JPH06199881A - メチレンジホスホン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、抗炎症薬、抗リウマチ薬、骨代謝
疾患薬などの医薬として有用な新規化合物を提供するこ
とを目的とする。 【構成】 【化１】 〔式中、ＤはＣＨ₂ ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ，ＣＨ＝を表わし、
−（Ｘ）_m 、−（Ｙ）_n はナフチル基に対する置換基を
表わし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は独立して、水素、炭
素数１〜７のアルキル基または薬理的に許容される陽イ
オンを表わす〕に代表されるメチレンジホスホン酸誘導
体およびその製造方法。 【効果】本発明の化合物は優れた骨破壊抑制および抗炎
症作用を持ち、抗炎症薬、抗リウマチ薬、骨代謝疾患薬
などとして有用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症薬、抗リウマチ
薬、骨代謝疾患薬などの医薬として有用な、骨破壊抑制
および抗炎症作用を持った新規メチレンジホスホン酸誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗炎症薬、抗リウマチ薬として種々の非
ステロイド性化合物が見い出されている。しかし、慢性
関節リウマチをはじめとする慢性の炎症性疾患に対して
満足のいく効果のあるものは見い出されていない。一
方、人口の老令化にともない、骨の代謝疾患、特に骨粗
鬆症がクローズアップされてきている。これに対しても
有効な治療薬の開発が急務となっている。かかる状況下
において、上記疾病のための抗炎症薬、抗リウマチ薬、
骨代謝疾患薬の開発が種々取り組まれている中で、ジホ
スホン酸系化合物に骨代謝疾患の改善効果が見い出さ
れ、そのうちのあるものは骨ページェット病の治療に用
いられている。

【０００３】特開昭５９−４２３９５号公報には、本発
明の式（Ｉ）の化合物に類似したＡがＳ（ＣＨ₂ ）
_n で、かつ非置換または種々の置換フェニル基を有する
メチレンジホスホン酸誘導体が炎症抑制性を有すると記
載されている。しかしながら、これらの化合物は効果の
点でなお不十分であるとされている。また、特開平２−
２２２８５号公報および特開平３−７７８９４号公報に
は、ＡがＳまたは（ＣＨ₂）_n で、かつフェノール、特
に３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基
を有するメチレンジホスホン酸化合物が高脂血症の治療
薬または抗炎症薬、抗リウマチ薬として記載されてい
る。また、特開平３−１１２９９４号公報には、１−
（４−ヒドロキシナフチル）エテニリデン−１，１−ジ
ホスホン酸エステル誘導体が高脂血症の治療のためとし
て記載されている。特開昭６０−１７４７９２号公報に
は、１−置換アミノ−１−チオアルキルメチレンジホス
ホン酸が抗リウマチ用薬剤として有効である旨の記載が
ある。その他にも、種々のメチレンジホスホン酸構造の
化合物が抗炎症薬あるいはカルシウム代謝障害治療薬と
して検討されているが、（１−ヒドロキシエチリデン）
ビスホスホン酸ニナトリウムが骨代謝疾患薬として市販
されているのみであり、種々の上記疾患に対して一層改
善された新しい薬剤の出現が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ジホス
ホン酸誘導体に骨代謝疾患薬としての作用だけでなく、
優れた抗炎症作用などを有するジホスホン酸系化合物に
ついて研究を重ねてきた。

【０００５】この研究の過程において、ジホスホン酸構
造に対してナフタレン骨格を付与すれば、骨代謝疾患に
係わる炎症に対して既存薬にはない非常に優れた効果が
生じることを見い出した。

【０００６】本発明の目的は、優れた抗炎症効果と骨代
謝改善効果を有する、医薬品として有用な新規化合物を
提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
に示されるメチレンジホスホン酸誘導体

【化７】 〔式中、Ｘ、Ｙはナフチル基上の置換基を表わし、ハロ
ゲン、ニトロ基、ニトリル基、アルキル基、アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、

【化８】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は互いに独立して、水素、
アルキル基を意味し、または、Ｚ¹ とＺ² で炭素からな
る環またはヘテロ原子を含む炭素からなる環を形成して
もよい）、

