JPH06211663A - 痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤、及びその製法 - Google Patents

痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤、及びその製法

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JPH06211663A
JPH06211663A JP5271730A JP27173093A JPH06211663A JP H06211663 A JPH06211663 A JP H06211663A JP 5271730 A JP5271730 A JP 5271730A JP 27173093 A JP27173093 A JP 27173093A JP H06211663 A JPH06211663 A JP H06211663A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 フルピルチンの塩基に関して１０〜１０００
ｍｇの量のフルピルチン又はその薬学的に認容性の塩、
及びモルヒネの塩基に関して５〜５００ｍｇの量のモル
ヒネ又はその薬学的に認容性の塩からなることを特徴と
する、痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピル
チン及びモルヒネからなる組合せ製剤。 【効果】 フルピルチンとモルヒネからの組合せは、強
く鎮痛に作用し、かつモルヒネ様依存性及び耐性を生じ
ない特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、痛みの治療用及びモル
ヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組
合せ製剤、及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】未成熟のケシの実のサク（Ｐａｐａｖｅ
ｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の乾燥乳液であるアヘンか
ら得られたモルヒネはセルテュルナー（Ｓｅｒｔｕｅｒ
ｎｅｒ；１８０６年）により塩酸塩の形で単離されて以
来、強い痛みに対する薬剤として使用されている。この
鎮痛剤の頻度の高い及び長期間の使用の際に、例えば癌
患者においては中毒症及び耐性の形成（モルヒネ中毒）
の危険性がある。
【０００３】しかしながら、規定どおりの使用の際に観
察される副作用、例えば陶酔作用、催吐作用、痙性便秘
及び平滑筋の緊張の上昇はモルヒネの臨床における適用
性を下げる。
【０００４】こうして、強く作用するが、副作用の少な
い鎮痛剤を合成するための努力がなされてきた。部分合
成製品、ジアモルヒネ（ヘロイン）はモルヒネより１０
倍も強い効果を有するが、著しく容易に中毒を引き起こ
す。ペチジンは痙攣を引き起こす作用は低いが、モルヒ
ネより作用が約５倍も弱い。
【０００５】ペンタゾシン（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎ）お
よびブプレノルヒネ（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎ）は、
中毒を引き起こしやすいために麻酔剤法に義務付けられ
ている。
【０００６】トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）はモル
ヒネに比べてわずか約１／１０〜１／５の作用効果を有
するに過ぎない、しかしこのトラマドールに関しては現
在までのところ中毒を引き起こす副作用は知られていな
い。
【０００７】従って、強い痛みに良好に作用し、副作用
が低く、社会的観点からも中毒の可能性を示すべきでな
い、信頼のおける鎮痛剤に対する大きな要求が現在も存
在する。
【０００８】鎮痛剤の使用量を下げるために、又は常に
十分ではない鎮痛作用を強めるために作用物質の組合せ
の方法をさがした。その際、選択された鎮痛剤とモルヒ
ネとの組合せによりモルヒネの副作用があまり強く現れ
ないように、かつ鎮痛作用が強化されるように試みる。
【０００９】モルヒネは炎症抑制作用を有していないの
で、モルヒネを消炎又は解熱に作用する鎮痛剤と組み合
わせることによりモルヒネ作用にこの欠損を補うことが
出来る。こうしてフェルゴニ等（Ｖｅｒｇｏｎｉ等；Ｌ
ｉｆｅ Ｓｃｉ．、５０（１６）第１３５〜１３８頁
（１９９２））は、ピナシジル（Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）
がモルヒネの鎮痛効果を高める効果を有していることを
記載している。
【００１０】直腸投与インドメタシンと静脈投与モルヒ
ネとからの組合せはセグストロ（Ｓｅｇｓｔｒｏ）及び
モルレイ−フォルスター（Ｍｏｒｌｅｙ−Ｆｏｒｓｔｅ
ｒ）により記載されている（Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔ
ｈ．３８（５）、５７８−５８１（１９９１））。
【００１１】ラッテでのモルヒネ及びクロニジン(Ｃｌ
ｏｎｉｄｉｎ)の鎮痛効果の増強を記載している動物実
