JPH06211849A - タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規なアリールカルボン酸２−サッカリニルメチル類、その組成物および使用方法 - Google Patents

タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規なアリールカルボン酸２−サッカリニルメチル類、その組成物および使用方法

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JPH06211849A JP5231485A JP23148593A JPH06211849A JP H06211849 A JPH06211849 A JP H06211849A JP 5231485 A JP5231485 A JP 5231485A JP 23148593 A JP23148593 A JP 23148593A JP H06211849 A JPH06211849 A JP H06211849A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タンパク質分解酵素の酵素活性を阻害するア
リールカルボン酸２−サッカリニルメチル類を提供す
る。 【構成】 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩、およびタンパク質酵素阻害有効量の当該化合物を含
む変性疾患を治療するための組成物。 〔式中、ＡｒはＷ−（１−低級アルキル−４−ピペリジ
ニル）−アルキルオキシまたはＷ−（１−低級アルキル
−２−（もしくは−３−）ピロリジニル）−アルキルオ
キシで置換されたフェニル、ナフチルあるいはアントリ
ルであり、Ｒ4 は水素、ハロゲン、低級アルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＨ2 、低級アルコキシ等、Ｒ5 は５位、６位にた
つ置換基である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害する新規アリールカルボン酸２−サッカ
リニルメチル、同様の物質を含有する組成物類、変性疾
患の治療におけるそれらの使用方法及びそれらの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】非毒性試薬によるタンパク質分解酵素の
阻害は、タンパク質分解が実質的な要因である変性疾
患、例えば、気腫、リウマチ様関節炎及び膵炎の治療に
有用である。プロテアーゼ阻害剤類は、生物医学的研究
に幅広く利用される。セリンプロテアーゼ類は、タンパ
ク質分解酵素の最も広範に分類されたクラスである。或
るセリンプロテアーゼ類は、それらの基質特異性に基づ
いてキモトリプシン様もしくはエラスターゼ様として特
徴づけられる。
【０００３】通常、キモトリプシン及びキモトリプシン
様酵素は、カルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＴｒ
ｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ又は芳香族もしく
は巨大アルキル側鎖を含有する別のアミノ酸残基である
側で、タンパク質におけるペプチド結合を開裂する。通
常エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素は、結合のカル
ボニル側のアミノ酸残基が典型的にＡｌａ，Ｖａｌ，Ｓ
ｅｒ，Ｌｅｕ又は別の同様の小さなアミノ酸である側
で、ペプチド結合を開裂する。
【０００４】キモトリプシン様及びエラスターゼ様の両
酵素が、高等生物中の白血球、肥満細胞及び膵液に見い
出され、そして多種多様な細菌、酵母及び寄生体により
分泌される。
【０００５】１９７２年１月７日に発行された特開昭４
７−００４１９号公報は、安息香酸２−サッカリニルメ
チルそれ自体及び２，４−ジクロロ安息香酸並びに４−
ニトロ安息香酸２−サッカリニルメチルを包含する数多
くの安息香酸２−サッカリニルメチル類を開示する。こ
れらの化合物は、「イネいもち病、イネ紋枯病、イネご
ま葉枯病及びイネ色葉枯病に対して強力な活性を有す
る」と言及されている。
【０００６】Ｓｕｎｋｅｌ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，１８８６〜１８９０（１９８８）は、血小
板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有する一組の２−サ
ッカリニル低級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート類を開示する。１９８１年４月２
１日に発行されたＣｈｅｎ、米国特許第４，２６３，３
９３号明細書は、「写真要素類及びフィルム単位類」に
有用な各種２−アロイルメチルサッカリン類を開示す
る。
【０００７】１９８０年３月２５日に発行されたＭｕｌ
ｖｅｙ他、米国特許第４，１９５，０２３号明細書は、
Ｒ1 −２−Ｒ2 ＣＯ−１，２−ベンズイソチアゾール−
３−オン類（式中、Ｒ1 は、ベンゼノイド環におけるハ
ロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロもしくは水
素であり、そしてＲ2 は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ハロフェニル、ヘテ
ロアリールもしくは置換ヘテロアリールである）及びＲ
1 −２−Ａ−ＣＯ−サッカリン類（式中、Ｒ1 は、１，
２−ベンズイソチアゾール−３−オン類におけるベンゼ
ノイド環置換基と同義であり、そしてＡは、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロフ
ェニル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールで
ある）を開示する。これらの化合物は、エラスターゼ阻
害活性を有し、かつ気腫の治療に有用であると言及され
ている。
【０００８】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ他．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，２２５（２０），９８４８〜９８５１（１
９８０）は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する、ア
シル基がフロイル、テノイル、ベンゾイル、シクロプロ
パノイル、エチルブチリル及びアクリロイルであるＮ−
アシルサッカリン類を開示する。１９７３年１０月２７
日に発行された特開昭４８−３５４５７号公報は、殺細
菌及び殺真菌活性を有すると言及されている４−メチル
フェニル２−サッカリニルカルボキシレートを開示す
る。
【０００９】数クラスの化合物類が、セリンプロテアー
ゼ阻害剤であることが既知である。例えば、Ｐｏｗｅｒ
ｓ、米国特許第４，６５９，８５５号明細書は、エラス
ターゼ阻害剤として有用なアリールスルホニルフッ素化
物誘導体類を開示している。Ｄｏｈｅｒｔｙ他、米国特
許第４，５４７，３７１号及び第４，６２３，６４５号
明細書は、それぞれ、炎症性状態、特に関節炎及び気腫
の治療に有用な、有効なエラスターゼ阻害剤であると述
べられているセファロスポリンスルホン類及びスルホキ
シド類を開示する。
【００１０】Ｔｅｓｈｉｍａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５７（９），５０８５〜５０９１（１９８２）
は、Ｎ−トリフルオロアセチルアントラニレート類の４
−ニトロフェニルエステル類及びチオエステル類、２−
置換−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン類、
２−置換−４−キナゾリノン類並びに２−置換−４−ク
ロロキナゾリン類を用いたセリンプロテアーゼ類（ヒト
白血球エラスターゼ、豚膵臓エラスターゼ、カテプシン
Ｇ及びウシキモトリプシンＡα）における研究の結果を
報告する。
【００１１】Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９７５）は、巨
大分子、例えば酵素への阻害剤のバインディングの研究
に対する速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ）アプローチ及び阻
害定数、反応速度並びに結合及び未結合酵素濃度の測定
方法を提供する。
【００１２】Ｊｏｎｅｓ他、米国特許第４，２７６，２
９８号明細書は、２−Ｒ−１，２−ベンズイソチアゾリ
ノン−１，１−ジオキシド類（式中、Ｒは、フルオロ、
ジニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルバ
モイル、アルキルアシルアミノ、アルキルスルホニル、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス
ルホニル及びトリフルオロメチルスルフィニルで置換さ
れたフェニル、もしくはまた、ピリジルがモノニトロ置
換されうることを除いてＲがフェニルである場合のＲと
同様に置換されたピリジルである）を開示する。これら
の化合物は、プロテアーゼ酵素阻害活性、特にエラスタ
ーゼ阻害活性を有し、そして気腫、リウマチ様関節炎
「及び別の炎症性疾患」の治療に有用であると言及され
ている。
【００１３】Ｐｏｗｅｒｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２
４，２０４８〜２０５８（１９８５）は、４種のキモト
リプシン様酵素、カテプシンＧ、ラット肥満細胞プロテ
アーゼＩ及びII、ヒト皮膚キマーゼ及びキモトリプシン
Ａαの、Ｎ−フロイルサッカリン及びＮ−（２，４−ジ
シアノフェニル）サッカリンによる阻害の研究を開示す
る。
【００１４】Ｓｖｏｂｏｄａ他、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５１，１１３３−１１
３９（１９８６）は、２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−オン−２−アセテート−１，１−ジオキシド
エステルの分子内ディックマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）
縮合による４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシレートの製造を開示する。
【００１５】Ｒｅｃｚｅｋ他、米国特許第４，３５０，
７５２号及び同第４，３６３，８６５号明細書並びにＶ
ａｎｍｅｔｅｒ他、米国特許第４，４１０，６１８号明
細書は、写真試薬（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５
０，７５２号明細書及びＶａｎｍｅｔｅｒ他）及び写真
色素（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号
明細書）に関し、そしてこのような適用に有用な各種２
−置換サッカリン類、例えば、「イミドメチルブロッキ
ング」基にヘテロ原子を介して結合した「写真試薬」
（Ｒｅｃｚｅｋ、米国特許第４，３５０，７５２号明細
書）、１，１−アルキレン基を介してイミドの窒素原子
に結合した「キャリヤー拡散性写真色素類」（Ｒｅｃｚ
ｅｋ、米国特許第４，３６３，８６５号明細書）並びに
「ブロックト写真試薬」として記載されかつ「ヘテロ原
子を含有する有機写真試薬の残基」を有し「それを介し
てブロッキング基に結合された」Ｎ−アシルメチルイミ
ド類（Ｖａｎｍｅｔｅｒ）が開示される。
【００１６】Ｆｒｅｅｄ、米国特許第３，３１４，９６
０号明細書は、鎮静剤として有用であると記載された２
−（１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンゾイソチア
ゾール−２−イル）グルタルイミド類を開示する。
【００１７】２−クロロメチルサッカリンは、殺虫剤と
して有用なＮ−メチルサッカリンｄ１−トランス−クリ
サントメート（菊酸エステル）の製造の際の中間体とし
てフランス特許第１，４５１，４１７号明細書に開示さ
れ、そしてＬｏ、米国特許第３，００２，８８４号明細
書は、殺真菌剤として有用な２−クロロ、２−ブロモ及
び２−ヨードメチルサッカリン類を開示する。
【００１８】１９９１年９月１１日に発行されたＬａｄ
ｉｓｌａｓ他、欧州特許出願第４４６０４７Ａ１号明細
書は、次式の化合物を開示する。
【化３】
【００１９】上式中、Ｒ1 は、水素原子もしくはＣ1 〜
Ｃ5 アルキル又はアルコキシ基であり、そしてＲ2 は、
任意にＯＨもしくはＣＯＯＨで置換された一価Ｃ8 〜Ｃ
20アルキルもしくはＣ9 〜Ｃ20アルケニル基であるか、
又はＲ2 は次式
【化４】
【００２０】（上式中、Ｒ3 は、二価の直鎖もしくは分
枝鎖Ｃ2 〜Ｃ6 飽和又はエチレン系不飽和脂肪族基であ
り、
【化５】 Ｒ4 は、ＯＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 アル
コキシ基であり、ｎは、ゼロもしくは１〜５の範囲内の
整数であり、且つｎ＞１のときは複数のＲ4 基が異なる
ものであることができる）で示される基であるか、そう
でなければＲ2 は次式
【００２１】
【化６】 （上式中、Ｒ1 は、上記の通りであり、そしてＲ5 は、
二価の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ8 〜Ｃ20飽和又はエチレン
系不飽和脂肪族基である）で示される基である。これら
の化合物は、エラスターゼ阻害活性を示すと言及されて
いる。
【００２２】Ｙｏｏｎ他、Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ａｇｒｉ
ｃｕｌｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ，１９８６，２９（２），１６４〜１７４，は、Ｎ−
メチル、Ｎ−アルキルエステル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ベ
ンゾイル、Ｎ−ベンゾイルオキシメチル、Ｎ−ベンジル
オキシメチル、Ｎ−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）メ
チル及びＮ−（ｐ−ニトロフェニルオキシ）メチル サ
ッカリン誘導体を開示する。これらの化合物は抗真菌剤
として有用であると言及されている。
【００２３】１９９０年１１月１５日に発行されたＤｕ
ｎｌａｐ他，ＰＣＴ出願ＷＯ９０／１３５４９は、タン
パク質分解酵素阻害剤として有用な一連の２−置換サッ
カリン誘導体類を開示する。例１は２−アセトキシメチ
ル−４−メチルサッカリンと同定される。
【００２４】１９８８年１月２０日に発行されたＳｕｎ
ｋｅｌ他，欧州特許出願第２５３０９２は、血小板凝集
阻害活性及び抗血栓症活性を有する２−サッカリニル低
級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シレート類を開示する。この文献は、本明細書に先に記
載したＳｕｎｋｅｌ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，１８８６〜１８９０（１９８８）の文献と実質的に
