JPH06211847A - 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 - Google Patents
光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法Info
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- JPH06211847A JPH06211847A JP5004594A JP459493A JPH06211847A JP H06211847 A JPH06211847 A JP H06211847A JP 5004594 A JP5004594 A JP 5004594A JP 459493 A JP459493 A JP 459493A JP H06211847 A JPH06211847 A JP H06211847A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式（２）で表わされる非天然型アシルアミノ酸
のラセミ体を、アシラーゼを用いてＬ−体を脱アシル化
することによって、式（３）の非天然型Ｌ−アミノ酸と
式（４）の非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸とに分離し、
ついで式（４）の化合物に誘導操作を施して一般式
（１）で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２
−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プ
ロピオニルアミドを製造する。 【効果】光学活性体を選択的にかつ高収率で製造しう
る。
のラセミ体を、アシラーゼを用いてＬ−体を脱アシル化
することによって、式（３）の非天然型Ｌ−アミノ酸と
式（４）の非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸とに分離し、
ついで式（４）の化合物に誘導操作を施して一般式
（１）で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２
−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プ
ロピオニルアミドを製造する。 【効果】光学活性体を選択的にかつ高収率で製造しう
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して、下記の化合物
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して、下記の化合物
【０００２】
【化５】
【０００３】で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドの前駆体
であるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの
製造法に関するものである。
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドの前駆体
であるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの
製造法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】下記の化合物
【０００５】
【化６】
【０００６】で表わされるＮ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（ラセミ体）及びその
製造法ならびにそれを含有する薬剤の、抗不安効果、学
習改善効果を有する向精神薬としての有用性について
は、本願出願人により出願済である（特願平４−１２６
７０６号）。しかしながら、この前駆体合成はラセミ体
のままで進行している。
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（ラセミ体）及びその
製造法ならびにそれを含有する薬剤の、抗不安効果、学
習改善効果を有する向精神薬としての有用性について
は、本願出願人により出願済である（特願平４−１２６
７０６号）。しかしながら、この前駆体合成はラセミ体
のままで進行している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、分子内
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は近年の分析化学の進歩により容易になり研究が進
み、多くの場合生体内での挙動が異なることが明らかに
されている。即ち、２つに光学異性体間では、薬効及び
毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であると
いう問題点があった。
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は近年の分析化学の進歩により容易になり研究が進
み、多くの場合生体内での挙動が異なることが明らかに
されている。即ち、２つに光学異性体間では、薬効及び
毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であると
いう問題点があった。
【０００８】本発明に関わるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミドは不斉炭素を有する化合物であり、２つ
の光学異性体が存在する。この前駆体を利用して最終化
合物を医薬品として使用する場合どちらか一方の光学活
性体を用いた方が好ましいことが考えられる。
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミドは不斉炭素を有する化合物であり、２つ
の光学異性体が存在する。この前駆体を利用して最終化
合物を医薬品として使用する場合どちらか一方の光学活
性体を用いた方が好ましいことが考えられる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するために鋭意検討を行い、下記の製造方法１の
プロセスを見出し本発明に至った。
を解決するために鋭意検討を行い、下記の製造方法１の
プロセスを見出し本発明に至った。
【００１０】
【化７】
【００１１】即ち、本発明はこの製造方法１に従い、α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）
を、アシラーゼ等のα−アシルアミノ酸を加水分解する
酵素を用い、Ｌ−体を脱アシル加水分解し、Ｌ−２−ア
ミノ−（ベンオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（３）とし、Ｄ−体を未分解のままＤ−α−アセトアミ
ノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸（４）として残し、２種
の光学活性な中間体を得る。さらに、この製造方法につ
いて詳細に記載すると、α−アセトアミノ−α−カルボ
キシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸（２）のラセミ体の１．０％から７０％
（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％（Ｗ／
Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付近、好ま
しくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒中に、ア
シラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０°Ｃ好ましく
は３０〜４５°Ｃ、反応時間０．５〜３００時間、好ま
しくは５．０〜２４時間撹拌することにより、α−アセ
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）のＬ体のみ
がＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（３）に変換する。本発明において
使用するアシラーゼは、α−アセトアミノ−α−カルボ
キシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸（２）のＬ−体のみを加水分解するもの
であれば、いかなる種類の菌体より取得されたものでも
良い。例えば、糸状菌のアスペルギルス属、ペニシリウ
ム属、細菌のシュードモナス属、アクロモバクター属、
ミクロコッカス属及び放線菌のストレプトミセスなどが
利用される。アシラーゼの使用量はα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（２）の濃度により異なる
が、α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（２）に対し０．１〜１００重量％、特に０．５〜２．
０重量％程度が好ましい。また本発明において反応を促
進、さらには安定させるためにコバルトを共存させても
良い。使用するコバルトは、塩化コバルト・硫酸コバル
ト・酢酸コバルト等水に溶解するものであれば任意のコ
バルト塩を使用することができる。そしてその濃度は、
０．００１〜１００ｍＭの範囲内である。本発明におい
て使用される水性溶媒としては、水各種の緩衝液、更に
は水に混合する有機溶媒、例えばメタノールを適宜加え
ても良い。上記のような方法で得られた反応終了液には
生成したＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（３）が結晶として析出し、
溶解度の大きい未反応のＤ−α−アセトアミノ−α−カ
ルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（４）は溶液として残る。この反応
液を固液分離、例えばろ過することにより高収量で光学
純度の高いＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（３）を取得することがで
