JPH06211655A - 乗物酔いおよび嘔吐症の処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 - Google Patents

乗物酔いおよび嘔吐症の処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類

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JPH06211655A
JPH06211655A JP5242612A JP24261293A JPH06211655A JP H06211655 A JPH06211655 A JP H06211655A JP 5242612 A JP5242612 A JP 5242612A JP 24261293 A JP24261293 A JP 24261293A JP H06211655 A JPH06211655 A JP H06211655A
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indole
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tetrahydrobenz
alkyl
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Richard N Booher
リチャード・ノーラン・ブーハー
Michael E Flaugh
マイケル・エドワード・フロー
David Ernest Lawhorn
デイビッド・アーネスト・ローホーン
Jr Charles J Paget
チャールズ・ジョンソン・パジェット・ジュニア
John M Schaus
ジョン・メナート・シャウス
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 嘔吐症および乗物酔いの処置 【構成】 一般式（１）の６−ヘテロ環基−４−アミノ
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ールまたはその医薬的に許容し得る塩を活性成分として
含む嘔吐症および乗物酔いの処置用医薬製剤。この発明
の方法に用いる化合物の一部は新規である。 〔式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、シクロプロピル
メチル、ベンジル、ホルミルアセチル等；Ｒ２は水素、
メチル、シクロプロピルメチル等；Ｒ３は水素、メチ
ル、アミノ閉鎖基；Ｈｅｔはテトラゾリル基；５〜６員
の芳香族ヘテロ環基；である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は嘔吐症および乗物酔いを
処置する方法およびそのために適する医薬的製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Ｆｌａｕｇｈは米国特許第４５７６９５
９号（１９８６年発行）に一連の６−置換−４−ジアル
キルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールを中枢性セロトニン作働薬として開示し
た。Ｌｅａｎｄｅｒは米国特許第４７４５１２６号（１
９８８年発行）で４−置換−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミド誘
導体を用いるヒトの不安を処置する方法を開示した。欧
州特許出願第３９９９８２号はある種のヘテロ環基置換
アミノテトラリンを開示した。これらの化合物はセロト
ニンの作働薬、部分的作働薬または拮抗剤であると開示
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記のような科学の進
歩にも関わらず、ヒトも動物も多くの哺乳類は、嘔吐症
および乗物酔いに苦しんでいる。それ故、これらの病気
の処置のために用い得るより安全で、選択的な薬剤への
必要性は継続している。ここに、本発明の目的は嘔吐症
と乗物酔いを処置する新方法に関する。さらに、本発明
は前記方法で用いるに適する新製剤ならびにこの方法に
用い得る新化合物に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はかかる処置を必
要とする哺乳類に式１
【化３】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−
ＣＯ−Ｒ4または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であ
り、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメ
チルまたはＣ3〜Ｃ4アルケニルであり、Ｒ3は水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルまたはアミノ閉鎖基であり、ｎは１〜４
であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロ
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、
Ｒ5とＲ6は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜
Ｃ8シクロアルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方が
シクロアルキルである時は、他方は水素であるものと
し、ＨＥＴはテトラゾリル環基、置換テトラゾリル環基
であるか、または硫黄、酸素または窒素からなる群から
選ばれた同一または相異なるヘテロ原子１〜３個を持つ
芳香族の５−または６−員環のヘテロ環基であるが、但
し６員環ヘテロ環基は炭素と窒素のみを持ち、さらに５
員環基は酸素は１個、硫黄は１個より多くを持ち得ず、
酸素と硫黄の両方も持ち得ないものとする］で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効用量を投
与することからなる哺乳類の嘔吐症または乗物酔いを処
置する方法に関する。
【０００５】式１で示される化合物は今迄に嘔吐症また
は乗物酔いの処置には使用されたことがない。それ故、
本発明の別の態様は式１で示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る担体、希釈剤
または賦形剤の１個またはそれ以上と組合せて含む嘔吐
症または乗物酔いの処置のために適切な医薬的製剤であ
る。
【０００６】式１で示される化合物の一部、すなわち、
ＨＥＴがテトラゾリル環基または置換テトラゾリル環基
であり、Ｒ1、Ｒ2とＲ3が式１での定義と同意義である
ものは新規である。故に、本発明のもう一つの態様はこ
の新化合物、その製造法および使用法に関する。
【０００７】本文中で用いる用語「アルキル」は直線ま
たは分枝鎖のアルキル鎖を示し、指定数の炭素原子を持
つ。例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチルとｔ−ブチルである。「Ｃ1〜Ｃ8
アルキル」基はＣ1〜Ｃ4アルキルで示したものならびに
ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３
−エチルペンチル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメ
チルペンチル、ｎ−オクチル、３−プロピルペンチル、
６−メチルヘプチルなどを含む。
【０００８】用語「Ｃ3〜Ｃ4アルケニル」は−ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ＝ＣＨ2などのようなオレフィン性不飽和アルキル
基を示す。用語「アリール」は炭素原子６個から１０個
を持つ芳香族炭素環構造を意味する。この環構造の例は
フェニル、ナフチルなどである。用語「シクロアルキ
ル」は指定数の炭素原子を環内に持つ脂肪族炭素環構造
を意味する。例えば、用語「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【０００９】用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）」は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に結合したアリール構造を意味す
る。この基の例はベンジル、フェニルエチル、α−メチ
ルベンジル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、４−フェニルブチルなどであ
る。同様に、用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）」は
Ｃ1〜Ｃ3アルキルに結合した芳香族炭素環構造を意味す
る。このＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）およびアリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）
基は１個または２個の基で置換されることができる。典
型的なアリールおよび／またはアルキルの置換基はＣ1
〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3チオア
ルキル、ニトロなどである。さらに、アリール、アリー
ル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）とアリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）基はＣ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメチル基
で置換されることもできる。
【００１０】前記において、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」
はメチル、エチル、ｎ−プロピルとイソプロピルのどれ
かを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」はメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシとイソプロポキシのどれ
かを意味する。用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロ
モとヨードのどれかを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ3チオア
ルキル」はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
とイソプロピルチオのどれかを意味する。
【００１１】置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルの例はメトキシメチ
ル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−ブ
ロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３−
ヒドロキシペンチル、メチルチオメチルなどである。置
換アリ−ルの例はｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨ−ドフェ
ニル、ｐ−トルイル、ｏ−ヒドロキシフェニル、β−
（４−ヒドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチルチオ）フェ
ニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−
４−メトキシフェニル、α−（５−クロロ）ナフチルな
どである。置換アリ−ル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）の例はｐ
−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−（メチ
ルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４’−トリフル
オロメチルフェニル）プロピル、ｏ−ヨードベンジル、
ｐ−メチルベンジルなどである。
【００１２】用語「アミノ閉鎖基」は、ここでは合成有
機化学でしばしば用いられる通りに用いており、分子の
他の官能基での反応にアミノ基が関与するのを防ぐが、
所望の時にアミンから除去できる基を示す。この基につ
いては、ここに全文を参考として引用する文献である
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅがＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏ
ｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙ
ｏｒｋ、１９８１年の第７章で、またＪ．Ｗ．Ｂａｒｔ
ｏｎがＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏ
ｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍｃ
Ｏｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏ
ｒｋ、１９７３年の第２章で論じいる。この基の例には
ベンジルおよび３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニト
ロベンジルとトリフェニルメチルのような置換ベンジル
を、Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェ
ニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビ
ニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニロベンジルと２，４−ジクロロベンジルのよ
うな基である式−ＣＯＯＲで示される基を、ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルとｐ
−メトキシベンゾイルのようなアシル基および置換アシ
ル基を、また、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェ
ニルエチルとｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル
のような他の基を含む。好適なアミノ閉鎖基は、ベンジ
ル（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、アシル［−ＣＯ−Ｒ］またはＲ
がＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロメチルまたは２−ハロ置換−
（Ｃ2〜Ｃ4アルコキシ）であるＳｉＲ3である。
【００１３】用語「芳香族５−または６−員環ヘテロ環
基」は窒素、酸素または硫黄であることができるヘテロ
原子１〜３個を含む環基を示す。５員ヘテロ環基は炭素
と窒素原子および酸素を１個までまたは硫黄を１個まで
を含むことができるが双方１個ずつを含むことはできな
い。酸素も硫黄も含まない５員環では窒素１個は水素、
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）フェニル基で置換されることができる。６員環ヘテ
ロ環基は炭素と窒素原子のみを含むことができる。この
５−または６−員環基は環の炭素原子１個か２個に独立
にＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ＮＨ2、ＣＮまたはフェ
ニルで置換され得る。ヘテロ環基の隣接炭素は−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−橋と結合してヘテロ環上にベンゾ縮
合環を形成しうる。
【００１４】この芳香族５員または６員環ヘテロ環基は
置換されていても非置換でもよく、フラン、チオフェ
ン、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、イ
ソチアゾ−ル、オキサジアゾ−ル、チアジアゾ−ル、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ−
ル、ピラゾ−ル、イミダゾ−ルとトリアゾ−ルも含む。
ヘテロ環基は、例えば、２−または３−フランのように
ヘテロ環におけるどの炭素によってもベンゼン環と結合
できる。用語「置換テトラゾリル環基」はＣ1〜Ｃ3アル
キルまたはフェニル置換基をその環系の２−位窒素原子
に持つテトラゾリル環系を示す。
【００１５】本文では、下記用語は図示した構造を示
し、また構造異性体すべてを含む。
【化４】
【化５】
【００１６】本文に記載の全化合物は本発明が提供する
嘔吐症と乗物酔いの処置法に有用と信じられるが、その
化合物の一部は当該使用のために好適である。好ましく
は、Ｒ1とＲ2は共にＣ1〜Ｃ4アルキル、殊にｎ−プロピ
ルであり、Ｒ3は水素であり、ＨＥＴは下記イソオキサ
ゾ−ル、オキサゾ−ル、ピラゾ−ル、ピリジン、チアゾ
−ル、フラン、チオフェンまたはオキサジアゾ−ルのう
ちの一つである。本発明の他の好適な面は以下に詳記す
る。
【化６】
【００１７】本発明の化合物と本発明の方法に用いる化
合物はキラル中心少なくとも１個を持つので、立体異性
体少なくとも２個が存在できる。キラル中心は式１の４
位に存在する。置換基がキラル中心を含むなら、別の立
体異性体が存在できる。ラセミ混合物ならびに式１の実
質的に純粋な立体異性体も本発明の範囲内に含むものと
する。用語「実質的に純粋」で少なくとも約９０モル
％、好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましく
は少なくとも９８モル％の所望の立体異性体が他の可能
な立体異性体に比較して存在することを意味する。式１
の殊に好適な立体異性体では４位のキラル中心の配位は
Ｒである。
【００１８】ここでは、用語「Ｒ」と「Ｓ」は特定のキ
ラル中心の配位を示すために有機化学で普通に用いるの
と同様に用いる。用語「Ｒ」は「右」を示し、キラル中
心の配位が最低優先基に向かう結合に沿って観察した
時、各基の優先性の順に（最高から第二最低へ向かい）
時計回りであることを示す。用語「Ｓ」または「左」は
キラル中心の配位が最低優先基に向かう結合に沿って観
察した時、各基の優先性の順に（最高から第二最低へ向
かい）反時計回りであることを示す。各基の優先性はそ
の原子番号（最も重い同位元素を第一にする）に基づ
く。優先性の部分的な表と立体化学の議論は、ここに参
考のために引用する書籍「Ｔｈｅ・Ｖｏｃａｂｕｌａｒ
ｙ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｏ
ｒｃｈｉｎなど、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏ
ｎｓ社出版、１２６頁に記載されている。
【００１９】前記の通り、本発明は式１で示される化合
物の医薬的に許容し得る塩を含む。式１で示される化合
物はアミンであり、塩基性であるから、多数の無機およ
び有機酸と反応し、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような酸を用いて医薬
的に許容し得る塩を、ならびに脂肪族モノまたはジカル
ボン酸、アミノ酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂
肪族および芳香族スルホン酸のような無毒性有機酸から
誘導される塩を、形成する。この医薬的に許容し得る塩
は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メ
タ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオ−ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、馬尿酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコ−ル酸塩、マレイン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩
およびメシル酸塩を含む。
【００２０】本文記載の嘔吐症と乗物酔いの処置法に用
いる好適な式１で示される化合物はＲ３が水素であり、
Ｒ1とＲ2がともにｎ−プロピルかメチルであり、ＨＥＴ
が３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−
オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリ
ル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリルまたは４−
イミダゾリルである化合物を含む。この化合物は４位の
両立体異性体、すなわち４−Ｒと４−Ｓのラセミ混合物
ならびに４位の配位がＲまたはＳである実質的に純粋な
各立体異性体を含む。４Ｓ立体化学を持つ化合物は殊に
好適である。
【００２１】反応式Ｉに描いた通り、本発明の方法で用
いる化合物ならびに本発明の化合物は構造２で示される
