JPH06211842A

JPH06211842A - 化合物

Info

Publication number: JPH06211842A
Application number: JP5258631A
Authority: JP
Inventors: Peter C North; ピーター、チャールズ、ノース; Sjoerd N Wadman; スヨルド、ニコラス、ワドマン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1994-08-02
Also published as: AU5333794A; CN1092420A; ZA937633B; SI9300542A; KR940009179A; HUT72752A; HU9501073D0; IL107302A0; NO951433L; WO1994008993A1; US5494910A; NO951433D0; RU95110110A; AP425A; ECSP941050A; PE51294A1; MX9306394A; GB9221761D0; FI951798A0; CZ96895A3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）を有する化合物並びに薬学上許
容可能なその塩および溶媒和物、及び当該化合物、その
塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。（上記式中、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＯＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^３および
Ｒ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
等の４〜７員環を形成し、Ｒ^５およびＲ^６は水素、又は
Ｃ_１〜３アルキルである。）【効果】式(I) の化合物は５ＨＴ₁レセプターの選択
的な作動薬である。従って、頭痛に伴うある種の症状を
治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はベンゾフラン誘導体、そ
れらの製造法、それらを含む医薬組成物およびそれらの
医療への使用、特に偏頭痛の治療に使用する化合物およ
び組成物に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式(I) の
化合物並びに薬学上許容可能なその塩および溶媒和物
（例えば、水和物）を提供する。

【化７】（上記式中、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＯＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^３および
Ｒ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、下記式の飽和４〜７員環を形成し、

【化８】（上記式中、Ｚは式−ＣＲ^７Ｒ^８、−Ｏ−または−ＮＲ
^９−である。）Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって
いてもよく、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、Ｒ^７
およびＲ^８は、同一または異なっていてもよく、水素、
ヒドロキシまたはＣ_１〜３アルコキシであり、Ｒ^９は、
−ＳＯ_２Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_１〜３アルキルである。）

【０００３】〔発明の具体的説明〕本明細書で用いられ
るアルキル基とは直鎖アルキル基、例えばメチルまたは
エチル基、または分岐鎖アルキル基、例えばイソプロピ
ル基、であることができる。式(I) の化合物の好ましい
種類では、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジンまたはモル
ホリン環を形成する。Ｒ^１の典型的に有用なものとして
は、下記式のものが挙げられる。

【化９】式(I) の化合物の特に好ましい種類としては、Ｒ^５およ
びＲ^６が共にメチルである化合物が挙げられる。

【０００４】本発明による好ましい化合物には、下記の
ものが挙げられる。１−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］ピペリジン、１−［［５−［３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニ
ル］−３−ピリジニル］アセチル］ピロリジン、４−
［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５
−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］モル
ホリン、１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］ア
セチル］−４−ピペリジノール、１−［［５−［３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニ
ル］−３−ピリジニル］アセチル］−４−メトキシピペ
リジン、１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］ア
セチル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン、１−
［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５
−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］−ア
ゼチジン、４−［［５−［３−［２−（メチルアミノ）
エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］ア
セチル］モルホリン、並びにそれらの薬学上許容可能な
塩および溶媒和物、から選択される化合物。

【０００５】式(I) の化合物の薬学上許容可能な塩とし
ては、薬学上許容可能な無機および有機酸から誘導され
るものが挙げられる。好適な酸のとしては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン
酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、リンゴ酸、ナ
フタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が
挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体では
薬学上許容可能なものではないが、本発明の化合物およ
びその薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体と
して用いることができる。本発明の化合物は、溶媒分子
と関連して適当な溶媒からの結晶化または蒸発によって
単離することができる。このような溶媒和物は、本発明
の範囲内に包含される。

【０００６】以後、「本発明による化合物」という表現
は、式(I) の化合物並びにそれらの薬学上許容可能な塩
および溶媒和物を両方とも包含する。式(I) の化合物は
５ＨＴ_１レセプターでの選択的な作動薬であり、選択的
な血管収縮薬活性を有する。本発明の化合物の選択的な
５ＨＴ_１様レセプター作動薬活性および選択的血管収縮
薬活性は、イン・ビトロで立証されている。また、本発
明の化合物は、麻酔したイヌの頸動脈の動脈床を選択的
に収縮させるが、血圧にはほとんど影響しない。

【０００７】本発明の化合物は、５ＨＴ_１様レセプター
における作動薬活性により改善し易い症状の治療に必要
であることが示されている。特に、本発明の化合物は、
頭痛に伴うある種の症状を治療するのに有用である。特
に、この化合物は、偏頭痛（小児の偏頭痛を含む）、群
発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管系疾患に伴う頭痛、
緊張性頭痛、物質またはその投与中止（例えば、薬剤の
投与停止）に伴う頭痛、三叉神経痛および髄膜刺激に伴
う頭痛の治療、およびそれらに関連した症状を改善する
のに有用である。したがって、本発明のもう一つの態様
では、治療、特にヒトの医療、に用いられる本発明の化
合物またはその塩が提供される。治療における使用と
は、本発明の化合物またはその塩の活性な治療用物質と
しての使用を包含するが、必ずしもこれに限定されるも
のでないことが理解されるであろう。

【０００８】本発明のもう一つの態様としては、頭痛に
関連した症状の治療、特に、偏頭痛、群発性頭痛、慢性
発作性偏頭痛、血管系疾患に伴う頭痛、緊張性頭痛、物
質またはその投与中止（例えば、薬剤の投与停止）に伴
う頭痛、三叉神経痛および髄膜刺激に伴う頭痛の治療に
用いる医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供
される。別のまたはもう一つの態様では、本発明の化合
物の有効量の投与から成るヒトなどの哺乳類の治療、特
に頭痛に関連した症状の治療およびこれに関連した症状
を改善する方法が提供される。本明細書における「治
療」という表現は、発現した症状の治療だけでなく予防
をも含むことは、当業者に理解されるであろう。治療に
おける使用については、本発明の化合物は化合物として
そのまま投与することができるが、医薬組成物としての
活性成分を提供することが好ましい。

【０００９】したがって、本発明は、本発明の化合物と
１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤と、お
よび所望により他の治療および／または予防成分とから
成る医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、処方物
中の他の成分と相溶性であり、その投与を受ける者にと
って無害という意味において「許容可能」でなければな
らない。医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔内、局
所、移植または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含
む）投与に好適なもの、または吸入または通気投与に好
適な形態のものが挙げられる。この処方物は、適宜個別
の投与単位で好都合に提供することができ、製剤の技術
分野で周知のいかなる方法でも調製することができる。
いずれの方法も、活性化合物を液状担体もしくは細かく
分割した固形担体またはその両方と結合させた後、必要
ならば生成物を成型して所望の処方物とする工程を含ん
でいる。

【００１０】経口投与用には、医薬組成物は、例えば結
合剤（例えば予備ゼラチン化したとうもろこし澱粉、ポ
リビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、充填剤（例えばラクトース、微晶質セルロ
ースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えばジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナトリウ
ムまたは澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容
可能な賦形剤を用いて、従来の手段によって調製した錠
剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、
当該技術分野で周知の方法によりコーティングすること
ができる。

【００１１】経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シ
ロップまたは懸濁液の形態をとることができ、またはそ
れらは乾燥生成物として提供され、使用前に水または他
の好適なビヒクルで構成されることができる。このよう
な液体製剤は、薬学上許容可能な添加剤、例えば懸濁剤
（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまた
は水素添加した食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチンま
たはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えばアーモン
ド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、および
防腐剤（例えばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキ
シベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて通常の方法
によって調製することができる。口腔内の局所治療用に
は、医薬組成物は、通常の方法で処方した経頬もしくは
舌下錠剤、ドロップまたはロゼンジの形態をとることが
できる。表皮への局所投与には、本発明の化合物は、ク
リーム、ゲル、軟膏またはローション、または経皮貼剤
として処方することができる。このような組成物は、例
えば水性または油性の基剤に、適当な増粘剤、ゲル化
剤、乳化剤、安定剤、分散助剤、沈殿防止剤、および／
または着色料を添加して処方することができる。

【００１２】本発明の化合物は、貯留製剤として処方す
ることもできる。このような長期作用性処方剤は、移植
（例えば、皮下または筋肉中）により、または筋肉注射
により投与することができる。例えば、本化合物は好適
なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な
油のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用い
て、または貧溶性誘導体、例えば貧溶性塩、として処方
することができる。

【００１３】本発明の化合物は、注射、好都合には静脈
内、筋肉内、または皮下注射、例えばボーラス注射(bol
us injection) または連続的静脈輸液による非経口投与
用に処方することができる。注射用の処方剤は、単位投
与形態、例えばアンプルまたは防腐剤を添加した複数回
投与容器で提供することができる。組成物は、例えば油
性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジ
ョンの形態をとることができ、沈殿防止剤、安定剤、お
よび／または分散助剤などの処方剤を含むことができ
る。或いは、活性成分は粉末状であって、好適なビヒク
ル、例えば無菌で発熱物質を含まない水、で使用前に構
成するものであることもできる。本発明の化合物は、座
薬または滞留浣腸のような、例えばカカオ脂または他の
グリセリドといった通常の座剤用基剤を含む直腸投与用
の組成物に処方することもできる。鼻腔内投与用には、
本発明の化合物は、例えば液体スプレーまたは粉末とし
て、または液滴の形態で使用することができる。

