン
カルボキシアルデヒドを得た（Ｍ．ｐ．１２５−１２７
℃）。
【０１４３】ｃ）８０％ＮａＣｌＯ2 １０．３ｇおよび
ＮａＨ2 ＰＯ4 ９．２ｇの蒸留水５５ｍｌ中溶液を、上
記工程ｂ）で得られた化合物のターシャリーブタノール
１５０ｍｌ中溶液に添加し、周囲温度で１時間撹拌し
た。次いで、水１２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、エバポレートして乾燥して、６−（３−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノメチルアゼチジン
−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸に相当する黄色
オイルを得た。これを、カラムクロマトグラフで７／３
酢酸エチル／メタノール混合物で溶出して精製した。
【０１４４】ｄ）上記工程ｃ）で得られた化合物１．９
ｇおよび塩酸で飽和させた無水エタノール１０ｍｌを、
周囲温度で一晩撹拌した。次いで、これを、エバポレー
トして乾燥し、塩酸で飽和させたエタノール１５ｍｌを
添加し、混合物を３時間還流加熱した。これをエバポレ
ートして乾燥し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌおよび炭酸
水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで溶解した。有機層を分
離して除き、次いで、水で洗浄し、乾燥およびエバポレ
ートした。残渣をアセトン２０ｍｌで溶解し、この溶液
を、塩酸で飽和させたイソプロパノールを添加して酸性
にし、結晶化した生成物を濾過により回収した（Ｍ．
ｐ．１１８−１２０℃）。
【０１４５】例２０ ６−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−
ピリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 調製IIで塩酸塩の形で得られた化合物０．６５ｇ（０．
００２９ｍｏｌ）、調製VIIIで得られた化合物０．５３
ｇ（０．００２９ｍｏｌ）および無水Ｋ2 ＣＯ3 １．０
ｇ（０．００７２５ｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスル
ホキシド８ｍｌ中で、一晩撹拌しながら１１０℃に加熱
した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られたオイル状残
渣を、クロマトグラフで７／３シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物で溶出して精製した。得られた生成物を、塩
酸で飽和されたエタノール３ｍｌに溶解し、周囲温度で
一晩撹拌した。これに無水エタノール３０ｍｌを添加
し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイソプロパノール
で溶解し、表記化合物を結晶化し、次いで、濾過により
単離した（収量０．１６ｇ，Ｍ．ｐ．１１９−１２１
℃）。
【０１４６】例２１ ６−［（３−アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−
２−ピリジンカルボキシアミド 例１０で得られた化合物０．８ｇ（０．００４２ｍｏ
ｌ）、蒸留水４ｍｌおよび５Ｎ ＨＣｌ８ｍｌの混合物
を、周囲温度で４時間還流加熱し、エバポレートして乾
燥した。残渣をエタノールで溶解し、エタノールをエバ
ポレートにより除去した。この操作を数回繰り返し、最
後に、残渣をイソプロパノールで溶解した。２−４℃で
一晩の後、生成物を濾過して、表記化合物０．９５ｇを
得た（Ｍ．ｐ．２９７−３０３℃）。Ｍ．ｐ．＞３１０
℃の生成物を、エタノールから９０℃で結晶化して得
た。
【０１４７】例２２ ６−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−
ビニルピリジン塩酸塩 例１９の工程ａ）で得られた化合物０．５ｇ（０．００
１７ｍｏｌ）を、塩酸で飽和させたエタノール５ｍｌに
溶解し、周囲温度で３時間撹拌した。エタノールをエバ
ポレートで除去し、残渣をイソプロパノールで溶解し、
濾過して、表記化合物０．３５ｇを、黄色個体の形で得
た（Ｍ．ｐ．２８５−２８６℃）。
【０１４８】例２３ ６−（３−アミノメチルアゼチジン−１−イル）−２−
ピリジンカルボキアルデヒド塩酸塩 例１９の工程ｂ）で得られた化合物０．６ｇ（０．００
２ｍｏｌ）を、塩酸で飽和されたエタノール８ｍｌに溶
解し、周囲温度で３時間撹拌した。この物質を減圧下で
濃縮し、表記生成物を暗色オイルの形で得た。
【０１４９】例２４ ２−［（３−アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−
６−（１−ピペリジニル）ピリジン塩酸塩 ａ）２−［（３−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノメチル）アゼチジン−１−イル］−６−（１−ピペリ
ジニル）ピリジン 例５の工程ａ）で得られた化合物０．３ｍｇ（０．８ｍ
ｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 ０．１７ｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）のジメチルスルホキシド３ｍｌ中混合物を、約１０
０℃に加熱して８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチルで２回および塩化メチレンで１回抽出
した。これを減圧下で濃縮し、オイル状の生成物０．４
ｇを得た。この生成物を自然に結晶化させた。
【０１５０】ｂ）２−［（３−アミノメチル）アゼチジ
ン−１−イル］−６−（１−ピペリジニル）ピリジン塩
酸塩 工程ａ）で得られた生成物をＨＣｌで飽和させたエタノ
ール３ｍｌに溶解し、周囲温度で一晩撹拌し、表記生成
物を濾過して単離した。