４−アミノ−６−金属基置換−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インド−ルと構造４で示されるヘテロ環化合物とを
反応させて製造できる。構造２で、Ｍはリチウム、マグ
ネシウム、亜鉛、錫、水銀、ボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）な
どのような金属基を示し、Ｚはアミノ閉鎖基である。金
属基が多価である時には通常、例えばマグネシウムには
ハロ（グリニヤー試薬）および錫にはアルキル基（トリ
アルキル錫）など、他の基と結合している。構造４で示
されるヘテロ環基はクロロ、ブロモまたはトリフルオロ
メチルスルホノオキシ基のような脱離基「Ｌ」を含み、
これはメタロインド−ルによって置換される。このヘテ
ロ環基は前記のような置換基を持ち得る。また、６−金
属基置換−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インド−ル３も同様に構造４で示されるヘ
テロ環化合物とを反応すれば６−ヘテロアリール−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンド−ル５を得、これを酸化し、閉鎖基Ｚを交換または
除去すれば化合物１を得ることができる。
【化７】
【００２２】金属置換インドール２または金属置換イン
ドリン３とヘテロ環４との反応はＰｄ［Ｐ（Ｃ
6Ｈ5）3］4、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］2Ｃ
ｌ2、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、ＮｉＣｌ2［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］
2などのようなパラジウムまたはニッケル触媒の存在下
に行う。ここに「ａｃａｃ」はアセチルアセトンを示
し、「Ｃ6Ｈ5」はフェニルを示す。有機金属試薬２また
は３はそのような製造に当業界で通常用いる方法で製造
される。例えば、リチウムまたはマグネシウム試薬は適
当な６−クロロ−、６−ブロモ−または６−ヨ−ド−置
換−テトラヒドロ−または−ヘキサヒドロ−ベンズイン
ド−ルを有機リチウム試薬またはマグネシウム金属とエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で接触
させれば製造できる。亜鉛、錫、水銀またはボロン酸
（−ＢＯ2Ｈ2）のような他の有機金属誘導体も使える。
亜鉛、錫および水銀試薬はリチウム化したベンズインド
−ルと塩化亜鉛、クロロトリアルキルスタナンまたは塩
化水銀のような亜鉛、錫または水銀誘導体との反応で製
造できる。ボロン酸誘導体はリチウム試薬とホウ酸トリ
メチルとを反応させ、次に得られたボロン酸エステルを
加水分解して製造することができる。酢酸水銀はヘキサ
ヒドロベンズインド−ルと直接接触させて水銀化誘導体
を得ることができる。
【００２３】ベンズインド−ルの１−窒素は、好ましく
はトリフェニルメチル（トリチル）、ベンジルまたは、
テトラヒドロインドールのみについてはトリイソプロピ
ルシリル、のような基で保護する。この保護基は構造２
および３にＺで示す。この保護基を縮合反応を行った後
に除去して１−ヒドロベンズインド−ル化合物を得るこ
とができる。
【００２４】式１で示される化合物の別途合成法にはヘ
テロ環化合物から製造した有機金属試薬と６−ブロモ−
または６−ヨード−４−アミノベンズインド−ルとの接
触を含む。この反応は反応式Ｉで用いたような触媒の存
在下に行う。このヘテロ環の有機金属誘導体における金
属はリチウム、マグネシウム（グリニヤー試薬）、亜
鉛、錫、水銀またはボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）であり得
る。この有機金属化合物はベンズインド−ルについて記
したような標準法によって製造できる。あるいは、リチ
ウム化されたヘテロ環はヘテロ環をアルキルリチウムま
たはリチウムジアルキルアミドのような強塩基と処理し
ても製造できる。
【００２５】特段の記載がない限り、以下の製法でＲa
とＲa’は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、
ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）、ＮＨ2、ＣＮまたはフェニルでありうる。Ｒbは水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ3アル
キル）フェニルでありうる。Ｒcは水素またはＣ1〜Ｃ3
アルキルでありうる。ＲdはＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）、Ｏ（フェニル）、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニ
ル）、ハロ、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｓ（フェニ
ル）、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル）、ＮＨ2、ＮＨ
（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、Ｏ
ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯＣＯ（フェニル）、ＯＣ
Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル）などでありうる。
【００２６】別途合成法で６位に５員環ヘテロ環基を持
つ式１で示される化合物はＲ1とＲ2が前記と同意義であ
り、Ｂがアミノ保護基または水素である構造８
【化８】 で示される型の化合物とＴ、ＵおよびＶが下記表の
（ａ）から（ｉ）までから選ばれる+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-で示さ
れる型の１，３−双極子との付加環化によって製造でき
る。
【表１】
【００２７】この表でＲaとＲa’はＯＨまたはＮＨ2で
はなく、Ｎは窒素を示し、Ｏは酸素を示す。この付加環
化反応は構造１０で示され、Ｒ1とＲ2が前記と同意義で
あり、Ｂがアミノ保護基または水素である生成物を与え
る。
【化９】 構造８および１０の１−窒素は標準的保護基、好ましく
は（Ｃ2Ｈ5）2Ｎ−ＣＯ−、トリイソプロピルシリルま
たはベンゼンスルホニルを用いて保護できる。
【００２８】あるいは構造８で示される６−アルキン置
換インド−ルと+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-の型であって、Ｔ、Ｕおよ
びＶが下記表の（ｊ）と（ｋ）から選ばれるものである
双極子とを反応させても製造できる。
【表２】
【００２９】この表でＲaはＯＨまたはＮＨ2ではなく、
Ｎは窒素を示す。この反応は構造１２
【化１０】 ［ここに、Ｒ1、Ｒ2、ＲaおよびＢは前記と同意義であ
る］で示される生成物を与える。
【００３０】本発明の方法に用いる化合物の一部を製造
する別途工法を以下の反応式２から１９に示す。殊に反
応式１９は、本発明の新規テトラゾリルまたは置換テト
ラゾリル化合物の製法を開示する。以下の反応式中、
「Ａｒ」は指定した置換基を６位に持つ１，３，４，５
−テトラヒドロ体または１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロ体であるベンズ［ｃｄ］インド−ルを示す。
「Ｍｅ」はメチルであり、「Ｅｔ」はエチルであり、
「ＮＢＳ」はＮ−ブロモサクシンイミドを示し、Ｒa、
Ｒb、Ｒc、Ｒdは前記と同意義であり、「ＭｓＣｌ」は
塩化メタンスルホニルを示し、「Δ」は加熱を示し、
「φ」と「Ｐｈ」は各々フェニルを示し、「ＤＭＦ」は
ジメチルホルムアミドを示し、「ＴＭＳ」はトリメチル
シリルを示し、「［Ｏ］」は酸化剤を示し、「Ｌａｗｅ
ｓｓｏｎ’ｓ試薬」はｐ−メトキシフェニルチオノホス
フィン・スルフィド・二量体であり、「Ａｃ」はアセチ
ルを示し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロサクシンイミドを示
し、「ＤＣＣ」はジシクロヘキシルカルボジイミドを示
し、「ＤＭＳ」は硫化ジメチルを示し、「Ｉｍ」は１−
イミダゾリルを示し、「［Ｈ］」は還元剤を示す。前述
の通り、ベンズ［ｃｄ］インド−ルの１位窒素は通常ア
ミノ閉鎖基で保護する。「Ａｒ」がテトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インド−ルである時、好ましくは１−閉鎖基は
トリイソプロピルシリルである。「Ａｒ」がヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インド−ルである時、好適な１−閉鎖
基はトリフェニルメチルである。記載する反応式中、好
ましくはＡｒはヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド−ル
であって、得られる６−ヘテロアリール置換ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インド−ルは酸化して対応するテトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インド−ル生成物とする。
【化１１】 ＊Ａｒがテトラヒドロ体で、１−窒素がトリイソプロピ
ルシリルで閉鎖してある時、直接の臭素化を使うことが
できる。
【化１２】 ＊ＲdがＯＨの時、ＡｒＣＯＲd基質はあらかじめＤＣＣ
またはジイミダゾリルカルボニルとの接触で活性化して
おくのが好ましい。
【化１３】 ＊Ａｒがテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド−ルである
時、１−窒素をトリイソプロピルシリルで閉鎖する。
【化１４】 ＊Ａｒがテトラヒドロ体で、１−窒素がトリイソプロピ
ルシリルで閉鎖してある時、直接の臭素化を使うことが
できる。
【化１５】 ＊例えば、ＤＣＣまたはＩｍ2ＣＯ。
【化１６】 ＊ＲdがＯＨである時、縮合剤、例えばＤＣＣまたはＩ
ｍ2ＣＯを用いるのが好ましい。
【化１７】
【化１８】 ＊Ａｒがテトラヒドロ体で、１−窒素がトリイソプロピ
ルシリルで閉鎖してある時、直接の臭素化を使うことが
できる。
【化１９】
【化２０】 ＊好ましくは、１−窒素をトリイソプロピルシリルで閉
鎖する。
【化２１】
【化２２】 ［Ｏ］＊たとえばＳＯＣｌ2またはＳＣｌ2またはＳ2Ｃ
ｌ2またはＳＯ2Ｃｌ2。
【化２３】
【化２４】 ＊好ましくは、１−窒素をトリイソプロピルシリルで閉
鎖する。
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】 ［ここに、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはフェニル
である］
【００３１】反応式２０は反応式１の出発物質の製法を
示す。
【化２９】
【００３２】反応式２０で、式１６で示されるエポキシ
ドは当該技術分野で公知であるか公知の化合物から通常
の試薬と技術を用いて製造できる。例えば、Ｆｌａｕｇ
ｈなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１７４６頁
（１９８８年）、Ｎｉｃｈｏｌｓなど、Ｏｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ．ａｎｄ・Ｐｒｏｃ．，Ｉｎｔ．、９巻、２７７頁
（１９７７年）およびＬｅａｎｎａなど、Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔｔ．、３０巻、３０号、３９３５頁（１９８９年）は
構造１６で示される各種態様の化合物を製造する方法を
教示している。有機化学者は構造１６で示される立体異
性体が４個あることを理解するであろう。
【化３０】
【００３３】ここでは構造１６ａと１６ｂをまとめてエ
キソ異性体と呼ぶ。同様に構造１６ｃと１６ｄをエンド
異性体と呼ぶ。Ｌｅａｎｎａなどは前出文献に、所望に
従い実質的にエキソであるか、実質的にエンドである構
造１６で示されるエポキシドの製法を教示する。好適な
出発物質はＺがベンゾイルでＸが水素である構造１６で
示される化合物であり、最も好適な出発物質は実質的に
そのうちエキソ異性体の混合物である。
【００３４】構造１８で示されるアミノアルコールは、
構造１６で示されるエポキシドと式Ｒ10ＮＨ2で示され
るアミンとの反応で形成される。このアミンは容易に入
手できる。エポキシド環の開裂はアミノ基を５位および
ヒドロキシル基を４位と実質的に位置特異的に進行す
る。この反応も各々構造１６ａ〜ｄで示される立体異性
体から構造１８ａ〜ｄで示される立体異性体が形成する
点で立体特異的である。
【化３１】
【００３５】構造１８で示されるアミノアルコール、従
って後続中間体と反応式２０の生成物全ての立体選択的
合成はＲ10がキラル中心少なくとも１個を含む式Ｒ10Ｎ
Ｈ2で示されるアミンの実質的に純粋なエナンチオマー
を用いて行うことができる。得られるアミノアルコール
のジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィ−や結
晶化など多数の公知技術によって分離できる。適当な再
結晶溶媒はジエチルエーテル、ｎ−ブタノール、ヘキサ
ン−酢酸エチル混合物のようなものを含む。立体特異的
別途合成法の一つは反応式２０に式示したもので、構造
１８で示されるジアステレオマー全てを対応する構造２
０のジアステレオマーに変換した後に構造２０のジアス
テレオマーを分離する方法で、これを以下に詳記する。
立体選択的合成を望まないなら、構造１８で示されるア
ミノアルコールの分離は不要であり、アミンＲ10ＮＨ2
も光学活性である必要はない。
【００３６】構造１８で示される特別好適な化合物であ
る１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェニ
ルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのための殊に効率的な
立体選択的方法は構造１６で示される対応するエポキシ
ドの実質的エキソ異性体混合物または構造１６で示され
る対応するエポキシドの実質的エンド異性体混合物と１
−フェネチルアミンの実質的に純粋なエナンチオマーと
のｎ−ブタノール溶媒中での反応と、後続するアミノア
ルコールの異性体２種の中の１種の選択的結晶化を含
む。この反応の反応温度は約５０℃から約１５０℃、好
ましくは約８０℃から約１００℃である。反応終了を、
例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラ
フィーなどで見出した後に所期のアミノアルコールを約
−２０℃から約４０℃で結晶化する。好適な結晶化温度
は約０℃から約１５℃である。故に、この工法は立体異
性体の反応と分離が効率的に１段階で起きるという価値
ある寄与をする。エポキシド異性体であるエキソ体また
はエンド体および１−フェニルエチルアミンのエナンチ
オマーであるＲ体またはＳ体の正しい選択により、構造
１８で示される化合物の立体異性体の中でどれが反応混
合物から沈殿するかを決定できる。
【００３７】式１８で示されるようなアミノアルコール
から構造２０で示されるようなアチリジンの形成方法が
多数公知である。二例を挙げれば、アゾジカルボン酸ジ
エチルとトリフェニルホスフィンの使用（Ｏ．Ｍｉｔｓ
ｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年１月、１
頁）および臭素とトリフェニルホスフィンの使用（Ｊ．
Ｐ．ＦｒｅｅｍｅｒとＰ．Ｊ．Ｍｏｎｄｒｏｎ、Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、１９７４年１２月、８９４頁）である。
【００３８】前記方法についての殊に効率的な別法は構
造１８で示される化合物と３級アミンとの不活性溶媒中
での処理と後続する塩化メタンスルホニルの添加を含
む。構造２０で示されるアチリジンの立体異性体２０ａ
〜ｄは各々構造１８ａ〜ｄで示される立体異性体から置
換基Ｚ、Ｒ10またはＸ中のキラル中心の配位を保持しな
がら生成する。
【化３２】
【００３９】適当な三級アミンは式（Ｒ11）3Ｎで示さ
れる。ここにＲ11基は独立にＣ1〜Ｃ4アルキルである。
適当な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのような塩素化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル・ｔ−ブチ
ルエーテルのようなエーテルである。反応は約−３５℃
から約４５℃までの温度で実施できる。好適な態様で
は、アミノアルコールをトリエチルアミンと塩化メチレ
ン中で約−２０℃から約０℃で処理した後、反応混合物
を約１５℃から約３５℃に温めて反応を完結させる。要
すれば、構造２０で示されるアチリジン生成物を水性後
処理の後にアセトニトリルかイソプロパノールのような
適当な溶媒から結晶化できる。Ｚが少なくとも１個のキ
ラル中心を実質的に単一の立体配位で含む構造２０で示
されるアチリジンが立体異性体混合物として得られる
時、立体異性体はクロマトグラフィーや結晶化のような
方法で分離でき、構造２０で示されるアチリジンおよび
後続生成物の立体特異的合成をもたらす。
【００４０】アチリジン環は開環して構造２２で示され
る中間体二級アミンを形成できる。アチリジンの開環法
は多数公知であるが、しかし、アチリジンの開環で二級
アミンを形成するために使う方法が実質的に位置特異的
であることが重要であり、アチリジンが開環して５−ア
ミノ化合物ではなく、実質的に４−アミノ化合物を形成
しなければならない。その方法の一つはＹ．Ｓｕｇｉと
Ｓ．ＭｉｔｓｕｉがＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａ
ｐ．、４３巻、１４８９〜１４９６頁（１９７０年）に
教示した接触加水素分解である。適当な触媒は貴金属触
媒のような通常の水素化および加水素分解触媒であり、
好適な触媒はパラジウムである。適当な溶媒はヘキサン
とヘプタンのような炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、エチルベンゼンとｔ−ブチルベンゼンのような
芳香族炭化水素、メタノール、エタノールとイソプロパ
ノールのようなアルコール、および酢酸と上記アルコー
ルの混合物のような混合溶媒を含む。構造２２で示さ
れ、Ｚがベンゾイル、Ｘが水素でＲ10が１−フェニルエ
チルである化合物を製造するための好適な溶媒はテトラ
ヒドロフランと燐酸または酢酸との混合物である。水素
源は約１気圧またはそれ以上の加圧下に供給される元素
状水素雰囲気であるか、水素源はギ酸、ヒドラジンやシ
クロヘキセンのような接触移動的加水素分解反応で水素
供与体として使うのに適当な化合物であり得る。好適な
水素源は約１から約１０気圧で供給される水素ガス雰囲
気である。反応温度は約−２０℃から約８０℃でありう
る。Ｚがベンゾイル、Ｘが水素でＲ10が１−フェニルエ
チルであるアチリジンの加水素分解に好適な温度は約−
２０℃から約０℃である。
【００４１】構造２０で示される化合物の構造２２で示
される化合物への変換は構造２２の２ａ−または４−位
のキラル中心または置換基のどこかに存在しうるキラル
中心の立体化学的配位に影響することなく進行する。所
望ならば、構造２２で示される化合物は結晶化のような
常法によって単離できる。構造２２にある二級アミンは
有機化学分野で公知の多数の方法によって構造２４で示
される一級アミンに変換することもできるし、また、二
級アミン自身を単離することもできる。
【００４２】しかし、好適な方法は構造２２で示される
二級アミンを二級アミンを単離しないで構造２４で示さ
れる一級アミンに変換するものであり、構造２２で示さ
れる化合物が生成する加水素分解反応を中断せず、単に
継続するものである。故に、好適な溶媒と触媒は構造２
２で示される二級アミンを製造するためのものと同一で
ある。所望なら構造２０で示されるアチリジンの加水素
分解とは別の温度または別の圧力または別の温度と圧力
で構造２２で示される二級アミンの加水素分解を行って
もよい。Ｚがベンゾイルであり、Ｘが水素であり、Ｒ10
が１−フェニルエチルである構造２２で示される好適な
化合物の加水素分解に好適な温度と圧力は約５０℃から
約６０℃および約１から約２０気圧である。この条件
下、構造２２で示される化合物の構造２４で示される化
合物への加水素分解は４位にあるキラル中心の立体化学
的配位を妨害せずに進行する。
【００４３】構造２４で示される化合物の単離は結晶化
のような通常の方法で行う。所望ならば、構造２４で示
される化合物は、例えば再結晶によりさらに精製でき
る。もちろん当業者には理解できるが、本発明の態様の
あるものについて反応式２０の変更が望ましいか、また
は必要である。例えば、Ｘがハロである化合物を反応式
１９の加水素分解工程に付するのはハロゲンの望ましく
ない副反応が所期の炭素−窒素結合の加水素分解と競合
しうるので望ましくないこともある。一つの方策はハロ
ゲン化を加水素分解の後まで延期することである。他の
方策はハロゲンを元の位置に残せるような穏やかな還元
法を用いることである。ハロゲンが脱離基の役をする時
に用いる第三の方策はハロゲンの所期の置換を加水素分
解の前に行うことである。
【００４４】式１で示される化合物は立体異性体混合物