【００１４】吸入による投与には、本発明による化合物
は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ
タン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパ
ン，二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧パッ
クまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好都合
に噴射される。加圧エアゾールの場合には、投与単位
は、弁を取り付けて計測量を噴射するようにすることに
よって決定できる。吸入器または通気器で使用されるゼ
ラチンのようなカプセルやカートリッジは、本発明の化
合物とラクトースまたは澱粉のような好適な粉末基剤と
の粉末混合物を含むものを処方することができる。前記
の医薬組成物はいずれも、制御放出形態に関連した従来
の方法で提供することができる。本発明による医薬組成
物は、経口、直腸または鼻腔内投与に好適なものが好ま
しい。好都合な単位投与処方剤は、０．１〜２００ｍｇ
までの量の活性成分を含む。

【００１５】治療に用いるのに必要な式(I) の化合物の
量は、選択された特定の化合物によって変化するだけで
なく、投与経路、治療する症状の性質並びに患者の年
齢、体重および症状によって変化し、最終的には担当医
または獣医の裁量に任される。しかし一般には、好適な
投与量は、１日あたり約０．１〜約２００ｍｇの範囲、
好ましくは１日あたり０．５〜５０ｍｇ、最も好ましく
は１日あたり１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲である。予防用の
好適な１日の投与量は、一般には０．１ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲である。所望な投与量は、好都合には、単回投与
量でまたは適当な間隔で投与される分割投与量、例えば
１日当たり２、３、４回またはそれ以上の回数の小投与
量、で提供することができる。この化合物は、単位投与
量形態で投与するのが好都合である。偏頭痛の治療のた
めにヒト（体重、約７０ｋｇ）に経口、直腸、鼻腔内、
局所または非経口投与するための本発明の化合物につい
て提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が
０．１〜２００ｍｇであり、これを例えば１日当たり１
〜４回投与することができる。

【００１６】経口投与には、単位投与量は活性成分を２
〜２００ｍｇまで含むのが好ましい。非経口投与用の単
位投与量は、活性成分を０．２〜５ｍｇ含むのが好まし
い。エアゾール処方剤は、好ましくは、加圧したエアゾ
ールからの各計量した投与量または加圧エアゾールから
噴射される「ひと吹き」が、本発明の化合物を0.2ｍｇ
〜２ｍｇ含むようにし、通気器または吸入器から噴射さ
れるカプセルやカートリッジが本発明の化合物を0.2 ｍ
ｇ〜２０ｍｇ含むように調整する。エアゾールによる吸
入による総括的な１日の投与量は、１ｍｇ〜１００ｍｇ
の範囲内となる。投与は１日数回、例えば２から８回、
で例えば毎回１、２または３度投与することができる。

【００１７】直腸、鼻腔内または局所投与に用いる本発
明の化合物の投与量は、経口投与のものと同様である。
本発明の化合物は、所望ならば１種類以上の他の治療
薬、例えば鎮痛剤、抗炎症剤および抗催吐剤と組み合わ
せて投与することができる。前記の組み合わせは、医薬
処方剤の形態で好都合に使用に供することができ、した
がって式(I) の化合物と、少なくとも１種類の他の治療
薬、特に鎮痛剤、抗催吐剤または抗炎症剤および薬学上
許容可能な担体とを含んで成る医薬処方剤は本発明のも
う一つの態様である。式(I) の化合物を他の治療薬と組
み合わせて使用するときには、本化合物は任意の好都合
な経路により順次または同時に投与することができる。
このような組み合わせを用いるときには、組み合わせの
各成分の投与量は、一般的には各成分を単独で使用する
ときに用いる量と同様である。

【００１８】式(I) の化合物並びにそれらの薬学上許容
可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）は、類似化
合物の製造について当該技術分野で知られている方法に
よって製造することができる。特に、式(I) の化合物
は、以下に記載される方法によって製造することがで
き、これは本発明のもう一つの態様を形成する。下記の
方法において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ¹⁰は、特に断らない限り、式
(I) で定義した通りである。

【００１９】一つの一般的方法(A) によれば、式(I) の
化合物は、式(II)の化合物を

【化１０】式(III) の化合物：

【化１１】（上記式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²の一方は容易に置換可能な
原子または基、例えばハロゲン原子、好ましくは臭素、
またはトリフレート基であり、他方は基−Ｂ（ＯＨ）_２
または基−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３であり、ここでＡｌｋはア
ルキル、好ましくはＣ_１〜３アルキル、例えばメチルで
ある。）とカップリングさせることによって製造するこ
とができる。

【００２０】この反応は、パラジウム（０）またはパラ
ジウム金属錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）、並びにＲ¹¹およびＲ¹²の一
方が−Ｂ（ＯＨ）_２であるときには、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウム、の存在下で行われる。この
反応は、好適な溶剤、例えば水、１，２−ジメトキシエ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、キシレン、トルエンまたはそれらの
混合物中で、０から１６０℃の温度、好ましくは約８５
℃で行うのが好都合である。

【００２１】式(II)および(III) の化合物が市販されて
いない場合には、それらは当該技術分野で周知の方法に
より製造することができる。例えば、Ｒ¹¹およびＲ¹²が
−Ｂ（ＯＨ）_２である式(II)または式(III) の化合物
は、Ｒ¹¹およびＲ¹²がハロゲン原子、好ましくは臭素、
である対応する化合物から、トリアルキルボレートエス
テルで処理することによって有機金属の中間体、例えば
リチウム化したまたはグリニャール中間体を介して、製
造することができる。リチウム化に好適な試薬として
は、アルカリ金属アルキル、例えばｎ−、第二−または
第三−ブチルリチウムが挙げられる。グリニャール反応
に好適な開始剤としては当業者に周知のもの、例えばメ
チルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリ
ドおよびエチルマグネシウムブロミドが挙げられる。有
機金属中間体の調製は、エーテル、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、または
炭化水素、例えばシクロヘキサン、ベンゼンもしくはト
ルエンのような不活性溶媒中で、−１００から５０℃の
温度、好ましくはリチウム化反応には約−７８℃で、ま
たは−１０℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲内
の温度で、好ましくはグリニャール反応には約２０℃で
好都合に行われる。好適なトリアルキルボレートエステ
ルには、トリメチルおよびトリイソピロピルボレートが
ある。有機金属中間体のトリアルキルボレートエステル
による処理は、前記のエーテルまたは炭化水素のような
不活性溶媒中で、−７８から１００℃の温度で行うのが
好都合である。

【００２２】Ｒ¹¹およびＲ¹²が−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３であ
る式(II)または(III) の化合物は、Ｒ¹¹およびＲ¹²がハ
ロゲン原子、好ましくは臭素、である対応する化合物か
ら、パラジウム金属錯体、例えばパラジウムテトラキス
（トリフェニルホスフィン）、の存在下にて、ヘキサア
ルキルジスタンナン、例えばヘキサメチルジスタンナ
ン、で処理することによって調製することができる。反
応は、不活性溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中
で、０から１６０℃の温度、好ましくは約１４０℃で行
うのが好都合である。

【００２３】Ｒ¹¹がハロゲン原子である式(II)の中間体
は、下記式(IV)の化合物：

【化１２】（上記式中、Ｙはニトリル基または基ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で
ある。）を適当な溶媒中で触媒の存在下にて適当な還元
剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムまたはボラン、または水素を用いて
還元することによって製造することができる。Ｙがニト
リル基である式(IV)の化合物からＲ^５およびＲ^６が両方
とも水素原子とはならない式(II)の化合物を製造するに
は、還元は式Ｒ^５Ｒ^６ＮＨのアミンの存在下で行うべき
である。この還元過程は、水素および金属触媒、例えば
ラネーニッケルまたはパラジウム、白金、酸化白金もし
くはロジウムのような貴金属触媒であって例えば木炭上
に担持されていてもよいもの、の存在下にて好都合に行
うことができる。還元は、例えばメタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、ジオキサンのようなエーテ
ル、酢酸エチルのようなエステル、またはジメチルホル
ムアミドのようなアミドのような溶媒中で、好都合には
−１０〜＋５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行
うことができる。金属水素化物還元剤を用いる還元に好
適な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルまたはジオキサンであって−７８〜１０
℃の温度のもの、が挙げられる。

【００２４】Ｒ¹²がハロゲン原子である式(III) の中間
体は、下記式(V) の化合物を、

【化１３】下記式(VI)のアミン：ＨＮＲ^３Ｒ^４ (VI) またはその酸付加塩と、ジフェニルホスホリルアジドの
ようなアミドカップリング試薬とトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下にて反応させることによって調製する
ことができる。反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような好適な溶媒中で−７８〜１００℃の温度、例えば
約２０℃、で行うのが好都合である。Ｒ^１が

【化１４】（上記式中、Ｒ^９は−ＳＯ_２Ｒ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰で
ある。）であり、Ｒ¹²がハロゲン原子である式(III) の
中間体は、適当なスルホニル化剤またはアシル化剤、例
えば塩化スルホニルまたはカルボン酸塩化物のような酸
ハロゲン化物、を用いて下記式(VII) ：

【化１５】の対応する化合物をスルホニル化またはアシル化するこ
とによって調製することができる。反応は、ジクロロメ
タンのような好適な溶媒中で、トリエチルアミンのよう
な適当な塩基の存在下にて、−７８〜１００℃の温度、
好ましくは約０℃で好都合に行われる。

【００２５】式(IV)の化合物は、下記式(VIII)の化合
物：

【化１６】を式Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＹのホスホランと、キシレンのよう
な適当な不活性溶媒中で、０〜１３０℃の温度、好まし
くは１３０℃で、または式（Ｒ¹³Ｏ）_２ＰＯＣＨ_２Ｙ
（式中、Ｒ¹³はアルキル基、例えばエチル基である。）
のホスホネートと、相溶性溶媒中で好適な塩基の存在下
にて、反応させることによって調製することができる。
好適な組み合わせとしては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルまたは
ジメチルホルムアミドのようなアミド中での水素化ナト
リウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素
化物；エタノール、メタノールまたは第三−ブタノール
のようなアルコール中でのナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシドまたはカリウム第三−ブトキシドのよ
うなアルカリ金属水素化物；またはエーテル中でのブチ
ルリチウムのようなアルキルリチウム、が挙げられる。
反応は、−７８〜５０°の温度、好ましくは０〜２３℃
で行うのが好都合である。式(V) 、(VI)および(VIII)の
化合物は周知であるか、または当業者に知られている方
法によって調製することができる。式(VII) の化合物
は、式(III) の化合物であって、Ｒ¹²がハロゲン原子で
あるものの調製について記載した方法と同様な方法によ
って調製することができる。