きる。一方、固液分離した溶液のｐＨを塩酸などで３以
下にすることにより、未反応のＤ−α−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（４）の結晶を高い純度にて
取得することができる。この中間体をさらに誘導化し、
Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−プロピオニルアミド（１）に導く
ものである。ここで誘導化とは、具体的には下記に述べ
る製造方法２のようなプロセスを経ることである。
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）
を、アシラーゼ等のα−アシルアミノ酸を加水分解する
酵素を用い、Ｌ−体を脱アシル加水分解し、Ｌ−２−ア
ミノ−（ベンオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（３）とし、Ｄ−体を未分解のままＤ−α−アセトアミ
ノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸（４）として残し、２種
の光学活性な中間体を得る。さらに、この製造方法につ
いて詳細に記載すると、α−アセトアミノ−α−カルボ
キシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸（２）のラセミ体の１．０％から７０％
（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％（Ｗ／
Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付近、好ま
しくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒中に、ア
シラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０°Ｃ好ましく
は３０〜４５°Ｃ、反応時間０．５〜３００時間、好ま
しくは５．０〜２４時間撹拌することにより、α−アセ
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）のＬ体のみ
がＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（３）に変換する。本発明において
使用するアシラーゼは、α−アセトアミノ−α−カルボ
キシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸（２）のＬ−体のみを加水分解するもの
であれば、いかなる種類の菌体より取得されたものでも
良い。例えば、糸状菌のアスペルギルス属、ペニシリウ
ム属、細菌のシュードモナス属、アクロモバクター属、
ミクロコッカス属及び放線菌のストレプトミセスなどが
利用される。アシラーゼの使用量はα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（２）の濃度により異なる
が、α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（２）に対し０．１〜１００重量％、特に０．５〜２．
０重量％程度が好ましい。また本発明において反応を促
進、さらには安定させるためにコバルトを共存させても
良い。使用するコバルトは、塩化コバルト・硫酸コバル
ト・酢酸コバルト等水に溶解するものであれば任意のコ
バルト塩を使用することができる。そしてその濃度は、
０．００１〜１００ｍＭの範囲内である。本発明におい
て使用される水性溶媒としては、水各種の緩衝液、更に
は水に混合する有機溶媒、例えばメタノールを適宜加え
ても良い。上記のような方法で得られた反応終了液には
生成したＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（３）が結晶として析出し、
溶解度の大きい未反応のＤ−α−アセトアミノ−α−カ
ルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（４）は溶液として残る。この反応
液を固液分離、例えばろ過することにより高収量で光学
純度の高いＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（３）を取得することがで
きる。一方、固液分離した溶液のｐＨを塩酸などで３以
下にすることにより、未反応のＤ−α−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸（４）の結晶を高い純度にて
取得することができる。この中間体をさらに誘導化し、
Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−プロピオニルアミド（１）に導く
ものである。ここで誘導化とは、具体的には下記に述べ
る製造方法２のようなプロセスを経ることである。
【００１２】薬理上許容される酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、又は、マンデル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸の
酸付加塩を挙げることができる。前記の製造方法１にお
いて、化合物（４）から化合物（１）を製造するプロセ
スをさらに詳しく説明すると、製造方法２の通りであ
る。
ば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、又は、マンデル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸の
酸付加塩を挙げることができる。前記の製造方法１にお
いて、化合物（４）から化合物（１）を製造するプロセ
スをさらに詳しく説明すると、製造方法２の通りであ
る。
【００１３】
【化８】
【００１４】製造方法２において、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（５）はＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸（４）を、酸を用いてアシル基を加水分解すること
により、ラセミ化を起こさず製造できる。使用する酸
は、塩酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸等を使用することができる。そし
てその濃度は０．１〜１８規定、好ましくは１〜１２規
定である。
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（５）はＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸（４）を、酸を用いてアシル基を加水分解すること
により、ラセミ化を起こさず製造できる。使用する酸
は、塩酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸等を使用することができる。そし
てその濃度は０．１〜１８規定、好ましくは１〜１２規
定である。
【００１５】化合物（５）から化合物（６）の反応で使
用するアミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護
基、アセチル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基
等のアシル型保護基などが用いられる。例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護する場合は、下記の合成法に
より得ることができる。
用するアミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護
基、アセチル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基
等のアシル型保護基などが用いられる。例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護する場合は、下記の合成法に
より得ることができる。
【００１６】化合物（５）から化合物（６）への合成方
法は、光学活性な（５）をテトラヒドロフラン等のエ−
テル系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−
ジ−カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量
（好ましくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて
反応する。化合物（６）から化合物（７）を合成する方
法は、通常のカルボン酸とアミンからアミドを合成する
方法を適用できる。たとえば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド）等の縮合剤を用いる方法、カルボン
酸を酸クロライドにし縮合する方法等があげられる。
法は、光学活性な（５）をテトラヒドロフラン等のエ−
テル系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−
ジ−カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量
（好ましくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて
反応する。化合物（６）から化合物（７）を合成する方
法は、通常のカルボン酸とアミンからアミドを合成する
方法を適用できる。たとえば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド）等の縮合剤を用いる方法、カルボン
酸を酸クロライドにし縮合する方法等があげられる。
【００１７】ＤＣＣを用いる方法は、例えば次の様な方
法で行うことができる。化合物（６）をクロロホルム等
のハロゲン化溶媒に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾ−ルを加える。この時１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾ−ルは、１〜１０当量、好ましくは、１．１〜２当量