であるか実質的に純粋なエナンチオマーであるかに関わ
らず構造２４で示される化合物から公知の普通の試薬と
方法を用いて製造できる。本発明の化合物への好適な中
間体は６−ブロモ誘導体である。好ましくは、Ｚはベン
ゾイルのようなアミノ閉鎖基である。６位にブロモ置換
基を導入する好適な方法は酢酸ナトリウムで緩衝した氷
酢酸中の臭素との反応による。所望なら、Ｇｒｅｅｎ
ｅ、前出文献、およびＢａｒｔｏｎ、前出文献、に記載
されたような方法を用いてアミノ閉鎖基を４−アミノ置
換基に入れる。所望ならＭｏｒｒｉｓｏｎとＢｏｙｄ、
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、三版、２２章、
Ａｌｌｙｎ・ａｎｄ・Ｂａｃｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９
７３年に記載のように適当なハロゲン化物のアンモノリ
シスのような常法を用いてアルキル基を４−アミノ置換
基に入れて構造２６で示され、Ｒ1とＲ2が前記と同意義
である化合物を得る。所望なら、ベンゾイル基を常法に
より１位から除き他のアミノ保護基に置き換えることも
できる。Ｚで示されるベンゾイル基は構造２を形成する
ための金属化工程の前に構造２８にあるトリフェニルメ
チル基で置換するのが好ましい。アミノ保護基とアルキ
ル基は任意に臭素化の前または後に入れることができ
る。
【００４５】式１で示される化合物を製造に用いる４−
アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール出発物質はここに参考のために全文を引用するＦｌ
ａｕｇｈの米国特許第４５７６９５９号に記載された反
応式２に描かれたような別の工法によっても容易に製造
できる。構造２６の化合物は二酸化マンガンのような酸
化剤を用いてテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール２
８まで酸化することができる。Ｘがハロである化合物２
８は前記のように金属化して構造２の化合物を得ること
ができる。
【００４６】４，５−エポキシドを用いる反応式２０の
操作は式１で示される化合物の光学活性異性体製造のた
めに便利な方法を与える。この異性体はラセミ混合物の
分割によっても単離できる。この分割は光学分割剤の存
在、クロマトグラフ法、反復結晶化法などによっても実
施できる。殊に有用な光学分割剤はｄ−およびｌ−酒石
酸、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸などである。
【００４７】反応式２〜１９に記載した製法は置換また
は非置換ヘテロ芳香環化合物を与える。下記一般反応は
ヘテロ芳香環における置換基の導入、相互変換および除
去のための方策を示す。この変換を行うための他の方法
はＲｉｃｈａｒｄ・Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｔｒａｎｓｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ・Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、Ｎ
ｅｗ・Ｙｏｒｋ（１９８９年）に記載があり、ここに参
考文献として引用する。「ＨＥＴ」はテトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールのＣ−６位に結合するヘテロ芳香
環を示す。
【００４８】１．ハロゲン置換基（Ｘ）： ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−Ｘ ＰＯＸ3、ＰＸ3、ＳＯＸ
2、ＰＰｈ3・Ｘ2またはＰ（ＯＲ）3・Ｘ2、 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−Ｘ １）ＨＯＮＯ； ２）Ｃ
ｕＸまたはＫＩまたはＨＢＦ4、Δ ２．Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、すなわち［ＯＲ］ ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＯＲ ＲＯ−、ＣｕＩ、（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−ＯＲ 塩基、ＲＸ；またはＣ
Ｈ2Ｎ2
【００４９】３．ヒドロキシ置換基 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−ＯＨ １）ＨＯＮＯ；２）
Ｈ3Ｏ+、Δ ＨＥＴ−ＯＭｅ→ＨＥＴ−ＯＨ ４８％ＨＢｒ、Δ；
またはＢＢｒ３ ４．シアノ置換基 ＨＥＴ−ＮＨ２→ＨＥＴ−ＣＮ １）ＨＯＮＯ；２）
ＣｕＣＮ ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＣＮ ＣｕＣＮ、（ＤＭＦまた
はＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ；またはＣＮ-、Δ
【００５０】５．Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、すなわち
［ＳＲ］ ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−ＳＲ １）ＨＯＮＯ；２）
ＲＳＨ、塩基 ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＳＲ ＲＳ-、ＣｕＩ、（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ ６．アミノ置換基 ＨＥＴ−ＮＯ2→ＨＥＴ−ＮＨ2 Ｈ2、触媒（すなわ
ちＰｔまたはＰｄ）
【００５１】７．水素置換基 ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−Ｈ Ｈ2、触媒；またはＲ3Ｓｎ
Ｈ、２，２’−アゾビス（２−メチル）−プロピオニト
リル）、Δ ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−Ｈ １）５−クロロ−１−フ
ェニルテトラゾール、２）Ｈ2、触媒 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−Ｈ １）ＨＯＮＯ、２）Ｈ3
ＰＯ2 ＨＥＴ−ＣＨ2Ｐｈ→ＨＥＴ−Ｈ Ｈ2、触媒（すなわ
ちＰｄ）（これはベンジル基がヘテロ環窒素に結合して
いる時に用いる） ＨＥＴ−ＳＲ→ＨＥＴ−Ｈ ラネーニッケル
【００５２】６−アシル置換テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールは式１で示される化合物の一部、特に６
−イソオキサゾール−インドールと６−ピラゾール−イ
ンドールの製造用に好適な中間体である。この６−アシ
ル置換インドールは構造３０で示される６−ヨード置換
インドールを用いる反応式２１に描いたような数種の経
路で製造できる。ここにＲ1、Ｒ2とＺは前記と同意義で
ある。
【化３３】
【００５３】反応式２１に描いた好適な製造法では、ニ
トリル３２をグリニヤー試薬のような有機金属試薬と標
準的条件下に接触させて６−アシル誘導体３４とする。
この反応のためには、Ｚは好ましくはトリイソプロピル
シリルである。別法では、構造３６で示される６−アル
キン中間体を製造し、加水分解してアシル誘導体３８を
得る。この方法ではカルボニル基の隣にメチレン基がで
きる。この方法ではＺはベンゾイルのようなアミノ保護
基であってもよいが非保護１−窒素、すなわちＺが水素
であるものは好適である。構造３０で示される化合物を
パラジウム触媒Ｐｄ（Ｐｈ3）4［ここにＰｈはフェニル
である］および錫アルキン化合物Ｒ12−Ｃ≡Ｃ−Ｓｎ
（ＣＨ3）3と接触させる。ここにＲ12はＣ1〜Ｃ7アルキ
ル、置換Ｃ1〜Ｃ7アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）またはＣ3〜
Ｃ7シクロアルキルである。この反応は通常トルエンの
ような溶媒中、例えば約１００℃のような加温下に行
う。典型的には化合物３０に対して過剰の錫アルキンを
パラジウム化合物約０．２５当量と共に用いる。６−ア
ルキン３６を次に水中でＨｇＳＯ4と接触してケトン３
８を得る。所望なら、対応１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを反応式２１と
同様な反応を用い、続いて酸化工程を行って構造３８を
得ることができる。この場合、１−窒素の好適な閉鎖基
Ｚはベンゾイルまたはトリチルである。
【００５４】反応式２２に描いた他の製法では、６−ヨ
ード誘導体３０をある種の６−アシル化合物を直接製造
するために用いることができる。この製法はハロゲン化
アリールに関する文献［Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇと
Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、
３３２７頁（１９７４年）；Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒ
ｇ、Ｉ．ＢａｒｔｏｌｅｔｔｉとＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、３３１８頁（１９７
４年）］に記載されているように６−ヨード化合物とト
リアルキル錫アルキル錯体と一酸化炭素をパラジウム触
媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［ここにＰｈはフェニルである］の
存在下に接触させて行う。この方法にはジエチルカルバ
モイルのような閉鎖基Ｚを用いることもできるが、Ｚが
水素である時にも行える。または、閉鎖基を除去すれば
構造４０で示される化合物でＲ1、Ｒ2とＲ12が前記と同
意義であるものとすることができる。他には、対応する
インドリンを用いて反応式２２のように反応させ、続い
て酸化工程に付せば構造４０を得ることができる。
【化３４】 当業者なら理解するように、本発明の一部の態様のため
には前記の反応式、試薬および操作の変更が望ましい
か、または必要である。この変更も本発明の範囲内にあ
るものとする。
【００５５】
【実施例】以下の実施例で本発明の方法で用いる化合物
の製法を例示する。実施例は説明の目的のみのために記
載するものであって本発明の範囲を如何なる意味でも限
定する意図のものではない。この実施例で用いる用語と
略号は特に記載しない限りその通常の意味を持つ。例え
ば、「℃」は摂氏温度を示し、「Ｎ」はは規定または規
定度を示し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを示し、「ｇ」は
グラムを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「Ｍ」
はモルを示し、「ｍｉｎ」は分を示し、「ｈｒ」は時間
を示し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を示し、「ＭＳ」は質
量スペクトル示す。
【００５６】実施例１ Ａ．（±）−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （±）−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（５．５ｇ、１２．５ミリモル）のＤＭＦ１００ｍＬ
溶液に窒素中でＣｕＣＮ（３．４ｇ、３７．５ミリモ
ル）とＣｕＩ（７．１ｇ、３７．５ミリモル）を加え
た。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合
物を氷に注ぎ、水で薄め、塩化メチレンを加え、３０分
間撹拌した。混合物をセライト床を通して濾過し、濾液
を塩化メチレンで２回抽出した。有機溶液を飽和食塩水
で２回洗った。塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮して固体４ｇを得た。この粗製物をシリカゲル
でメタノール／塩化メチレン（１：１９）を展開剤とし
てクロマトグラフして生成物３ｇ（６２％）を得た。 ｍｐ．１２２〜１２４℃。
【００５７】Ｂ．（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾ
イル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （−）−（２ａＳ，４Ｒ）−６−ブロモ化合物（３０．
０ｇ、０．０６８モル）のＤＭＦ５００ｍＬ溶液にＣｕ
ＣＮ（１８．３ｇ、０．２モル）とＣｕＩ（３８．０
ｇ、０．２モル）を加えた。次に、反応混合物を１４０
℃で６時間撹拌した。反応混合物を水４Ｌに注いだ。沈
殿を集めて数回水洗した。沈殿を希ＮＨ4ＯＨに懸濁
し、酢酸エチルでスラリー化した。全混合物をセライト
床を通して濾過した。酢酸エチル溶液を分離し、食塩溶
液で洗った。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濃縮乾固して（−）−６−ニトリル２１．３ｇを得た。
【００５８】Ｃ．実施例１Ｂの（＋）（２ａＲ，４Ｓ）
−６−シアノ対応物の製造 実施例１Ｂにおけると同様にして（＋）−（２ａＲ，６
Ｓ）−６−ブロモ化合物（１７．１ｇ、０．０３９モ
ル）とＣｕＣＮ（１０．７５ｇ、０．１２モル）とＣｕ
Ｉ（２２．８ｇ、０．１２モル）とをＤＭＦ３００ｍＬ
中で接触して（＋）−６−シアノ化合物１１．６ｇを得
た。
【００５９】実施例２ （±）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （±）−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４．８ｇ、０．０１
２４モル）のＴＨＦ２００ｍＬ溶液を撹拌しながら−７
８℃に窒素気下に冷却し、これに１．６Ｍ−ｎ−ブチル
リチウム／ヘキサン溶液（１６ｍＬ、０．０２５モル）
を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した
後、−２０℃に戻した。この反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ
を１００ｍＬ加えた。混合物をエチルエーテルで一回抽
出した。酸性溶液に冷５Ｎ−ＮａＯＨを加えてアルカリ
性とした。塩基性混合物を塩化メチレンで２回抽出し
た。有機溶液を集め、飽和食塩溶液で洗った。塩化メチ
レン溶液をＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発して油状物４ｇを得
た。この油をシリカゲルで酢酸エチルを展開剤としてク
ロマトグラフし、油状の生成物３ｇ（８５％）を得た
が、これは放置後に固化した。
【００６０】実施例３ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１２．８ｇ、０．０
４５モル）とトリエチルアミン（４．５ｇ、０．０４５
モル）の塩化メチレン４００ｍＬ溶液に塩化トリフェニ
ルメチル（塩化トリチル）（１２．６ｇ、０．０４５モ
ル）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液を室温で滴加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水
と冷１Ｎ−塩酸で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ
3と飽和食塩溶液とで洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、減圧濃縮乾固して残渣を得た。残渣を温ヘキ
サンでスラリー化し、冷却し、濾過して不溶物を除い
た。濾液を濃縮して油状物とした。油をクロマトグラフ
（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）して
（＋）−トリチルニトリル２０．６ｇを得た。
【００６１】実施例４ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２．
４ｇ、４．６ミリモル）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を２．
０Ｍ−臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル２５
ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間還流した。反応
混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて過剰のグ
リニヤー試薬を分解した。反応混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機溶液を蒸発して油とした。油を５Ｎ−塩酸
２５ｍＬに溶かし、溶液を室温で３０分間撹拌した。酸
性溶液に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えてアルカリ性と
した。塩基性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機
溶液を集め、飽和食塩溶液で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して油１．４ｇを得た。
この油の酢酸エチルを展開剤としてシリカゲルクロマト
グラフィーにより生成物１．２ｇ（８７％）を得た。ヘ
キサンから再結晶して生成物（＋）−ケトン８４０ｍｇ
を得た。 ｍｐ．１２１〜１２２℃。 ［α］D＋６７．４０°（ＭｅＯＨ）。
【００６２】実施例５ （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造 （±）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（０．５ｇ、１．８ミリモル）のベンゼ
ン７５ｍＬ溶液を２．０Ｍ−臭化メチルマグネシウム／
ジエチルエーテル５ｍＬで処理した。反応混合物を２日
間還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加
えて過剰のグリニヤー試薬を分解した。ベンゼン層を分
離し、飽和食塩溶液で１回洗った。有機溶液を濃縮して
油とした。油を５Ｎ−塩酸２５ｍＬにとかし、溶液を室
温で３０分間撹拌した。酸性溶液に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ
溶液を加えてアルカリ性にした。塩基性混合物を塩化メ
チレンで２回抽出した。有機溶液を集め、飽和食塩溶液
で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。塩化メチレン溶液
を濃縮して油０．５ｇを得た。この油のシリカゲル上酢
酸エチルを展開剤とするクロマトグラフィーにより油状
の生成物０．４ｇ（７５％）を得たが、これは放置後に
固化した。ｍｐ．７６〜７７℃。
【００６３】実施例６ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール・２Ｈ
Ｃｌの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリフェニルメチル−６
−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（１．６７ｇ、３ミリモル）およびトリス（ジ
メチルアミノ）メタン３ｍＬのトルエン５０ｍＬ溶液を
５時間還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ3Ｏ
Ｈ１００ｍＬに溶解した。このＣＨ3ＯＨ溶液に８５％
ヒドラジン２ｍＬを加え、反応混合物を室温で１６時間
撹拌した。この反応混合物に１Ｎ−塩酸５０ｍＬを加
え、さらに１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してＣＨ3
ＯＨを除き、酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。酸性溶
液を分離し、過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えてアルカリ性と
した。塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧
濃縮して油９００ｍｇを得た。粗製物をシリカゲルでク
ロマトグラフ（フラッシュカラム、酢酸エチル）してピ
ラゾール化合物７００ｍｇを得た。この油をＣＨ3ＯＨ
５０ｍＬにとかし、溶液に０．１Ｎ−塩酸２当量を加え
た。溶液を減圧濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエ
ーテルから結晶化した。 収量＝４００ｍｇ。 ｍｐ．２６０ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］D＋１９．８４°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4・２ＨＣｌとして理論値：Ｃ，
６０．４５；Ｈ，７．６１；Ｎ，１４．１０。実験値：
Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．６０；Ｎ，１４．２６。