【００２６】もう一つの一般的方法(B) によれば、式
(I) の化合物は、下記式(IX)の化合物：

【化１７】を式(VI)のアミンまたはその酸付加塩と、式(V) の化合
物からの式(III) の化合物の調製について記載した条件
下で反応させることによって製造することができる。

【００２７】もう一つの一般的方法(C) によれば、本発
明による式(I) の化合物は、従来の手法を用いて本発明
のもう一つの化合物に転換することができる。例えば、
式(I) の化合物であって、Ｒ^５およびＲ^６の１つ以上が
水素原子であるものは、従来の手法を用いてアルキル化
することができる。反応は適当なアルキル化剤、例えば
ハロゲン化アルキル、アルキルトシレートまたは硫酸ジ
アルキル、を用いて行うことができる。アルキル化反応
は、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミドのような
アミドまたはテトラヒドロフランのようなエーテル中
で、好ましくは塩基の存在下で好都合に行うことができ
る。好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムもしくはカリウム
メトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシドのような
アルカリ金属アルコキシドが挙げられる。アルキル化反
応は、２５〜１００℃の温度で好都合に行われる。

【００２８】或いは、式(I) の化合物であって、Ｒ^５お
よびＲ^６の１つ以上が水素原子であるものは、還元的ア
ルキル化により式(I) の別の化合物へ転換することがで
きる。適当なアルデヒドまたはケトンを用いた還元的ア
ルキル化は、アルカリ土類金属水素化ホウ素またはシア
ノ水素化ホウ素を用いて行うことができる。この反応
は、水性または非水性の反応溶媒中で、好都合にはメタ
ノールまたはエタノールのようなアルコール、またはジ
オキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル中
で、所望により水の存在下にて行うことができる。反応
は０〜１００℃、好ましくは５〜５０℃の範囲の温度で
好都合に行うことができる。或いは、アルキル化は、式
(I) の化合物であってＲ^５およびＲ^６の１つ以上が水素
原子であるものを、ホルムアルデヒドのような適当なア
ルデヒドまたはケトンと共にギ酸のような酸の存在下に
て、０〜１５０℃の温度、好ましくは約９０℃、で加熱
することによって行うことができる。

【００２９】もう一つの一般的方法(D) によれば、本発
明による式(I) の化合物またはその塩は、式(I) 化合物
の保護された誘導体またはその塩を反応に付し、保護基
または複数の保護基を除去することによって製造するこ
とができる。したがって、式(I) の化合物またはその塩
の製造における初期段階では、分子中の１個以上の敏感
な基を保護し、望ましくない副反応を妨ぐことが必要で
ありおよび／または望ましい場合がある。式(I) の化合
物の製造に用いる保護基は、通常の方法で使用すること
ができる。例えば、「Protective Groups in Organic C
hemistry」Ed.J.F.W.McOmie 監修（Plenum Press、１９
７３年）、または「Protective Groups in Organic Syn
thesis」Theodora W Greene 著（John Wiley and Sons
、１９８１年）を参照。

【００３０】従来のアミノ保護基としては、ベンジル、
ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のような
アラルキル基、およびＮ−ベンジルオキシカルボニルま
たはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げら
れる。このように一般式(I)の化合物であってＲ^５およ
びＲ^６の１つ以上が水素であるものは、対応する保護さ
れた化合物の脱保護によって製造することができる。ヒ
ドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェニルメチルまた
はトリフェニルメチル基のようなアラルキル基、アセチ
ルのようなアシル基、トリメチルシリルまたはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基のようなケイ素保護基によって保護
することができ、またはテトラヒドロピラン誘導体とし
て保護することができる。

【００３１】存在する任意の保護基の除去は、従来の方
法によって行うことができる。例えば、ベンジルのよう
なアラルキル基は、触媒（例えば、木炭上のパラジウ
ム）の存在下にて水素化分解によって開裂させることが
でき、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基
は、例えば酢酸中で臭化水素を用いる加水分解によって
または例えば接触水素化による還元によって除去するこ
とができ、ケイ素保護基は例えばフッ化物イオンで処理
することによってまたは酸性条件下で加水分解によって
除去することができ、テトラヒドロピラン基は酸性条件
下で加水分解によって開裂させることができる。

【００３２】前記の(A) から(C) の一般的方法のいずれ
においても、前記のように分子中の任意の敏感な基を保
護することが望ましいまたは必要でさえある場合がある
ことが理解されるであろう。したがって、一般式(I) の
保護された誘導体またはその塩の脱保護を含む反応工程
を、前記の方法(A) から(C) のいずれかに続いて行うこ
とができる。したがって、本発明のもう一つの態様によ
れば、下記の反応を、必要および／または所望ならば、
任意の適当な順序で方法(A) から(C) のいずれかに続い
て行うことができる。(i) 任意の保護基の除去、およ
び(ii) 式(I) の化合物またはその塩の、薬学上許容可
能なその塩または溶媒和物への変換。

【００３３】本発明の化合物を塩として、例えば酸付加
塩として、単離することが所望な場合には、これは一般
式(I) の遊離塩基を好適な酸、好ましくは等量で処理す
ることによって、または適当な溶媒（例えば水性エタノ
ール）中でクレアチニン硫酸塩で処理することにより行
うことができる。本発明の化合物の製造について前記し
た一般的方法は、製造順序の最後の主要工程として用い
られる外に、所望の化合物の製造における中間段階で所
望な基を導入することに用いることもできる。それ故、
このような多段階工程においては、反応の順序は、その
反応条件が分子に存在する最終生成物に求められる基に
影響しないように選択すべきであることを理解すべきで
ある。

【００３４】本発明を、下記の例により更に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものと解釈すべきもの
ではない。全ての温度は℃で表す。アンモニア（Ｎ
Ｈ_３）または０．８８アンモニア（ＮＨ_３）は、水酸化
アンモニウム水溶液を意味する。ＤＣＭは、ジクロロメ
タンを意味する。ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。ＴＨＦは、テトラ
ヒドロフランを意味する。ＤＭＥは、ジメトキシエタン
を意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を意味する。ＣＨ_２Ｃｌ_２はジクロロメタンを意味す
る。「乾燥した」とは、（特に断らない限り）無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させたことを意味する。クロマトグ
ラフィは、シリカ（特に断らないかぎり、Ｍｅｒｃｋ９
３８５）上で行った。ＩＰＡは、ヨウ化白金酸を意味す
る。Ｔ．ｌ．ｃ．は、薄層クロマトグラフィーを意味す
る。

【００３５】中間体１５−ブロモ−３−ベンゾフランエタナミン (i) ５−ブロモ−３−（シアノメチル）ベンゾフラン５−ブロモ−３−（２Ｈ）−ベンゾフラノン（４．２６
ｇ）およびシアノメチレントリフェニルホスホラン
（９．０６ｇ）を乾燥キシレン（１００ｍｌ）に懸濁し
たものを、還流温度で２４時間加熱した。追加量のホス
ホラン（４５０ｍｇ）を加え、加熱を更に１２時間続け
た。周囲温度に冷却した時点で、褐色懸濁液を真空中で
蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン：ヘキサン
（１：３）を溶離剤として用いてクロマトグラフィによ
って精製を行ったところ、クリーム色の生成物を得た。
クロマトグラフィを行った材料を（エタノールから）再
結晶化したところ、クリーム色フレーク状生成物として
標題化合物を得た。融点１２０°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ；Ｒｆ０．７３。

【００３６】(ii) ５−ブロモ−３−ベンゾフランエタナミン段階(i) の生成物（０．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）に０°で溶解し撹拌したものにボランをＴＨＦに溶
解したもの（１Ｍ溶液３．２ｍｌ）を加えた。この溶液
を室温まで加温し、３時間撹拌し、ボランをＴＨＦに溶
解したものを追加量（１Ｍ溶液３．２ｍｌ）を加え、こ
の溶液を一晩撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール
（５ｍｌ）を加え、続いて２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え
た。この溶液を１時間還流し、冷却し、この溶媒を真空
で除去し、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、エーテル
（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水性溶液を固形の水酸化
カリウムで中和し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で
抽出し、乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗製物質をジ
クロロメタン：エタノール：アンモニア（５０：８：
１）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製
したところ、淡黄色油状生成物として標題化合物を得
た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：０．８８Ｎ
Ｈ_３（５０：８：１）；Ｒｆ０．４８。

【００３７】中間体２５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンゾフランエタ
ナミン (i) ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンゾフラ
ンアセトアミドジメチル［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチ
ル］ホスホネート（５ｇ）を、水素化ナトリウム（油中
の６０％分散液１．０２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中に０℃で窒素雰囲気下で懸濁撹拌したものに加え
た。１５分間撹拌した後、５−ブロモ−３−（２Ｈ）−
ベンゾフラノン（５．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶
解したものを滴下して加え、室温で３時間撹拌した。水
（５０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗
生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として
用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、淡黄
色固形物として標題化合物を得た。融点９２〜９４℃。分析実測値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，４．
２８；Ｎ，４．７５。Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＢｒＮＯ_２に対する計算値：Ｃ，５１．０９；
Ｈ，４．２９；Ｎ，４．９６。