験は、ヴィルコックス、カールソン、ヨヒム及びジュル
ナ（Ｗｉｌｃｏｘ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｊｏｃｈｉｍ
ａｎｄ Ｊｕｒｎａ）により示されている（Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．４０５（１）、８４−９３（１９８７））。
【００１２】すべての実験は、鎮痛剤もしくは消炎剤及
びモルヒネの投与量を下げるために、相乗作用という意
味において鎮痛作用を強める目的を有している。
【００１３】フルピルチン（ＩＮＮ）は筋肉弛緩作用を
有する鎮痛剤である（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｌ、Ｖ．Ｊａｋｏ
ｖｌｅｖ、Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−
Ｆｏｒｓｃｈ．４０（ＩＩ）８、９０９−９１１（１９
９０）、西独特許公開第３６０１１９５号公報）。
【００１４】このフルピルチンは全く依存性の可能性を
有していない。（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｌ、Ｈ．Ｏ．Ｂａｒｂ
ｅ、Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒ
ｓｃｈ．４０（ＩＩ）８、９０５−９０８（１９９
０））。
【００１５】フルピルチンの抗有害受容器効果はナロキ
ソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）により拮抗されない。更に、フ
ルピルチンはアヘン剤受容器に親和性を示さない（Ｂ．
Ｎｉｃｋｅｌ、Ａ．Ｈｅｒｚ、Ｖ．Ｊａｋｏｖｌｅｖ、
Ｕ．Ｔｉｂｅｓ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．３
５（ＩＩ）、１４０２（１９８５））。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、中毒
の可能性が非常に低いか、又はもはや全く示さない、鎮
痛作用を有する、改良された医薬品の提供である。
【００１７】
【課題を解決するための手段】フルピルチン単独では耐
性形成には導かないことが、見出された。フルピルチン
とモルヒネとの組合せにおいても、耐性形成に関する徴
候がなかったことは、意外であった。このことはフルピ
ルチンが公知のモルヒネ拮抗性ナロキソン又はメサドン
（Ｍｅｔｈａｄｏｎ）とは構造的に全く異なっているた
めに、予期されないことである。
【００１８】こうして、本発明の課題は特許請求の範囲
に記載されたフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ
製剤、及びその製法により解決した。特許請求の範囲及
び明細書中に記載された重量は常に遊離塩基に関する。
【００１９】何週間にも及ぶフルピルチンの投与は実験
動物に全く耐性を形成しない（図１）。鎮痛作用は実験
の全期間（４５日間）を通して保持された。
【００２０】この試験はラッテへの電気痛テストで行わ
れた（Ｂｌａｋｅ等による、Ａｒｚ．Ｍｅｄ．ｅｘ
ｐ．、９、１４６（１９６３））。
【００２１】フルピルチンをモルヒネと組み合わせて投
与することにより、相加的な抗有害受容器作用が達せら
れる（図２）。フルピルチンの単独投与は４５％の抗有
害受容器作用を生じ、組合せ投与は１００％の作用を生
じる。
【００２２】生理的依存性に関する試験においては、し
ばしば記載されているモルヒネ投与による依存症、投与
を断った後の動物体重の減少はモルヒネとの組合せでの
フルピルチンにより著しく相殺される（図３）。フルピ
ルチンはモルヒネによる生理的依存性を相殺するか、も
しくは弱める。
【００２３】フルピルチンが他の化合物、例えばバルビ
ツール系、アルコール系、アンフェタミン系、コカイン
系、カナビス系または幻覚剤系の物質により惹起された
依存性症状及び禁断症状を相殺するか、もしくは明らか
に弱めるということも認められる。
【００２４】場合により提示されている生理的依存性に
関する試験はホソヤによる方法で行った（Ｈｏｓｏｙ
ａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．Ｔｏｘ、５、５１
５（１９７９））。
【００２５】同一の長期間試験においては、禁断日の動
物の挙動を記録した。この試験法においても、モルヒネ
の禁断後の動物の挙動（興奮、後脚立ち（ｒｅａｒｉｎ
ｇ））は組合せにおいてフルピルチンにより明らかに影
響を受けるということを示した（図４、図５）。モルヒ
ネによる動物の明らかな興奮もしくは後脚立ちはフルピ
ルチンとの組合せにより減少し、むしろ処置を行ってい
ない対照動物の挙動に似る。動物においてモルヒネによ
り惹起された強直はフルピルチンにより相殺される（図
６）。
【００２６】医薬品は、例えば錠剤中にフルピルチンを
医薬的に認容性の塩の形で１０ｍｇから１０００ｍｇ、
モルヒネを医薬的に認容性の塩の形で５ｍｇから５００
ｍｇ含有し、かつ有利にフルピルチン５０ｍｇ〜５００
ｍｇ及びモルヒネ１０ｍｇ〜２５０ｍｇを含有する。
【００２７】塩形成剤としてはフルピルチンの場合、例
えば塩酸、グルコン酸、マロン酸及びマレイン酸を挙げ