【００６４】実施例７ （±）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール・２ＨＣｌの製造 （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（２．３ｇ、７．７ミリモル）およ
びトエチルアミン（１．１ｍＬ、８ミリモル）の塩化メ
チレン９０ｍＬ溶液に窒素中でクロロギ酸２，２，２−
トリクロロエチルの溶液を滴加した。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。塩化メチレン溶液を水および１Ｎ−
塩酸で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液と食
塩溶液とで洗った。塩化メチレン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、減圧濃縮して１−カルバミルインドリン３．３
ｇを得た。この１−カルバミルインドリン（３．３ｇ、
７．７ミリモル）とトリス（ジメチルアミノ）メタン５
ｍＬのトルエン７０ｍＬ溶液を撹拌しつつ１６時間還流
した。反応混合物を減圧濃縮乾固した。残渣を酢酸５０
ｍＬにとかし、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３
６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹
拌後、減圧濃縮乾固した。残渣を水に懸濁し、混合物に
過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えた。塩基性混合物を塩化メチ
レンで抽出した。有機溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、減圧濃縮して油３．１ｇを得た。この粗
製物をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲ
ル、２０％ヘキサン／酢酸エチル）して（±）−１−カ
ルバミル−６−イソオキサゾリルインドリン２．０ｇを
得た。このイソオキサゾリルカルバメートを酢酸２０ｍ
Ｌにとかし、亜鉛末１ｇを一度に加えた。反応混合物を
室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機溶
液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して
油を得た。粗製物をクロマトグラフ（フラッシュカラ
ム、シリカゲル、酢酸エチル）してイソオキサゾールイ
ンドリン５００ｍｇを得た。生成物をメタノール５０ｍ
Ｌにとかし、０．１Ｎ塩酸２当量を加えた。溶液を濃縮
乾固して残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶
化して５−イソオキサゾール−６−置換体の二塩酸塩８
５ｍｇを得た。 ｍｐ．２２６℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．０１。
【００６５】実施例８ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 （＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリフェニルメチル−
６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（３．３３ｇ、６ミリモル）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン５ｇとピリジン２０ｍＬのエタノール３０ｍＬ
溶液を１６時間還流した。反応混合物を減圧濃縮乾固
し、残渣を５Ｎ−塩酸に溶かした。酸性混合物を酢酸エ
チルで抽出した。酸性溶液を過剰のＮＨ4ＯＨでアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食
塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮して粗
製物１．５ｇを得、これをクロマトグラフ（フラッシュ
カラム、シリカゲル、酢酸エチル）してオキシム１．２
ｇを得た。 ｍｐ．１２９〜１３０℃。 このオキシム（１．２ｇ、３．８ミリモル）のＴＨＦ１
００ｍＬ溶液に−５℃で窒素中、撹拌下に１．６Ｍ−ｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液７．５ｍＬを滴加し
た。反応混合物を冷却し続けながら１時間撹拌した。反
応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ、２６ミリモル）を一度に加
えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ−硫
酸５０ｍＬに注ぎ、酸性溶液を蒸気浴上１時間加熱し
た。酸性溶液を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した
後、過剰の５Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とした。塩基性
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩溶液で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮して油１ｇを得
た。この油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリ
カゲル、酢酸エチル）して生成物５００ｍｇを油として
得た。この油をＣＨ3ＯＨ５０ｍＬにとかし、０．１Ｎ
−塩酸２当量を加えた。溶液を減圧濃縮乾固し、残渣を
エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させた。結晶
化で６−（３−イソオキサゾリル）生成物の二塩酸塩３
００ｍｇを得た。 ｍｐ．２１５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D＋２６．４°（ＭｅＯＨ）。
【００６６】実施例９ （±）−１−ベンゾイル−６−［４−（２−アミノチア
ゾリル）］−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造 （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（２０５ｍｇ、０．７ミリモル）と
トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８ミリモル）の塩化
メチレン２０ｍＬ溶液に塩化ベンゾイル（１１２ｍｇ、
０．８ミリモル）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩溶液で順次洗い、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機層を減圧濃縮乾固して１−
ベンゾイル誘導体２００ｍｇを得た。このＮ−ベンゾイ
ル化合物（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の酢酸２０ｍ
Ｌ溶液をＨＢｒガスで飽和した。この溶液に臭素０．２
ｍＬの酢酸５ｍＬ溶液を滴加した。反応物を室温で３０
分間撹拌後、減圧濃縮乾固した。残渣をエタノール３０
ｍＬにとかした後、チオ尿素５００ｍｇを加え、混合物
を１６時間還流した。反応物を減圧濃縮乾固し、残渣を
水にとかした。溶液に濃ＮＨ4ＯＨを加えてアルカリ性
にした。塩基性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機
溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮乾
固して油２００ｍｇを得た。この油をクロマトグラフ
（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して表
記６−アミノチアゾリル化合物１４０ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ４６０（ＦＤ）。
【００６７】実施例１０ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１．７ｇ、５．７
ミリモル）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６ミリモ
ル）の塩化メチレン９０ｍＬ溶液にクロロギ酸２，２，
２−トリクロロエチル（１．３ｇ、６ミリモル）の塩化
メチレン１０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌後、水と１Ｎ−塩酸で抽出した。有機溶液を
飽和ＮａＨＣＯ3溶液と飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥後、減圧濃縮乾固して１−カルバミルインドリン
２．５ｇを得た。１−カルバミルインドリン（２．５
ｇ、５．７ミリモル）とトリス（ジメチルアミノ）メタ
ン５ｍＬのトルエン１００ｍＬ溶液を１６時間還流下に
撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮乾固し
た。得られる残渣を酢酸５０ｍＬにとかし、塩酸ヒドロ
キシルアミン（１．５ｇ、２２ミリモル）溶液を加え
た。得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、
減圧濃縮乾固した。得られた残渣を水に懸濁し、混合物
に過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えた。塩基性混合物を塩化メ
チレンで抽出、有機抽出液を飽和食塩溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して油２．１ｇを得た。この
油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲル、
酢酸エチル）して（＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（５−
イソオキサゾリル）インドリン１．９ｇを得た。このイ
ソオキサゾリルインドリンを酢酸３０ｍＬに溶かし、亜
鉛末１．５ｇを一度に加えた。得られた反応混合物を室
温で４時間撹拌後、セライト床を通して濾過した。濾液
を減圧濃縮乾固した。得た残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を飽和
食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して油
を得た。この油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、
シリカゲル、酢酸エチル）してイソオキサゾリルインド
リン４００ｍｇを得た。この化合物をメタノール５０ｍ
Ｌに溶かし、０．１Ｎ−塩酸２当量を加えた。得られた
溶液を減圧濃縮乾固して得た残渣をエタノール／ジエチ
ルエーテルから結晶化して標記化合物１７０ｍｇを得
た。 ｍｐ．２３５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D＋２７．２９°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．２６。
【００６８】実施例１１ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 標記化合物を実質的に前記実施例１０に記載の方法に従
い、（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−アセチル−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（実施例４に記
載の方法に実質的に従って製造したもの）（２．５ｇ、
８．３ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩溶液
（１．５ｇ、２２ミリモル）を用いて製造した。この反
応で標記化合物５００ｍｇを得た。 ｍｐ．２３５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D−２９．１８°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，７．４１；Ｎ，１０．４３。
【００６９】実施例１２ （２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−フェニル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 エタノール３５ｍＬにナトリウム（４９ｍｇ、２．１ミ
リモル）をとかしてナトリウムエトキシド溶液を製造し
た。このエトキシド溶液にフェニルヒドロキシアミジン
（１．７３ｇ、１２．７１ミリモル）と６−エトキシカ
ルボニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール（８９０ｍｇ、２．１ミリモル）を加え、得られた
溶液を加熱還流し、その温度で６．２５時間撹拌した
後、一夜室温で撹拌した。翌朝ナトリウムエトキシド溶
液（ナトリウム５０ｍｇ、エタノール１０ｍＬ）を追
加、反応混合物を再び一夜還流下に撹拌した。翌朝、反
応混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水と飽和食塩溶液で順次洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して褐色油２．３３ｇを
得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（２．５
％イソプロパノール／クロロホルム＋０．５％水酸化ア
ンモニウム）で精製して標記化合物２６０ｍｇを明黄色
固体として得た。この化合物をヘキサンから再結晶して
精製した。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏとして理論値：Ｃ，７４．５
９；Ｈ，７．５１；Ｎ，１３．９２。実験値：Ｃ，７
４．５９；Ｈ，７．５２；Ｎ，１３．９０。
【００７０】実施例１３ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 乾燥テトラヒドロフラン１３ｍＬを入れたスレッドを持
つ栓付試験管に（＋）（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．２ｇ、２．４６ミリモル）、２−
（トリブチルスタニル）フラン（９６８ｍｇ、２．７１
ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）２００ｍｇを加えた。得られた混合
物をアルゴンで１５分間脱気した。脱気後、テフロンの
栓で管を閉じ、内容物を１００℃に２４時間加熱した。
２４時間後、反応混合物を冷却し、セライト床を通して
濾過し、濾液を減圧濃縮して粘着性の橙色の油を得た。
シリカゲル上６０％酢酸エチル／ヘキサンに０．５％水
酸化アンモニウムを展開剤として用いるこの油のフラッ
シュクロマトグラフィーで、標記化合物の保護体を収率
６１％で得た。前記保護体（６３５ｍｇ、１．４ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬにとかし、得た
溶液を−７８℃に冷却した。冷後、１．７Ｍ−ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍＬ、２．３９ミリ
モル）を注射筒から滴加した。ｎ−ブチルリチウム添加
終了後、反応混合物を室温まで温めた。反応を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で止め、酢酸エチルと水に分配した。水層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、飽和食塩溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粘着性の
橙色油を得た。この油をシリカゲルでクロマトグラフ
（２０％酢酸エチル／ヘキサンに０．５％水酸化アンモ
ニウムを加えて展開）して淡黄色油として標記化合物１
６１ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］Ｄ−４５．６３°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．７
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７８．
７４；Ｈ，８．８２；Ｎ，８．２７。
【００７１】実施例１４ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５ｇ、３．０７ミリモル）、塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２
５０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）フラン（１．２
１ｇ、３．３８ミリモル）を用いて標記化合物５９２ｍ
ｇを粘着性の褐色油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５．２２（ＦＤ）。 ［α］D＋４２．０°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．７
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７７．
５９；Ｈ，８．１０；Ｎ，８．８３。
【００７２】実施例１５ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）、３
−（トリブチルスタニル）フラン（１．２１ｇ、３．３
８ミリモル）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）２５０ｍｇとを用いて標記生成物７１
１ｍｇを淡黄色粘着性油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．２
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７７．
４９；Ｈ，８．６８；Ｎ，８．４５。
【００７３】実施例１６ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−チエニル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５ｇ、３．１ミリモル）と塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５
０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）チオフェン（１．
２７ｇ、３．４１ミリモル）とを用い標記化合物７１９
ｍｇを明褐色粘着性の油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｓとして理論値：Ｃ，７４．０
７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１８．６０；Ｓ，９．４２。実
験値：Ｃ，７４．２４；Ｈ，８．６０；Ｎ，１７．５
２；Ｓ，９．１５。
【００７４】実施例１７ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−ピリジル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）と塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
２５０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）ピリジン
（１．２４ｇ、３．３８ミリモル）とを用いて標記化合
物４７４ｍｇを無色泡状物として得た。標記化合物の塩
酸塩はこの泡状物をジエチルエーテルにとかし、得られ
た溶液を飽和塩酸／メタノール溶液で処理して製造し
た。この塩を含む黄色泡状物は減圧濃縮で得られた。 ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．２４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3・ＨＣｌとして理論値：Ｃ，７
１．０４；Ｈ，８．１３；Ｎ，１１．３０。実験値：
Ｃ，７０．６０；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．５８。
【００７５】実施例１８ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−ピリジル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した操作に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）と塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
２５０ｍｇと３−（トリブチルスタニル）ピリジン
（１．２４ｇ、３．３８ミリモル）とを用いて標記化合
物４７５ｍｇを淡黄色油として得た。標記化合物の二塩
酸塩はこの油をジエチルエーテルに溶解後、飽和塩酸／