対応する。
【００２５】Ｇｒｏｕｔａｓ他，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
及びＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ １９９２，２（２），１７５〜１８０，は、
次式
【化７】 （上式中、Ｌは、イブプロフェン（化合物IIa ）Ｃｂｚ
−Ｌ−ｌｅｕ（化合物IIb ）もしくは−ＣＯＯＢｚｌ
（化合物IIc ）である）の化合物を開示する。これらの
化合物はヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤とし
て有用であると言及されている。
【００２６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物類は、
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害活性を有するこ
とが見いだされ、従って気腫、リウマチ様関節炎、膵
炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候
群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性類疱瘡及びアルファ−
１−抗トリプシン欠乏症を初めとする変性疾患状態の治
療に有用である。
【００２７】
【課題を解決するための手段】本発明は、タンパク質分
解酵素阻害活性を有し、かつ変性疾患の治療に有用であ
るアリールカルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−サッカリニ
ルメチルに関する。更に、本発明は、医薬担体及びタン
パク質分解酵素阻害有効量のアリールカルボン酸４−Ｒ
4 −Ｒ5 −２−サッカリニルメチルを含んで成る変性疾
患の治療用組成物に関する。
【００２８】更に、本発明は、タンパク質分解酵素阻害
有効量のアリールカルボン酸４−Ｒ 4 −Ｒ5 −２−サッ
カリニルメチルを含有する薬剤を、変性疾患の治療を必
要とする患者に投与する段階を含んで成る変性疾患の治
療における上記アリールカルボン酸 ２−サッカリニル
メチルの使用方法に関する。
【００２９】
【具体的な態様】より詳細には、本発明は、次式で示さ
れるアリールカルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5−２−サッカリ
ニルメチルもしくはそれらの塩基性メンバーの酸付加塩
又はそれらの酸性メンバーの塩基付加塩に関する。
【００３０】
【化８】
【００３１】上式中、Ａｒは、−Ｏ−（アルキレン）−
１−低級アルキル−４−ピペリジニルおよび−Ｏ−（ア
ルキレン）−１−低級アルキル−２−もしくは３−ピロ
リジニルからなる群の中の１〜３個の同一もしくは異な
るメンバーで置換されたフェニル、ナフチルまたはアン
トリルであり；Ｒ4 は、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキ
ル、ポリフルオロ低級アルキル、ポリクロロ低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニルまたはカルボキサミドであり；そしてＲ5
は、水素、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、
１−低級アルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホ
ニルアミノ、ポリフルオロ低級アルキルスルホニルアミ
ノ、ポリクロロ低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ
スルホニル、低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキ
ル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、
ヒドロキシ低級アルキル、メチレンジオキシ、シクロア
ルキルオキシ、ホルミル、アミノメチル、低級アルキル
スルホニル、ポリフルオロ低級アルキルスルホニル、ポ
リクロロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホ
ニルアミノスルホニル、低級アルコキシポリ低級アルキ
レンオキシ、ベンジルオキシポリ低級アルキレンオキ
シ、ヒドロキシポリ低級アルキレンオキシ、ベンジルオ
キシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
ヒドロキシ低級アルコキシもしくはそのアセタールもし
くはケタール又はそのヒドロキシ基がベンジルで置換さ
れたポリヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ（低級アルコ
キシ）低級アルコキシ、−ＳＲ，−ＳＯＲ，−ＳＯ
2 Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＲ，
−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＨ，−Ｏ−（アルキレ
ン）−Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ
（Ｒ′)2−ＣＯＯＲ，−Ｏ−Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ
−Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(Ｃ
Ｈ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2) n −Ｏ−（ＣＨ2)n Ｏ
−Ｃ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −
Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−
２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n
−Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５
−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ−２−ピロリル）、−
Ｏ−（ＣＨ2) m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)
n −≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′，−Ｏ−（ＣＨ2)n −
＝−（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′、アミノスルホニルオキ
シ、またはジ低級アルキルアミノスルホニルオキシから
選択された５位、６位もしくは７位のいずれかの１〜２
個の同一もしくは異なる置換基であり；但し式中、Ｒは
低級アルキル、フェニル、ベンジル、１，１−ジフェニ
ルメチルもしくはナフチル、または低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロゲンから選択された１〜２個の
置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルであり、
Ｎ＝Ｂは上記意味を有し、各Ｒ′基は独立して水素また
は低級アルキルであり、Ｘ′は塩素もしくはフッ素であ
り、ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数であ
り、Ａはいずれかの利用しうる炭素原子を通じて結合さ
れたアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル
環であるか、または窒素がＲ置換基で置換されている上
記環（但しＲは前記定義の通り）であり、Ｎ＝Ｂ″はア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジ
ベンジルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラ
ジニル、４−低級−アルキル−１−ピペラジニル、４−
ベンジル−１−ピペラジニル、４−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリルまたは−Ｎ
Ｒ″（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲ″は水素
もしくは低級アルキルである）であり、そしてＮ＝
Ｂ″′はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、ジベンジルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１
−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニ
ル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イミダゾリ
ル、または−ＮＲ″（アルキレン）−Ｎ（アルキル)
2（但しＲ″は水素もしくは低級アルキルである）であ
り；またはＲ5 は、５，６位もしくは６，７位でサッカ
リンに縮合した５員もしくは６員の飽和環であり、前記
環は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる２
つのヘテロ原子または前記環のメチル化誘導体を含む。
【００３２】上記式Ｉの好ましい化合物は、Ａｒが２，
６−ジクロロ−３−〔Ｏ−（アルキレン）−１−低級ア
ルキル−４−ピペリジニル〕フェニルであり、Ｒ4 が低
級アルキルであり、そしてＲ5 が低級アルコキシである
ものである。上記式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａｒが
２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−（ＣＨ2 ＣＨ2)−１−メ
チル−４−ピペリジニル〕フェニルであり、Ｒ4 が低級
アルキルであり、そしてＲ5 が低級アルコキシであるも
のである。
【００３３】また本発明は、Ａｒが、フェニル、ナフチ
ルもしくはアントリル、または低級アルキル、ペルフル
オロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ニロト、シアノ、カルボキシ、ＰＯ
（低級アルコキシ)2、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カ
ルボキシ低級アルコキシ、−Ｏ−（アルキレン）−１−
低級アルキル−４−ピペリジニル、−Ｏ−（アルキレ
ン）−１−低級アルキル−２−もしくは３−ピロリジニ
ル、−ＳＯ2 −Ｎ＝Ｂ，−ＣＯ−Ｎ＝Ｂ、−（アルキレ
ン）−Ｎ＝Ｂ，−ＣＯＯ（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ，−Ｎ
Ｈ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ，−Ｎ（低級アルキル）−
（アルキレン）−Ｎ＝Ｂもしくは−Ｏ−（アルキレン）
−Ｎ＝Ｂ（但し各例におけるＮ＝Ｂはアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニ
ル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホ
リニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピ
ペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、１−イ
ミダゾリル、カルボキシ低級アルキルアミノまたは−Ｎ
Ｒ−（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲは低級ア
ルキルである）である）からなる群の１〜３個の同一も
しくは異なるメンバーで置換されたフェニル、ナフチル
もしくはアントリルであり；Ｒ4 が、水素、ハロゲン、
低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ
低級アルキル、ポリフルオロ低級アルキル、ポリクロロ
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シア
ノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシ
カルボニル、フェニルまたはカルボキサミドであり；そ
してＲ5 が、ベンジルオキシポリ低級アルキレンオキ
シ、ヒドロキシポリ低級アルキレンオキシ、ベンジルオ
キシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキシ
（但しそのヒドロキシ基はベンジルで置換されてい
る）、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ
（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−
Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ
−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，
−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−
((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ
2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）、
−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−
Ｒ−２−ピロリル）、−Ｏ−（ＣＨ2 ) m −Ｃ（Ｏ）−
Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝
Ｂ″′，−Ｏ−（ＣＨ2)n −＝−（ＣＨ2)n −Ｎ＝
Ｂ″′、アミノスルホニルオキシまたはジ低級アルキル
アミノスルホニルオキシから選択される５位、６位もし
くは７位のいずれかの１〜２個の同一もしくは異なる置
換基であり；但しＲは低級アルキル、フェニル、ベンジ
ル、１，１−ジフェニルメチルもしくはナフチル、また
は低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンから
選択された１〜２個の置換基で置換されたフェニルもし
くはナフチルであり、Ｎ＝Ｂは上記の意味を有し、各
Ｒ′基は独立して水素または低級アルキルであり、Ｘ′
は塩素またはフッ素であり、ｎは１〜４の整数であり、
ｍは０〜４の整数であり、Ａはいずれかの利用しうる炭
素原子を通じて結合されたアゼチジニル、ピロリジニル
またはピペリジニル環であるか、または窒素がＲ置換基
（但しＲは上記定義の通り）で置換されている上記環で
あり、Ｎ＝Ｂ″はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、ジベンジルアミノ、１−アゼチジニ