である。さらに、ピペロニルアミン及び１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。この時は、ピペロ
ニルアミン及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドは１〜１０当量、好ましくは、１．１〜２当量であ
る。最後に生成したジシクロヘキシルウレアをろ過で除
く。
法で行うことができる。化合物（６）をクロロホルム等
のハロゲン化溶媒に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾ−ルを加える。この時１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾ−ルは、１〜１０当量、好ましくは、１．１〜２当量
である。さらに、ピペロニルアミン及び１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。この時は、ピペロ
ニルアミン及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドは１〜１０当量、好ましくは、１．１〜２当量であ
る。最後に生成したジシクロヘキシルウレアをろ過で除
く。
【００１８】化合物（７）から化合物（１）を合成する
方法は、酸を用いる方法、接触還元を用いる方法が適用
できる。この場合、分子内に硫黄原子をもつので酸によ
る方法が好ましい。メタンスルホン酸、塩酸、硫酸など
通常用いられる酸を用いることができる。たとえば、化
合物（７）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液を加え反
応させる。この時酸の量は、１〜１００当量、好ましく
は、２〜５当量である。反応の温度は、０〜１５５°
Ｃ、好ましくは６０〜９０°Ｃである。
方法は、酸を用いる方法、接触還元を用いる方法が適用
できる。この場合、分子内に硫黄原子をもつので酸によ
る方法が好ましい。メタンスルホン酸、塩酸、硫酸など
通常用いられる酸を用いることができる。たとえば、化
合物（７）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液を加え反
応させる。この時酸の量は、１〜１００当量、好ましく
は、２〜５当量である。反応の温度は、０〜１５５°
Ｃ、好ましくは６０〜９０°Ｃである。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２０】
【実施例１】水道水５００ｍｌ及びα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなるスラリー
に、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解し最終ｐ
Ｈ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ（天野製薬
３００００単位）１．０ｇと塩化コバルト６水塩０．０
７２ｇを加え、３８°Ｃ、ｐＨ６．５にて２４時間撹拌
した。反応液中へ析出したＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸の結晶を
ろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白色のＬ−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶をガスクロ工
業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶
離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4 にて分
析した結果、純度９９．９５％であった。［α］D 25＝
９．１７°（Ｃ０．６，０．１Ｎ−ＨＣｌ）であり、ダ
イセル化学製光学異性体分離カラム・クラウンパックＣ
Ｒ（＋）、溶離液ｐＨ４．０の１０％メタノール水で光
学純度を調べた結果、Ｌ−体１００％の純品で有ること
が確認された。 Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加えｐＨを３．
０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．０１
Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ−α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸結晶７
３．５ｇを得た。
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなるスラリー
に、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解し最終ｐ
Ｈ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ（天野製薬
３００００単位）１．０ｇと塩化コバルト６水塩０．０
７２ｇを加え、３８°Ｃ、ｐＨ６．５にて２４時間撹拌
した。反応液中へ析出したＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸の結晶を
ろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白色のＬ−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶をガスクロ工
業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶
離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4 にて分
析した結果、純度９９．９５％であった。［α］D 25＝
９．１７°（Ｃ０．６，０．１Ｎ−ＨＣｌ）であり、ダ
イセル化学製光学異性体分離カラム・クラウンパックＣ
Ｒ（＋）、溶離液ｐＨ４．０の１０％メタノール水で光
学純度を調べた結果、Ｌ−体１００％の純品で有ること
が確認された。 Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加えｐＨを３．
０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．０１
Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ−α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸結晶７
３．５ｇを得た。
【００２１】この結晶は、ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラ
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸０．５
ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍＬを加え、１００℃に
て６時間３０分撹拌した。室温にもどし水２０ｍＬを加
え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調製し
た。析出した結晶を濾取して乾燥し、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
０．４１ｇを得た。（収率９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０５０、１６６５、１５９
０
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸０．５
ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍＬを加え、１００℃に
て６時間３０分撹拌した。室温にもどし水２０ｍＬを加
え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調製し
た。析出した結晶を濾取して乾燥し、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
０．４１ｇを得た。（収率９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０５０、１６６５、１５９
０
【００２２】
【実施例２】Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸５３．５ｇをテトラヒド
ロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０°Ｃに
冷却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カ−ボネイト６７．４ｇ
を加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン４１ｍｌ
を加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮後、酢酸エ
チル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄し、さらに
有機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌで洗浄後
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−ブトキシカル
ボニルアミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸７７．４ｇを得た。（収率１００％） ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．００〜１．５７
（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．