メタノール溶液を滴加して製造した。過剰の塩酸を加え
た後、混合物を減圧濃縮して淡黄色泡状物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．２４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3・２ＨＣｌとして理論値：Ｃ，
６４．７０；Ｈ，７．６５；Ｎ，１０．２９。実験値：
Ｃ，６５．８４；Ｈ，７．５５；Ｎ，９．７６。
【００７６】実施例１９ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．２−トリブチルスタニルオキサゾール オキサゾール（１．００ｇ、１４．５ミリモル）のＴＨ
Ｆ２５ｍＬ溶液を−７８℃とし、１．４３Ｍ−ブチルリ
チウム／ヘキサン（１０．２ｍＬ、１４．６ミリモル）
で処理した。３０分撹拌後、塩化トリブチル錫（３．９
３ｍＬ、１４．５ミリモル）を加え、溶液を室温に戻し
た。撹拌をさらに１時間続けた後、溶媒を大部分減圧留
去した。得られた残渣をヘキサン５０ｍＬに取り、フィ
ルターセルを通して濾過して沈殿を分離した。濾液から
溶媒を留去して無色油５．１３ｇを得た。ＮＭＲでこれ
が２−スタニル誘導体と少量のテトラブチルスタナンで
あることを確認した。
【００７７】Ｂ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾ
イル−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール 前記で製造した粗製２−トリブチルスタニルオキサゾー
ル（５．０ｇ、１３．８ミリモル）と（＋）（２ａＲ，
４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．８ｇ、１３．９
ミリモル）のトルエン１００ｍＬ溶液をテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６
ミリモル）で処理後、窒素中で２０時間還流した。冷
後、反応混合物を飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮で粘着性の油を得、これをシリカ
ゲル柱で、トルエンからトルエン／酢酸エチル（１：
１）まで進行する濃度の溶媒傾斜を用いてクロマトグラ
フした。カラムからの生成物を１Ｍ−塩酸にとかした。
この溶液をエーテルで洗い、５Ｍ−ＮａＯＨでアルカリ
性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減圧濃縮す
ると褐色油約４ｇを得た。この油をペンタンにとかすと
赤／褐色の樹脂が分離し溶液は透明な黄色になった。樹
脂を分離し、ペンタンを蒸発して残渣を得た。この残渣
を少量の塩化メチレンにとかし、イソオクタンを徐々に
加えると結晶化した。結晶性（−）（２ａＲ，４Ｓ）−
１−ベンゾイル−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは４画分に分か
れて得られ、重量は２．６３ｇであった。ｍｐ．１０３
〜１０４℃。
【００７８】Ｃ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−
オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール 前記１−ベンゾイル化合物（１．００ｇ、２．３３ミリ
モル）のＴＨＦ２５ｍＬ溶液を−７８℃で撹拌しつつ
１．４３Ｍ−ブチルリチウム／ヘキサン（３．０ｍＬ、
４．２９ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃に戻
し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
抽出物を次に１Ｍ−塩酸で抽出した。得られた水性抽出
物を１Ｍ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、今度は塩化メチ
レンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を減
圧濃縮して標記化合物を粘着性の油として得た。ｍｐ．
１０３〜１０４℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２６。 ［α］D−６０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７３．８
１；Ｈ，８．３６；Ｎ，１２．９１。実験値：Ｃ，７
３．３７；Ｈ，８．２６；Ｎ，１２．０９。
【００７９】実施例２０ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−アセチル−４−［ジ（シ
クロプロピルメチル）アミノ］−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２．
５ｇ、７．７ミリモル）とトリエチルアミン（１．１ｍ
Ｌ、８ミリモル）の塩化メチレン９０ｍＬ溶液にクロロ
ギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．７ｇ、８ミリ
モル）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液を滴加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌後、水と１Ｎ−塩酸で抽出し
た。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水と食塩溶液で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮乾固して１−カルバミル
インドリン３．１ｇを得た。１−カルバミルインドリン
（３．１ｇ、６．２ミリモル）とトリス（ジメチルアミ
ノ）メタン５ｍＬのトルエン１００ｍＬ溶液を還流下に
１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮
乾固した。得られた残渣を酢酸５０ｍＬにとかし、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２９ミリモル）を加
えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌後、減
圧濃縮乾固した。得られた残渣を水に懸濁し、過剰の濃
ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて混合物を塩基性とした。塩基性
混合物を塩化メチレンで抽出し、得られた有機抽出物を
飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧濃縮し
て油２．１ｇを得た。この油をクロマトグラフ（フラッ
シュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して保護（＋）
（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリル）イン
ドリン１．７ｇを得た。この保護イソオキサゾリルイン
ドリン（１．７ｇ、３．２ミリモル）を酢酸３０ｍＬに
とかし、亜鉛末１．５ｇを一度に加えた。得られた反応
混合物を室温で４時間撹拌後、セライト床を通して濾過
した。得られた濾液を減圧濃縮乾固した。得られた残渣
を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に懸濁後、塩化メチレンで抽出
した。有機抽出物を飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で
乾燥後、減圧濃縮して油を得た。この油をクロマトグラ
フ（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して
標記化合物６６０ｍｇを得た。
【００８０】実施例２１ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロモ−１−トリチ
ル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （＋）（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−ブロモ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１２．８ｇ、２９ミリモル）のテトラヒドロフラン２
００ｍＬ溶液に窒素気中、−７８℃で撹拌しながら１．
６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２０ｍＬ、
３２ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０
分間撹拌後、−２０℃まで昇温した。この反応混合物に
１Ｎ−塩酸溶液５０ｍＬを加えた。混合物をジエチルエ
ーテルで１回抽出した。酸性溶液に冷５Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液を加えてアルカリ性とした。塩基性混合物を
塩化メチレンで２回抽出した。有機溶液を集め、飽和食
塩溶液で洗った。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロ
モ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
９．６ｇを得た。この生成物（９．６ｇ、０，０２８モ
ル）とトリエチルアミン（３．０３ｇ、０．０３モル）
の塩化メチレン１００ｍＬ溶液に塩化トリチル（７．８
ｇ、０．０２８モル）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液を
室温で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を水と冷１Ｎ−塩酸溶液で抽出した。有
機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩溶液で
洗った。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮乾固して残渣を得た。この残渣を温ヘキサンでスラリ
ー化し、冷却し、不溶物を濾去した。この濾液を濃縮し
て油を得た。この油をクロマトグラフ（シリカゲル、２
０％酢酸エチル／ヘキサン）して標記化合物１２．７ｇ
を得た。
【００８１】Ｂ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ホルミ
ル−１−トリチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロモ−１−トリチル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．
８ｇ、１２ミリモル）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ
溶液に窒素中、−７８℃で１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウ
ム／ヘキサン溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で
１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド３ｍＬを反応混
合物に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混
合物に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固して標記化合物５．６ｇを油とし
て得た。
【００８２】Ｃ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−
オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ホルミル−１−トリチル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１．０６ｇ、２ミリモル）、イソシアン酸トシルメチ
ル（３９０ｍｇ、２ミリモル）と炭酸カリウム（３０４
ｍｇ、２．２ミリモル）とメタノール１００ｍＬとの反
応混合物を窒素中、還流温度で１６時間撹拌した。反応
混合物を濃縮乾固し、残渣に水を加えた。水性混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して油１
ｇを得た。この油をテトラヒドロフラン２０ｍＬと５Ｎ
−塩酸溶液５０ｍＬにとかした。この反応混合物を室温
で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽
出し、酸性溶液を過剰の濃水酸化アンモニウム溶液を加
えてアルカリ性とした。塩基性混合物を酢酸エチルで２
回抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して油０．５ｇを得
た。この油を酢酸エチルを展開剤とするシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物０．３ｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５。
【００８３】実施例２２ （２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．３−ピリジルボロン酸 ３−ブロモピリジン（４．０ｍＬ、６．５６ｇ、４２ミ
リモル）とホウ酸トリメチル（９ｍＬ、８ミリモル）の
ジエチルエーテル１００ｍＬ溶液を−７０℃に冷却後、
２．５４Ｍ−第三級ブチルリチウムのペンタン溶液（３
３ｍＬ、８３．８ミリモル）で徐々に処理した。得られ
るスラリーを室温にとし、溶媒を減圧留去した。残留油
を１Ｍ−塩酸溶液５０ｍＬで注意深く処理した。塩化メ
チレン数ｍＬを加え、油が溶解するまで混合物を撹拌し
た。水層を新鮮な塩化メチレンで洗った。水溶液のｐＨ
を５Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で１２まで上げ、洗浄を
反復した。水溶液のｐＨを濃塩酸で６．５まで下げた。
冷後、この溶液を濾過し、食塩で飽和し、ジエチルエー
テルとイソプロパノールの２：１混合物で数回抽出し
た。この抽出物の濃縮で無色固体を得た。この物質をメ
タノールに溶解し、蒸発して堅いペースト状とし、水数
ｍＬを加え、減圧濃縮し、冷却し、結晶性生成物を集め
ることによってさらに精製した。水性母液中の生成物は
この工程を反復して単離した。この水和生成物を０．１
ｍｍ圧で完全に乾燥して微粉末２．２ｇを得た。元素分
析値と質量スペクトルによると、この単離生成物は主に
酸無水物（トリピリジルボロキサン）である。
【００８４】Ｂ．（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−
７−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール （２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−６−ヨード−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール４．００ｇ
とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０．６０ｇ、０．５２５ミリモル）のトルエン５０ｍ
Ｌ溶液を２Ｍ−炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬと混合
した。この混合物を前記３−ピリジルボロン酸無水物
（１．１ｇ、９．０ミリモル）で処理し、窒素中、１０
５℃で２４時間激しく撹拌した。半完了の反応物に３−
ピリジルボロン酸無水物１．０ｇを追加し、加熱をさら
に２４時間継続した。混合物を冷却し、フィルターセル
を通して濾過した。有機層を飽和食塩溶液で洗った。ト
ルエンを留去し、残渣を１Ｍ−塩酸溶液と塩化メチレン
に分配した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とし、生成物を塩化メチレンに抽出した。飽和食塩溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、塩化メチレンを留
去して粘着性の油を得た。粗製物をシリカゲルカラム
上、１０％酢酸エチル／トルエン、２５％酢酸エチル／
トルエンと１：１酢酸エチル／トルエンを展開剤に用い
てクロマトグラフした。精製した（２ａＲ，４Ｓ）−１
−ベンゾイル−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは２．９９ｇの油であ
った。
【００８５】Ｃ．（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−ピリジ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル 前記１−ベンゾイル化合物（２．７５ｇ、６．２６ミリ
モル）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を−７８℃で
撹拌しながら１．４７Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（７．７ｍＬ、１１．３ミリモル）を加えた。この溶
液を０℃とし、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレンを留去し、残渣をフロリジル５０ｇ上、酢酸
エチルを展開剤に用いてクロマトグラフした。カラムか
らの生成物は淡黄色の油２．０ｇで、分析の結果、標記
生成物であった。
【００８６】実施例２３ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ルの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−１−トリフェニルメチル−６
−（１−オキシイミドエタン）−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール（実施例８で製造したオキシ
ム基質の方法に実質的に従って製造したもの）（２．６
ｇ、３．６ミリモル）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ
冷（−５℃）溶液に１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液６．９ｍＬを加えた。得られた溶液を−５℃
で１時間撹拌し、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２６
ミリモル）を一度に加えた。得られた溶液を室温に温め
た後、さらに１時間撹拌した。室温で１時間撹拌後、反
応溶液を１Ｎ−硫酸溶液５０ｍＬに注いだ。酸性溶液を
蒸気浴上１時間温め、室温にとし、ジエチルエーテルで
抽出して不純物を除いた。酸性溶液を過剰の５Ｎ−水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出
した。抽出物を飽和食塩溶液で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して油１ｇを得た。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチルを展開剤として）
で精製し、標記化合物４００ｍｇを油状物として得た。
【００８７】実施例２４ （＋）（４Ｓ）−６−（３−イソオキサゾリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（１８０ｍｇ、０．５ミリモル）と二酸化マンガン１
ｇの混合物に塩化メチレン４０ｍＬ中で５０〜５５ＫＨ
ｚの超音波を２時間照射した。反応混合物をその間加温
還流した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾
液を減圧濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（フラッ
シュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）してイソオキサ
ゾールインドール生成物を油５０ｍｇとして得た。 ＭＳ：３２３（ＦＤ）。
【００８８】実施例２５ （−）（４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（４００ｍｇ、１．２ミリモル）と二酸化マンガン１
ｇの混合物に塩化メチレン１００ｍＬ中で５０〜５５Ｋ
Ｈｚの超音波を４時間照射した。反応混合物をその間加
温還流した。４時間後、反応混合物をセライト床を通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。得られた残渣をク
ロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エ
チル）して標記生成物５５ｍｇを油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（ＦＤ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０
（ｔ，６Ｈ）、１．２〜１．６（ｍ，５Ｈ）、２．２〜