【化９】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は上記と同じであり、Ｚ³
は酸素または硫黄を意味する）、チオール基、水酸基、
アルキルチオ基、アリールチオ基、アシルオキシ基、ア
シルアミノ基、アシルチオ基、アシル基、アルケニル
基、アリール基、シクロアルキル基、ＣＯＯＨ基、また
はＣＯＯアルキル基を意味し、ｍは０〜３の整数、ｎは
０〜４の整数を表わし、ｍ個のＸとｎ個のＹは、それぞ
れ同一または異なってもよい、…は二重結合または単結
合を表す、Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −（ＣＨ＝ＣＨ）_b −
（ＣＨ₂ ）_c −（ａは０〜１０の整数、ｂは０〜２の整
数、ｃは１〜１０の整数である）または−（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）_d −ＣＨ＝（ｄは０〜２の整数であり、この場合Ｂ
は存在しない）を表し、Ｂは水素、アルキル基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシ
ルアミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアシルオキシ
基を意味する、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、水素、
炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキル基または薬
理的に許容できる陽イオンであり、同一または異なって
もよい。〕であり、該誘導体の製造方法および該誘導体
を有効成分とする抗炎症薬、抗リウマチ薬および骨代謝
疾患薬に関するものである。

【０００８】無置換のナフチル基の場合は、１−ナフチ
ル基または２−ナフチル基を表わし、１個以上の置換基
を有するナフチル基の場合は、２位から８位に置換基を
有する１−ナフチル基または１位または３位から８位に
置換基を有する２−ナフチル基を表わす。ナフチル基が
置換基を有する場合、好ましい置換基の位置は、ナフチ
ル基が１−ナフチル基の場合、Ｘで置換される位置は２
位および／または４位であり、Ｙで置換される位置は５
位および／または６位および／または８位であり、ナフ
チル基が２−ナフチル基の場合、Ｘで置換される位置は
１位およびまたは４位であり、Ｙで置換される位置は５
位および／または６位および／または８位である。置換
基Ｘ、Ｙとして用いられるハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素である。アルキル基（以下に記すアル
キル基は同じ意味を有する）は、炭素数１〜７の直鎖ま
たは分岐鎖のもので、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチルなどが挙げ
られる。アルコキシ基は、炭素数１〜７からなるもの
で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

【０００９】

【化１０】 基（Ｚ¹ とＺ² のアルキルは上記と同じ）は、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モノホリノ、チオモルホリノなどが挙
げられる。

【００１０】

【化１１】 基（Ｚ¹ 、Ｚ² およびＺ³ は上記と同じ）は、カルバモ
イル、チオカルバモイル、Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ピペリジノカ
ルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ルなどが挙げられる。アルキルチオ基（アルキルは上記
のアルキル基と同じ）は、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロペンチルチオ、
シクロヘキシルチオなどが挙げられる。アリールチオ基
は、好ましくは炭素数６〜１５であり、フェニルチオ、
置換フェニルチオなどである。アシルオキシ、アシルア
ミノ、アシルチオ、アシル基のアシル（基）は、炭素数
２〜７の直鎖または分岐鎖のもので、例えばアセチル、
プロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。アルケニ
ル基は、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のもので、ビ
ニル、アリル、２−プロペニル、イソプロペニル、ブテ
ニル、ペンテニルなどが挙げられる。アリール基は、好
ましくは炭素数６〜１５であり、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチルなどである。シクロアルキル基は、炭素数
３から８のもので、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。ＣＯ
Ｏアルキル基（アルキルは上記のアルキル基と同じ）
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなどが挙げられる。

【００１１】Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −（ＣＨ＝ＣＨ）_b −
（ＣＨ₂ ）_c −（ａは０〜１０の整数、ｂは０〜２の整
数、ｃは１〜１０の整数である）または−（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）_d−ＣＨ＝（ｄは０〜２の整数であり、この場合Ｂ
は存在しない）を表し、より好ましくはａ、ｂ、ｃ、ｄ
が独立して０または１である。

【００１２】特に好ましい具体例としては、ＡがＣ
Ｈ₂ ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ，ＣＨ＝，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ 等である。

【００１３】Ｂがアルキル基、モノアルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基およびアルコキシ基の場合のアルキ
ルは上記のアルキル基と同様であり、またアシルアミノ
基、アシルオキシ基のアシルは上記のアシル基と同様で
ある。

【００１４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ のアルキル基
の代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チルなどが挙げられる。