【００３８】(ii) ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−ベンゾフランエタナミン方法Ａ段階(i) の生成物（３．３ｇ）を乾燥トルエン（５０ｍ
ｌ）に０°で溶解したものに水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（トルエンの１Ｍ溶液を１５ｍｌ）を加えた。１
時間後に追加量の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液
（５ｍｌ）を加えた。２時間後に溶液を２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）との
撹拌混合物に投入した。溶液をエーテル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒に纏めた抽出物を食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗生成
物をジクロロメタン：エタノール：アンモニア（３０
０：８：１→１００：８：１）を溶離剤として用いてフ
ラッシュクロマトグラフィによって精製したところ、淡
黄色油状生成物として標題化合物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：０．８８Ｎ
Ｈ_３（３００：８：１）；Ｒｆ０．１０。

【００３９】方法Ｂ中間体１（１．２０ｇ）を、水性ホルムアルデヒド
（１．２２ｍｌ）と共に撹拌した。ギ酸を２滴加え、混
合物を９０°まで加熱したところ、ＣＯ_２が発生し始め
た。追加量のギ酸（１．０５ｍｌ）を３時間を要して滴
下して加えた。反応混合物を更に２時間加熱し、希ＨＣ
ｌ（２Ｎ，２０ｍｌ）で希釈した後、蒸発乾固した。残
渣の油状生成物を水酸化ナトリウム水性液（２Ｎ）とＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２とに分配した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（×
２）で抽出し、一緒に纏めた有機相を水（×２）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させたところ、油状生
成物を得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：ＮＨ
_３（１００：８：１）を用いてフラッシュクロマトグラ
フィによって精製を行ったところ、生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：０．８８Ｎ
Ｈ_３（３００：８：１）Ｒｆ０．３６、方法Ａと同じ。

【００４０】中間体３３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフ
ラニルホウ酸方法Ａ中間体２（０．３４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に−
７８°で溶解撹拌したものに、第二−ブチルリチウム
（シクロヘキサンの１．３Ｍ溶液を１．５ｍｌ）を加え
た。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（０．５８ｍ
ｌ）を加え、溶液を室温まで温度を上昇させた。溶液を
一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空で除去
し、エタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を再度真空で
除去したところ、白色泡状物として生成物を得て、これ
を更に精製または特性決定することなく使用した。

【００４１】方法Ｂ中間体２（１０ｇ）、塩化メチルマグネシウム（テトラ
ヒドロフラン中３Ｍ、１ｍｌ）およびマグネシウム削り
屑（１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で
混合したものを２２°で２０時間撹拌して褐色溶液を得
て、これを−６から−１°に保持したホウ酸トリメチル
（１５ｍｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と
の溶液に１．５時間かけて加えた。更に０．５時間後
に、水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸イソプロピル（５
０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、ケーキを酢酸イソ
プロピル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃
縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、有機相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（２
×５０ｍｌ）で抽出し、一緒に纏めた有機相を２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（１×３０ｍｌ、２×２０ｍｌ）で
逆抽出した。一緒に纏めた水性抽出物のｐＨを濃塩酸で
ｐＨ９に調整した後、酢酸イソプロピル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。一緒に纏めた有機抽出物を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮したところ、淡褐色泡状物と
して生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（２
５：８：１）；Ｒｆ＝０．３。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．５５（６Ｈ，ｓ），２．
６５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），７．５（１
Ｈ，ｄ），７．８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，
ｓ）。

【００４２】中間体４４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセチル］モル
ホリン５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（２．１６ｇ）をトリエ
チルアミン（２．５８ｍｌ）を含む無水ＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）に溶解したものをＮ_２下で撹拌し、モルホリン
（０．８７ｍｌ）で処理した後、ジフェニルホスホリル
アジド（３．０３ｍｌ）で処理した。淡黄色溶液を室温
で１８時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、１０分間
撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで処理し
て揮発分を蒸発させたところ、黄金色油状生成物が残っ
た。これを水（１００ｍｌ）および２Ｎ塩酸で希釈し、
酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ水酸化ナト
リウム（約５５ｍｌ）で塩基性にしてｐＨを約１０にし
た。塩基性の水性溶液をジクロロメタン（４×１００ｍ
ｌ）で抽出し、一緒に纏めた有機相を水（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させたとこ
ろ、白色固形物を得た。この固体をシクロヘキサン（２
００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、乾燥したところ、白色粉
末状の生成物を得た。融点１２２〜１２７°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３；１
５０：８：１）Ｒｆ０．２５、ｕ．ｖ．／ｌＰＡ分析実測値：Ｃ，４６．１；Ｈ，
４．６；Ｎ，９．７。Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＢｒＮ_２Ｏ_２０．０２５Ｈ_２Ｏに対する計算
値：Ｃ，４６．２；Ｈ，４．６；Ｎ，９．８。水分析実測値：０．１５％重量／重量Ｈ_２Ｏ。理論値（０．０２５Ｈ_２Ｏ）：０．１６％。

【００４３】中間体５方法Ａ４−［［５−（トリメチルスタニル）−３−ピリジニ
ル］アセチル］モルホリン中間体４（９．３０ｇ）、ヘキサメチルジスタンナン
（１３．５ｍｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）（４００ｍｇ）およびキシレン（４００
ｍｌ）の脱気した混合物を窒素雰囲気下にて撹拌を行い
ながら４４時間還流温度で加熱した。この時間中に追加
のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を
３時間後（３００ｍｇ）、２０時間後（３００ｍｇ）お
よび２４時間後（１００ｍｇ）に加えた。混合物を蒸発
させ、暗色残渣の油状生成物をシリカゲル上でカラムク
ロマトグラフィによって精製し、５％アンモニア性メタ
ノールとジクロロメタンの混合物（５：９５）で溶出し
たところ、無色油状生成物としてスタナンを得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（５：９５）；Ｒｆ＝０．３５。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．５２（１Ｈ，ｄ），８．
３９（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），３．６８
（６Ｈ，ｄ），３．６〜３．５（４Ｈ，２×ｍ），０．
３０（９Ｈ，ｓ）。

【００４４】方法Ｂ中間体４（５２．８ｇ）、ヘキサメチルジスタンナン
（８１ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホス
フィン）（１ｇ）、キシレン（１．６リットル）の脱気
した混合物を、窒素雰囲気下にて撹拌を行いながら２０
時間１００°〜１１０°で加熱した。冷却した反応混合
物を透明にし、蒸発させたところ、黒っぽい残渣の油状
生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ
ゲル）により精製し、１０％のアンモニア性メタノール
とジクロロメタンの混合物（１：２４）で溶出したとこ
ろ、油状生成物としてスタナンを得て、これを放置した
ところ結晶化した。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（４
９０：１０：１）；Ｒｆ＝０．１５。ＮＭＲ：方法Ａと同一。

【００４５】中間体６３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾフラン−
５−イル＝トリフルオロメタンスルホネート (i) （Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１
−ブテン−１，４−ジアミン方法Ａ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン塩酸塩
（１００ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）中でスラリーにし
たものに、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）
を加えた。水性相をトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出
し、一緒に纏めた有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、濾
過した。一部を更に共沸的に乾燥した後、還流温度で加
熱した乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）にマグネ
シウム削り屑（５．７ｇ）を加えてスラリーとしたもの
に０．５時間かけて加えた。２時間後に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１７．５ｍｌ）を０．５時間をかけ
て加えた。還流を更に２時間継続した後、混合物を室温
に冷却し、濾過して、濃縮し、残渣を短路（short pas
s）蒸留によって精製したところ、透明な無色油状生成
物として生成物を得た。

【００４６】方法Ｂ（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−２−ブテ
ン−１，４−ジアミン（５ｇ）とカリウムｔ−ブトキシ
ド（３．９ｇ）とをテトラヒドロ−１，３−ジメチル−
２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ｍｌ）中で混合したも
のを１００°で２４時間１００°で加熱した。混合物を
短路蒸留によって精製したところ、透明な無色油状の生
成物を得た。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．１〜２．４（１０Ｈ，
ｍ），２．５５（６Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｄ
ｔ），５．９５（１Ｈ，ｄ）。沸点：３ｍｍＨｇで１００〜１２５°。

【００４７】(ii) ２−（ジメチルアミノ−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］２，３−ジヒドロ−５−ベ
ンゾフラノールｐ−ベンゾキノン（２．８ｇ）を、段階(i) からの中間
体（３．７２ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解して撹
拌したものに一度で加えた。１６時間後、沈澱を濾過に
よって単離し、トルエン（２×５ｍｌ）で洗浄し、風乾
したところ、明褐色粉末状の生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（２
５：８：１）；Ｒｆ＝０．１〜０．４。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）１．８５（２Ｈ，ｍ），２．
１〜２．５（１４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ），
５．０５（１Ｈ，ｄ），６．５〜６．７（３Ｈ，ｍ）。

【００４８】(iii) ５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−−ジメ
チル−３−ベンゾフランエタナミン段階(ii)からの中間体（４．１ｇ）を５Ｍ塩酸水溶液
（４０ｍｌ）に溶解したものを還流温度で１．５時間加
熱し、２０°に冷却し、第三ブチルメチルエーテル（３
×４０ｍｌ）で洗浄した後、酢酸エチル（３×４０ｍ
ｌ）で洗浄した。ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で調整
してｐＨ８として、溶液を酢酸エチル（４×４０ｍｌ）
で抽出した。一緒に纏めた抽出物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過して、濃縮したところ、褐色油状の生成物
を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（５
０：８：１）；Ｒｆ＝０．３。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．４０（６Ｈ，ｓ），２．
７５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），６．８（２
Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，
ｓ）。