３．６（ｍ，８Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．９
（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１
Ｈ）、８．０（ｂｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】実施例２６ （−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（２５３ｍｇ、０．８ミリモル）と二酸化マンガン１
ｇの混合物に塩化メチレン１００ｍＬ中で５０〜５５Ｋ
Ｈｚの超音波を４時間照射した。反応混合物をその間加
温還流した。４時間後、反応混合物をセライト床を通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。得られた残渣をク
ロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エ
チル）して標記生成物１３０ｍｇを得た。ヘキサンから
の再結晶で純標記生成物６０ｍｇを得た。 ｍｐ．１２６〜１２７℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７４．２
７、Ｈ，７．７９、Ｎ，１２．９９。実験値：Ｃ，７
４．４４、Ｈ，７．７１、Ｎ，１２．７８。
【００９０】実施例２７ （−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−
［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（６６０ｍｇ、１．９ミリモル）と二酸
化マンガン３ｇの混合物に塩化メチレン１００ｍＬ中で
５０〜５５ＫＨｚの超音波を４時間照射した。反応混合
物をその間加温還流した。４時間後、反応混合物をセラ
イト床を通して濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。得ら
れた残渣をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカ
ゲル、酢酸エチル）して標記生成物３００ｍｇを得た。
ヘキサンからの再結晶で純標記生成物１２５ｍｇを得
た。 ｍｐ．１４６〜１４７℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４７（ＦＤ）。 ［α］D−４３．５８°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７６．０
５、Ｈ，７．２５、Ｎ，１２．０９。実験値：Ｃ，７
６．０９、Ｈ，７．３７、Ｎ，１２．１０。
【００９１】実施例２８ （−）（４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４−［ジ
（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（４Ｒ）−６−アセチル−４−［ジ（シクロプロ
ピルメチル）アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール（０．５ｇ、１．６ミリモ
ル）とトリス（ジメチルアミノ）メタン２ｍＬとのトル
エン１００ｍＬ溶液を１６時間還流した。１６時間後、
反応液を減圧濃縮乾固し、得られた残渣をエタノール１
００ｍＬに溶解した。このエタノール溶液に８５％ヒド
ラジン溶液２ｍＬを加え、得られた反応混合物を還流温
度で２時間撹拌した。２時間後、反応溶液を再び減圧濃
縮乾固した。得られた残渣を１Ｎ−塩酸５０ｍＬにとか
し、この酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出後、酸性溶液に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて塩
基性とした。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮乾固して油５００ｍｇを得た。この油を
クロマトグラフィー（シリカゲル、フラッシュカラム、
酢酸エチル）で精製して標記化合物４００ｍｇを油とし
て得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４６（ＦＤ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．１（ｂ
ｓ，４Ｈ）、０．５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，２
Ｈ）、１．３（ｄｄ，１Ｈ）、２．６〜３．８（ｍ，９
Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．
２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１
Ｈ）、８．２（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９２】実施例２９ （−）（４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（４Ｒ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（０．４ｇ、１．３ミリモル）とトリス
（ジメチルアミノ）メタン２ｍＬのトルエン１００ｍＬ
溶液を１６時間還流した。その後、反応液を減圧濃縮乾
固し、得られた残渣をエタノール１００ｍＬにとかし
た。このエタノール溶液に８５％ヒドラジン溶液２ｍＬ
を加え、得られた反応混合物を還流下に２時間撹拌し
た。２時間後、反応液を減圧濃縮乾固し、得られた残渣
を１Ｎ−塩酸５０ｍＬにとかした。この酸性溶液を酢酸
エチルで抽出し、次に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて
塩基性とした。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮乾固して油を得た。この油をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、フラッシュカラム、酢酸エチ
ル）で精製して標記化合物４００ｍｇを油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２２（ＦＤ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９（ｔ，
６Ｈ）、１．５（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ，４
Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、
３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、
６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｂ
ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｂｓ，１
Ｈ）。
【００９３】実施例３０ （−）（４Ｒ）−６−（３−フェニル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−フェニルオキサジ
アゾール−５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２ａ，２，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）の
ヘキサン１５ｍＬ溶液に二酸化マグネシウム２００ｍｇ
を加えた。得られた混合物に５０〜５５ＫＨｚの超音波
を反応液の温度を２５〜３５℃に保ちながら１３５分間
照射した。その後、反応混合物をセライト床を通して濾
過し、得られた固体はヘキサンと塩化メチレンで順次洗
った。濾洗液を集め、得られた溶液を水と飽和食塩溶液
で順次洗い、硫酸ナトリウム上乾燥し、次に減圧濃縮し
て橙色膜３０ｍｇを得た。これをフラッシュクロマトグ
ラフィー［２：３エーテル：ヘキサン（ＮＨ4ＯＨ）］
で精製して標記生成物７０ｍｇを得た。この生成物を塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶して精製し、標記化合
物５０ｍｇを明緑色の固体として得た。 ｍｐ．１５４〜１５５℃。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとして理論
値：Ｃ，７４．１４、Ｈ，７．０９、Ｎ，１３．８３。
実験値：Ｃ，７４．２１、Ｈ，７．０１、Ｎ，１３．５
８。
【００９４】実施例３１ （−）（４Ｒ）−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２ａ，２，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（０．
６５ｇ、２．０ミリモル）の塩化メチレン３０ｍＬ溶液
に二酸化マンガン２．５ｇの存在下に超音波（５０〜５
５ＫＨｚ）を５時間照射した。酸化剤をセライト濾過で
除いた。濾過と溶媒留去で得られた粗製物を酢酸エチル
／トルエン（１：９）を用いてシリカゲル１５ｇでクロ
マトグラフし、イソオクタンから結晶化させて標記化合
物０．２４ｇを得た。 ｍｐ．７３〜７４℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７４．２
７、Ｈ，７．７９、Ｎ，１２．９９。実験値：Ｃ，７
３．９７、Ｈ，７．８４、Ｎ，１２．９０。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０
（ｔ，６Ｈ）、１．４９（ｓｅｘｔｅｔ，４Ｈ）、２．
６０（ｔ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，１Ｈ）、３．００
（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６
（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，
１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１
Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、
７．９７（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］D−６０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００９５】実施例３２ （−）（４Ｒ）−６−（５−オキサゾリル）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２ａ，２，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（３０
０ｍｇ、０．９ミリモル）と二酸化マンガン０．５ｇの
混合物を塩化メチレン５０ｍＬ中、室温で１６時間撹拌
した。酸化剤をセライトで濾去した。濾過と溶媒留去で
得た粗製物を酢酸エチルを展開剤に用いるフラッシュク
ロマトグラフィーで標記化合物１００ｍｇを得た。ヘキ
サンから再結晶して純標記化合物６０ｍｇを得た。 ｍｐ．１６１〜１６２℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２３。 ［α］D−６４．０°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７４．２
７、Ｈ，７．７９、Ｎ，１２．９９。実験値：Ｃ，７
３．９９、Ｈ，７．８２、Ｎ，１２．７４。
【００９６】実施例３３ （−）（４Ｒ）−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドールの製造 （２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２ａ，２，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１．０ｇ、２．
９９ミリモル）とインドール（１．０ｇ、９ミリモル）
のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を０℃でベンゼンセ
レニン酸無水物（０．６１ｇ、１．７０ミリモル）で処
理した。得られた溶液を室温に戻した。２時間後、反応
液を水でうすめ、生成物を塩化メチレンに抽出した。塩
化メチレンを蒸発し、得られた残渣を酒石酸水にとか
た。この酸性溶液を塩化メチレンで洗い、５Ｍ−水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とした。生成物を塩化メチレン
に抽出した。塩化メチレンを留去後、生成物をシリカゲ
ル２５ｇで１０％酢酸エチル／トルエンと１：１酢酸エ
チル／トルエンを展開液に用いてクロマトグラフした。
カラムから得た画分をトルエン／ヘキサンから結晶化し
て標記化合物０．５３ｇを得た。 ｍｐ．１８５〜１８６℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３３４（ＦＤ）。 ［α］D−５２．０°（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．８８
（ｔ，６Ｈ）、１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，４Ｈ）、２．
５２（ｔ，４Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３
（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，
１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１
Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１
Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、
８．７４（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ3として理論値：Ｃ，７９．２
４、Ｈ，８．１６、Ｎ，１２．６０。実験値：Ｃ，７
９．０７、Ｈ，８．１５、Ｎ，１２．７８。
【００９７】実施例３４ （４Ｒ）−６−［２−（１，３，４−オキサジアゾリ
ル）］−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （４Ｓ）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（５．０ｇ、１３．１ミリモル）のアセトニト
リル２５０ｍＬ溶液に２−ヒドロキシピリジン（３．５
ｇ、３７ミリモル）、粉末炭酸カリウム（１６．９ｇ、
１２２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．３０ｇ、０．２６ミリモル）
を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気中で６５
℃に１４時間加熱した。冷後、混合物をヒドラジン水和
物２ｍＬで処理し、さらに１５時間撹拌した。濾過後、
この混合物を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を塩化
メチレンにとかし、水性酒石酸溶液で抽出した。水層を
１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、生成物を塩
化メチレンに抽出した。溶媒を減圧留去して油性固体を
得、これをトルエンとヘキサンの１：２混合物でよく洗
って（４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−
６−カルボン酸ヒドラジド０．６０ｇを得た。ｍｐ．１
９９〜２０１℃。 前記ヒドラジド（０．２０ｇ、０．６４ミリモル）のオ
ルトギ酸トリエチル１０ｍＬ溶液を窒素中で１５時間、
１５０℃に加熱した。過剰のオルトギ酸トリエチルを大
部分減圧留去した。得られた残渣を水性酒石酸にとか
し、塩化メチレンで洗った。この水溶液をを炭酸ナトリ
ウムで塩基性とした後、生成物を塩化メチレンに抽出し
た。溶媒を減圧留去し、結晶性残渣を得、これを酢酸エ
チルを展開剤に使ってシリカゲル３ｇでクロマトグラフ
した。カラムから得た生成物をトルエン／ヘキサンから
再結晶して標記化合物０．１６ｇを得た。 ｍｐ．１３７〜１３８．５℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］D−９３．０°（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６
（ｔ，６Ｈ）、１．４０（ｓｅｘｔｅｔ，４Ｈ）、２．
５２（ｑｔ，４Ｈ）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８
８（ｄｄ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１
（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，
１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１
Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏとして理論値：Ｃ，７０．３
４、Ｈ，７．４６、Ｎ，１７．２７。実験値：Ｃ，７
０．１３、Ｈ，７．３３、Ｎ，１６．９８。
【００９８】実施例３５ （−）（４Ｒ）−６−（５−フェニル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−
カルボン酸ヒドラジド（０．２０ｇ、０．６４ミリモ
ル）のオルト安息香酸トリメチル２ｍＬ溶液を窒素中、
１３５℃に５時間加熱した。冷後、半固体の混合物を塩
化メチレンにとかし、生成物を水性酒石酸に抽出した。
水性溶液を炭酸ナトリウムで塩基性とし、生成物を塩化
メチレンに抽出した。塩化メチレンを留去すると結晶性
生成物が残り、これを酢酸エチルを展開剤に用いてシリ
カゲル３ｇでクロマトグラフした。カラムからの生成物
をトルエンから再結晶して標記化合物０．２１ｇを得
た。 ｍｐ．２１５〜２１６℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ４００（ＦＤ）。 ［α］D−２３．０°（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８８
（ｔ，６Ｈ）、１．４１（ｓｅｘｔｅｔ，４Ｈ）、２．
５５（ｔ，４Ｈ）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８２
（ｄ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，
１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１
Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、
８．０８（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏとして理論値：Ｃ，７４．９
７、Ｈ，７．０５、Ｎ，１３．９９。実験値：Ｃ，７
４．７０、Ｈ，７．１５、Ｎ，１３．８９。
【００９９】実施例３６ （４Ｒ）−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．（２ａＳ，４Ｒ）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−６−ヨード−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１００
ｇ、０．２１ミリモル）と１Ｍ−エタノール性水酸化カ
リウム１Ｌの混合物を窒素中、５時間還流した。冷後、
混合物を水２容でうすめ、生成物を塩化メチレンに抽出
した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
て脱ベンゾイル化生成物７８ｇを明褐色油として得た。 Ｂ．（４Ｓ）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール 前記化合物（７８ｇ、０．２０ミリモル）の塩化メチレ
ン１Ｌ溶液に二酸化マンガン１００ｇの存在下、２４時
間超音波（５０〜５５ＫＨｚ）を照射した。酸化剤をフ
ィルターセルで濾去した。濾過と溶媒留去で得た粗製物
をシリカゲルで３％酢酸エチル／トルエンを展開剤とし
てクロマトグラフした。精製インドール７２ｇは粘着性
のコハク色の油であった。 Ｃ．（４Ｒ）−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール 水素化カリウム（油中２０％分散液）（１１．０ｇ、５
５ミリモル）のテトラヒドロフラン５００ｍＬ懸濁液を
０℃に保ちながら前記化合物（２０．０ｇ、５２．４ミ
リモル）をテトラヒドロフラン数ｍＬにとかして加え
た。４０分間撹拌後、冷溶液をトリイソプロピルシリル
トリフレート（１６．０ｍＬ、６０．４ミリモル）で処