【０１５１】例２５ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ
ピラジン二塩酸塩 ａ）２−クロロ−６−（３−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノピロリジン−１−イル］ピラジン 調製VII で得られた化合物２．２４ｇ（０．０１２ｍｏ
ｌ）、２，６−ジクロロピラジン１．７９ｇ（０．０１
２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２ｇ（０．０１
２ｍｏｌ）のトルエン５０ｍｌ中混合物を２４時間還流
加熱した。これを温時濾過して塩を除去し、溶媒をエバ
ポレートして除去し、オイル状生成物を得た。この生成
物を、シリカゲルカラム上で９／１塩化メチレン／酢酸
エチル混合物で溶出させるクロマトグラフにより精製し
た。これにより、表記化合物６００ｍｇを得た。
【０１５２】ｂ）６−（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）−２−クロロピラジン二塩酸塩 工程ａ）で得られた生成物を、塩酸で飽和させたエタノ
ール１０ｍｌに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。これ
を濾過して、表記化合物０．４１ｇを、エタノールから
再結晶した黄色固形生成物の形で得た（Ｍ．ｐ．２３３
−２３５℃）。
【０１５３】例２６ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ
ピリミジン二塩酸塩 ａ）６−クロロ−２−（３−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノピリジン−１−イル）ピリミジン ３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン
（調製VII ）２．７７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、２，６
−ジクロロピリミジン２．２１ｇ（０．０１５ｍｏｌ）
およびトリエチルアミン１．５ｇ（０．０１３ｍｏｌ）
のトルエン５０ｍｌ中の混合物を４８時間還流加熱し
た。これを冷却させ、濾過し、濾液をエバポレートして
乾燥して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲ
ルカラム上で９８／２塩化メチレン／メタノール混合物
で溶出させるクロマトグラフにより精製した。表記化合
物８００ｍｇを得た（Ｍ．ｐ．９７−９８℃）。
【０１５４】ｂ）２−（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）−６−クロロピリミジン二塩酸塩 工程ａ）で得られた化合物を、塩酸で飽和させたエタノ
ール１０ｍｌに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。沈澱
物を濾別し、次いで、無水エタノールから結晶化して、
表記化合物０．５６ｇを得た（Ｍ．ｐ．＞３３０℃）。
【０１５５】例２７ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ
ピリジン塩酸塩 ａ）２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）
−６−クロロピリジン 調製VIで得られた化合物４．８ｇ（０．０３７５ｍｏ
ｌ）、２，６−ジクロロピリジン５．５４ｇ（０．０３
７１ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム６．５ｇ（０．０
４７ｍｏｌ）のｎ−アミルアルコール９０ｍｌ中の混合
物を５時間還流加熱した。これを冷却し、濾過し、濾液
を濃縮して乾燥した。残渣を水中で湿式粉末化して濾過
し、残渣をフィルター上で水で洗浄し、イソプロピルエ
ーテルで溶解した。この溶液をエバポレートして乾燥
し、生成物を酢酸エチル６０ｍｌから結晶化して、上記
化合物５．７ｇを得た。
【０１５６】ｂ）２−（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）−６−クロロピリジン塩酸塩 工程ａ）で得られた化合物４．４６ｇ（０．１８７ｍｏ
ｌ）および粉末過酸化カリウム１７．８ｇ（０．３０ｍ
ｏｌ）の水１８．３ｍｌおよび９５％エタノール９０ｍ
ｌ中の混合物を２４時間還流加熱した。これをエバポレ
ートして少容量とし、エチルエーテルで抽出し、このエ
ーテルをエバポレートして除去し、残渣をイソプロピル
アルコール１５ｍｌおよびエチルエーテル１０ｍｌの混
合物に溶解した。塩酸で飽和させたイソプロパノールを
これに添加し、上記塩酸塩（２．３ｇ）を濾過により回
収した（Ｍ．ｐ．２５８−２６０℃）。
【０１５７】例２８−３３ ２，６−ジクロロピラジンを、２，６−ジブロモピリジ
ン、２，３−ジクロロピリジン、２，５−ジクロロピリ
ジン、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン、
２−クロロ−６−メトキシピリジンおよび２−クロロ−
６−メチルピリジンにそれぞれ置き換えた以外は例２５
の手順に本質的に従って、下記の化合物を塩酸付加塩の
形で得た。；２−（３−アミノピロリジン−１−イル）
−６−ブロモピリジン（例２８）、２−（３−アミノピ
ロリジン−１−イル）−３−クロロピリジン（例２
９）、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−
クロロピリジン（例３０）、２−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−６−トリフルオロメチルピリジン（例
３１）、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６
−メトキシピリジン（例３２）、 ２−（３−アミノピ