２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜８．０９
（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
ン−３−イル）−プロピオン酸５３．５ｇをテトラヒド
ロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０°Ｃに
冷却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カ−ボネイト６７．４ｇ
を加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン４１ｍｌ
を加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮後、酢酸エ
チル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄し、さらに
有機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌで洗浄後
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−ブトキシカル
ボニルアミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−プロピオン酸７７．４ｇを得た。（収率１００％） ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．００〜１．５７
（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．
２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜８．０９
（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
【００２３】
【実施例３】Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
２４．７ｇ、ピペロニルアミン１９．４ｍｌをクロロホ
ルム８２０ｍｌに溶解し、０°Ｃでジシクロヘキシルカ
ルボジイミド４１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌
した。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過で除い
た。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶
液、飽和食塩水の各々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶
媒を溜去し、エーテルを５００ｍｌ加え、１６時間静置
した。析出した結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド５５．４
ｇ（収率６７％）を得た。
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
２４．７ｇ、ピペロニルアミン１９．４ｍｌをクロロホ
ルム８２０ｍｌに溶解し、０°Ｃでジシクロヘキシルカ
ルボジイミド４１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌
した。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過で除い
た。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶
液、飽和食塩水の各々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶
媒を溜去し、エーテルを５００ｍｌ加え、１６時間静置
した。析出した結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド５５．４
ｇ（収率６７％）を得た。
【００２４】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．３６
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
【００２５】
【実施例４】Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオニルアミド６３．７ｇをジオキサン５
００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサ
ン１４２ｍｌを加え、８０°Ｃで１時間撹拌した。６０
°Ｃで１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧濃縮すると、結晶
が析出してくる。結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−
２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオニルアミド塩酸塩５２．３ｇを得た（収率９５
％）。
カルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオニルアミド６３．７ｇをジオキサン５
００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサ
ン１４２ｍｌを加え、８０°Ｃで１時間撹拌した。６０
°Ｃで１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧濃縮すると、結晶
が析出してくる。結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−
２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオニルアミド塩酸塩５２．３ｇを得た（収率９５
％）。
【００２６】ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：３．２０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
【００２７】
【発明の効果】本発明の製造方法は、Ｄ−Ｎ−ピペロニ
ル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオニルアミドを選択的にかつ高収率で製造
するのに好適である。
ル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオニルアミドを選択的にかつ高収率で製造
するのに好適である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 495/04 221:00 7431−4Ｃ 333:00） 9165−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】下記の化合物 【化１】 で表わされる非天然型アシルアミノ酸のラセミ体を、ア
シラーゼを用いＬ−体を脱アシル化し、下記の化合物 【化２】 で表わされる非天然型Ｌ−アミノ酸と、下記の化合物 【化３】 で表わされる非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸とに分離
し、さらに誘導化することを特徴とする、下記の化合物 【化４】 で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミ
ノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ニルアミドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00459493A JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00459493A JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211847A true JPH06211847A (ja) | 1994-08-02 |
| JP3192791B2 JP3192791B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=11588375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00459493A Expired - Fee Related JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3192791B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041214A1 (en) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Novartis Ag | Biocatalysts with amine acylase activity |
-
1993
- 1993-01-14 JP JP00459493A patent/JP3192791B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041214A1 (en) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Novartis Ag | Biocatalysts with amine acylase activity |
| US6235516B1 (en) | 1996-04-25 | 2001-05-22 | Novartis Ag | Biocatalysts with amine acylase activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3192791B2 (ja) | 2001-07-30 |
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