ル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホ
リニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピ
ペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル、１−イミダ
ゾリル、または−ＮＲ″（アルキレン）−Ｎ（アルキ
ル)2（但しＲ″は水素もしくは低級アルキルである）で
あり、そしてＮ＝Ｂ″′はアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジルアミノ、１−ア
ゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４
−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル
−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル、１−イミダゾリル、または−ＮＲ″（アルキレン）
−Ｎ（アルキル)2（但しＲ″は水素もしくは低級アルキ
ルである）である式Ｉで表されるアリールカルボン酸４
−Ｒ4 −Ｒ5 −２−サッカリニルメチルまたはその塩基
性メンバーの酸付加塩もしくはその酸性メンバーの塩基
付加塩に関する。
【００３４】この後者の化合物群の範囲内の式Ｉの好ま
しい化合物は、Ａｒがフェニル、または低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ低
級アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯ2 −Ｎ＝Ｂもし
くは−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（但しＮ＝Ｂはジ低
級アルキルアミノ、４−モルホリニル、１−ピペラジニ
ル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル、カルボキシ低級アルキルアミノ、または−ＮＲ
−（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲは低級アル
キルである）である）からなる群より選択された１〜３
個の同一もしくは異なるメンバーで置換されたフェニル
であり；Ｒ4 が第一級もしくは第二級の低級アルキルま
たは低級アルコキシであり；そしてＲ5 がヒドロキシポ
リ低級アルキレンオキシ、ベンジルオキシ低級アルコキ
シ、ヒドロキシ基がベンジルで置換されているポリヒド
ロキシ低級アルコキシ、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯ
Ｈ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯ
ＯＲ，−Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，
−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−
((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ
2) m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n −≡−
（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′、またはジ低級アルキルアミノ
スルホニルオキシであるものである。
【００３５】この後者の化合物群の範囲内の式Ｉの特に
好ましい化合物は、Ａｒが２，６−ジクロロフェニルで
あり；Ｒ4 が第二級低級アルキルまたは低級アルコキシ
であり；そしてＲ5 が、ヒドロキシポリ低級アルキレン
オキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ基
がベンジルで置換されているポリヒドロキシ低級アルコ
キシ、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ
（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−
（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ) − (ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−
（ＣＨ 2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ
2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2) m−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)
n −Ｎ＝Ｂ″′、またはジ低級アルキルアミノスルホニ
ルオキシから選択された６位の１置換基であり、その置
換基中、Ｒはベンジルであり、Ｎ＝Ｂはジ低級アルキル
アミノであり、Ｒ′は水素であり、ｎは１〜４の整数で
あり、ｍは０〜４の整数であり、Ａは３−アゼチジニル
環または１−（１，１−ジフェニルメチル）−３−アゼ
チジニル環であり、Ｎ＝Ｂ″はジ低級アルキルアミノ、
ジベンジルアミノ、４−低級アルキル−１−ピペラジニ
ル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニルま
たは−ＮＲ″（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但し
Ｒ″は水素もしくは低級アルキルである）であり、そし
てＮ＝Ｂ″′はジ低級アルキルアミノであるものであ
る。
【００３６】一般的には、一般式Ｉで示される化合物
が、１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジオキシドと化学文献で名付けられること
は、理解されるべきである。しかしながら、簡潔のため
に、このような化合物はサッカリン誘導体類と称される
ことが多く、そして本発明の化合物及びそれらの生物学
的性質を記載する際に以下本明細書ではその名称が用い
られる。
【００３７】本明細書で用いられる低級アルキル、低級
アルコキシ及び低級アルカンの語は、分枝鎖基を包含す
る炭素原子数１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従
って、このような基の低級アルキル（もしくは低級アル
カン）部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチン、２−メチル−３−ブチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、
３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルペンチル
及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙げられる。
【００３８】本明細書で用いられるハロゲン（もしくは
ハロ）の語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意
味する。本明細書で用いられる低級アルケニル及び低級
アルキニルの語は、炭素原子数２〜１０個の分枝鎖基を
包含する一価不飽和基を意味し、従ってそれらとして
は、１−エテニル、１−（２−プロペニル）、１−（２
−ブテニル）、１−（１−メチル−２−プロペニル）、
１−（４−メチル−２−ペンテニル）、４，４，６−ト
リメチル−２−ヘプテニル、１−エチニル、１−（２−
プロピニル）、１−（２−ブチニル）、１−（１−メチ
ル−２−プロピニル）及び１−（４−メチル−２−ペン
チニル）などが挙げられる。
【００３９】本明細書で用いられるアルキレンの語は、
炭素原子数２〜１０個の、分枝鎖基を包含し、そして異
なる炭素原子上にそれらの自由原子価を有する二価飽和
基を意味し、従って、１，２−エチレン、１，３−プロ
ピレン、１，４−ブチレン、１−メチル−１，２−エチ
レン及び１，８−オクチレンなどを包含する。
【００４０】本明細書で用いられるシクロアルキルの語
は、Ｃ3 〜Ｃ7 飽和単環式炭化水素残基を意味し、従っ
て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００４１】本明細書で用いられるヒドロキシポリ低級
アルキレンオキシの語は、ポリが２〜４を意味し、かつ
低級アルキレンオキシにおける低級アルキレンが、炭素
原子数２〜５個の、分枝鎖基を包含する、二価飽和基を
意味するような基を意味する。従って、この語は、Ｈ
（ＯＣＨ2 ＣＨ2)p −Ｏ−及びＨ〔ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ
3)〕p −Ｏ−など（ここでｐ＝２〜４）を包含する。
【００４２】本明細書で用いられるベンジルオキシポリ
低級アルキレンオキシの語は、ポリが２〜４を意味し、
かつ低級アルキレンオキシにおける低級アルキレンが、
炭素原子数２〜５個の、分枝鎖基を包含する、二価飽和
基を意味するような基を意味する。従って、この語は、
Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2)p −Ｏ−及びＣ6 Ｈ 5
ＣＨ2 〔ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)〕p −Ｏ−など（ここで
ｐ＝２〜４）を包含する。
【００４３】本発明の化合物類は、セリンプロテアーゼ
類、より詳細には、それらはヒト白血球エラスターゼ及
びキモトリプシン様酵素の活性を阻害し、従って気腫、
リウマチ様関節炎、膵炎、嚢胞性線維症、慢性気管支
炎、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性
類疱瘡及びアルファ−１−抗トリプシン欠乏症を初めと
する変性疾患状態の治療に有用である。
【００４４】式Ｉの化合物は、２−ハロメチルサッカリ
ンを適当なアリールカルボン酸、Ａｒ−ＣＯＯＨと反応
せしめることにより、又はサッカリンをアリールカルボ
ン酸のクロロメチルエステルと反応せしめることにより
製造される。
【００４５】
【化９】
【００４６】反応は、酸受容体、例えば、アルカリ金属
炭酸塩、トリ低級アルキルアミンもしくは１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（以下本
明細書では、ＤＢＵと称される）の存在下で実施でき
る。あるいは、酸受容体として適当なトリ低級アルキル
アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンと共
に、アリールカルボン酸のアルカリ金属の塩、特にセシ
ウムもしくはタリウム塩が使用でき（酸とアルカリ金属
炭酸塩もしくはタリウム低級アルコキシドとの反応によ
り製造される）、又はアリールカルボン酸のアルカリ金
属の塩、特にナトリウム塩（対応するアリールカルボン
酸の低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステル
と、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムの水性溶液との、低級アルカノール溶剤、例えば、メ
タノール中、ほぼ室温から使用される溶剤の沸点までの
範囲内の温度での反応により製造される）が使用でき
る。反応は、反応条件下で不活性である有機溶剤、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル
ピロリジノン、二塩化メチレン（ＭＤＣ）、キシレン、
トルエン、もしくは低級アルカノール類中、周囲温度か
ら用いられる溶剤の沸点までの範囲内の温度で実施され
る。
【００４７】また式Ｉの化合物（ここで、Ａｒ及びＲ4
は、前記定義の通りであり、Ｒ5 は、ベンジルオキシポ
リ低級アルキレンオキシ、ヒドロキシポリ低級アルキレ
ンオキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ
基がベンジルで置換されたポリヒドロキシ低級アルコキ
シ、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ
（Ｒ′）2 ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｒ′）2 ＣＯＯＲ、−Ｏ
−（Ｘ′）2 ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｘ′）2 ＣＯＯＲ、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）n ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）n −Ｎ＝Ｂ、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−（ＣＨ2 ）n ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ
2 ）n −Ｎ＝Ｂ、−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ）m −Ａ、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −（５−（（ＣＨ2 ）n −Ｎ＝Ｂ）−２−
フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −（５−（（ＣＨ2 ）
n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −
（５−（（ＣＨ2 ）n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ−２−ピロリ
ル、−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −≡−（ＣＨ2 ）n −Ｎ＝Ｂ″′、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −＝−（ＣＨ 2 ）n −Ｎ＝Ｂ″′、アミノ
スルホニルオキシまたはジ低級アルキルアミノスルホニ
ルオキシから選択された５位、６位もしくは７位のいず
れかの１〜２個の同一もしくは異なる置換基であり、そ
してＲ、Ｎ＝Ｂ、Ｒ′、Ｘ′、ｎ、ｍ、Ａ、Ｎ＝Ｂ″、
Ｒ″及びＮ＝Ｂ″′は前記定義の通りである）は、アリ
ールカルボン酸４−Ｒ4 −５、−６もしくは−７−ＯＨ
−２−サッカリニルメチルと、１）過剰のＲ5 基に対応
するアルコール〔例えば、Ｒ5 基が−Ｏ−（ＣＨ2 ）n
−（５−（（ＣＨ2 ）n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）で
ある場合には、Ｒ5 基に対応するアルコールはＨ−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −（５−（（ＣＨ2）n −Ｎ＝Ｂ）−２−
フラニル）である〕とを、過剰のトリ低級アルキルまた
はトリアリールホスフィン、例えば、トリ−ｎ−ブチル
ホスフィンまたはトリフェニルホスフィン、及び過剰の
ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、好ましくはジ
エチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶剤、
例えば、ＴＨＦ中、ほぼ室温以上の温度で、好ましくは
ほぼ室温で反応せしめることにより、もしくは２）過剰
のＲ5 基に対応するハロゲン化物〔例えば、Ｒ5 基が−
Ｏ−Ｃ（Ｒ′）2 ＣＯＯＲである場合には、Ｒ5 基に対
応するハロゲン化物はＸ−Ｃ（Ｒ′） 2 ＣＯＯＲ（但
し、Ｘはハロゲンである）である〕とを、過剰の酸受容
体、例えば、炭酸カリウムの存在下、適当な溶剤、例え
ば、ＤＭＦもしくはアセトン中、ほぼ室温以上の温度
で、好ましくはほぼ室温で反応せしめることにより、ま
たは３）少なくとも１モルの式ＸＯ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″
（但し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素であり、そして
Ｎ＝Ｂ″は前記意義を有する）のアシル化剤とを、少な
くとも１モルの適当な塩基、例えば、ＤＢＵの存在下、
適当な有機溶剤、例えば、ＴＨＦ中、約０℃以上の温度
で、好ましくは約０℃からほぼ室温までの温度で反応せ
しめることにより、あるいは４）過剰のハロゲン化スル
ファモイル、例えば、塩化スルファモイルもしくは塩化
ジメチルスルファモイルとを、過剰の塩基、例えば、Ｄ
ＢＵの存在下、適当な溶剤、例えば、ＴＨＦ中、約０℃
以上の温度で、好ましくは約０℃からほぼ室温までの温
度で反応せしめることにより製造できる。
【００４８】式Ｉの化合物の製造に必要とされる４−Ｒ
4 −Ｒ5 −２−ハロメチルサッカリン類は、Ｄ’Ａｌｅ
ｌｉｏ他、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ａ３（５），９４１（１９６９）及びＳａａｒｉ
他、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２３，１２５３（１９８
６）に記載された方法により製造される。
【００４９】
【化１０】
【００５０】Ｓａａｒｉに記載された方法では、適当な
アントラニル酸のメチルエステルは、置換アントラニン
酸より伝統的な手段によって製造され、そしてエステル
がジアゾ化される。次いでジアゾニウム塩は二酸化硫黄
及び塩化第二銅と反応してスルホニルクロリドを生成
し、次いでそれを濃水酸化アンモニウムと反応せしめて
式IIの置換サッカリン誘導体を生成する。後者は、低級
アルカノール溶剤中ホルムアルデヒドとの反応において
式III の４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−ヒドロキシメチルサッカ
リン類を与え、それは、ハロゲン化チオニルもしくはト
リハロゲン化リンとの反応において、式IVに対応する４
−Ｒ4 −Ｒ5 −２−ハロメチルサッカリン誘導体類を与
える。
【００５１】また、Ｘが塩素もしくは臭素である式IVの
４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−ハロメチルサッカリン類は、不活
性有機溶剤、例えばＭＤＣ、二塩化エチレン（ＥＤＣ）
もしくは四塩化炭素中、約０℃〜約３０℃の温度で、ハ
ロゲン化スルフリルと対応する４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−フ
ェニルチオメチルサッカリンとの反応により製造でき
る。次いで、４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−フェニルチオメチル
サッカリン類が、不活性有機溶剤、例えば、トルエン、
キシレン、ＤＭＦもしくはＭＤＣ中、周囲温度から用い
られる溶剤の沸点までの範囲内の温度で、ハロメチルフ
ェニルスルフィドと式IIの４−Ｒ4 −Ｒ5 −サッカリン
の反応により製造される。反応は、ハロメチルフェニル
スルフィドと、式IIのサッカリン誘導体のタリウム塩
（低級アルカノール中タリウム低級アルコキシドとサッ
カリン誘導体の反応により製造される）との；式IIのサ
ッカリン誘導体のセシウム塩（低級アルカノール溶剤中
炭酸セシウムとサッカリン誘導体の反応により製造され
る）との；又はテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲ
ン化物、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム（以下
本明細書ではＴＢＡＢ）の存在下、サッカリン誘導体の
ジ低級アルキルアンモニウム塩（下記のように製造され
る）との；又は実質的にテトラ低級アルキルアンモニウ
ムハロゲン化物の存在下、式IIのサッカリン誘導体と；
又は実質的にテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲン
化物及びアルカリ金属低級アルコキシド、例えばカリウ
ムｔ−ブトキシドの存在下、式IIのサッカリン誘導体と
の反応により実施できる。
【００５２】また、式IIのサッカリン類は、不活性溶
剤、好ましくは１，２−ジクロロエタン（二塩化エチレ
ン、ＥＤＣ）中、ルイス酸、好ましくは触媒量の塩化ス
ズ（IV）の存在下、過剰のホルムアルデヒドもしくはホ
ルムアルデヒド当量、例えば、パラホルムアルデヒドも
しくは１，３，５−トリオキサン及びクロロシラン、好
ましくはクロロメチルシランとの反応により、単一工程
でＸがＣｌである式IVのクロロメチルサッカリン類に変
換してもよい。
【００５３】２−クロロメチルサッカリンIVへのサッカ
リンIIの変換のすべてが、２−クロロメチルテトラヒド
ロサッカリンVIIIへのテトラヒドロサッカリンVII の変
換に、同様に適用できることは理解されるであろう。
【００５４】また、式IIの化合物は、任意にテトラ低級
アルキルエチレンジアミンの存在下、不活性有機溶剤、
例えばＴＨＦ中、式Ｖの２−Ｒ4 −Ｒ5 −Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルベンズアミドを１モル当量の低級アルキルア
ルカリ金属、例えばリチウムと反応せしめ、そして得ら
れたアルカリ金属塩を、−５０℃〜−８０℃の範囲内の
温度で二酸化硫黄と反応せしめ続いて得られたアルカリ
金属スルフィネートを塩基の存在下ヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸と反応せしめることにより、又はハロ
ゲン化スルフリルと反応せしめ続いてアンモニアと反応
せしめることにより製造できる。二酸化硫黄−ヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸経路が用いられる場合に
は、アルカリ金属スルフィネートの添加前に、１当量の
水酸化ナトリウムでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸を中和せしめることは、特に有利である。その後、得
られた２−Ｒ4 −Ｒ5 −６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルベンズアミドは、酸媒体中で加熱され
て後者の環化が生じ、所望の式IIの２−Ｒ4 −Ｒ5 −サ
ッカリンのジ低級アルキルアンモニウム塩が生成され、
それは、次反応で使用することができ、又所望であれ
ば、希酸中で加水分解して遊離サッカリンを単離でき
る。還流用氷酢酸中で環化を実施することは好ましい。
方法は以下に具体的に示され、そこでは、Ｒ4 ，Ｒ5 及
びＡｌｋは上記意義を有し、そしてアルカリ金属はリチ
ウムである。
【００５５】
【化１１】
【００５６】Ｒ4 が第一級あるいは第二級低級アルキル
であり、かつ上記式Ｉの化合物類の製造の際に中間体と
して有用である式IIの化合物類は、２つの方法の一つに
より製造される。Ｒ4 が第一級低級アルキルである式II
の化合物は、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、４−メ
チル−Ｒ5 −サッカリン（式II、Ｒ4 がＣＨ3 である）
を２モル当量の低級アルキルリチウムと反応させ、そし
て得られたリチウム塩を１モル当量の低級アルキルハロ
ゲン化物と反応させることにより製造され、また両反応
は約−５０℃〜−８０℃の範囲内の温度で実施される。
【００５７】Ｒ4 が第一級低級アルキル又は第二級低級
アルキルである式IIの化合物の別の製造方法は、２−第
一級低級アルキル−Ｒ5 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベン
ズアミド（式Ｖ、Ｒ4 が第一級低級アルキルである）
を、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中、任意にテトラ低
級アルキルエチレンジアミンの存在下１モル当量の低級
アルキルリチウムあるいはリチウムジ低級アルキルアミ
ドと反応せしめ、そして得られたリチウム塩を約−５０
℃〜−８０℃の範囲内の温度で１モル当量の低級アルキ
ルハロゲン化物と反応せしめることを含んで成る。次い
で得られた２−第一級もしくは第二級低級アルキル−Ｒ
5 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドは、上記と同
様の反応順序で、すなわち、２−第一級もしくは第二級
低級アルキル−Ｒ5 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズア
ミドを１モル当量の低級アルキルアルカリ金属、例え
ば、リチウムと反応せしめ；そして得られたアルカリ金
属塩を二酸化硫黄と反応せしめ、続いて塩基の存在下ヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応せしめるか又
はハロゲン化スルフリルと反応せしめ続いてアンモニア
と反応せしめ；そして生成物を環化して所望の式IIの４
−第一級もしくは第二級低級アルキル−Ｒ5 −サッカリ
ンを得ることにより、Ｒ4 が第一級もしくは第二級低級
アルキルである式IIの化合物に変換される。２−低級ア
ルキル−Ｒ5 −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド出
発物質における２−低級アルキル基がメチルである場
合、アルキル化は、アルキル化で用いられる低級アルキ
ルハロゲン化物が直鎖であるか又は分枝鎖であるかに依
存して、２−低級アルキル基が直鎖又は分枝鎖のどちら
かである種を与える。一方、出発物質における２−低級
アルキル基が１つ以上の炭素原子を含有する場合には、
アルキル化はベンゼン環に隣接した炭素原子で起こり、
そして２位にｓｅｃ−低級アルキル基を担持する生成物
を与える。
【００５８】Ｒ4 がｎ−低級アルキルでありかつＲ5 が
水素である化合物IIの特に有用な製造方法は、トリアル
キルシリル基を用いた出発物質Ｖのベンジルプロトンの
保護を含み、それによって６位でのリチウム化及び上記
スルホナミドの生成を許容する。
【００５９】
【化１２】
【００６０】Ｒ8 が低級アルキルである２−ｎ−低級ア
ルキルベンズアミドは、不活性溶剤好ましくはＴＨＦ
中、アルキルリチウムもしくは好ましくはリチウムジア
ルキルアミドを用いてベンジルアニオンを生成せしめ、
そして適当なクロロトリアルキルシラン、好ましくはク
ロロトリメチルシランで処理することにより、シリル化
される。サッカリンは上記のように合成され、そしてシ
リル基はフッ化物アニオンの供給源、好ましくはフッ化
セシウムのＤＭＦ溶液もしくは不活性溶剤中のフッ化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理することにより取
り除かれる。
【００６１】
【化１３】
【００６２】Ｒ4 が低級アルコキシでありかつＲ5 がヒ
ドロキシである式IIの化合物の好ましい製造方法は、下
記工程を包含する。１−ハロ−２−低級アルコキシ−Ｒ
5 −ヒドロキシベンゼン（ここで、Ｘ′はハロゲンであ
り、好ましくは臭素である）を、過剰のクロロトリアル
キルシランを用いて、過剰の塩基、好ましくはイミダゾ
ールの存在下、適当な溶剤、例えば、ジメチルホルムア
ミド中、室温以上の温度、好ましくはほぼ室温で処理し
て、１−ハロ−２−低級アルコキシ−Ｒ5 −トリ低級ア
ルキルシリルオキシベンゼンを生成する工程。後者の化
合物を、モル当量のジ低級アルキルカルバモイルハロゲ
ン化物、好ましくはジ低級アルキルカルバモイル塩化物
を用いて、過剰の低級アルキルアルカリ金属（Ａｌｋ−
Ｍ、但し、Ａｌｋは低級アルキル基であり、そしてＭは
アルカリ金属である）、例えば、ｎ−ＢｕＬｉの存在
下、適当な溶剤、例えば、エーテル中、約０℃以下の温
度で、好ましくは０℃〜−78℃の温度で処理して対応す
る２−低級アルコキシ−Ｒ5−トリ低級アルキルシリル
オキシ−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド（式Ｖ、
Ｒ4 が低級アルコキシであり、かつＲ5 がトリ低級アル
キルシリルオキシである）を生成する工程。後者の化合
物を、過剰の低級アルキルアルカリ金属（Ａｌｋ−
Ｍ）、好ましくはｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いて、少なくと
も１モル当量のテトラ低級アルキルエチレンジアミン、
例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジ
アミンの存在下、不活性有機溶剤、例えば、ＴＨＦ中、
約０℃以下の温度で、好ましくは−78℃で処理し、続い
て得られたアルカリ金属塩を、二酸化硫黄と、約15℃よ
り下の温度で、好ましくは−78℃で反応せしめ、続いて
得られた水中のアルカリ金属スルフィネートを、過剰の
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と、ほぼ室温より
下の温度で、好ましくは０℃からほぼ室温までの範囲内
の温度で反応せしめて（ヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸は、アルカリ金属スルフィネートに添加される前
に、１当量の水酸化ナトリウムで中和せしめられる）、
２−アミノスルホニル−６−低級アルコキシ−Ｒ5 −ト
リ低級アルキルシリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ベンズアミドを得る工程。次いでシリル基は、ａ）フッ
化物アニオンの供給源、好ましくは過剰の、不活性溶
剤、例えば、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムを用いて、ほぼ室温より下の温度で、好ましく
は０℃からほぼ室温までの範囲内の温度で；又はｂ）過
剰のフッ化カリウムを用いて、適当な溶剤、例えば、Ｄ
ＭＦ中、触媒量の酸、好ましくは48％ＨＢｒの存在下、
ほぼ室温で処理することにより取り除かれて、２−アミ
ノスルホニル−６−低級アルコキシ−Ｒ5 −ヒドロキシ
−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドが得られる。後
者の化合物を酸、好ましくは氷酢酸と共に還流すると、
ジ低級アルキルアンモニウム塩として対応する式IIの４
−低級アルコキシ−Ｒ5 −ヒドロキシサッカリンが得ら
れる。
【００６３】或る場合では所定の必要とされる中間体の