ロリジン−１−イル）−６−メチルピリジン（例３３） 例３４ ２−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）
−６−クロロピリジン塩酸塩 ２−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）
−６−クロロピリジン塩酸塩を、工程ａ）において、調
製VIで得られた化合物に代えて、ＥＰ−１３２８４
５（”Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｅｘａｍｐｌｅ７”）に記
載の３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジンを用い
た以外は例２７の手順に従って得た。
【０１５８】例３５ ２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−６
−クロロピリジン シュウ酸塩 例２７で得られた遊離の塩基の形の化合物０．２５ｇ
（０．００１２７ｍｏｌ）を、８５％ギ酸（０．００５
６４ｍｏｌ）０．２５ｍｌに溶解する。３８％ホルムア
ルデヒド０．３ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）を添加し、混合
物を１００℃で２時間加熱する。この混合物をＮａＯＨ
溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を乾燥し、溶媒を減圧下エバポレートして除去した。残
渣を少量のイソプロパノールに溶解し、シュウ酸のイソ
プロパノール溶液を温時添加した。混合物を冷却し、表
記生成物を濾過により回収した。
【０１５９】例３６ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−ビニル
ピリジン塩酸塩 ａ）２−（３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ
ピロリジン−１−イル）−６−ビニルピリジン 例１９の工程ａ）に記載された手順に、２−（３−ター
シャリーブトキシカルボニルアミノメチルアゼチジン−
１−イル）−６−ブロモピリジンに代えて、２，６−ジ
ブロモピリジンと調製VII で得られた化合物との反応に
より得られた２−（３−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノピロリジン−１−イル）−６−ブロモピリジン
を用いて出発した以外は、実質的に従って上記化合物を
得た。
【０１６０】ｂ）２−（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）−６−ビニルピリジン塩酸塩 上記工程ａ）で得られた化合物から、例２２の手順に従
って、表記化合物を得た。
【０１６１】例３７ ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 例２０の手順に、調製ＩＩで得られた化合物を３−ター
シャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンに代えた
以外は従って、上記化合物を得た。
【０１６２】例３８ ６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−ピリジ
ンカルボニトリルシュウ酸塩 例２０の手順に、３−アミノメチルアゼチジン二塩酸塩
を、調製VIで得られた化合物から加水分解により得られ
た３−アミノピロリジン二塩酸塩に代えた以外は、実質
的に従って表記化合物を得た。
【０１６３】例３９ ２−［（３−アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−
６−クロロピリジン塩酸塩 調製Ｖで得られた化合物１．５ｇ（０．００７５ｍｏ
ｌ）、２，６−ジクロロピリジン１．１２ｇ（０．００
７５ｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 のｎ−アミルアルコール
中の混合物を、６時間還流温度で加熱した。これを冷却
し、塩を濾別し、溶媒を減圧下でエバポレートして除去
した。得られたオイル状生成物を、カラムクロマトグラ
フにより８／２ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル混合物で溶出
させて精製した。残渣をＨＣｌで飽和させたエタノール
に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した後、３０／１ＥｔＯ
Ｈ／Ｈ2 Ｏ混合液から結晶化した（Ｍ．ｐ．２１９
℃）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０５ 7602−4Ｃ ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 アントニーナ・ギュディ−チェ イタリア国、20154 ミラノ、ビア・チェ ニシオ 61 (72)発明者 マルコ・ランディ イタリア国、ブッセロ（ミラノ），ビア レ・エウロパ 25／ベー (72)発明者 ビビアン・マッツァ イタリア国、レニャーノ（ミラノ）、ビ ア・ノバーラ 39

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で表わされる1-ヘテロアリール
    アゼチジンもしくは-ピロリジン、並びにその無機もし
    くは有機酸付加塩。 【化１】 （ここで、 Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝Ｃ
    Ｈ−基を表わし；Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1
    −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもしくはＣ1 −
    Ｃ4 アルキルチオ基、シアノ、カルボキサミド、トリフ
    ルオロメチル、ビニルもしくはホルミル基、遊離、塩も
    しくはエステル形態のカルボキシル基、ヒドロキシル、