【００１５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ が水素である
場合、式（Ｉ）のホスホン酸部分は無機または有機塩基
で塩を形成することができる。この場合の薬理的に許容
される陽イオンとしては、金属陽イオン、アンモニウム
ＮＲ₄ （ただし、Ｒは上記のアルキル基および水素と同
じ）をさし、特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金
属類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなど、お
よびアルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシ
ウムなどの陽イオンである。しかし、他の金属、例えば
アルミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含ま
れる。アンモニウムとしては、アンモニア、一級アミ
ン、二級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四級
アンモニウムである。これらとしては、アンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、
イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンな
どのアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テ
トラエチルアンモニウムなどが挙げられる。なかでもナ
トリウム、カリウム、アンモニア、アルキルアミンの陽
イオンが好ましい。またＲ¹ 〜Ｒ⁴ において陽イオンは
同一でも異なっていてもよく、また陽イオンと水素が混
合したもの、例えば一陽イオン塩、二陽イオン塩、三陽
イオン塩も本発明に含まれる。好ましくは、一般式
（Ｉ）で示されるメチレンジホスホン酸誘導体は、Ｒ¹
〜Ｒ⁴ のすべてが水素からなるもの、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち
３つが水素で残りの１つがナトリウムであるもの、また
は３つが水素で残りの１つがアンモニウムであるもの、
またはＲ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２つが水素で、残りの２つがナ
トリウムであるもの、または２つが水素で、残りの２つ
がアンモニウムのものである。

【００１６】本発明のメチレンジホスホン酸誘導体は、
当該分野における公知の方法に類似する方法によって製
造することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）のメチ
レンジホスホン酸誘導体の１つ（ＢがＨである場合）
は、次の反応式で示される方法によって製造できる。

【００１７】

【化１２】 使用される出発物質は、メチレンジホスホン酸の低級ア
ルキルエステル（II）（ただし、低級アルキルとは炭素
数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキルである）であ
り、水素化ナトリウム、アルキルリチウムなどの塩基と
反応させることによって相応するメタル化メチレンジホ
スホン酸エステル（Ｖ）となし、これに種々のナフチル
−Ａ基の導入剤（ここでナフチルは

【化１３】 （Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは上記と同じ）であり、Ａは−（ＣＨ
₂ ）_a −（ＣＨ＝ＣＨ）_b −（ＣＨ₂ ）_c −（ａ，ｂ，
ｃは前記定義に同じ））を反応させて、化合物（VI）と
する。ナフチル−Ａ基の導入剤として、ナフチル−（Ｃ
Ｈ₂ ）_a −（ＣＨ＝ＣＨ）_b −（ＣＨ₂ ）_c −ハロゲン
（ａ、ｂ、ｃは前記定義に同じ）が用いられる。

【００１８】反応温度および反応時間は使用される試薬
によって変わる。例えば、反応温度は−７８℃と溶媒ま
たは溶媒混合物の沸点との間であり、反応時間は１０分
から数日まで及ぶ。

【００１９】また一般式（Ｉ）のメチレンジホスホン酸
誘導体の別の合成法としては例えば次の反応式で示され
るものが挙げられる。

【００２０】

【化１４】 アルデヒド

【化１５】 （Ｘ，Ｙ，ｄ，ｍ，ｎは前記定義と同じ）とメチレンジ
ホスホン酸の低級アルキルエステル（ＩＩ）を四塩化チ
タンおよびＮメチルモルホリンのような第３級アミンの
存在下、縮合反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る。さら
に形成された二重結合を還元して化合物（ＶＩＩＩ）と
する。

【００２１】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ がアルキル基であるメチレンジ
ホスホン酸誘導体（ホスホン酸エステル）からＲ¹ 〜Ｒ
⁴ が水素であるメチレンジホスホン酸誘導体は、加水分
解などによって得られる。例えば、ホスホン酸エステル
は塩酸などの酸と反応させるか、トリメチルシリルブロ
ミド、次いで水またはアルコールで処理することによっ
て加水分解される。かくして得られたメチレンジホスホ
ン酸は、その塩の１種に公知の方法で転化させることが
できる。

【００２２】また、メチレンジホスホン酸エステルの部
分加水分解、あるいはメチレンジホスホン酸の部分エス
テル化によって得られるＲ¹ 〜Ｒ⁴ のうち１〜３個のも
のがアルキル基になっている化合物（メチレンジホスホ
ン酸の部分エステル）も本発明に含まれる。

【００２３】また、本発明のメチレンジホスホン酸誘導
体の大部分はＰ＝０結合がケト型として存在するが、化
合物自身の化学的性質、溶媒や温度といった外部環境に
よって一部エノール型として存在する場合があるが、こ
れらも本発明の化合物の中に含まれる。

【００２４】また、すべての反応において、目的とする
反応以外の反応性置換基、反応性官能基を含有する場
合、これらの置換基、官能基は容易に除去することがで
きる試薬によってあらかじめブロックしておいても良
い。