入手方法は、サッカリン核もしくはテトラヒドロサッカ
リン核を生成する２つの環を製造することを必要とす
る。従って、Ｒ4 が低級アルコキシでありかつＲ5 が７
−ヒドロキシであるサッカリン、又はＲ7 が低級アルコ
キシであるテトラヒドロサッカリンを製造するために、
下記合成方法を用いてもよい。
【００６４】
【化１４】
【００６５】３，３−ジチオビスプロピオン酸が、塩化
チオニルと酸の反応によりビス酸塩化物に変換され、次
いで酸塩化物が４モル当量のベンジルアミンと反応して
ビスＮ−ベンジルアミドを生成する。後者は、有機溶
剤、例えば、ＭＤＣ，ＥＤＣもしくは四塩化炭素中、塩
化スルフリルとの反応において、５−クロロ−２−ベン
ジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オンを与え、それは
１モル当量の過酸、例えば、過安息香酸もしくは３−ク
ロロ過安息香酸で酸化されて５−クロロ−２−ベンジル
−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン−１−オキシドにな
る。後者は、有機溶剤、例えばベンゼン、トルエンもし
くはキシレン中、２−低級アルコキシフランと共に加圧
下加熱されると、４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシ
−２−ベンジル−１，２−ベンズイソチアゾール−２Ｈ
−３−オン−１−オキシドを与える。所望であれば、次
いで７−ヒドロキシ基が低級アルキルハロゲン化物もし
くは低級アルコキシポリ低級アルコキシ低級アルキル−
ハロゲン化物と反応して、対応する４，７−ジ低級アル
コキシもしくは４−低級アルコキシ−７−低級アルコキ
シポリ低級アルコキシ−２−ベンジル−１，２−ベンズ
イソチアゾール−２Ｈ−３−オン−１−オキシドを与え
る。１モル当量の上記過酸での生成物の更なる酸化に続
くトランスファー水素化による触媒的脱ベンジル化は、
対応する４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシサッカリ
ン類を与える。
【００６６】Ｒ4 が低級アルキルもしくはフェニルであ
り、かつＲ5 が水素である式IIの化合物類は、２−シク
ロヘキセノンからの別の経路により合成してもよい。
【００６７】
【化１５】
【００６８】２−シクロヘキセノンを、Ｗｉｎｋｌｅｒ
他．〔Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７，１０５１及びＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，４４９１（１９８９）〕の方
法に従って、適当なカプレートと反応せしめ、続いてシ
アノギ酸メチルで反応せしめる。得られたβ−ケトエス
テルを、酸性粘土モンモリロナイトＫＳＦの存在下、ベ
ンジルメルカプタンと反応せしめるとベンジルチオエノ
ールエーテルの位置異性体の混合物が生成する。混合物
をジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理する
ことにより芳香族化し、そして水性酸中塩素ガスで酸化
すると塩化スルホニルエステルが得られ、次いでそれを
先に示したように上記中間体IIに変換してもよい。
【００６９】式Ｉの最終生成物を製造するのに用いられ
るアリールカルボン酸、Ａｒ−ＣＯＯＨは、既知クラス
のメンバーであり、そして周知の伝統的な合成方法によ
り製造できる。
【００７０】アリールカルボン酸のクロロメチルエステ
ルは、カルボン酸を、ホルムアルデヒドもしくはホルム
アルデヒド当量、好ましくはパラホルムアルデヒドを用
いて、（１）酸塩化物、好ましくは塩化亜鉛もしくは塩
酸、又は（２）トリメチルシリルクロリドと塩化第二ス
ズの存在下で処理することにより製造してもよい。
【００７１】伝統的でありかつ化学技術者らに周知であ
る簡単な化学転位が、本発明の化合物の官能基を変更せ
しめるために使用できる。例えば、対応するアミノ置換
化合物を生成するためのニトロ基の触媒的還元、対応す
るアミドを製造するためのアミノ置換種のアシル化、対
応するそれぞれのスルホキシドもしくはスルホンを製造
するためのスルフィドもしくはスルホキシドの酸化、対
応するカルボン酸を生成するためのエステルのケン化、
対応するフェノールもしくは脱ベンジル化アミンを生成
するためのフェノール系エーテルもしくはベンジルアミ
ンの触媒的脱ベンジル化、エーテルを生成するための塩
基の存在下におけるアルキル化剤を用いたフェーノール
もしくはアルコールのアルキル化、対応するエーテルを
生成するための脱水剤（例えば、トリフェニルホスフィ
ン／ジエチルアゾジカルボキシレート、もしくはトリ−
ｎ−ブチルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレー
ト）の存在下におけるフェーノールもしくはアルコール
と別のアルコールの反応、対応するＮ−メチル誘導体を
生成するためのホルムアルデヒドの存在下におけるＮ−
カルボベンジルオキシ保護基の触媒的除去、対応するア
ルコールを生成するためのベンジルエステルの触媒的脱
ベンジル化、対応するカルボン酸を生成するためのベン
ジルエステルの触媒的脱ベンジル化、対応するエステル
を生成するための脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド／ジメチルアミノピリジン）の存在下にお
ける酸とアルコールの反応、対応する酸を生成するため
のトリフルオロ酢酸の存在下におけるｔ−ブチルエステ
ルの加水分解、対応する酸ハロゲン化物への酸の変換、
又は対応するアミドを生成するためのアミンを用いた酸
ハロゲン化物のアシル化が、所望により実施できる。ま
た、これらの簡単な化学転位が、本発明の最終生成物の
製造に際して有用である中間体の官能基を変更せしめる
ために同様に利用されることは理解されるであろう。
【００７２】標準生物学的試験方法では、式Ｉの化合物
類がヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）及びキモトリプ
シン阻害活性を有することが見い出されており、従っ
て、それらが変性疾患、例えば、気腫、リウマチ様関節
炎、膵炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難
症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性類疱瘡及びアルフ
ァ−１−抗トリプシン欠乏症の治療に有用である。
【００７３】塩基性官能基を有する式Ｉの化合物は、塩
基と酸の相互作用により酸付加塩の状態に変換できる。
同様の方法で、遊離塩基は、伝統的な方法、すなわち、
塩を冷却した弱水性塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩
及びアルカリ金属重炭酸塩で処理することにより、酸付
加塩の状態から再生成できる。従って、再生成された塩
基は、同一もしくは異なる酸と相互作用してまた同一も
しくは異なる酸付加塩を提供できる。従って、塩基及び
すべてのそれらの酸付加塩は、容易に相互変換可能であ
る。
【００７４】同様に、酸、すなわちカルボン酸官能基を
有する式Ｉのある種の化合物類は、塩基、例えばアルカ
リ金属もしくはアンモニウム水酸化物又は有機塩基、例
えばアルキル、ジアルキルもしくはトリアルキルアミン
類と酸の反応により、それらの塩の状態に変換でき、そ
して酸は、水性酸で塩を処理することにより塩から再生
成できる。
【００７５】従って、式Ｉは塩基及び酸の構造配置を表
すのみならず、また遊離塩基、遊離酸の状態であろうと
又は塩基及び酸の塩の状態であろうと、式Ｉのすべての
化合物に共通である構造実体を表す。これらの共通構造
実体によって、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、以下本
明細書により詳細に記載される型の固有の薬理活性を有
することが見いだされた。この固有の薬理活性は、遊離
塩基もしくは遊離酸自身又は医薬的に許容される酸及び
塩基より形成される塩、すなわち、遊離塩基及び遊離酸
により表される共通の構造実体に固有の有益な性質を、
アニオンもしくはカチオンに帰因する副作用によりそこ
なうことがないように、酸もしくは塩基のアニオンもし
くはカチオンが有効量の塩において動物生物体に無害で
ある酸もしくは塩基より形成される塩を使用することに
より、薬剤学的目的に有用な状態で享受されうる。
【００７６】この薬理活性の塩を利用する際には、もち
ろん、医薬的に許容される塩を使用することが好まし
い。水不溶性、高い毒性もしくは結晶特性の欠失は、例
えば、所定の薬剤適用におけるような使用に適さない又
はあまり望ましくない或る種の特定の塩を提供するかも
しれないとはいえ、水不溶性もしくは毒性の塩は、先に
説明された水性塩基もしくは水性酸を用いる塩の分解に
より対応する医薬的に許容される塩基に変換でき、ある
いは、それらは、アニオンもしくはカチオンを伴う二重
分解反応、例えば、イオン変換方法によりいずれか所望
の医薬的に許容される塩に変換できる。
【００７７】更に、薬剤適用におけるそれらの有用性は
別として、塩は、遊離塩基もしくは遊離酸の誘導体を特
徴づけ又は同定するのに有用であり、あるいは単離もし
くは精製方法に有用である。所望であれば、特徴づけら
れたもしくは精製された塩誘導体を初めとするすべての
塩が、水性塩基もしくは水性酸と塩の反応により医薬的
に許容される遊離塩基もしくは遊離酸を再生成するのに
使用でき、あるいはそれらは、例えば、イオン交換方法
により医薬的に許容される塩に変換できる。
【００７８】従って、化合物の新規特徴は、式Ｉのアリ
ールカルボン酸２−サッカリニルメチルの概念で存在
し、いずれか特定の酸もしくは塩基部分又は化合物の塩
型に関係がある酸アニオンもしくは塩基カチオンに存在
するのではない。
【００７９】本発明の式Ｉの化合物は、それらを単独も
しくは適当な添加剤、例えば炭酸カルシウム、澱粉、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びアラビアゴ
ムなどと組合せて経口投与用の錠剤又はカプセル剤のよ
うな単位剤形に組入れることにより医薬用途用に製造で
きる。また更に、化合物の水溶性塩の水性溶液状もしく
は水性アルコール、グリコールもしくは油状溶液状で、
化合物は、経口、非経口もしくはエアロゾル吸入投与用
に製剤でき、又は伝統的な医薬品と同様の方法で油水乳
剤が製剤される。
【００８０】このような組成物中の活性成分のパーセン
テージは、適する薬用量が得られるように変更してもよ
い。特定の患者に適用される薬用量は、適用経路、治療
期間、患者の体形及び健康状態、活性成分の効能及びそ
れに対する患者の反応を基準として用いて、臨床医の判
断により変化可能である。従って活性成分の有効薬用量
は、すべての基準を考慮した後に患者に代わって臨床医
の最良の判断によってのみ決定できる。
【００８１】本発明の化合物の分子構造は、それらの赤
外及びＮＭＲスペクトルの研究に基づいて提供された。
構造は、成分の元素分析についての計算値及び実験値間
の対応により、又は高分解質量分析により確立された。
以下の例は、本発明を更に具体的に説明するものである
が、しかしながらそれに限定される訳ではない。すべて
の融点が補正されていない。
【００８２】
【実施例】出発物質の製造 製造１ 粉末状水酸化カリウム（７．４ｇ，０．１３２モル）
を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００mL）と
混合し、そして混合物を５分間攪拌した。次いで６−メ
チルアントラニル酸（１０．０ｇ，０．０６６モル）を
混合物に添加し、そしてヨードメタン（４．５２mL，
０．０７３モル）を滴下した。反応混合物を室温で３０
分間攪拌し、次いでエーテル２５０mLで希釈し、水（１
００mL×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て濃縮した。粗生成物をフラッシュグレード（３２〜６
３）シリカゲルのパッドを介して濾過し、そしてエーテ
ル：ヘキサン １：９で溶離させたところ、油状物とし
て６−メチルアントラニル酸メチル４．２３ｇ（３９
％）が得られた。
【００８３】このように製造された６−メチルアントラ
ニル酸メチル（４．２３ｇ，０．０２６モル）を酢酸２
５mLに溶解し、そして溶液を０℃まで冷却した。濃塩酸
（４５mL）を添加して褐色スラリー状の生成物を生成し
た。水８mL中亜硝酸ナトリウム１．８９ｇ（０．０２７
モル）の溶液を攪拌しながら滴下し、得られたオレンジ
色の溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで０℃で酢酸３３
mL及び水６mL中塩化銅（II）二水和物２．１８ｇ（０．
０１３モル）及び二酸化硫黄（６．３ｇ）の混合物に、
６回に分けて添加した。暗緑色の溶液を室温で一晩攪拌
し、氷水３００mL中へ注ぎ入れ、そして分離した固体を
採取し、そして吸引により乾燥すると２−クロロスルホ
ニル−６−メチル安息香酸メチル１．１１ｇが得られ、
それを直ちに氷冷した水酸化アンモニウム１００mLに添
加し、そして室温で一晩攪拌した。溶液を濃ＨＣｌでpH
１まで酸性化し、そして得られた沈殿を採取しそして風
乾したところ４−メチルサッカリン７２９mg（１２
％）、mp２２４〜２２６℃が得られた。
【００８４】トルエン２５mL中４−メチルサッカリン
１．０ｇ（０．００５モル）、ＴＢＡＢ０．３３ｇ
（０．００１モル）及びクロロメチルフェニルスルフィ
ド１．２ｇ（０．００７５モル）の混合物を、約１６時
間加熱還流し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そ
して溶液を水性重炭酸塩及び水で洗浄した。有機層を乾
燥し、そして乾燥状態にしたところ、２−フェニルチオ
メチル−４−メチルサッカリン０．７４ｇが得られた。
【００８５】後者（０．７４ｇ，０．００２モル）をＭ
ＤＣ２５mLに溶解し、そして溶液を攪拌しながら約２時
間に亘ってＭＤＣ中塩化スルフリル０．４７ｇ（０．０
０３モル）の溶液を滴下し、そして反応混合物を乾燥状
態にした。黄色残留固体をヘキサンを用いてすり潰し、
そして濾過して乾燥したところ、淡黄色固体として２−
クロロメチル−４−メチルサッカリン０．４６ｇが得ら
れた。
【００８６】製造２ 製造１における上記生成物を用いて、６−クロロアント
ラニル酸５．０ｇ（０．０２９モル）及びヨードメタン
２．７５mL（０．０４４モル）を、粉末状水酸化カリウ
ム４．０８ｇ（０．０７３モル）の存在下で反応させた
ところ油状物として６−クロロアントラニル酸メチル
４．２２ｇ（７８％）が得られた。
【００８７】４−メチルサッカリンを製造するために用
いた方法と同様の方法により、酢酸２２mL及び濃塩酸４
０mL中６−クロロアントラニル酸メチル４．２２ｇ
（０．０２３モル）並びに水７mL中亜硝酸ナトリウム
１．６８ｇ（０．０２４モル）を用いてジアゾニウム塩
を製造し、それを酢酸３０mL及び水５mL中塩化銅（II）
二水和物１．９３ｇ（０．０１１モル）及び二酸化硫黄
６．５ｇに添加して、４−クロロサッカリンを製造し
た。得られた２−クロロスルホニル−６−クロロ安息香
酸メチルを水酸化アンモニウム１５０mLで上述のように
処理したところ、淡黄色固体として４−クロロサッカリ
ン３．０７ｇ（６２％）、mp２４５〜２４６℃が得られ