理した。撹拌をさらに２時間続けた。混合物を冷炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、生成物を塩化メチレンに抽出
した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒の減圧留去で褐色油を得、こ
れをヘキサンとトルエンを展開剤として用い、シリカゲ
ルでクロマトグラフした。カラムからのシリル化生成物
２６．４ｇを明褐色油として単離した。この油と２−ト
リブチルスタニルオキサゾール（２５ｇ、６９ミリモ
ル）をアセトニトリル５００ｍＬにとかした。得られた
溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム１．０ｇで処理し、窒素中２４時間還流した。アセト
ニトリルを大部分減圧留去して油を得た。この油をジエ
チルエーテル２００ｍＬにとかし、１％過酸化水素溶液
で洗った。有機層を濾過し、飽和食塩溶液で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留する油をト
ルエン、続いて酢酸エチルを展開剤としてシリカゲルで
クロマトグラフした。得られた縮合物２４ｇをテトラヒ
ドロフラン２５０ｍＬにとかした。この溶液にホウ酸５
ｇを加えた。溶液を０℃に冷却し、１Ｍ−フッ化テトラ
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７５ｍＬ
で処理した。１時間後、溶液を水で薄め、生成物を塩化
メチレンに抽出した。塩化メチレンを留去し、エーテル
を加えて生成物を酒石酸水溶液（５００ｍＬ中１０ｇ）
に抽出した。水溶液を１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で塩
基性とし、生成物を塩化メチレンに抽出した。飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化
メチレンを留去した後、生成物をトルエン、続いて５％
酢酸エチル／トルエンを展開剤としてシリカゲルでクロ
マトグラフした。クロマトグラフ生成物をイソオクタン
とかきまぜて結晶性の標記化合物６．３０ｇを得た。 ｍｐ．７７〜７９℃。
【０１００】実施例３７ （−）（４Ｒ）−６−（５−オキサゾリル）−４−［ジ
−（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，４，５
−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．（２ａＳ，４Ｒ）−６−（５−オキサゾリル）−４
−［ジ−（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール （２ａＲ，４Ｓ）−６−ホルミル−１−トリチル−４−
［ジ−（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（４．４ｇ、８．０ミリモル）とイソシアン化トシル
メチル（１．５６ｇ、８．０ミリモル）と炭酸カリウム
（１．１ｇ、８．０ミリモル）とメタノール２００ｍＬ
からなる反応溶液を撹拌下に１６時間還流した。１６時
間後、反応液を減圧濃縮乾固した。得られた残渣を水に
とかし、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮乾固して油を得た。この油を２／１−
テトラヒドロフラン／５Ｎ−塩酸溶液１５０ｍＬにとか
した。油が全部とけた後、得られた溶液を室温で３０分
間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出した後、酸
性溶液に過剰の水酸化アンモニウムを加えてアルカリ性
とした。塩基性溶液を酢酸エチルで２回抽出した。この
酢酸エチル抽出物を集め、飽和食塩溶液で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾固して粗製の標記化合
物２．０ｇを油として得た。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチルを展開剤とする）で精製して
純標記化合物１．１ｇを油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４９（ＦＤ）。 Ｂ．（−）（４Ｒ）−６−（５−オキサゾリル）−４−
［ジ−（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール 上記（Ａ）で製造した化合物（１．１ｇ、３．０ミリモ
ル）とインドール１．０５ｇのテトラヒドロフラン５０
ｍＬ冷溶液にベンゼンセレニン酸無水物（７２０ｍｇ、
２．０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で３時
間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入した。得
られた溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物
を次に２Ｍ−酒石酸で抽出した。酒石酸抽出物に過剰の
濃アンモニア水を加えてアルカリ性とし、この塩基性溶
液を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和食塩溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾固して
粗製の標記化合物を残渣１．０ｇとして得た。この残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルを展開剤
とする）で精製して標記化合物８００ｍｇを得た。これ
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して純標記化合物５
００ｍｇを得た。 ｍｐ．１３５〜１３６℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４７（ＦＤ）。 旋光度：［α］D−６４．３６°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７６．０
５、Ｈ，７．２５、Ｎ，１２．１０。実験値：Ｃ，７
５．９１、Ｈ，７．４１、Ｎ，１１．９８。
【０１０１】
【作用】式１で示される化合物は脳の５ＨＴ受容体への
選択的親和性を持つが、他の受容体への親和性は遥かに
小さいことが見出されている。その５ＨＴ受容体への選
択的結合能の故に、式１で示される化合物は５−ＨＴ受
容体、殊に５ＨＴ1Aおよび／または５−ＨＴ1D、の機能
の変更を要する病状であるが選択性の少ない化合物に見
られる副反応を伴わない処置に有用である。この機能変
更はセロトニン機能の再生（作働薬）または阻害（拮抗
薬）を含みうる。この病状は不安、憂鬱、胃酸過剰分
泌、乗物酔い（動揺病）、高血圧、嘔吐、悪心、性的機
能障害、認識、老年痴呆、片頭痛などの他に、食欲障
害、アルコール症、喫煙のような消耗性疾患を含む。前
記症状は式１で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩の医薬的有効量で処置される。
【０１０２】ここでは、用語「医薬的有効量」はこれら
の病気（例えば、乗物酔や嘔吐症）の悪い兆候を軽減で
きる本発明の化合物の量を示す。本発明により投与され
る化合物の特定の用量は、勿論、投与される化合物、投
与経路、処置すべき病状、その他の配慮を含むその症例
を廻る特定の状況により決定すべきである。この化合物
は経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内経
路を含む種々の経路で投与できる。予防的処置のための
典型的な単回用量は経口投与の時には本発明の活性化合
物約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。
好適な経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３．０ｍ
ｇ／ｋｇ、理想的には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．
１ｍｇ／ｋｇである。本化合物を経口的に投与する時、
１日１回以上、例えば約８時間毎に投与する必要があろ
う。ＩＶボーラス投与のためには、用量は約１０μｇ／
ｋｇから約３００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２０μｇ／
ｋｇから約５０μｇ／ｋｇである。
【０１０３】以下の実験例は式１で示される化合物の５
−ＨＴ受容体への結合能を示すために行った。この実験
は５−ＨＴ受容体の機能変更を必要とする病状（嘔吐
症、乗物酔いのようなもの）の処置における式１で示さ
れる化合物の有用性を示す。式１で示される化合物の一
部の中枢５−ＨＴ1A受容体への親和性をＴａｙｌｏｒな
どがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２
３６巻、１１８〜１２５頁（１９８６年）に記載した結
合検定法の修正法を用いて測定した。結合検定のための
膜は雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０
〜２５０ｇ）から調製した。動物を断頭により屠殺し、
脳を素早く冷却し、切開して海馬を取出した。海馬から
の膜はその日の中に調製するか、調製する日まで海馬を
凍結保存（−７０℃）した。組織を４０容の氷冷トリス
−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、２２℃）中でＴ
ｅｃｈｍａｒ・Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（１５秒間、６５
にセット）を用いてホモゲナイズし、ホモゲネートを３
９８００×ｇで１０分間遠心分離して膜を製造した。得
られたペレットを同緩衝液中に再懸濁し、遠心分離と再
懸濁の操作をさらに３回反復して膜を洗浄した。２回目
と３回目の洗浄の間に再懸濁した膜を１０分間３７℃に
インキュベートして外来リガンドの除去を促進した。最
後のペレットをｐＨ７．４の６７ｍＭ−トリス−塩酸に
２ｍｇ湿原組織重量／２００μＬの濃度で再懸濁した。
このホモゲネートを結合検定の日まで凍結保存（−７０
℃）した。結合検定用各チュ−ブは最終容積８００μＬ
で、下記を含む：トリス−塩酸（５０ミリモル）、パル
ギリン（１０μＭ）、ＣａＣｌ2（３μＭ）、［3Ｈ］８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１．０ｎＭ）、適当に希釈した被検
薬剤、原湿組織重量２ｍｇに相当する膜再懸濁液、最終
ｐＨ７．４。検定用チューブを１０分間３７℃でインキ
ュベートし、内容物をＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポ
リエチレンイミンで前処理）を通して急速に濾過し、氷
冷緩衝液１ｍＬ宛で４回洗浄した。フィルターが捕捉し
た放射能を液体シンチレーション・スペクトロメトリー
で計数し、５−ＨＴ1Aサイトへの［3Ｈ］８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴの結合を１０μＭ−５−ＨＴ存在時および不在時
の結合［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの差と定義した。
【０１０４】式１で示される種々の化合物の前記検出法
による評価結果を下記表３に示す。表３で、第１列は評
価した化合物の実施例番号、第２列は［3Ｈ］８−ＯＨ
−ＤＰＡＴの結合を５０％阻害する（ＩＣ50として示
す）のに必要な検体化合物の量（ナノモル濃度表示）を
示す。
【表３】
【０１０５】式１で示される化合物の一部の中枢５−Ｈ
Ｔ1D結合部位での親和性をＨｅｕｒｉｎｇとＰｅｒｏｕ
ｔｋａがＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８９４頁（１
９８７年）に記載した結合検定法の修正法を用いて測定
した。ウシの脳を入手し、切開してその尾状核を取出
し、結合検定のために膜を調製する時まで−７０℃に冷
蔵した。測定時に組織を４０容の氷冷トリス−塩酸緩衝
液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、２２℃）中でＴｅｃｈｍａ
ｒ・Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（１５秒間、６５にセット）
を用いてホモゲナイズし、ホモゲネートを３９８００×
ｇで１０分間遠心分離した。得られたペレットを同じ緩
衝液に再懸濁し、遠心分離と再懸濁の操作をさらに３回
反復して膜を洗浄した。２回目と３回目の洗浄の間に再
懸濁した膜を１０分間３７℃にインキュベートして外来
５−ＨＴの除去を促進した。最後のペレットを結合検定
のために２５ｍｇ湿原組織重量／ｍＬの濃度でトリス緩
衝液に再懸濁した。結合検定用各チュ−ブは最終容積８
００μＬを持ち、以下のものを含む：トリス−塩酸（５
０ｍＭ）、パルギリン（１０μＭ）、アスコルビン酸塩
（５．７ｍＭ）、ＣａＣｌ2（３ｍＭ）、８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ（５−ＨＴ1Aをマスクするために１００ｎＭ）、
メスレルギン（５−ＨＴ1Cをマスクするために１００ｎ
Ｍ）、［3Ｈ］５−ＨＴ（１．７〜１．９ｎＭ）、適当
に希釈した被検薬剤、原湿組織重量５ｍｇに対応する膜
再懸濁液、最終ｐＨ７．４。検定用チューブを１０分間
３７℃でインキュベートし、内容物をＧＦ／Ｂフィルタ
ー（０．５％ポリエチレンイミンで前処理）を通して急
速に濾過後、氷冷緩衝液１ｍＬ宛で４回洗浄した。フィ
ルターが捕捉した放射能を液体シンチレーション・スペ
クトロメトリーで計数し、５−ＨＴ1Dサイトへの
［3Ｈ］５−ＨＴの結合を１０μＭ-５−ＨＴの存在時お
よび不在時の結合［3Ｈ］５−ＨＴの差と定義した。
【０１０６】この検定法による式１で示される種々の化
合物の評価結果を下記表４に示す。表４で、第１列は評
価した化合物の実施例番号、第２列は［3Ｈ］５−ＨＴ
の結合を５０％阻害する（ＩＣ50として示す）のに必要
な検体化合物の量（ナノモル濃度表示）で示す。
【表４】
【０１０７】別の試験法で式１で示される化合物の一部
を生体内でセロトニン代謝回転への影響力を評価した。
セロトニン代謝回転への影響を測定するため、セロトニ
ン代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５Ｈ
ＩＡＡ）の減少を測定した。以下のプロトコールを用い
た。雄性アルビノラットに被検化合物の水溶液を皮下注
射でまたは経口的に投与した。溶液のｐＨは化合物を溶
解する必要に応じて調整した。対照動物には同様に化合
物を含まない対照溶液を投与した。１時間後にラットを
断頭した。全脳を取出し、分析直前までドライアイス上
で凍結した。全脳中の５−ヒドロキシインドール酢酸
（５ＨＩＡＡ）濃度をＦｕｌｌｅｒとＰｅｒｒｙが「Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ・ｏｆ・Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ・ａｎｄ・ｉ
ｔｓ・Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，１−（２−ｐｙｒｉｍｉ
ｄｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ｏｎ・Ｂｒａｉｎ
・Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ・ａｎｄ・Ｔｈｅｉｒ・Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｔｅｓ・ｉｎ・Ｒａｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４８巻、５０〜５６
頁（１９８９年）に報告した電気化学的検出法による液
体クロマトグラフィーによって測定した。この文献はこ
こに参考として引用する。実験の結果を表５に示す。
表５で、第１列は評価した化合物の実施例番号を、第２
列は５ＨＩＡＡ濃度が対照に比べて統計的に有意な減少
（一般に１５〜２０％減少）を示すに必要な最小有効濃
度（ｍｇ／ｋｇ）を経口投与および皮下投与の双方につ
いて示す。
【表５】
【０１０８】式１で示される化合物の嘔吐症と乗物酔い
への効果を下記三検定法によって直接評価した。 猫検定 成熟雌性雑種猫を検定期間以外は飼料と水を自由摂取さ
せて飼育した。この検定のため、Ｃｒａｍｐｔｏｎなど
がＡｖｉａｔ．Ｓｐａｃｅ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｅ
ｄ．、５６巻、４６２〜４６５頁（１９８５年）に記載
したような回転台上３０分間の回転（０．２８Ｈｚ、毎
分１７回転）テスト５回の間に最低２回の嘔吐歴を示す
猫を選んだ。各嘔吐反応検定は少なくとも２週間隔をお
いて行い、運動刺激に対する習慣化を防いだ。食塩水前
処置による運動に対するベースライン反応（嘔吐の発
生）を被検化合物の評価前と後に測定した。被検化合物
０．１ｍｇ／ｋｇの無菌食塩水溶液に当る注射容量また
は基剤を検定３０分前に動物に皮下注射した。検定結果
を表６に示す。
【表６】
【０１０９】鳩検定 体重約４６０〜６５０ｇ（飼料自由摂取体重の８５〜９
０％）の雄性白色Ｃａｒｎｅａｕｘ鳩群で検定した。検
定期間を除き、水とカキ殻粒を動物に自由摂取させ、穀
類餌（Ｐｕｒｉｎａ・Ｐｉｇｅｏｎ・Ｃｈｅｃｋｅｒ
ｓ）約２０ｇを１日１回与えた。飼育室は毎日午前６時
から午後６時まで照明した。全検定は照明時間内に行っ
た。鳩にＰｕｒｉｎａ・Ｐｉｇｅｏｎ・Ｃｈｅｃｋｅｒ
ｓ２０ｇをケージ内で与えた。５分後、鳩の体重を計
測、シスプラチン（シス−プラチニウムＩＩジアンミン
・ジクロリド、Ｓｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）１０ｍｇ／ｋｇを静脈注射し、
プレクシガラス製観察ケージに入れた。４５分後に基剤
または被検化合物所定量を筋肉注射（胸筋）で投与し
た。被検化合物は数滴の乳酸を用いて蒸留水にとかし
た。動物を４．５時間観察して嘔吐した鳩の数を調べ
た。この検定結果を表７に示す。
【表７】
【０１１０】体重約４６０〜６５０ｇ（飼料自由摂取体
重の８５〜９０％）の雄性白色Ｃａｒｎｅａｕｘ鳩の別
群でジトルイルグアニジン（ＤＴＧ）をシスプラチンの
代わりに嘔吐誘発のために用いて検定した。検定期間を
除き、水とカキ殻粒を動物に自由摂取させ、穀類餌（Ｐ
ｕｒｉｎａ・Ｐｉｇｅｏｎ・Ｃｈｅｃｋｅｒｓ）約２０
ｇを１日１回与えた。飼育室は毎日午前６時から午後６
時まで照明した。全検定は照明時間内に行った。鳩にＰ
ｕｒｉｎａ・Ｐｉｇｅｏｎ・Ｃｈｅｃｋｅｒｓ２０ｇを
ケージ内で与えた。５分後、鳩の体重を計測、被検化合
物所定用量を注射し、元のケージに戻した。被検化合物
は数滴の乳酸を用いて蒸留水にとかした。全ての注射は
１ｍＬ／ｋｇ容量を胸筋に与えた。１５分後、ＤＴＧ各
５．６ｍｇ／ｋｇ用量を投与し、鳩をプレクシガラス製
観察ケージに入れた。１時間後、鳩を観察室から元のケ
ージに移し、観察室の床に残る吐出物の存否を調べた。
この検定における依存変数は各用量における餌の嘔吐を
示した鳩の百分率である。この検定結果を表８に示す。
【表８】
【０１１１】表３から表８までに示したデータから、式
１で示される化合物が嘔吐症または乗物酔いの処置に利
用できることが判った。本発明で用いる時、用語「嘔吐
症」は嘔吐（胃内容物の急性排出）および吐き気（物の
排出がない嘔吐動作）を意味する。それで、式１で示さ
れる化合物は症状を誘発する動揺（乗物酔い）または制
癌剤（たとえばシスプラチン）のような種々の化学的刺
激または他の向精神薬（たとえばキシラジン、鎮痛剤、
麻酔剤、ドパミン剤）その他に対する嘔吐反応の抑制に
用いることができる。
【０１１２】本発明の方法は嘔吐症または乗物酔いの予
防的手法（すなわち、その症状が起きうる哺乳類の嘔吐
症または乗物酔いを予防するため、その症状が実際に発
生するか再発する前に式１で示される化合物を使用する
こと）での処置も含む。この予防的投与法は患者に乗物
酔いが疑われる時や、通常はその患者が乗物酔いを起こ
すことになる船、自動車または飛行機旅行に出掛けよう
としている時や、患者が嘔吐症を起こす種々の化学的刺
激（癌の化学または放射能療法、鎮痛剤および麻酔剤な
ど）を受けようとしている時などに特に適切である。
【０１１３】本発明の化合物および本発明の方法で用い
る化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。本発
明は式１で示される化合物またはその医薬的に受容し得
る塩をそのための医薬的に受容し得る担体、希釈剤また
は賦形剤の一つまたはそれ以上を含む医薬的製剤をも提
供する。
【０１１４】本医薬的製剤は公知で入手し得る成分を用
いて公知操作により製造する。本発明の組成物を製造す
るには、活性成分を普通は賦形剤と混合し、賦形剤で希
釈し、または担体の役目をする賦形剤に封入するが、そ
れはカプセル、分包包装、紙または他の容器であっても
よい。賦形剤が希釈剤である時には、活性成分のための
基剤、担体または媒体の役目をする固体、半固体または
液体であり得る。組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ
剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体と