【００２５】本発明の化合物の対象とする疾患は、炎症
性疾患、疼痛性疾患ないし骨代謝疾患である。例えば、
（慢性）関節リウマチ、リウマチ様多発関節炎、変形性
関節症、肩甲関節周囲炎、頸肩腕症候群、椎間板障害、
腰痛症、腱・腱鞘炎、骨関節炎、五十肩、結合織炎、筋
肉痛、神経痛、痛風、手術後・外傷後の炎症・腫脹など
（抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗関節炎薬、鎮痛薬および
解熱薬）または骨粗鬆症、ページェット病、ベヒチレフ
病、高カルシウム血症、異所性骨化など（代謝性骨疾患
薬）の治療・予防活性の優れた薬剤の提供にある。

【００２６】本発明になる新規メチレンジホスホン酸誘
導体を、先に述べた本発明の用途に用いる場合、そのま
まもしくは自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形
剤などと混合した医薬組成物として使用に供される。投
与は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などの経
口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤などの非経
口投与のいずれであってもよい。投与量は、投与対象、
投与ルート、症状などによって異なるが、約０．１ｍｇ
〜５ｇ程度、好ましくは１ｍｇ〜２ｇ程度であり、これ
を１日１〜数回に分けて、または１回／１日〜７日の割
合で、経口または非経口投与する。

【００２７】

【実施例】次の実施例は本発明を説明するために挙げる
ものであって、本発明を制限するものではない。

【００２８】実施例１ ２−［３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］
エテン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル

【化１６】 アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン５５ｍｌを
０℃に冷却し、これに四塩化チタン２０．４９ｇ（１０
８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１
５分かけて徐々に滴下した。得られた混合物にメチレン
ジホスホン酸テトラエチル１５．５７ｇ（５４ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液、およ
び３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒ
ド１０．９２ｇ（５４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）溶液を加え１０分間撹拌したのち、Ｎ
−メチルモルホリン２１．８５ｇ（２１６ｍｍｏｌ）の
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を内温が５℃
を超えないように３０分かけて徐々に滴下した。得られ
た混合物を３０分撹拌したのち室温まで昇温し、５時間
撹拌した。次に、この混合物を氷水中に投入し、酢酸エ
チル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 エタノール：酢酸エチル＝５：９５）で精
製したのち、酢酸エチル−ジエチルエーテルを溶媒とし
て再結晶し、表題化合物１８．３７ｇを黄色結晶として
得た。収率７２％。

【００２９】ｍ．ｐ．１１５．５〜１１６．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ Ｃｌ）［ｐｐｍ］ １．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） １．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） ３．３０〜４．５０（ｍ、８Ｈ） ４．０４（ｓ、３Ｈ） ６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ） ７．３０〜７．６５（ｍ、２Ｈ） ７．７０〜７．９５（ｍ、１Ｈ） ８．１０〜８．３５（ｍ、１Ｈ） ８．２０（ｓ、１Ｈ） ８．３５（ｄｄ、Ｊ＝２４、４６Ｈｚ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３１９０、２９９０、１５５３、１３６３、１２４７、
１２２６、１０３６、９９６ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₈ Ｐ₂ として） 計算値（％）： Ｃ ５３．３９ Ｈ ６．４１ 測定値（％）： Ｃ ５３．３３ Ｈ ６．５０

【００３０】実施例２ ２−［３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］
エテン−１，１−ジホスホン酸

【化１７】 実施例１で得られた２−［３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−１−ナフチル］エテン−１，１−ジホスホン酸テト
ラエチル９．４５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）溶液に、室温で臭化トリメチルシラン
２７．５６ｇ（１８０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま室
温で７２時間撹拌した。減圧下溶媒および過剰の臭化ト
リメチルシランを留去したのち、得られた残渣を水：メ
タノール＝５：９５の混合液に溶解し、３０分間加熱・
還流して再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をア
セトン−塩化メチレンを溶媒として結晶化させ、得られ
た結晶を再度同じ溶媒系から再結晶して、表題化合物
４．９７ｇを黄色結晶として得た。収率６９％。

【００３１】ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃（ｄｅｃ．）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］ ４．０１（ｓ，３Ｈ） ７．３７〜７．５２（ｍ、２Ｈ） ７．８５〜７．９３（ｍ、１Ｈ） ８．１２（ｓ、１Ｈ） ８．１５〜８．２３（ｍ、１Ｈ） ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝２８、４６Ｈｚ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３４５０、１６０３、１５７４、１３６３、１１２５、
１０５８、１００９ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｏ₈ Ｐ₂ として） 計算値（％）： Ｃ ４３．３５ Ｈ ３．９３ 測定値（％）： Ｃ ４３．２０ Ｈ ３．８２