た。
【００８８】２−ヒドロキシメチル−４−クロロサッカ
リンを、エタノール中４−クロロサッカリン１．００ｇ
（０．００４６モル）及び水性３７％ホルマリン３．２
２mLの溶液を加熱することにより製造した。粘稠な油状
生成物を結晶化するためのすべての試みは、出発物質へ
の分解に終り、従って特性を調べることなく生成物を次
工程で用いた。
【００８９】このように製造された粗２−ヒドロキシメ
チル−４−クロロサッカリン（６０９mg，０．００２５
モル）をジエチルエーテル５mLと混合し、そして塩化チ
オニル３mLを添加した。得られた混合物を加熱して完全
な溶液状にし、室温で一晩攪拌し、エーテル２０mLで希
釈しそして砂を上部に備えたセライトのパッドを介して
濾過し、そしてエーテルで溶離した。溶剤を除去したと
ころ、粗クロロメチル誘導体４３０mgが得られた。更な
る反応のために一部分（２２５mg）を取り出した。残り
（２０５mg）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、そして４０％エーテル／ペンタンで溶離
したところ、２−クロロメチル−４−クロロサッカリン
１３７mg、mp１３５〜１３６℃を提供した。
【００９０】製造３Ａ ＴＨＦ１００mLへのヨウ化銅（Ｉ）６．０ｇ（０．０３
モル）の懸濁液に、硫化ジメチル２５mLを添加し、そし
て得られた黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そして３．
０モル（Ｍ）の臭化フェニルマグネシウムのジエチルエ
ーテル溶液２３mL（０．０６モル）の溶液を滴下した。
得られた淡黄橙色溶液を窒素下−７８℃で１時間攪拌
し、次いでＴＨＦ１０mL中２−シクロヘキセノン３．０
２ｇ（０．０３モル）で処理した。得られた混合物を０
℃まで２時間かけて温め、−７８℃まで再冷却し、ヘキ
サメチルホスホルアミド１５mLで処理し、３０分間攪拌
し、シアノギ酸メチル８．０ｇ（０．０９モル）で処理
し、そして一晩かけて周囲温度まで温めた。反応混合物
を２Ｎ塩酸１００mLへ注ぎ入れ、そして有機相を分離
し、そして水性相をＭＤＣで再び抽出した。合わせた有
機抽出物を真空中で乾燥状態にし、そして残渣を飽和塩
化アンモニウムですり潰し、次いで水で、さらにブライ
ンですり潰し、そしてもう一度乾燥状態にしたところ、
油状物として２−フェニルシクロヘキサン−６−オンカ
ルボン酸メチル３．２ｇが得られた。
【００９１】クロロホルム中後者（３．０ｇ，０．０１
３モル）、ベンジルメルカプタン４．８ｇ（０．０３９
モル）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）−１５樹脂（Ｒ
ｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）１．０ｇを２０時間加熱還
流し、混合物を更なる樹脂１．５ｇで処理しそして更に
４時間加熱した。次いで混合物を周囲温度まで冷却し、
濾過し、真空中で濾液を乾燥状態にし、ヘキサンを用い
て残渣をすり潰し、そして固体を濾取したところ、２−
ベンジルチオ−６−フェニルシクロヘキサ−２−エンカ
ルボン酸メチル及び２−ベンジルチオ−６−フェニルシ
クロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルの混合物０．８
５ｇ（１９％）が得られ、その０．６ｇ（０．００１８
モル）を、窒素下２４時間攪拌しながらトルエン２５mL
中２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
２．０ｇと加熱した。混合物をシリカゲルのパッドを介
して濾過し、ＭＤＣ：ヘキサン ２：１で溶離し、そし
て溶離液を乾燥状態にしたところ、２−ベンジルチオ−
６−フェニル安息香酸メチル０．３ｇ（６７％）が得ら
れた。
【００９２】ＭＤＣ１０mLに溶解した後者（０．５２
ｇ，０．００１６モル）を、酢酸２０mL及び水５mLで希
釈し、混合物を−１０℃まで冷却し、そして発熱反応が
鎮静するまで塩素ガスを混合物に吹き込んだ。次いで混
合物を１０分間攪拌し、そして真空中で乾燥状態にした
ところ、２−クロロスルホニル−６−フェニル安息香酸
メチル０．４１ｇ（８５％）が得られ、それをＴＨＦ１
０mLに溶解し、そして氷／アセトン浴中で冷却しながら
濃水酸化アンモニウム溶液２５mLへ添加した。反応混合
物をＭＤＣで抽出し、有機相を除去し、そして水性層を
濃塩酸でpH１まで酸性化しそしてＭＤＣで抽出した。有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しそして乾燥状態に
なるまで蒸発させたところ、４−フェニルサッカリン
０．３３ｇ（９７％）が得られた。
【００９３】製造１に記載された方法と同様の方法に従
って、後者（０．３３ｇ，０．００１２モル）を、ＴＢ
ＡＢ０．０８ｇ（０．００２５モル）の存在下、トルエ
ン１５mL中クロロメチルフェニルスルフィド０．３ｇ
（０．００１９モル）と反応せしめ、そして生成物、２
−フェニルチオメチル−４−フェニルサッカリン（０．
４８ｇ，１００％）をＭＤＣ中塩化スルフリルで処理し
たところ、２−クロロメチル−４−フェニルサッカリン
０．３６ｇ（９５％）が得られた。
【００９４】製造３Ｂ −７８℃で無水エーテル（１００mL）中無水ＣｕＣＮ
（２．１６ｇ，０．０２５モル）の懸濁液にｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（１．７モル（Ｍ）ペンタン溶液２９．
０mL，０．０５モル）を添加した。−７８℃で１時間そ
して−４５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を−７
８℃まで再冷却した。エーテル（２５mL）中シクロヘキ
セノン（２．４ｇ，０．０２５モル）の溶液を添加し、
そして−７８℃で１５分間そして−４５℃で３０分間攪
拌を続けた。得られた混合物を−７８℃まで再冷却し、
そしてエーテル（２５mL）中ＨＭＰＡ（１０mL）を添加
した。５分後に、エーテル（２５mL）中シアノギ酸メチ
ル（２．５５ｇ，０．０３モル）を添加し、そして反応
混合物を２時間に亘って０℃まで温めた。得られた混合
物を２Ｎ ＨＣｌ（１００mL）で急冷し、層を分離し、
そして有機相を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（５０mL×３）、水
（５０mL×２）、ブライン（５０mL×１）で洗浄し、そ
して乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。真空中で溶剤を除去
し、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（浴温度１００〜１１５
℃，０．６mm）により精製したところ、２−（１，１−
ジメチルエチル）シクロヘキサン−６−オンカルボン酸
メチル４．７ｇ（８８％）が得られた。
【００９５】シクロヘキサノン（４．６ｇ，０．０２２
モル）を無水トルエン（７．５mL）中ベンジルメルカプ
タン（２．９５ｇ，０．０２４モル）及び酸性粘土モン
モリロナイト、ＫＳＦ（７．５ｇ）と混合した。混合物
を窒素下共沸除去用の水と共に６時間還流し、室温まで
冷却し、一晩放置した。固体を濾取し、そしてエーテル
で洗浄した。合わせた濾液を１０％Ｎａ2 ＣＯ3 、水そ
してブラインで洗浄し、そして乾燥した。真空中で溶剤
を除去し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％エーテルのヘキサン溶液）により残渣
を精製したところ、２−ベンジルチオ−６−（１，１−
ジメチルエチル）シクロヘキサ−２−エンカルボン酸メ
チル及び２−ベンジルチオ−６−（１，１−ジメチルエ
チル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルの混合
物４．４ｇ（６６％）が得られ、それをトルエン（５０
mL）中ＤＤＱ（１７．５ｇ，０．０７７モル）と共に１
６時間攪拌した。赤色反応混合物を１５cmパッドのシリ
カゲルを介して濾過し、ヘキサン：ＭＤＣ：エーテル
６：３：１（１０００mL）で溶離した。溶離液を、１０
％ＮａＯＨ溶液、水そしてブラインで洗浄し、そして乾
燥した。真空中で溶剤を除去し、そしてシリカゲルでの
クロマトグラフィー（５％エーテルのヘキサン溶液）に
より精製したところ、２−ベンジルチオ−６−（１，１
−ジメチル）安息香酸メチル１．６ｇ（４０％）が得ら
れた。
【００９６】ＭＤＣ（５mL）に溶解したベンジルチオベ
ンゾエート（１．３ｇ，０．００４モル）を酢酸（２５
mL）及び水（２mL）で希釈し、混合物を−１０℃まで冷
却し、そして発熱反応が鎮静するまで塩素ガスを混合物
に吹き込んだ。次いで混合物を１０分間攪拌し、そして
真空中で乾燥状態にした。シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ＭＤＣ １：１）により
残渣を精製したところ、２−クロロスルホニル−６−
（１，１−ジメチルエチル）安息香酸メチル０．８ｇ
（６７％）が得られ、それをＴＨＦ（５mL）に溶解し、
そして氷／アセトン浴中で冷却しながら濃水酸化アンモ
ニウム溶液（２５mL）へ添加した。室温で１６時間攪拌
した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして２Ｎ Ｈ
ＣｌでpH１まで酸性化した。分離した固体を濾取しそし
てエーテルより結晶化したところ、４−（１，１−ジメ
チルエチル）サッカリン０．６４ｇ（９５％）、mp１８
５〜１８７℃が得られた。
【００９７】４−（１，１−ジメチルエチル）サッカリ
ン（０．０２５ｇ，１．０ミリモル）を、トルエン（２
５mL）中クロロメチルフェニルスルフィド（０．２５
ｇ，１．５ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム（０．２ｇ，０．６ミリモル）と混合し、そして窒素
下１６時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却
し、乾燥状態になるまで蒸発させ、（８０％）ＭＤＣの
ヘキサン溶液を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより精製したところ、２−フェニルチオメチル−４
−（１，１−ジメチルエチル）サッカリン０．３５ｇ
（９８％）が得られ、それをＭＤＣ中塩化スルフリル
（０．２５ｇ，１．８ミリモル）で処理したところ、２
−クロロメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）サッ
カリン０．２１ｇ（７５％）が得られた。
【００９８】製造４ トルエン１００mL中４−ブロモサッカリン〔特開昭５８
−７９０３４号公報、１９８３年５月１２日発行、Ｃ．
Ａ．１００、７７７３ｗ（１９８４）〕３．２２ｇ
（０．０１２モル）、カリウムｔ−ブトキシド１．６３
ｇ（０．０１５モル）、ＴＢＡＢ０．３９ｇ（０．００
１２モル）及びクロロメチルフェニルスルフィド３．０
mL（０．０２２モル）の混合物を窒素雰囲気下８時間加
熱還流し、次いで周囲温度で約１６時間攪拌した。次い
で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を希
重炭酸カリウムで洗浄し、水洗しそしてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で乾燥状
態となるようにした。残りの固体をトルエン−ヘキサン
より再結晶化したところ、４−ブロモ−２−フェニルチ
オメチルサッカリン３．８６ｇ（８４％）、mp１７４．
５〜１７８℃が得られた。
【００９９】ＭＤＣ８５mL中後者（３．２７ｇ，０．０
０８５モル）の溶液に、塩化スルフリル１．０２mL
（０．０１２７モル）を攪拌しながら滴下した。混合物
を周囲温度で１．５時間攪拌し、真空中で濃縮しそして
残渣をヘキサンと共にすり潰し、そして濾過したところ
粗生成物２．６１ｇが得られ、それをトルエン−ヘキサ
ンより再結晶化したところ、２−クロロメチル−４−ブ
ロモサッカリン２．２４ｇ（８５％）、mp１５７〜１５
９℃が得られた。
【０１００】製造５ ＴＨＦ３５０mL中テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭ
ＥＤＡ）８．０mL（０．０５３モル）の溶液に、１．３
モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液
４２mL（０．０５５モル）を−７０℃で添加し、そして
混合物を１５分間攪拌した。温度を−６０℃以下に維持
しながら、溶液にＴＨＦ１５０mL中２−メトキシ−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．３６ｇ（０．０５０モ
ル）の溶液を攪拌しながら滴下した。２０分間攪拌した
後、二酸化硫黄を反応混合物へ吹き込み、反応混合物で
リトマス紙を湿らせたときに酸性となるまで−５０℃よ
り低い反応温度を維持させた。次いで混合物を周囲温度
で２時間攪拌し、ヘキサン４５０mLで希釈し、そして分
離した固形物質を採取し、水２００mLへ溶解し、そして
混合物に酢酸ナトリウム６５ｇ及びヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸２１．５ｇ（０．１９モル）を攪拌し
ながら少しずつ添加した。分離した白色固体を採取し、
そして乾燥したところ２−アミノスルホニル−６−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド７．０４ｇ（４９
％）、mp１９０〜１９４．５℃が得られた。
【０１０１】ジオキサン７５mL及び濃塩酸２５mL中生成
物（４．３ｇ，０．０１５モル）の混合物を、蒸気浴で
７０時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮し、水及
び氷で希釈し、そして濃水酸化ナトリウムで強塩基性に
した。混合物をＭＤＣで洗浄し、そして水性層を希塩酸
で酸性化し、そしてＭＤＣで抽出した。抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして乾燥状態にしたところ、４−
メトキシサッカリン１．２９ｇ（４０％）が得られた。
別法及び好ましい方法では、２−アミノスルホニル−６
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの４−メト
キシサッカリンへの環化は、６．５時間還流用氷酢酸中
で実施され、６５％の収率であった。
【０１０２】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、後者１．１４ｇ（０．００５３モル）を、カ
リウムｔ−ブトキシド０．７２ｇ（０．００６４モル）
及び臭化テトラブチルアンモニウム１７４mg（０．００
０５４モル）の存在下、トルエン中クロロメチルフェニ
ルスルフィド１．３１mL（０．００９７モル）と反応さ
せたところ、４−メトキシ−２−フェニルチオメチルサ
ッカリン１．２３ｇ（６９％）、mp１５２．５〜１５
４．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより）が得られ、その
１．０２ｇ（０．００３モル）をＭＤＣ中塩化スルフリ
ル０．３６mL（０．００４５モル）で処理したところ、