    ヒドロキシメチルもしくはメルカプト基、またはアミ
    ノ、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、
    アミノメチル、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル）アミノメチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジノ、1-ピ
    ペラジノもしくは4-（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）-1- ピペラ
    ジノ基を表わし、ヘテロアリール基のどの水素原子であ
    っても置換することが可能であり；Ｒ1 は、水素原子ま
    たはメチル基であり；Ｒ2 およびＲ3 は同じであっても
    異なっていてもよく、水素原子またはＣ1−Ｃ4 アルキ
    ル基を表わし；ｎは 1または 2、ｍは 0または 1であっ
    て、ｍ＋ｎ≧ 2である）
  2. 【請求項２】 ｎ＝ｍ＝ 1である式（Ｉａ）で表わされ
    る請求項１記載の1-ヘテロアリールアゼチジンおよびそ
    の酸付加塩。 【化２】 （ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に
    おいて定義した通りである）
  3. 【請求項３】 ｎ＝ 2である式（Ｉｂ）で表わされる請
    求項１記載の1-ヘテロアリールピロリドンおよびその酸
    付加塩。 【化３】 （ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に
    おいて定義した通りである）
  4. 【請求項４】 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−
    基を表わし、Ｒ、Ｒ2 およびＲ3 が請求項２において定
    義した通りであり、Ｒ1 が水素である請求項２に記載の
    1-ヘテロアリールアゼチジンおよびその酸付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒが水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1 −
    Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、シアノ、カルボ
    キサミド、トリフルオロメチル、ビニル、ホルミル、遊
    離、塩もしくはエステル形態のカルボキシル、またはア
    ミノ基を表わし、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が請求項４
    において定義した通りである請求項４に記載の1-ヘテロ
    アリールアゼチジンおよびその酸付加塩。
  6. 【請求項６】 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｒが
    3、 5もしくは 6位の塩素もしくは臭素原子を表わし、
    Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 は同じであって
    も異なっていてもよく水素原子もしくはＣ1 −Ｃ4 アル
    キル基を示す、1-ヘテロアリールアゼチジンおよびその
    酸付加塩。
  7. 【請求項７】 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ
    −基を表わし、Ｒ1が水素原子であり、かつｍ、Ｒ、Ｒ
    2 およびＲ3 が請求項３において定義した通りである請
    求項３に記載の1-ヘテロアリールピロリジンおよびその
    酸付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ
    4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、シアノ、カルボキ
    サミド、トリフルオロメチル、ビニル、ホルミル、遊
    離、塩もしくはエステル形態のカルボキシルまたはアミ
    ノ基を表わし、Ａ、ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が請求項
    ７において定義した通りである請求項７に記載の1-ヘテ
    ロアリールピロリジンおよびその酸付加塩。
  9. 【請求項９】 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｒが
    3、 5もしくは 6位の塩素もしくは臭素原子を表わし、
    ｍが 0、Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 が同じ
    であって水素原子もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキル基を表わ
    す請求項８に記載の1-ヘテロアリールピロリジンおよび
    その酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
    れらの薬学的に許容し得る酸との付加塩の少なくとも１
    種を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と共に
    含有する医薬組成物。 【化４】 （ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよびｍは、
    請求項１ないし９のいずれか１項において定義した通り
    である）
  11. 【請求項１１】 セロトニン5-ＨＴ3 レセプターに介在
    される選択的アゴニスト作用を有することが望ましい場
    合における、末梢または中枢セロトニン作動系のいずれ
    かを含む疾患の予防薬もしくは治療薬の調製への、式