【００３２】実施例３ ２−［３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］
エタン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル

【化１８】 アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた２−［３−メト
キシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテン−１，１
−ジホスホン酸テトラエチル８．５０ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム２．７２ｇ（７２ｍｍｏｌ）を
徐々に加えた。得られた混合物を５０℃に昇温し、３０
分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化
アンモニウム水溶液を水素の発生が止むまで加えて反応
を停止し、１規定塩酸で中和したのち酢酸エチル（３×
１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エ
タノール：酢酸エチル＝５：９５）で精製し、表題化合
物８．２８ｇを淡黄色油状物として得た。収率９８％。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ Ｃｌ）［ｐｐｍ］ １．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） １．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） ２．８７（ｔｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１Ｈ） ３．７０〜４．５０（ｍ、８Ｈ） ３．７１（ｄｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ） ３．９５（ｓ、３Ｈ） ６．６０（ｓ、１Ｈ） ７．３０〜７．５７（ｍ、２Ｈ） ７．３５（ｓ、１Ｈ） ７．９５〜８．０５（ｍ、１Ｈ） ８．０５〜８．１５（ｍ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３２４８、２９８６、１６３０、１６０３、１５８６、
１４７９、１３６７、１２４９、１０２５、９７５ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₈ Ｐ₂ として） 計算値（％）： Ｃ ５３．１７ Ｈ ６．８１ 測定値（％）： Ｃ ５３．２３ Ｈ ６．９６

【００３４】実施例４ ２−［３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］
エタン−１，１−ジホスホン酸

【化１９】 実施例２と同様の方法により、実施例３で得られた２−
［３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エタ
ン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル７．１２ｇ（１
５ｍｍｏｌ）を臭化トリメチルシランで処理し、そのの
ち加水分解することにより、表題化合物３．６４ｇを淡
黄色結晶として得た、収率６７％。

【００３５】ｍ．ｐ．２３１〜２３２℃（ｄｅｃ．）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］ ２．６８（ｔｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１Ｈ） ３．６５（ｄｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ） ３．９６（ｓ、３Ｈ） ７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ） ７．４２（ｓ、１Ｈ） ８．０４〜８．１１（ｍ、１Ｈ） ８．１１〜８．１８（ｍ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３３２４、２９０６、１６３８、１４７５、１４０２、
１２７８、１１７６、１０３３ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₈ Ｐ₂ として） 計算値（％）： Ｃ ４３．１１ Ｈ ４．４６ 測定値（％）： Ｃ ４３．０２ Ｈ ４．４５

【００３６】実施例５ ２−［３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル］エテン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル

【化２０】 実施例１と同様の方法により、メチレンジホスホン酸テ
トラエチル１４．４２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および３−メ
チルチオ−４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド１
０．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）から表題化合物１８．３２
ｇを黄色結晶として得た。収率７５％。

【００３７】ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ Ｃｌ）［ｐｐｍ］ １．０３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） １．４５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） ２．４３（ｓ、３Ｈ） ３．７０〜４．５０（ｍ、８Ｈ） ７．５０（ｓ、１Ｈ） ７．５０〜７．７０（ｍ、２Ｈ） ７．７０〜７．９０（ｍ、１Ｈ） ８．１４（ｓ、１Ｈ） ８．２０〜８．４５（ｍ、１Ｈ） ８．８０（ｄｄ、Ｊ＝２８、４６Ｈｚ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ２９９０、１５６８、１３９６、１３１３、１２５１、
１２１２、１０４６、９８２ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ５１．６４ Ｈ ６．２０ 測定値（％）： Ｃ ５１．５５ Ｈ ６．３３

【００３８】実施例６ ２−［３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル］エタン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル

【化２１】 実施例３と同様の方法により、２−［３−メチルチオ−
４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテン−１，１−ジホ
スホン酸テトラエチル８．７９ｇ（１８ｍｍｏｌ）を水
素化ホウ素ナトリウム２．７２ｇ（７２ｍｍｏｌ）を用
いて還元することにより、表題化合物８．７３ｇを淡黄
色油状物として得た。収率９９％。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ Ｃｌ）［ｐｐｍ］ １．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） １．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ） ２．３７（ｓ、３Ｈ） ２．８２（ｔｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１Ｈ） ３．６５（ｄｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ） ３．８０〜４．３５（ｍ、８Ｈ） ７．２３（ｓ、１Ｈ） ７．３５〜７．７０（ｍ、２Ｈ） ７．５５（ｓ、１Ｈ） ７．９３〜８．１８（ｍ、１Ｈ） ８．１８〜８．４２（ｍ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３２１６、２９８６、２９２８、１５７２、１４５０、
１３８８、１２４９、１０１９、９７５ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ５１．４２ Ｈ ６．６０ 測定値（％）： Ｃ ５１．６６ Ｈ ６．７３

【００４０】実施例７ ２−［３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル］エタン−１，１−ジホスホン酸

【化２２】 実施例２と同様の方法により、２−［３−メチルチオ−
４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エタン−１，１−ジホ
スホン酸テトラエチル７．３６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を臭
化トリメチルシランで処理し、そののち加水分解するこ
とにより、表題化合物４．０３ｇを淡黄色結晶として得
た、収率７１％。

【００４１】ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃（ｄｅｃ．）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］ ２．３９（ｓ、３Ｈ） ２．６８（ｔｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１Ｈ） ３．６３（ｄｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ） ７．３５〜７．７０（ｍ、２Ｈ） ７．５７（ｓ、１Ｈ） ８．００〜８．４０（ｍ、２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］ ３３８６、１５７８、１３９２、１２７６、１２１０、
１１６２、１０７９、１０１３ ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ４１．２８ Ｈ ４．２７ 測定値（％）： Ｃ ４１．３３ Ｈ ４．３８

【００４２】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた抗炎症作用、
抗リウマチ作用、骨吸収抑制作用、リウマチ、関節炎、
骨粗鬆症などによる骨代謝異常を改善する作用を有する
ので、抗炎症薬、抗リウマチ薬、その他の骨代謝疾患
薬、鎮痛薬として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｅ 9155−4Ｈ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるメチレンジホス
   ホン酸誘導体。 【化１】 〔式中、Ｘ、Ｙはナフチル基上の置換基を表わし、ハロ
   ゲン、ニトロ基、ニトリル基、アルキル基、アルコキシ
   基、トリフルオロメチル基、 【化２】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は互いに独立して、水素、
   アルキル基を意味し、または、Ｚ¹ とＺ² で炭素からな
   る環またはヘテロ原子を含む炭素からなる環を形成して
   もよい）、 【化３】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は上記と同じであり、Ｚ³
   は酸素または硫黄を意味する）、チオール基、水酸基、
   アルキルチオ基、アリールチオ基、アシルオキシ基、ア
   シルアミノ基、アシルチオ基、アシル基、アルケニル
   基、アリール基、シクロアルキル基、ＣＯＯＨ基、また
   はＣＯＯアルキル基を意味し、ｍは０〜３の整数、ｎは
   ０〜４の整数を表わし、ｍ個のＸとｎ個のＹは、それぞ
   れ同一または異なってもよい、…は二重結合または単結
   合を表す、Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −（ＣＨ＝ＣＨ）_b −
   （ＣＨ₂ ）_c −（ａは０〜１０の整数、ｂは０〜２の整
   数、ｃは１〜１０の整数である）または−（ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ）_d −ＣＨ＝（ｄは０〜２の整数であり、この場合Ｂ
   は存在しない）を表し、Ｂは水素、アルキル基、アミノ
   基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシ
   ルアミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアシルオキシ
   基を意味する、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、水素、
   炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキル基または薬
   理的に許容できる陽イオンであり、同一または異なって
   もよい。〕
2. 【請求項２】 ナフチル基が、１−ナフチル基または２
   −ナフチル基である請求の範囲第１項記載のメチレンジ
   ホスホン酸誘導体。
3. 【請求項３】 塩基の存在下において、式（III) 【化４】 （ただし、Ｈａｌはハロゲンを意味し、Ｘ、Ｙ、ａ、
   ｂ、ｃ、ｍおよびｎは上記と同じ）の化合物または式
   （IV） 【化５】 （ただし、Ｘ、Ｙ、ｄ、ｍおよびｎは上記と同じ）の化
   合物を、一般式（II）のジホスホネート化合物 【化６】 〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアル
   キル基であり、同一でも異なってもよい〕と反応させ、
   式（Ｉ）のメチレンジホスホン酸誘導体を得ることを特
   徴とする請求の範囲第１項記載のメチレンジホスホン酸
   誘導体の製造方法。