２−クロロメチル−４−メトキシサッカリン２８２mg
（３６％）、mp１６９〜１７４℃が得られた。
【０１０３】製造６Ａ ＴＨＦ３００mL中テトラメチルエチレンジアミン４．７
４mL（０．０３１モル）の溶液（使用する前にアルミナ
を通過せしめた）に２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド５．８ｇ（０．０３モル）を添加した。溶液を
−７８℃まで冷却し、そして０．９モル（Ｍ）のｓ−ブ
チルリチウムのシクロヘキサン溶液３４．９mL（０．０
３１モル）の溶液で処理した。添加が完了すると、混合
物を２０分間攪拌し、次いで温度を−７８℃に維持しな
がらヨウ化エチル３．２mL（０．０４モル）の溶液で処
理した。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、そして混
合物を約１６時間攪拌し、次いで水へ注ぎ入れた。得ら
れた油状物を分離し、そしてシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
たところ、黄色油状物として２−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミド２．８６ｇ（４３％）が得ら
れた。
【０１０４】上記製造５に記載された方法と同様の方法
に従って、ＴＨＦ７０mLに溶解した後者（１０．４５
ｇ，０．０４５モル）を、温度を−７８℃に維持しなが
ら、１．２モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘ
キサン溶液３９．２mL（０．０４７モル）及びＴＨＦ２
５０mL中テトラメチルエチレンジアミン７．１mL（０．
０４７モル）の溶液に添加した。添加が完了すると、混
合物を更に０．５時間−７８℃で攪拌し、次いで−７０
℃で二酸化硫黄で処理し、次いで室温まで温めた。真空
中で混合物を乾燥状態にし、そして残渣を水へ溶解し、
そしてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１５．２ｇ
（０．１３４モル）及び３５％水酸化ナトリウム１５．
４mL（０．１３４モル）の冷却溶液に攪拌しながら添加
したところ、２−アミノスルホニル−６−ｓｅｃ−ブチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．１ｇ（７２
％）が得られた。
【０１０５】後者（６．８３ｇ，０．２２モル）を氷酢
酸１００mLに溶解し、そして溶液を１３時間加熱還流
し、次いで乾燥状態となるようにした。残渣をジエチル
エーテルと共にすり潰し、そして濾取したところ、４−
ｓｅｃ−ブチルサッカリンのジエチルアンモニウム塩
５．７ｇ（８３％）が得られた。
【０１０６】後者（３．０ｇ，０．００９６モル）を、
トルエン中クロロメチルフェニルスルフィド１．１３mL
（０．０１２モル）と反応させたところ、２−フェニル
チオメチル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン３．４７ｇ
（１００％）が得られた。後者（３．２ｇ，０．００９
７モル）を、ＭＤＣ２０mL中塩化スルフリル２．３mL
（０．０２９モル）と反応させたところ、２−クロロメ
チル−４−ｓｅｃ−ブチルサッカリン２．４ｇ（８７
％）が得られた。
【０１０７】製造６Ｂ 製造６Ａに記載の方法と類似の方法により、３，４−ジ
メトキシ−２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ド９．２ｇ（３２．９ミリモル）を、二酸化硫黄及びヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸５．６ｇ（４９．４
ミリモル）と反応させると２−アミノスルホニル−４，
５−ジメトキシ−６−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド７．４ｇ（６３％）が得られ、それを酢酸中定
量的収量で環化し、そしてクロロメチルフェニルスルフ
ィド１．４２mL（１５ミリモル）でフェニルチオメチル
化したところ、５，６−ジメトキシ−２−フェニルチオ
メチル−４−プロピルサッカリン４．０７ｇが得られ
た。フェニルチオエーテル３．５９ｇ（８．８ミリモ
ル）を塩化スルフリル２．１２mL（２６．４ミリモル）
と反応させると２−クロロメチル−５，６−ジメトキシ
−４−プロピルサッカリン２．８４ｇ（９７％）が得ら
れた。
【０１０８】下記方法により、３，４−ジメトキシ−２
−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ
た。周囲温度でエーテル２５０mL中ｎ−ブチルリチウム
０．２１６モルの溶液に、エーテル１００mL及びＴＭＥ
ＤＡ３２．６mL（０．２１６モル）中ベラトロール１３
８．２ｇ（０．２１６モル）を滴下した。反応混合物を
周囲温度で１４時間攪拌し、そしてヨウ化ｎ−プロピル
２１．９mL（０．２２５モル）を冷却しながら添加し
た。反応混合物を室温（ＲＴ）で１時間攪拌し、そして
水性１Ｎ ＨＣｌで処理したところ、２，３−ジメトキ
シベンゼンプロパン１４ｇ（３６％）が得られ、それを
Ｈｉｓａｔｏｓｈｉ他〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐ．３２，５９１−５９３（１９８９）〕の方法に
従って、ＣＣｌ4 ４００mL中キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ）３６ｇ上でＮ−ブロモスクシンイミド１４．
５２ｇ（８１．６ミリモル）と合わせたところ、６−ブ
ロモ−２，３−ジメトキシベンゼンプロプロパン１９．
６ｇ（９８％）が得られた。
【０１０９】ブロモベンゼン（１４．２ｇ，５４．８ミ
リモル）をエーテル２００mLに溶解し、−７８℃まで冷
却し、そしてヘキサン中２．５Ｎ ｎ−ブチルリチウム
２５．２mL（６３ミリモル）を添加した。反応混合物を
０℃まで温め、１時間維持し、そして−７０℃まで冷却
し、そしてジエチルカルバミルクロリド９mL（７１．２
ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴになるように
し、そして飽和塩化アンモニウムでクエンチした。抽出
後乾燥し、生成物をヘキサンより結晶化したところ、
３，４−ジメトキシ−２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド９．５ｇ（６２％）、mp６５〜６７℃が得
られた。
【０１１０】製造６Ｃ 製造６Ｂの方法と類似の方法により、６−アミノスルホ
ニル−３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド１０．７５ｇ（３０ミリモル）
を環化したところ、５，６−ジメトキシ−４−イソプロ
ピルサッカリン６．４３ｇ（mp１８６〜１８８℃、エー
テル−ヘキサンより）が得られ、その５ｇ（１７．５ミ
リモル）を製造５の方法に従ってフェニルチオメチルク
ロリド２．４８mL（２６．３ミリモル）でフェニルチオ
メチル化し、そして３当量の塩化スルフリルで塩素化し
たところ、２−クロロメチル−５，６−ジメトキシ−４
−イソプロピルサッカリン、mp１１７〜１１９℃（酢酸
エチル−ヘキサンより）が収率８５％で得られた。
【０１１１】必要なベンズアミドは、製造６Ｂにおける
ような臭素化続いてカルバミル化により、２，３−ジメ
トキシ−α−メチルベンゼンエタンより得られ、それに
よって中間体３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られた。０．９６モ
ル（Ｍ）ｓｅｃ−ブチルリチウム６６mLの溶液を、窒素
下−７８℃でＴＨＦ４００mL中ベンズアミド１６．１ｇ
（５７．６ミリモル）に添加した。２時間攪拌した後、
オレンジ色のアニオンを−６０℃で過剰の二酸化硫黄に
カニューレ挿入した。反応混合物を室温となるように
し、そして１８時間攪拌してＳＯ2 を除去した。塩化ス
ルフリル１０mLを０℃で添加し、そして反応混合物をス
トリッピングした。塩化スルフリルをＥｔＯＡｃ−エー
テル中へ抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そしてストリッ
ピングした。残渣をＴＨＦ８０mLに溶解し、濃ＮＨ4 Ｏ
Ｈ１７mLを０℃で添加した。反応混合物をＲＴで簡単に
攪拌し、ストリッピングし、そしてエーテル−ヘキサン
２：１中ですり潰したところ、６−アミノスルホニル
−３，４−ジメトキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルベンズアミド１２．８９ｇ（６２％）、mp１３８
〜１４０℃が得られた。
【０１１２】製造７ −７８℃でＴＨＦ３４０mL中テトラメチルエチレンジア
ミン９．３mL（０．０５８モル）の溶液に、１．１モル
（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液５２
mL（０．０５７モル）を添加した。次いで溶液を−７８
℃でＴＨＦ７５mL中２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミド１１．３７ｇ（０．０５２モル）の溶液で処
理し、そして溶液を１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ中ヨ
ウ化エチル８．３mL（０．１０４モル）の溶液で処理し
た。溶液を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで飽和塩
化アンモニウムを−７８℃で滴下することによりクエン
チした。次いで混合物を周囲温度まで温め、ジエチルエ
ーテルで希釈し、最初に希塩酸で、次いで水で、次いで
飽和重炭酸ナトリウムで、次いでブラインで洗浄し、乾
燥し、そして乾燥状態にしたところ、粗生成物１２．９
１ｇが得られ、それをシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにかけて１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離したとこ
ろ、黄色油状物として２−（３−ペンチル）−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミド３．２３ｇ（２５％）が得られ
た。
【０１１３】上記製造５に記載の方法と同様の方法に従
って、ＴＨＦ中後者（３．０５ｇ，０．０１１５モル）
を、テトラメチルエチレンジアミン２．１mL（０．０１
４モル）の存在下、１．２モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチ
ウムのシクロヘキサン溶液１０．５mL（０．１２６モ
ル）と反応させた。次いで得られたリチウム塩を最初に
二酸化硫黄と、次いでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸ナトリウムと反応させたところ、淡黄色結晶として
２−アミノスルホニル−６−（３−ペンチル）−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド１．９７ｇ（５２％）、mp１１
８〜１２０℃（軟化１０２°）が得られ、その１．８４
ｇ（０．００５６モル）を還流用氷酢酸２２mL中で環化
したところ、４−（３−ペンチル）サッカリンのジエチ
ルアンモニウム塩１．２８ｇ（７０％）、mp１０７．５
〜１０９．５℃が得られた。
【０１１４】後者（０．００３７モル）を、トルエン４
５mL中ＴＢＡＢ１１６mg（０．０００４モル）の存在下
クロロメチルフェニルスルフィド０．７４mL（０．００
５５モル）と反応させると、淡黄色油状物として２−フ
ェニルチオメチル−４−（３−ペンチル）サッカリン
１．９３ｇが得られ、その１．９３ｇ（０．００３７モ
ル）をＭＤＣ３７mL中塩化スルフリル０．５９mL（０．
００７３モル）と反応させたところ、淡黄色油状物とし
て２−クロロメチル−４−（３−ペンチル）サッカリン
１．２ｇが得られた。
【０１１５】製造８ 塩化チオニル６０mL（９８．０ｇ，０．８２モル）中
２，４−ジメトキシ安息香酸５０．０ｇ（０．２７モ
ル）の溶液を、３時間加熱還流し、次いで冷却し、そし
て過剰の塩化チオニルを蒸発させた。得られた２，４−
ジメトキシベンゾイルクロリドをＭＤＣ１５０mLに溶解
し、そして溶液をＭＤＣ５００mL中ジエチルアミン６８
mL（４８ｇ，０．６６モル）の溶液で処理し、０℃まで
冷却した。添加完了時に、混合物を周囲温度で１５時間
攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水そしてブライ
ンで洗浄し、そして乾燥状態にし、そして真空中で残渣
を蒸留したところ、２，４−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミド４４．７８ｇ（６９％）、bp１５５〜
１６３℃／０．４mmが得られた。
【０１１６】上記製造５に記載の方法と同様の方法に従
って、ＴＨＦ２５０mL中生成物１０．０ｇ（０．０４２
モル）を、１．１モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシ
クロヘキサン溶液４０．５７mL（０．０４４モル）及び
ＴＨＦ中テトラメチルエチレンジアミン６．３５mL
（０．０４２モル）と反応させた。次いで得られたリチ
ウム塩を最初に二酸化硫黄約４０mLと反応させ、次いで
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムの水性
溶液（０．１３モル）と反応させると２−アミノスルホ
ニル−４，６−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド８．２６ｇが得られ、その７．０ｇ（０．０２２モ
ル）を還流用氷酢酸８０mL中で環化したところ、４，６
−ジメトキシサッカリンのジエチルアンモニウム塩６．
６ｇ（９４％）が得られ、それを更に精製することなく
次工程で用いた。
【０１１７】後者（６．０ｇ，０．０１９モル）を、ト
ルエン２００mL中ＴＢＡＢ０．６１１ｇ（０．００１９
モル）の存在下、クロロメチルフェニルスルフィド３．
８２mL（０．０２８モル）と反応させると２−フェニル
チオメチル−４，６−ジメトキシサッカリン６．２ｇ
（８９％）が得られ、その５．８２ｇ（０．０１６モ
ル）をＭＤＣ１００mL中塩化スルフリル３．２３ｇ
（０．００１９モル）と反応させたところ、２−クロロ
メチル−４，６−ジメトキシサッカリン４．６３ｇ（１
００％）、mp１８５〜１８７℃が得られる。
【０１１８】製造９Ａ〜９Ｇ 上記製造５に記載の方法と同様の方法に従って、そこで
用いられた２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドを適当な２−Ｒ4 −Ｒ5 −置換−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミドと置き換えて、第Ａ表に列挙された下記２−
ハロメチル−４−Ｒ4 −Ｒ5 −サッカリン類を、対応す
る２−フェニルチオメチルサッカリン類を経て製造し
た。どれをとっても、融点、再結晶化溶剤及び収率は、
各２−未置換サッカリン類について提供され、縦列の２
−フェニルチオメチルサッカリン類及び２−クロロメチ