【００４９】(iv) ３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］ベンゾフラン−５−イル＝トリフルオロメタンスル
ホネート無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．１ｍｌ）をシ
クロヘキサン（７．５ｍｌ）に溶解したものを、段階(i
ii) からの中間体（３．８ｇ）とトリエチルアミン
（２．５ｍｌ）とを０〜５°に保持した酢酸エチル（３
８ｍｌ）に溶解して撹拌したものに１時間をかけて加え
た。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ）をシ
クロヘキサン（４ｍｌ）に溶解したものの追加量（３ｍ
ｌ）を１時間かけて加えた。溶液を濃縮し、残渣のガム
状生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精
製し、ＤＣＭ、ＥｔＯＨおよびＮＨ_３の混合物（１５
０：８：１）で溶出したところ、淡褐色油状の生成物を
得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（１
５０：８：１）；Ｒｆ＝０．４。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．５５（６Ｈ，ｓ），２．
８５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），７．２（１
Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，
ｄ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【００５０】実施例１１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
ピペリジンオキサレート（１：１） (a) １−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセチ
ル］ピペリジン５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（０．５ｇ）、ピペリジ
ン（２４７μｌ）、トリエチルアミン（９６６μｌ）、
ジフェニルホスホリルアジド（７４６μｌ）およびＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）の混合物を＋２３°で６６時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣のガム状生成物をシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５％ア
ンモニア性メタノールとジクロロメタンとの混合物
（３：９７）で溶出したところ、無色油状の生成物を得
た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（３：９７）；Ｒｆ＝０．６０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝２８３，２８５；計算値ＭＨ
^＋＝２８３，２８５。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．５８（１Ｈ，ｄ），８．
３９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），３．７０
（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４２（２
Ｈ，ｍ），１．７〜１．４５（６Ｈ，ｍ）。

【００５１】(b) １−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］ピペリジンオキサレート（１：１）段階(a) からの中間体（３６０ｍｇ）、中間体３（２９
６ｍｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）（１１６ｍｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液
（６．５ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２４
ｍｌ）の脱気した混合物を窒素雰囲気中で撹拌しながら
４時間還流温度で加熱した。混合物を追加の２Ｎ炭酸ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３
×２０ｍｌ）で抽出し、一緒に纏めた有機抽出物を食塩
水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させたと
ころ、油状生成物が残った。この油状生成物をシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５％ア
ンモニア性メタノールとジクロロメタンとの混合物
（８：９２）で関したところ、無色ガム状生成物を得
た。このガム状生成物をシュウ酸（１０５ｍｇ）を含む
エタノール（４ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１
０ｍｌ）を加えると吸湿性の白色固形物として生成物が
沈澱した。融点１５８〜１６０°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（８：９２）；Ｒｆ＝０．３０（遊離塩基）。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝３９２；計算値ＭＨ^＋＝３９
２。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．８４（１Ｈ，ｄ），８．
４２（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．０（１
Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，），７．７４（１Ｈ，
ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（２Ｈ，
ｓ），３．５８〜３．３８（６Ｈ，ｍ），３．１４（２
Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′）、２．８６（６Ｈ，ｓ），
１．６５〜１．３８（６Ｈ，ｍ）。

【００５２】実施例２１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
ピロリジン二塩酸塩 (a) ５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
５−ベンゾフラニル］−３−ピリジン酢酸５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（９３６ｍｇ）、中間体
３（９９９ｍｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１
８ｍｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で混合したものを、
窒素を混合物中に通じながら、窒素下にて１分間撹拌し
た。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２０８ｍｇ）を加え、混合物を還流温度で７時
間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発させた。２Ｎ炭
酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物をシリ
カゲル（Ｍｅｒｃｋ７７３４）に吸着させた。生成した
シリカをシリカゲルのフラッシュカラム（６ｃｍ幅のカ
ラム）に適用しジクロロメタン：エタノール：０．８８
アンモニア（８９：１０：１→５０：４５：５）で溶出
したところ、クリーム色泡状生成物を得た。ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）８．８５（１Ｈ，ｄ），
８．４７（１Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９
２（１Ｈ，ｓ），７．７０，７．６５（２Ｈ，ｄ＋ｄ
ｄ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．０３〜２．８０（４
Ｈ，ＡＡ′ＢＢ′），２．４５（６Ｈ，ｓ）。

【００５３】(b) １−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］ピロリジン二塩酸塩ジフェニルホスホリルアジド（１．４０ｇ）を−５°を
下回る温度で、窒素下にて、段階(a) からの中間体（５
５４ｍｇ）、ピロリジン（１８２ｍｇ）およびトリエチ
ルアミン（１．４３ｍｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解
して撹拌したものに滴下して加えた。混合物を２０時間
撹拌し、その間に温度を＋２３°まで上昇させた。反応
混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル（１００ｇ）のフ
ラッシュカラムに適用した。ジクロロメタン：エタノー
ル：０．８８アンモニア（２００：８：１→１００：
８：１）で溶出したところ、褐色ガム状生成物を得て、
これをエタノールに溶解し、１Ｍエーテル性塩酸（１．
５ｍｌ）で処理した。蒸発させて、白色泡状生成物を得
た。融点１１８〜１２５°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．
８８ＮＨ_３（１００：８：１）；Ｒｆ０．２６；ｕ．
ｖ．。ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）１０．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４５（１Ｈ，
ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９〜７．７
８（２Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｍ），３．７〜３．１
８（８Ｈ，２×ｔ＋２×ｍ）、２．８８（６Ｈ，ｄ）、
２．０３〜１．７８（４Ｈ，２×ｍ）。

【００５４】実施例３４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
モルホリン中間体３（１．０ｇ）、中間体４（１．２１ｇ）および
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）
（０．４８ｇ）の混合物をＤＭＦ（２００ｍｌ）および
８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と混合し、窒
素下にて１０３°で１９時間撹拌した。揮発性成分（Ｄ
ＭＦ／Ｈ_２Ｏ）をロータリーエバポレーションによって
除去し、残渣の灰色固形物を８％ＮａＨＣＯ_３水溶液
（１００ｍｌ）／水（５０ｍｌ）と混合し、ＣＨ_２Ｃｌ
_２（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水で洗
浄し、２Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒に纏め
た酸性抽出物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍｌ）で洗浄し
た後、固形状の水酸化カリウムで塩基性にした。生成す
る懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１００ｍｌ）で抽出し、
水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸
発させたところ、ほぼ無色のガム状の生成物の遊離塩基
を得た。このガムをフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製し、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（１００：８：１
→５０：８：１）で溶出したところ、淡褐色ガム状の生
成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：０．８８Ｎ
Ｈ_３（５０：８：１）；Ｒｆ＝０．７５。温アルコール（５ｍｌ）中の生成物（１．０３５ｇ）
を、シュウ酸（０．２５７ｇ）をアルコール（５ｍｌ）
に溶解した温溶液で処理した。生成する溶液をロータリ
ーエバポレーションさせて乾固させたところ、灰白色泡
状物としてオキサレート塩を得た。融点８２〜９０°
（７０°で軟化）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：０．８８Ｎ
Ｈ_３（５０：８：１）；Ｒｆ＝０．７５。分析実測値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．
７；Ｎ，７．８。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｈ_３Ｏ_３・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・１．５Ｈ_２Ｏに対す
る計算値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．３；Ｎ，８．２。

【００５５】実施例４１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
−４−ピペリジノール二塩酸塩 (a) １−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセチ
ル］−４−ピペリジノール５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（１．００ｇ）、４−ヒ
ドロキシピペリジン（４６８ｍｇ）、トリエチルアミン
（２．６ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．０
０ｍｌ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を＋２３°
で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣の油状生
成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって
精製し、５％アンモニア性メタノールとジクロロメタン
との混合物（９：９１）で溶出したところ、無色ガム状
の生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（１０：９０）；Ｒｆ＝０．３０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝２９９，３０１；計算値ＭＨ
^＋＝２９９，３０１。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．５８（１Ｈ，ｄ），８．
３９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），４．１〜
３．９（２Ｈ，ｍ），３．８０〜３．７０（３Ｈ，ｍ＋
ｓ），３．３８〜３．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０（１
Ｈ，ｂｒｓ），１．９５〜１．７６（２Ｈ，ｍ）。

【００５６】(b) １−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］−４−ピペリジノール二塩酸塩段階(a) からの中間体（２８２ｍｇ）、中間体３（２２
０ｍｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）（８６ｍｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６．
５ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２４ｍｌ）
の脱気した混合物を窒素下にて撹拌しながら還流温度で
４時間加熱した。混合物を追加の２Ｎ炭酸ナトリウム水
溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒に纏めた抽出物を食塩水（１×２０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させたところ、油状生成
物が残った。この油状生成物をシリカゲル上でカラムク
ロマトグラフィによって精製し、５％アンモニア性メタ
ノールとジクロロメタンとの混合物（１３：８７）で溶
出したところ、無色ガム状生成物を得た。このガムをエ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍエーテル性塩酸
（３ｍｌ）で処理し、この溶液を蒸発させたところ、吸
湿性の白色粉末として生成物を得た。融点１２５〜１３
０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（１３：８７）；Ｒｆ（遊離塩基）＝０．４０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝４０８；計算値ＭＨ^＋＝４０
８。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）１０．６５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），
８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０〜３．０（９Ｈ，
ｍ），２．８８（６Ｈ，ｓ），１．９０〜１．２０（４
Ｈ，２×ｍ）。

【００５７】実施例５１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
−４−メトキシピペリジンオキサレート（１：１） (a) １−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセチ
ル］−４−メトキシピペリジン５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（４２８ｍｇ）、４−メ
トキシピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ）、トリエチルア
ミン（８２６μｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６
４０μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を＋２３
°で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣の黄色油
状生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによ
って精製し、５％アンモニア性メタノールとジクロロメ
タンの混合物（５：９５）で溶出したところ、無色ガム
状の生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（５：９５）；Ｒｆ＝０．３０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝３１３，３１５；計算値ＭＨ
^＋＝３１３，３１５。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．５７（１Ｈ，ｄ），８．
３９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），３．９〜
３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７５〜３．６（３Ｈ，ｍ＋
ｓ），３．５〜３．２５（６Ｈ，２×ｍ＋ｓ），１．９
〜１．５（４Ｈ，２×ｍ）。