してまたは液体の媒体中）、例えば１０％までの活性化
合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、坐
剤、無菌注射液および無菌包装粉末の形態であることが
できる。適当な賦形剤の例は乳糖、デキストローズ、シ
ョ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴ
ム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼ
ラチン、硅酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロースを含む。製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、鉱油のような滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルのような
保存剤、甘味剤および矯味剤を含むことができる。本発
明の組成物は患者に投与後、活性成分を急速に、定常的
にまたは遅延して放出するように、当業者には公知の操
作を援用して製剤化しうる。
【０１１５】組成物は活性成分を各剤が約０．５〜約５
０ｍｇ、普通は約１〜１０ｍｇを含む単位用量剤型に製
剤化するのが好ましい。用語「単位用量剤型」はヒトま
たは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所望の治療
効果を示すように計算された量の活性物質を適当な医薬
的賦形剤と共に含む物理的に区別された単位を示す。
【０１１６】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
【０１１７】製剤例１ 下記成分を用いて乗物酔いの処
置用に適する硬ゼラチンカプセルを製 造する。 量（ｍｇ／カプセル） 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。
【０１１８】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合し、打錠して６６５ｍｇの錠剤とする。製
剤例３ 以下の成分を含む嘔吐症の処置に適する乾燥粉
末吸入剤を製造する。 活性化合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に
入れる。
【０１１９】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む嘔吐
症の処置に適する錠剤を以下のように製造する。 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方２０番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末に加え、米局方４番篩を通した。得られる顆粒を
５０〜６０℃で乾燥し、米局方１６番篩を通す。予め米
局方３０番篩を通したカルボキシメチル澱粉ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加
え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得
る。
【０１２０】製剤例５ 薬剤各２０ｍｇを含む乗物酔い
の処置に適するカプセル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、１９０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２１】製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含む坐
剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１２２】製剤例７ ５ｍｌ当り薬剤各５０ｍｇを含
む嘔吐症の処置に適する懸濁剤を以下のように製造す
る。 薬剤、ショ糖とキサンタンガムを混合し、米局方１０番
篩を通した後、あらかじめ製造しておいた微結晶セルロ
ースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液
と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味料および着色剤
と少量の水で薄め、撹拌しながら加える。水を加えて所
定容量とする。
【０１２３】製剤例８ 薬剤各５０ｍｇを含む乗物酔い
の処置に適するカプセル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２０７ 7602−4Ｃ 413/04 ２０７ 7602−4Ｃ 417/04 ２０９ 9051−4Ｃ (72)発明者 マイケル・エドワード・フロー アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、キンロック・ドライブ 9224番 (72)発明者 デイビッド・アーネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、ノース・ウィルソン・ス トリート709番 (72)発明者 チャールズ・ジョンソン・パジェット・ジ ュニア アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、リッジ・ヒル・アベニュ ー1628番 (72)発明者 ジョン・メナート・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、レイントゥリー・ドライブ135 番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として式 【化１】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
    ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−
    ＣＯ−Ｒ4または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であ
    り、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチル
    またはＣ3〜Ｃ4アルケニルであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアミノ閉鎖基であ
    り、 ｎは１〜４であり、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、 Ｒ5とＲ6は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜
    Ｃ8シクロアルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方が
    シクロアルキルである時は、他方は水素であるものと
    し、 ＨＥＴはテトラゾリル環基、置換テトラゾリル環基であ
    るか、または硫黄、酸素および窒素からなる群から選ば
    れた同一または相異なるヘテロ原子１〜３個を持つ芳香
    族５−または６−員環ヘテロ環基であるが、但し、６員
    環ヘテロ環基は炭素と窒素のみを持ち、さらに５員環基
    は酸素は１個または硫黄は１個より多くを持ち得ず、酸
    素と硫黄の双方も持ち得ないものとする］で示される化
    合物またはその医薬的に許容し得る塩と共にそのための
    医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤の１個ま
    たはそれ以上を含む哺乳類の嘔吐症または乗物酔いの処
    置用医薬製剤。
  2. 【請求項２】 その化合物が（＋）（４Ｓ）−６−（３
    −イソオキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
    ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
    ンドール、（−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリ
    ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，
    ５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、（±）−
    ６−（３−ピラゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
    ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
    ンドール、（−）（４Ｒ）−６−（４−ピラゾリル）−
    ４−（ジメチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
    ロベンズ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）−６−
    （４−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
    １，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ル、（±）−６−（２−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−プ
    ロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
    ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）−６−（２−チア
    ゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，
    ４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、
    （−）（４Ｒ）−６−（５−チアゾリル）−４−（ジ−
    ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンズ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）−６−（２
    −オキサジアゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
    ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
    ンドール、（−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリ
    ル）−４−［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−
    １，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ル、（−）（４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリル）−
    ４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テ
    トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）
    −６−（３−ピラゾリル）−４−［ジ（シクロプロピル
    メチル）アミノ］−１，３，４，５−テトラヒドロベン
    ズ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）−６−（３−ピ
    ラゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、
    （−）（４Ｒ）−６−（３−フェニルオキサジアゾール
    −５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、
    （−）（４Ｒ）−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ
    −ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
    ロベンズ［ｃｄ］インドール、（−）（４Ｒ）−６−
    （５−オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
    ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
    ンドール、（−）（４Ｒ）−６−（５−オキサゾリル）
    −４−［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールま
    たはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる
    請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】 化合物が（−）（４Ｒ）−６−（２−オ
    キサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールま
    たはその医薬的に許容し得る塩である請求項２の製剤。
  4. 【請求項４】 化合物が（−）（４Ｒ）−６−（５−オ
    キサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールま
    たはその医薬的に許容し得る塩である請求項２の製剤。
  5. 【請求項５】 式 【化２】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
    ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−
    ＣＯ−Ｒ4または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であ
    り、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチル
    またはＣ3〜Ｃ4アルケニルであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアミノ閉鎖基であ
    り、 ｎは１〜４であり、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、 Ｒ5とＲ6は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜
    Ｃ8シクロアルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方が
    シクロアルキルである時、他方は水素であるものとし、 ＨＥＴはテトラゾリル環基または置換テトラゾリル環基
    である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得
    る塩。
JP5242612A 1992-09-30 1993-09-29 乗物酔いおよび嘔吐症の処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 Pending JPH06211655A (ja)

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TW (1) TW248558B (ja)
ZA (1) ZA937153B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5648356A (en) * 1991-03-28 1997-07-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles
TW248556B (ja) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5385928A (en) * 1994-05-18 1995-01-31 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz [CD] indazoles, compositions and use
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AU4425399A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
AU4641400A (en) * 1999-06-02 2000-12-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Fused tricyclic compounds, process for their preparation, and herbicidal compositions containing them
US6770596B1 (en) 2000-04-21 2004-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Fused tricyclic compounds, process for their preparation, and herbicidal compositions containing them
RU2197961C2 (ru) * 2000-07-17 2003-02-10 Центр по разработке эластомеров Казанского государственного технологического университета Средство для профилактики и купирования тошноты и рвоты
US11573235B2 (en) 2012-03-30 2023-02-07 Leica Microsystems Cms Gmbh Methods for generating an image of a biological sample
CN111265268A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 苏州英途康医疗科技有限公司 医疗器械

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
CH517732A (de) * 1969-10-24 1972-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FI206974A7 (ja) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4282240A (en) * 1979-11-23 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Amino substituted tetrahydrobenzindoles
FR2510111A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
JPS5969151A (ja) * 1982-10-13 1984-04-19 Unitika Ltd 球状イオン交換樹脂とその製造法及び吸着処理法
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US4977172A (en) * 1989-09-29 1990-12-11 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of cognitive decline in an elderly patient employing (S)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-2-oxazolidinone
US5212319A (en) * 1990-02-26 1993-05-18 Eli Lilly And Company Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor
TW219933B (ja) * 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5039820A (en) * 1990-02-26 1991-08-13 Eli Lilly And Company 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles
US5397779A (en) * 1990-06-15 1995-03-14 Roussel-Uclaf Cephalosporins
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5648356A (en) * 1991-03-28 1997-07-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists

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