ることが出来、モルヒネの場合、鉱酸、例えば塩酸及び
硫酸を挙げることが出来る。
【００２８】本発明による医薬品は、錠剤、カプセル、
ペレット、顆粒、静脈内及び筋肉内注射用アンプル及び
注入溶液及び座薬の形であってよい。医薬品の製造は公
知法により行われ、この際公知の、及び常用の医薬助剤
ならびにその他の常用の担体物質及び希釈物質を使用す
る。
【００２９】この種の担体物質及び助剤としては、例え
ば文献中に医薬、香粧品及び隣接分野において助剤とし
て推奨されているか、もしくは記載されている物質を挙
げることが出来る（Ｕｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏ
ｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｍｉｅ、第４巻、１９５３年、第１〜３９頁；Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，第５２巻、１９６３年、第９１８頁以
降；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、
Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔ
ｅ；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．、ノート２、１９６１、第７
２巻以降；Ｄｒ Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋ
ｏｎ ｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄ ａｎｇｒｅ
ｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ、第２改訂版、Ｅｄｉｔ
ｉｏ Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ ｉｎ Ｗｕ
ｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ １９８１；及びＰｈａｒｍａｚ
ｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、編集、Ｆ
ｕｃｈｓ、Ｓｕｃｋｅｒ、Ｓｐｅｉｓｅｒ、Ｇｅｏｒｇ
Ｔｈｉｅｍｅ社、第２改訂版、１９９１年）。
【図面の簡単な説明】
【図１】組合せ物質と単独物質とを、耐性形成に関して
４５日間比較したグラフ図。
【図２】組合せ物質の抗有害受容器作用を個々の物質に
比較したグラフ図。
【図３】生理学的依存性に関する実験の結果を示すグラ
フ図。
【図４】組合せ物質と個々の物質の興奮作用を、ラッテ
の後脚立ち頻度に関して示したグラフ図。
【図５】図４と類似の実験を示すグラフ図であるが、動
物の興奮作用の尺度として路程を測定した。
【図６】筋弛緩に対する影響に関して、本発明による組
合せ物質と個々の物質とを比較したグラフ図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル ロービッシュ ドイツ連邦共和国 オーバー−ラムシュタ ット フライヘル−フォム−シュタイン− シュトラーセ 29 アー (72)発明者 イストファン スツェレーニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32 (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ペーター エミヒ ドイツ連邦共和国 ニーダードルフェルデ ン タウヌスシュトラーセ ６ (72)発明者 ガブリエラ ペルガンデ ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ エ リザベテンシュトラーセ 38

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フルピルチンの塩基に関して１０〜１０
    ００ｍｇの量のフルピルチン又はその薬学的に認容性の
    塩、及びモルヒネの塩基に関して５〜５００ｍｇの量の
    モルヒネ又はその薬学的に認容性の塩からなることを特
    徴とする、痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフル
    ピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤。
  2. 【請求項２】 １０〜１０００ｍｇの量のフルピルチン
    又は薬学的に認容性のその塩と５〜５００ｍｇの量のモ
    ルヒネ又は薬学的に認容性のその塩とを常用の担体物質
    及び助剤と共に加工して製剤にすることを特徴とする請
    求項１記載の組合せ製剤の製法。
JP27173093A 1992-10-30 1993-10-29 痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤、及びその製法 Expired - Lifetime JP3665354B2 (ja)

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