【００５８】(b) １−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］−４−メトキシピペリジンオキサレ
ート（１：１）段階(a) からの中間体（４４３ｍｇ）、中間体３（３３
０ｍｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）（６４ｍｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６．
５ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２４ｍｌ）
の脱気した混合物を窒素下にて撹拌しながら還流温度で
３時間加熱した。混合物を追加の２Ｎ炭酸ナトリウム水
溶液（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍ
ｌ）で抽出し、一緒に纏めた抽出物を食塩水（１×２０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させたところ、油状生成
物が残った。この油状生成物をシリカゲル上でカラムク
ロマトグラフィによって精製し、５％アンモニア性メタ
ノールとジクロロメタンとの混合物（８：９２）で溶出
したところ、無色ガム状生成物を得た。このガムをエタ
ノール（３ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（７９ｍｇ）をエ
タノール（１ｍｌ）に溶解したもので処理し、この混合
物を蒸発させたところ、吸湿性の白色泡状物として生成
物を得た。融点７０°（軟化）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（８：９２）；Ｒｆ（遊離塩基）＝０．３０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝４２２；計算値ＭＨ^＋＝４２
２。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．８８（１Ｈ，ｄ），８．
４２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．００＋
７．９８（２Ｈ，ｓ＋ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄ），
７．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．９３〜３．７３（４Ｈ，
ｓ＋ｍ），３．５〜３．０５（１０Ｈ，２×ｍ＋ｓ），
１．９〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５〜１．２５（２
Ｈ，ｍ）。

【００５９】実施例６１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
−４−（メチルスルホニル）ピペラジンジフェニルホスホリルアジド（１．９１６ｇ）を−５°
で窒素下にて、３−ブロモ−５−ピリジン酢酸（７５４
ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４１６ｇ）およびピペ
ラジン（１．５ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解して撹
拌したものに加えた。撹拌を１７時間継続しながら、温
度を＋２３°まで上昇させた。更にジフェニルホスホリ
ルアジド（０．３８３ｇ）を−５°で加え、撹拌を＋２
３°で６時間継続した。反応混合物を蒸発させ、橙色残
渣をシリカゲル（１００ｇ）上でフラッシュクロマトグ
ラフィによって精製した。ジクロロメタン−エタノール
−０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶出したと
ころ、クリーム色固形物を得て、これをシリカゲル（７
５ｇ）上でカラムクロマトグラフィによって更に精製し
た。ジクロロメタン−エタノール−０．８８アンモニア
（１５０：８：１→１００：８：１）でグラディエント
溶出を行ったところ、明るい褐色油状の生成物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．
８８ＮＨ_３（１００：８：１）；Ｒｆ０．２４；ｕ．
ｖ．。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．５８（１Ｈ，ｄ），８．
３８（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｔ），３．６８（２
Ｈ，ｓ）、３．６２，３．４７（４Ｈ，２×ｍ），２．
９〜２．８（４Ｈ，ｍ）。

【００６０】(b) １−［（５−ブロモ−３−ピリジニ
ル）アセチル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン塩化メタンスルホニル（０．１５ｍｌ）を、段階(a) の
ピペラジン（２７５ｍｇ）およびトリエチルアミン
（０．５４ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に０°
で溶解して撹拌したものに窒素下にて滴下して加えた。
撹拌を０°を下回る温度で３．５時間継続した後、＋２
３°で３．５時間行った。飽和の重炭酸ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ）を加え、混合物を分離し、水性相をジク
ロロメタン（５×１５ｍｌ）で抽出した。一緒に纏めて
乾燥した有機相を蒸発させたところ、橙褐色残渣（５５
９ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（３０ｇ）上でカラ
ムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン−
メタノール−０．８８アンモニア（２００：８：１）で
溶出したところ、クリーム色の粉末状固形物として生成
物を得た。融点１４８〜１５０°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．
８８ＮＨ_３（１５０：８：１）；Ｒｆ０．２８；ｕ．
ｖ．，ＩＰＡ。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．６０（１Ｈ，ｄ），８．
３９（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｔ），３．７８
（２Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｍ），２．８（３Ｈ，
ｓ）。

【００６１】１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニ
ル］アセチル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン段階(b) のスルホンアミド（２７８ｍｇ）、中間体３
（１８０ｍｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）
およびＤＭＦ（２５ｍｌ）を、窒素をこの混合物中に通
じながら１分間窒素下にて撹拌した。テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ）を
加え、混合物を還流温度で５時間撹拌した。冷却した混
合物を蒸発させ、８％炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（６×３０ｍｌ）で抽
出した。一緒に纏めて乾燥した（ＭｇＳＯ_４）有機抽出
物を蒸発させ、生成する明褐色油状生成物をシリカゲル
（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィによって精製し
た。ジクロロメタン−エタノール−０．８８アンモニア
（１５０：８：１）で溶出したところ、吸湿性のクリー
ム色のフォームとして生成物を得た。融点８０〜８５
°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．
８８ＮＨ_３（５０：８：１）；Ｒｆ０．１；ｕ．ｖ．，
ＩＰＡ。ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）８．８０（１Ｈ，ｄ），８．
４５（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｔ），７．７４
（１Ｈ，ｄ），７．６〜７．４５（３Ｈ，ｍ），３．８
５〜３．７５（４Ｈ，ｓ＋ｍ），３．７〜３．６３（２
Ｈ，ｍ），３．３〜３．１５（４Ｈ，ｍ），２．９（２
Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），２．７８（３Ｈ，ｓ），
２．６６（２Ｈ，１／２ＡＡ′ＢＢ′），２．３５（６
Ｈ，ｓ）。

【００６２】実施例７４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
モルホリン二塩酸塩中間体５（８．００ｇ）、中間体２（５．８０ｇ）、パ
ラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３０
０ｍｇ）およびキシレン（４００ｍｌ）の脱気した混合
物を、窒素雰囲気下にて撹拌しながら還流温度で２０時
間加熱した。混合物を蒸発させ、暗色残渣の油状生成物
をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製
し、５％アンモニア性メタノールとジクロロメタンの混
合物（８：９２→１０：９０）で溶出したところ、無色
ガム状生成物を得た。ガムを無水エタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１．０Ｍエーテル性塩酸（５０ｍｌ）、
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびメタノール（５
ｍｌ）で連続的に処理したところ、白色粉末状沈澱とし
て生成物を得た。融点２４８〜２５０°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（８：９２）；Ｒｆ（遊離塩基）＝０．２０。分析実測値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，６．
０８；Ｎ，８．４７。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ_３Ｏ_３・２ＨＣｌ・０．６Ｈ_２Ｏに対する計
算値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，６．３８；Ｎ，８．８０。

【００６３】実施例８１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
−アゼチジンオキサレート（１：１） (a) １−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセチ
ル］−アゼチジンアゼチジニウムテトラフルオロボレート（４００ｍｇ）
を、５−ブロモ−３−ピリジニル酢酸（５９７ｍｇ）、
トリエチルアミン（１．１５ｍｌ）およびジフェニルホ
スホリルアジド（８９０μｌ）をジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）に溶解した低温（０〜５°）の撹拌溶液に
加えた。混合物を＋２３°で２０時間撹拌し、蒸発させ
て、残渣の油状生成物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８
５）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５％
アンモニア性メタノールとジクロロメタンの混合物
（５：９５）で溶出したところ、結晶性の白色固形物と
して生成物を得た。融点９２〜９３°。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（５：９５）；ＵＶ₂₅₄／ＩＰＡ：Ｒｆ（遊離塩基）＝
０．３０。分析実測値：Ｃ，４６．０９；Ｈ，４．
２４；Ｎ，１１．０５。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．１０；
Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．７５。

【００６４】(b) １−［［３−ピリジニル−５−（ト
リメチルスタニル）アセチル］−アゼチジン段階(a) のアミド（３００ｍｇ）、ヘキサメチルジスタ
ナン（４９０μｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）（６８ｍｇ）およびキシレン（２０ｍ
ｌ）の脱気した混合物を、窒素雰囲気下にて撹拌しなが
ら還流温度で４時間加熱した。追加のパラジウムテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）（５０ｍｇ）を加え、
加熱を更に１６時間継続した。混合物を蒸発させ、暗色
残渣の油状生成物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８５）
上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５％アン
モニア性メタノールとジクロロメタンの混合物（４：９
６）で溶出したところ、無色油状生成物を得た。。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（４：９６）；ＵＶ₂₅₄／ＩＰＡ：Ｒｆ＝０．３０。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：δ）８．５０（１Ｈ，ｄ），８．
４０（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｔ），４．２０
（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．４（２Ｈ，
ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），０．３５（９Ｈ，ｓ）。

【００６５】(c) １−［［５−［３−［２−（ジメチ
ルアミド）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリ
ジニル］アセチル］−アゼチジンオキサレート（１：
１）段階(b) のスタナン（２１０ｍｇ）、中間体２（１７０
ｍｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）（３５ｍｇ）およびキシレン（２０ｍｌ）を窒素雰
囲気下にて撹拌を行いながら還流温度で４時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣の暗色油状生成物をシリカゲ
ル（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上でカラムクロマトグラフィ
によって精製し、５％アンモニア性メタノールおよびジ
クロロメタン（８：９２）の混合物で溶出したところ、
無色ガム状生成物を得た。このガムをエタノール（２ｍ
ｌ）に溶解し、シュウ酸（３２ｍｇ）で処理し、溶液を
蒸発させたところ、白色泡状の生成物を得た。融点１１
５°（軟化）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（８：９２）；ＵＶ₂₅₄／ＩＰＡ：Ｒｆ（遊離塩基）＝
０．３０。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝３６４；計算値ＭＨ^＋＝３
６４。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：δ）８．８６（１Ｈ，ｄ），８．
４４（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．００
（２Ｈ，ｄ＋ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６８
（１Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｔ），３．８９（２
Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｄ），３．３６（２Ｈ，
ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８２（６Ｈ，ｓ），
２．２４（２Ｈ，ｍ）。