    （Ｉ）で表わされる化合物またはそれらの薬学的に許容
    し得る酸との付加塩の使用。 【化５】 （ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは、
    請求項１ないし９のいずれか１項において定義した通り
    である）
  12. 【請求項１２】 気分変調疾患、精神異常疾患、不安も
    しくは便秘の症例の予防もしくは治療のための薬剤を得
    るための、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）の化合物 【化６】 （ここで、 Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝Ｃ
    Ｈ−基を表わし；Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1
    −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシもしくはＣ1 −
    Ｃ4 アルキルチオ基、シアノ、カルボキサミド、トリフ
    ルオロメチル、ビニルもしくはホルミル基、遊離、塩も
    しくはエステル形態のカルボキシル基、ヒドロキシル、
    ヒドロキシメチルもしくはメルカプト基、またはアミ
    ノ、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ、
    アミノメチル、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル）アミノメチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジノ、1-ピ
    ペラジノもしくは4-（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）-1- ピペラ
    ジノ基を表わし、ヘテロアリール基のどの水素原子であ
    っても置換することが可能であり；Ｒ1 は、水素原子ま
    たはメチル基であり；Ｒ2 およびＲ3 は同じであっても
    異なっていてもよく、水素原子またはＣ1−Ｃ4 アルキ
    ル基を表わし；ｎは 1または 2、ｍは 0または 1であっ
    て、ｍ＋ｎ≧ 2である）およびその無機もしくは有機酸
    との付加塩の調製方法であって、 - 式（II）で表わされるハロ置換複素環化合物 【化７】 （ここで、Ａは上述の意味を有し、Ｒ´はＲもしくは容
    易に除去し得る適切な保護基で保護された基Ｒに相当
    し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）を式（III ）で表
    わされるブロックされたアミン 【化８】 （ここで、ｎ、ｍおよびＲ1 は前に定義した通りであ
    り、Ｐは適切に選択されたアミノ基の一時的な保護基で
    ある）と反応させて式（IV）の中間体化合物を得、 【化９】 （ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ´、Ｒ1 およびＰは前に定義
    した通りである） - 次いで、存在する保護基を除去して、Ａ、Ｒおよび
    Ｒ1 が前に定義した通りであり、Ｒ2 およびＲ3 が水素
    である式（Ｉ）の化合物を得、並びに - Ｒ2 および／またはＲ3 が水素以外である式（Ｉ）
    の化合物を得ることを目的とする場合には、適切な方法
    を用いて窒素原子をアルキル化し、並びに - 最終生成物を、任意に、その無機もしくは有機酸と
    の付加塩の１つに転換し、並びに - 上記各段階の後に、任意に、本質的に公知の反応を
    用いて置換基Ｒを他のものに転換することができる、こ
    とを特徴とする調製方法。
  14. 【請求項１４】 式（IV）で表わされる中間体1-ヘテロ
    アリールアゼチジンまたは -ピロリジン。 【化１０】 （ここで、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしく
    は−Ｎ＝ＣＨ−基を表わし；Ｒ´は、水素原子、ハロゲ
    ン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシも
    しくはＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、シアノ、カルボキサ
    ミド、トリフルオロメチル、ビニルもしくはホルミル
    基、遊離、塩もしくはエステル形態のカルボキシル基、
    ヒドロキシル、ヒドロキシメチルもしくはメルカプト
    基、アミノ、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
    アミノ、アミノメチル、モノ- もしくはジ（Ｃ1 −Ｃ4
    アルキル）アミノメチル、1-ピペリジノ、1-ピロリジ
    ノ、1-ピペラジノもしくは4-（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）-1
    - ピペラジノ基を表わし、ヒドロキシル、メルカプト、
    アミノおよびカルボキシル基は容易に除去し得る保護基
    で保護されていてもよく；Ｒ1 は、水素原子またはメチ
    ル基であり；ｎは 1または 2、ｍは 0または 1であっ
    て、ｍ＋ｎ≧ 2であり、およびＰはアミノ基の一時的な
    保護基である）
  15. 【請求項１５】 ｎが 1、ｍが 1であり、Ａ、Ｒ´、Ｒ
    1 およびＰが請求項１４において定義した通りである請
    求項１４に記載の中間体1-ヘテロアリールアゼチジン。
  16. 【請求項１６】 ｎが 2であり、ｍ、Ａ、Ｒ´、Ｒ1 お
    よびＰが請求項１４において定義した通りである請求項
    １４に記載の中間体1-ヘテロアリールピロリジン。
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