【００６６】実施例９４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
モルホリン二塩酸塩中間体５（２８．５５ｇ）、中間体２（２０．８１
ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）（１ｇ）およびキシレン（１．４リットル）の脱気
した混合物を窒素雰囲気下にて撹拌しながら還流温度で
１．５時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール
（２５０ｃｍ^３）で希釈して、透明にし、蒸発させたと
ころ、暗色残渣の油状生成物を得て、これをカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル）によって精製し、１０％ア
ンモニア性メタノールとジクロロメタンの混合物（８：
９２）で溶出したところ、ガム状生成物を得た。ガムを
温和な工業用メチル化エタノール（１００ｃｍ^３）に溶
解し、透明にし、さらに工業用メチル化エタノール（５
６．５cm³）で希釈して、濃塩酸（７．６７ｃｍ^３）で
処理した。種つけおよび冷凍の後、生成物を白色結晶性
固形物として単離した。融点、ｔ．ｌ．ｃ．およびＮＭ
Ｒは実施例７の生成物について見られたものと同じであ
った。

【００６７】実施例１０４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
モルホリン二塩酸塩中間体５（０．７５７ｇ）、中間体６（０．６１ｇ）、
塩化リチウム（０．２５２ｇ）、パラジウムテトラキス
（トリフェニルホスフィン）（０．０４６ｇ）および
２，６−ジ−第三ブチル−４−メチルフェノール（２結
晶）を乾燥した１，４−ジオキサン（９ｃｍ^３）中で混
合して脱気したものを、窒素雰囲気下にて撹拌しながら
還流温度で２１時間加熱した。冷却した反応混合物をメ
タノールで希釈して、透明にし、蒸発させたところ、油
状生成物を得た。無機塩を水、５Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液、酢酸エチルおよびジクロロメタンによる抽出単離
によって除去した。有機抽出物を蒸発させたところ、油
状生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル）によって精製し、１０％アンモニア性メタノー
ルとジクロロメタンの混合物（８：９２）で溶出したと
ころ、ガム状生成物を得た。ガムを温メタノール（２．
８ｃｍ^３）に溶解して、１Ｍエーテル性塩酸（２．８ｃ
ｍ^３）で処理したところ、白色結晶性固形物として生成
物が得られ、融点、ｔ．ｌ．ｃ．およびＮＭＲは実施例
７の生成物について見られたものと同じであった。

【００６８】実施例１１４−［［５−［３−［２−（メチルアミノ）エチル］−
５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］モ
ルホリン二塩酸塩実施例１１の化合物を、実施例１〜１０に記載の方法と
同様の方法を用いて調製した。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２；５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ
（１：９）；ＵＶ₂₅₄／ＩＰＡ：Ｒｆ（遊離塩基）＝
０．２５。Ｍ．Ｓ．実測値ＭＨ^＋＝３８０；計算値ＭＨ^＋＝３
８０（遊離塩基）。分析実測値：Ｃ，５５．１；Ｈ，６．６；
Ｎ，８．６。Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_３・２ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏに対する計
算値：Ｃ，５５．１；Ｈ，６．３；Ｎ，８．８。下記の例に、活性成分として１−［［５−［３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−
３−ピリジニル］アセチル］ピペリジン、１−［［５−
［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾ
フラニル］−３−ピリジニル］アセチル］ピロリジンま
たは４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチ
ル］モルホリン（遊離塩基または二塩酸塩）を含む本発
明による医薬処方剤を例示する。本発明の他の化合物を
同様にして処方することもできる。

【００６９】経口投与用錠剤Ａ．直接圧縮表１１．ｍｇ／錠剤活性成分４９ステアリン酸マグネシウムＢＰ０．６５無水ラクトース８１活性成分を整粒し、無水ラクトースおよびステアリン酸
マグネシウムと混合する。生成する混合物を適当な大き
さの凹型パンチを備えた錠剤成形機を用いて圧縮して錠
剤とする。表２２．ｍｇ／錠剤活性成分４９ステアリン酸マグネシウムＢＰ０．７微晶質セルロースＮＦ９１活性成分を整粒し、微晶質セルロースおよびステアリン
酸マグネシウムと混合する。生成する混合物を適当な大
きさの凹型パンチを備えた錠剤成形機を用いて圧縮して
錠剤とする。

【００７０】Ｂ．湿式造粒表３ｍｇ／錠剤活性成分７．０ラクトースＢＰ１４６．５澱粉ＢＰ３０．０予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉ＢＰ１５．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ１．５圧縮重量２００．０活性成分を適当な篩を通して整粒し、ラクトース、澱粉
および予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉と混合す
る。適当な容積の精製水を加え、粉末を造粒した。乾燥
した後、粒体を整粒して、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。次に、粒体を適当な直径のパンチを用いて圧
縮して錠剤とする。他の強度の錠剤は、活性成分対ラク
トースの比率または圧縮重量を変え、適当なパンチを用
いることによって調製することができる。

【００７１】錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような適当なフィルム形成材料で、標準的な手法
を用いて、フィルムコーティングすることができる。或
いは、錠剤は糖でコーティングしまたは腸溶性コーティ
ングを施すことができる。フィルムコーティングを施した錠剤表４錠剤コア単位処方（ｍｇ／錠剤）活性成分／ラクトース粒体^＊２８０．０微晶質セルロースＰｈＥｕｒ１５．５クロスカルメロースナトリウムＵＳＮＦ３．０ステアリン酸マグネシウムＰｈＥｕｒ１．２５〜１．７５表５^＊活性成分／ラクトース粒体ｍｇ活性成分１４０．０ラクトースＰｈＥｕｒ１７０メッシュ１４０．０精製水ＰｈＥｕｒ適量＋＋水は最終生成物には見られない。典型的な範囲は、配
合物１ｋｇ当たり１００〜１４０ｇである。表６コーティング懸濁液％（重量／重量）ヒドロキシプロピルメチルセルロースＰｈＥｕｒ１０．０Ｏｐａｓｐｒａｙｗｈｉｔｅ＃５．０精製水ＰｈＥｕｒを加えて総量を１００．０＋＋とする＋＋水は最終生成物には見られない。コーティング中に
適用される固形物の最大理論重量は１１ｍｇ／錠剤であ
る。＃Ｏｐａｓｐｒａｙｗｈｉｔｅは商標登録され
ており、ＣｏｌｏｒｃｏｎＬｔｄ、英国、製のフィルム
コーティング懸濁液であり、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび二酸化チタンを含む。活性成分とラク
トースを互いに混合し、精製水を添加して造粒する。混
合した後に得られる粒体を乾燥し、整粒した後、生成す
る粒体を他の錠剤コア賦形剤と混合する。混合物を圧縮
して錠剤とする。次いで、錠剤を、従来のフィルムコー
ティング装置でコーティング懸濁液を用いてフィルムコ
ーティングを施す。

【００７２】発泡性錠剤表７ｍｇ／錠剤活性成分１４０．０ｍｇ重炭酸ナトリウム６５６．４ｍｇ無水クエン酸一ナトリウム６５９．５ｍｇアスパルターム４０．０ｍｇポリビニルピロリドン３２．０ｍｇ安息香酸ナトリウム４８．０ｍｇオレンジフレーバ１６．０ｍｇレモンフレーバ８．０ｍｇ造粒用無水アルコール活性成分、無水クエン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ムおよびアスパルタームを互いに混合し、ポリビニルピ
ロリドンをアルコールに溶解したものを添加することに
よって造粒する。混合の後に得られる粒体を乾燥して、
整粒し、次に生成する粒体を安息香酸ナトリウムおよび
フレーバ剤と混合する。造粒した材料を、２０ｍｍパン
チを備えた装置を用いて圧縮して錠剤とする。２０ｍｍ
パンチを備えた回転装置を錠剤成型に用いることもでき
る。

【００７３】経口投与用の液状およびカプセル処方剤液状処方剤は活性成分を他の成分に３５〜５０℃で一定
の混合を行いながら少しずつ添加することによって調製
する。（量は重量／重量百分率で示す。）表８例ＡＢ活性成分１８．２１８．２オレイン酸６０．９８５６８．４８５ポリエチレングリコール６００７．３７．３プロピレングリコール６．０６．０ポリソルベート８０７．５ − パルミチン酸アスコルビル０．０１５０．０１５液状処方剤を硬質ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ
のカプセルは活性成分２５ｍｇを含む。

【００７４】カプセル表９ｍｇ／カプセル活性成分４９．０＊澱粉１５００１５０．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ１．０充填重量２００．０＊直接圧縮可能な澱粉の一形態。活性成分を整粒して賦形剤と混合する。混合物を、適当
な装置を用いて２号サイズの硬質ゼラチンカプセルに充
填する。他の投与量のものは、充填重量を変え、必要で
あればカプセルのサイズを適当に変化させることによっ
て調製することができる。

【００７５】シロップ表１０スクロースを含まない態様ｍｇ／５ｍｌ用量活性成分４９．０ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ２２．５（粘度型４０００）緩衝剤必要量フレーバ〃カラー〃防腐剤〃甘味料〃精製水ＢＰを加えて総量を５．０ｍｌとするヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散さ
せ、冷却した後、活性成分および他の処方成分を含む水
溶液と混合する。生成する溶液の容積を調整して、混合
する。シロップを濾過して透明にする。

【００７６】懸濁液表１１ｍｇ／５ｍｌ用量活性成分４９．０モノステアリン酸アルミニウム７５．０甘味料必要量フレーバ〃着色剤〃分留したヤシ油を加えて、総量を５．０ｍｌとするモノステアリン酸アルミニウムを分留したヤシ油の約９
０％に分散させる。生成する懸濁液を撹拌しながら１１
５℃に加熱した後、冷却する。甘味料、フレーバおよび
着色剤を加え、活性成分を適当に分散させる。懸濁液を
残りの分留したヤシ油で一定容積にして、混合する。

【００７７】舌下錠表１２（ｍｇ／錠剤）活性成分／ラクトース粒体^＊４９．０圧縮可能な砂糖ＮＦ５０．５ステアリン酸マグネシウムＢＰ０．５圧縮重量１００．０活性成分を適当な篩を通して整粒し、賦形剤と混合し、
適当なパンチを用いて圧縮する。他の強度の錠剤は、活
性成分対賦形剤の比率または圧縮重量を変え、適当なパ
ンチを用いることによって調製することができる。

【００７８】直腸投与用の座薬表１３活性成分４９．０ｍｇ ^＊ＷｉｔｅｐｓｏｌＷ３２１．０ｇ ^＊ＡｄｅｐｓＳｌｉｄｕｓＰｈＥｕｒの登録商標。溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌに活性成分を懸濁したものを
調製し、適当な装置を用いて１ｇのサイズの座薬鋳型に
充填する。

【００７９】皮下投与用注射表１４ｍｇ／ｍｌ活性成分０．８９６静脈輸液用塩化ナトリウム、１ｍｌとするＢＰ、０．９％（重量／容積）バッチサイズ２５００ｍｌ活性成分を静脈内輸液用塩化ナトリウムの一部に溶解
し、溶液を静脈内輸液用塩化ナトリウムで一定容積にし
て、溶液を十分に混合する。溶液を透明なタイプ１のガ
ラス製１ｍｌアンプルに充填し、窒素ヘッドスペース下
にてガラスを溶融することによって密封する。アンプル
を１２１°で１５分間以上オートクレーブ処理を行うこ
とによって滅菌する。

【００８０】吸入用吸入カートリッジ表１５ｍｇ／カートリッジ活性成分（超微粉砕したもの）０．５６ラクトースＢＰ２５．００活性成分を流動エネルギーミルで超微粉砕して微細な粒
度範囲にした後、高エネルギーミキサーで通常の錠剤成
型用ラクトースと混合する。粉末混合物を適当なカプセ
ル充填装置で３号硬質ゼラチンカプセルに充填する。カ
ートリッジの内容物をＧｌａｘｏＲｏｔａｈａｌｅｒ
のような粉体吸入器を用いて投与する。

【００８１】一定量投与加圧エアゾール表１６懸濁液エアゾールｍｇ／計量投与量缶当たり活性成分（超微粉砕したもの）０．２８０７３．９２ｍｇオレイン酸ＢＰ０．０２０５．２８ｍｇトリクロロフルオロメタンＢＰ２３．６４５．６７ｇジクロロジフルオロメタンＢＰ６１．２５１４．７０ｇ活性成分を流動エネルギーミルで超微粉砕して微細な粒
度範囲にする。オレイン酸をトリクロロメタンと１０〜
１５°の温度で混合し、超微粉砕した薬剤を高剪断ミキ
サーで溶液に混合する。懸濁液をアルミニウムエアゾー
ル缶に計量して、懸濁液８５ｍｇを放出する適当な計量
弁を缶に取り付け、ジクロロジフルオロメタンをこの弁
を通して缶に加圧充填する。

【００８２】表１７％（重量／容積）活性成分７．０塩化ナトリウムＢＰ精製水ＢＰを加えて総量を１００とする噴射重量１００ｍｇ（活性成分７ｍｇに等しい）活性成分と塩化ナトリウムを水の一部に溶解し、溶液を
水で一定容積にして、溶液を十分に混合する。ｐＨを、
酸またはアルカリを用いて、活性成分の最適安定性およ
び／または溶解を促進するようなｐＨにすることができ
る。或いは、適当な緩衝剤塩を用いることもできる。

【００８３】薬理試験 (1) 等効力濃度の比率の決定５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）に関する等効力
濃度の比率を、Apperleyら、1980, Br J Pharmacol, 6
8, 215-224 に記載された方法によって、単離したイヌ
伏在静脈の収縮を媒介する５ＨＴ_１様レセプターにおい
て本発明の化合物について測定した。結果は表１８に示
されるとおりである。表１８例ＥＰＭＲ（等効力モル濃度比）１０．６６２０．９２３１．３４０．５５０．５６１．３８１．４１１１．３

【００８４】(2) 毒性試験本発明の化合物を、麻酔したビーグル犬の静脈内に投与
した。その結果、０．３ｍｇ／ｋｇまでの投与量ではビ
ーグル犬の血圧または心拍数に有意な影響を及ぼさなか
った。また実施例３の化合物を、静脈内投与で３ｍｇ／
ｋｇまたは経口投与で１０ｍｇ／ｋｇの投与量でラット
に投与した。その結果、ラットには悪影響を全く及ぼさ
なかった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 405/04 213:00 8217−4Ｃ 307:00） 8615−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:00 9165−4Ｃ 213:00 8217−4Ｃ 307:00） 8615−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式(I) を有する化合物並びに薬学上許
容可能なその塩および溶媒和物。【化１】（上記式中、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＯＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、下記式の飽和４〜７員環を形成し、【化２】（上記式中、Ｚは式−ＣＲ^７Ｒ^８、−Ｏ−または−ＮＲ
^９−である。）Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって
いてもよく、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なっていてもよく、水
素、ヒドロキシまたはＣ_１〜３アルコキシであり、Ｒ^９は、−ＳＯ_２Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹⁰または−ＣＯＯＲ¹⁰
であり、Ｒ¹⁰は、Ｃ_１〜３アルキルである。）
【請求項２】Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジンまたはモ
ルホリン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１が下記のいずれかの基である、請求項
１または２に記載の化合物。【化３】
【請求項４】Ｒ^５およびＲ^６が両方ともメチルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニ
ル］アセチル］ピペリジン、１−［［５−［３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−
３−ピリジニル］アセチル］ピロリジン、４−［［５−
［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾ
フラニル］−３−ピリジニル］アセチル］モルホリン、
１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］
−４−ピペリジノール、１−［［５−［３−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−
ピリジニル］アセチル］−４−メトキシピペリジン、１
−［［５−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチル］−
４−（メチルスルホニル）ピペラジン、１−［［５−
［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ベンゾ
フラニル］−３−ピリジニル］アセチル］−アゼチジ
ン、４−［［５−［３−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニル］アセチ
ル］モルホリン、並びにそれらの薬学上許容可能な塩お
よび溶媒和物、から選択される化合物。
【請求項６】１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニ
ル］アセチル］ピペリジン、並びに薬学上許容可能なそ
の塩および溶媒和物。
【請求項７】１−［［５−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニ
ル］アセチル］ピロリジン、並びに薬学上許容可能なそ
の塩および溶媒和物。
【請求項８】４−［［５−［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−５−ベンゾフラニル］−３−ピリジニ
ル］アセチル］モルホリン、並びに薬学上許容可能なそ
の塩および溶媒和物。
【請求項９】治療に使用するための請求項１〜８のいず
れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】活性成分として、請求項１〜８のいずれ
か１項に記載の式(I) の化合物または薬学上許容可能な
その塩もしくは溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可
能な担体または賦形剤と共に含んで成る、医薬組成物。
【請求項１１】経口、非経口、直腸または経鼻投与に適
する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】活性成分を０．１〜２００ｍｇ含んでな
る単位投与形態で処方されてなる、請求項１１または１
２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】請求項１に記載の式(I) の化合物の有効
量を投与することから成る、ヒトを含む哺乳類の治療法
であって、頭痛に伴う状態を治療しおよびそれらに伴う
症状を緩和する方法。
【請求項１４】偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性偏頭
痛、血管系疾患に伴う頭痛、緊張性頭痛、物質またはそ
の投与中止（例えば、薬剤の投与停止）に伴う頭痛、三
叉神経痛および髄膜刺激に伴う頭痛に罹りやすいまたは
罹っているヒトを治療するための、請求項１３に記載の
治療法。
【請求項１５】頭痛に伴う症状の治療に用いられる医薬
の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の
式(I) の化合物の使用。
【請求項１６】請求項１〜８のいずれか１項に記載の式
(I) の化合物または薬学上許容可能なその塩もしくは溶
媒和物の製造法であって、(A) 下記式(II)の化合物
を、【化４】下記式(III) の化合物：【化５】（上記式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²の一方は容易に置換可能な
原子または基であり、他方は基−Ｂ（ＯＨ）_２または基
−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３であり、ここでＡｌｋはアルキルで
ある。）とカップリングさせ、または(B) 下記式(IX)
の化合物を【化６】下記式(VI)のアミン：ＨＮＲ^３Ｒ^４ (VI) またはその酸付加塩と反応させ、または(C) 式(I) の
化合物を、式(I) の他の化合物に転換し、または(D)
式(I) の化合物の保護された誘導体またはその塩を反応
に付して、保護基または複数の保護基を除去し、および
／または、必要ならば、工程(A) 〜(C) のいずれかから
生成する化合物を、(i) 任意の保護基を除去し、およ
び(ii) 式(I) の化合物またはその塩を薬学上許容可能
なその塩または溶媒和物へ転換することから成る更に１
または２つの反応に付すことを特徴とする方法。