ルサッカリン類を、「mp／溶剤」及び「収率」の上部に
配置した。すべての場合において、中間体２−フェニル
チオメチルサッカリン類を、更に特徴付け又は精製する
ことなく、直接次工程に用いた。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】（ａ）単離され、そしてジエチルアンモニ
ウム塩として次工程で用いられた。 （ｂ）モル当量のナトリウムメトキシドの存在下、メタ
ノール中での３−アミノスルホニルフタル酸ジメチルの
環化により、２−未置換サッカリンを製造した。３−ア
ミノフタル酸ジメチルのジアゾ化、塩化銅（II）の存在
下二酸化硫黄でのジアゾニウム塩の分解並びに得られた
２−クロロスルホニルフタル酸ジメチルとアンモニアと
の反応により、フタル酸エステルを製造した（総収率８
４％）。
【０１２１】製造１０ 製造２に記載された方法と同様の方法に従って、サッカ
リン１８．３ｇ（０．１モル）を３７％ホルマリンのエ
タノール溶液７０mLと反応させたところ、２−ヒドロキ
シメチルサッカリン３．５８ｇ（７０％）が得られた。
後者（２５ｇ，０．１１７モル）をジエチルエーテル中
三臭化リン６３．３ｇ（０．２３４モル）と反応させる
と、２−ブロモメチルサッカリン２９．８ｇ（９２
％）、mp１５５〜１５７℃が得られた。
【０１２２】製造１１ エタノール２４０mL中６−ニトロサッカリン４ｇ（０．
０１７５モル）の溶液に、タリウムエトキシド４．４ｇ
（０．０１７５モル）を添加し、そして混合物を室温で
１時間放置し、約１６時間冷却し、そして沈澱した固体
を採取し、そして乾燥させたところ６−ニトロサッカリ
ンのタリウム塩７．６ｇ（１００％）が得られた。生成
物をＤＭＦ５０mLに懸濁せしめ、そして混合物をクロロ
メチルフェニルスルフィド３．０７ｇ（０．０１９４モ
ル）で処理し、混合物を約６３℃で５時間加温し、周囲
温度で約１６時間放置し、次いで氷水へ注ぎ入れた。濾
過により得られた粗生成物を、ＭＤＣ中で攪拌し、そし
て濾過してタリウム塩を取り除いた。濾液から溶剤を除
去し、そして得られた淡黄色固体を温エタノールと共に
超音波処理し、そしてもう一度採取し、そして乾燥した
ところ、６−ニトロ−２−フェニルチオメチルサッカリ
ン４．６ｇ（７５％）、mp１６１〜１６３℃が得られ
た。後者を、製造４に先に記載された方法を用いてＭＤ
Ｃ中塩化スルフリルと反応させたところ、２−クロロメ
チル−６−ニトロサッカリン３．７ｇが得られた。
【０１２３】製造１２ メタノール２００mL中２−ヒドロキシ−５−（１，１，
３，３−テトラメチルブチル）安息香酸４９．８ｇ
（０．１９９モル）の溶液を５０℃まで加熱し、次いで
還流下、反応を維持するような速度で硫酸約８０ｇを滴
下した。反応混合物を更に１１時間加熱還流し、次いで
冷却しそして水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態にしたと
ころ、２−ヒドロキシ−５−（１，１，３，３−テトラ
メチルブチル）安息香酸メチル４８．６ｇ（９２％）が
得られた。
【０１２４】ＤＭＦ２５０mLに溶解した後者を、まず
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２．〕オクタン４
０．４ｇ（０．３６モル）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジ
メチルクロロチオカルバメート３３．４ｇ（０．２７モ
ル）及びＤＭＦ１００mLで処理した。反応混合物を４５
℃で約８時間加熱し、冷却し、氷／水及び濃塩酸へ注ぎ
入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出
物を希塩酸で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで洗浄
し、次いでブラインで洗浄し、乾燥しそして乾燥状態に
したところ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミルオ
キシ）−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）
安息香酸メチル４８．２ｇ（７６％）が得られ、それを
２２０℃で１５時間加熱し、次いで冷却し、トルエンに
溶解しそしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル：トルエン １：９で溶離したところ、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルチオ）−５−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）安息香酸メチル３．
６ｇ（１４％）が得られた。
【０１２５】ＭＤＣ４０mL中後者（０．０２５モル）の
溶液を、攪拌しながら氷酢酸８０mLで処理し、続いて水
１６mLで処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、そし
て温度を５〜２４℃間に維持しながら、塩素を約５分間
反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を更に３０分間攪
拌し、真空中で濃縮し、そして残りの溶液を氷水へ注ぎ
入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた
有機抽出物より生成物を単離したところ、２−クロロス
ルホニル−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）安息香酸メチル６．８ｇ（７８％）が得られた。
【０１２６】生成物（９．０ｇ，０．０２６モル）をＴ
ＨＦに溶解し、そして氷浴中で冷却しながら濃水酸化ア
ンモニウム１００mLに添加した。得られた溶液を約１６
時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、そして濃縮した溶
液を濃塩酸でpH３まで酸性化した。混合物を数時間攪拌
しそして分離した固体を採取し、水で洗浄しそして乾燥
したところ、５−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）サッカリン９．０ｇ、mp２１３〜２１５℃が得られ
た。
【０１２７】製造１１に記載された方法と同様の方法に
従って、生成物９．０ｇ（０．３０モル）をエタノール
中タリウムエトキシドと反応させ、そして得られたタリ
ウム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド３．
３３ｇ（０．０２１モル）と反応させたところ、２−フ
ェニルチオメチル−５−（１，１，３，３−テトラメチ
ルブチル）サッカリン５．７６ｇ（６６％）が得られ、
その３．３ｇ（０．００７モル）をＭＤＣ中塩化スルフ
リル０．９４４ｇで処理したところ、２−クロロメチル
−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）サッカ
リン１ｇ（４１％）が得られた。
【０１２８】製造１３ 上記製造１２に記載された方法と同様の方法に従って、
２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル１５．５ｇ
（０．０８６モル）を、ＤＭＦ中１，４−ジアザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン１９．３ｇ（０．１７２モ
ル）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロチオカルバメー
ト１５．９ｇ（０．１２９モル）と反応させたところ、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバミルオキシ）−６−
メチル安息香酸エチル２２．１ｇ（９６％）が得られ、
それを２２０℃で約１０時間加熱した。生成物をＭＤＣ
中シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製したと
ころ、赤茶色油状物として２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルチオ）−６−メチル安息香酸エチルが得られた。
【０１２９】ＭＤＣ１７０mL中後者（２２．６ｇ，０．
０８４４モル）の溶液を、氷／アセトン浴中で冷却しな
がら氷酢酸３４０mL及び水６８mLで処理し、そして塩素
を１０〜１５分間反応混合物に吹き込んだ。反応ガマか
ら過剰の塩素を抜き、そしてＭＤＣ及び混合物を水へ注
ぎ入れ、そしてＭＤＣ及び水間に分配させた。有機層を
乾燥し、そして乾燥状態になるまで蒸発させたところ、
２−クロロスルホニル−６−メチル安息香酸エチル１９
ｇが得られ、その５ｇ（０．０１９モル）をＴＨＦ中濃
水酸化アンモニウムと反応させたところ、４−メチルサ
ッカリン６．１ｇ（６７％）が得られた。
【０１３０】上記製造１１に記載された方法と同様の方
法に従って、生成物（１０．１ｇ，０．０５１２モル）
をエタノール中タリウムエトキシド１２．８ｇ（０．０
５１２モル）と反応させてタリウム塩に変換し、そして
タリウム塩をＤＭＦ中クロロメチルフェニルスルフィド
６．７ｇ（０．０４２７モル）と反応させたところ、２
−フェニルチオメチル−４−メチルサッカリン６．８５
ｇ（５０％）が得られた。後者（６．７ｇ，０．０２１
モル）をＭＤＣ中塩化スルフリルと反応させたところ、
２−クロロメチル−４−メチルサッカリン４．９ｇ（９
５％）が得られた。
【０１３１】製造１４Ａ ３，３−ジチオビスプロピオン酸７５ｇ（０．３６モ
ル）、塩化チオニル１０２mL及び触媒量のピリジンの混
合物を約２４時間攪拌し、次いで真空中で乾燥状態にな
るまで蒸発させた。残渣をＭＤＣで処理し、そして再び
乾燥状態まで蒸発させて残りの塩化チオニル及びピリジ
ンを除去したところ、対応するビス酸塩化物８７ｇ（９
８％）が得られ、その４４．８ｇ（０．１８モル）をＴ
ＨＦに溶解し、そしてＴＨＦ中ベンジルアミン７７．１
６ｇ（０．７２モル）の溶液に滴下した。混合物を４０
〜４５℃で２時間攪拌し、冷却しそして沈澱した固体を
採取し、水で洗浄し、そして乾燥したところ、３，３−
ジチオビスプロピオン酸Ｎ，Ｎ′−ジベンジルカルボキ
サミド５９ｇ（８４％）、mp１６２〜１６５℃が得られ
た。
【０１３２】後者７．０ｇ（０．０１８モル）をＭＤＣ
中塩化スルフリル１０．２５ｇ（０．０７６モル）と反
応させたところ、２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール
−３−オン及び５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソ
チアゾール−３−オンの混合物が得られ、それらをＭＤ
Ｃ中での超音波処理（これは、前者のほとんどを可溶化
した）によって、もう一方より大まかに分離した。不溶
性物質を濾取し、そしてＭＤＣを用いてシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけた。従って、５−クロロ−２
−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン、mp５８
〜６８℃が得られた。
【０１３３】ＭＤＣ中後者１０ｇ（０．０４４モル）の
溶液を０℃まで冷却し、そして溶液を３−クロロ過安息
香酸７．６ｇ（０．０４４モル）で処理し、混合物を１
０分間攪拌し、次いで更なる過安息香酸７．６ｇで処理
した。反応混合物を濾過し、濾紙をＭＤＣで洗浄し、そ
して濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状
態にし、残渣をＭＤＣを用いてシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけ、生成物をヘキサン：ＭＤＣ５０：５
０で溶離させたところ、５−クロロ−２−ベンジル−２
Ｈ−イソチアゾール−３−オン−１−オキシド７．１５
ｇ（４６％）が得られた。
【０１３４】ベンゼン８mL中後者１．１ｇ（０．００４
５モル）の溶液を２−メトキシフラン０．５５ｇ（０．
００５１モル）で処理し、そして溶液を耐圧壜中７０℃
で１．５時間加熱し、次いで冷却しそして固体を採取
し、ベンゼンで洗浄し、そして乾燥したところ、２−ベ
ンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイソチア
ゾール−３−オン−１−オキシド、mp２３５〜２３７℃
が得られた。
【０１３５】アセトン中生成物（１．８５ｇ，０．００
６モル）、炭酸カリウム２．４８ｇ（０．０１８モル）
及びヨウ化メチル１．７０ｇ（０．０１２モル）の混合
物を１．５時間加熱還流し、次いで冷却し、そして水へ
注ぎ入れた。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、そし
て乾燥したところ、２−ベンジル−４，７−ジメトキシ
ベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキシド１．７
０ｇ（８９％）が得られ、その１．１３ｇ（０．００３
５モル）を、上記方法を用いてＭＤＣ中３−クロロ過安
息香酸１．２０ｇ（０．００７モル）で酸化したとこ
ろ、２−ベンジル−４，７−ジメトキシサッカリン１．
０３ｇ（８８％）が得られた。
【０１３６】メタノール８０mL中生成物２．０７ｇ
（０．００６２モル）、ギ酸アンモニウム１．３７ｇ
（０．０２モル）及び１０％パラジウム−炭触媒１．５
ｇの混合物を、１時間加熱還流し、冷却し、そして濾過
し、そして濾液を乾燥状態にしたところ、４，７−ジメ
トキシサッカリンのアンモニウム塩０．９２ｇ（５７
％）が得られた。
【０１３７】アンモニウム塩１．１１ｇ（０．００４２
モル）の溶液をＤＭＦに溶解し、クロロメチルフェニル
スルフィド０．６７ｇ（０．００４２モル）を添加し、
そして溶液を８時間加熱還流し、次いで冷却しそして氷
水へ注ぎ入れた。分離した固体を採取し、水で洗浄し、
そして乾燥したところ、２−フェニルチオメチル−４，
７−ジメトキシサッカリン０．５０ｇ（３３％）が得ら
れた。
【０１３８】製造４に先に記載された方法を用いて、後
者（０．５ｇ，０．００１３モル）をＭＤＣ中塩化スル
フリルと反応させたところ、２−クロロメチル−４，７
−ジメトキシサッカリン０．２２ｇ（５８％）が得られ
た。
【０１３９】製造１４Ｂ及び１４Ｃ 製造１４Ａに記載された方法と同様の方法に従って、別
の２−クロロメチルサッカリン誘導体類を以下のように
製造した。
【０１４０】製造１４Ｂ ５−クロロ−２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３
−オン−１−オキシド５．８ｇ（０．０２４モル）を２
−エトキシフラン３．７６ｇ（０．０３３５モル）と反
応させたところ、２−ベンジル−４−エトキシ−７−ヒ
ドロキシベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキシ
ド３．０５ｇ（４０％）が得られ、その５．７ｇを、メ
チルエチルケトン１２５mL及びＤＭＦ２５mL中炭酸カリ
ウム４．９５ｇ（０．０３５８モル）の存在下、２−
（２−メトキシエトキシ）エチルブロミド３．６ｇ
（０．０１９７モル）と反応させたところ、２−ベンジ
ル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕ベンズイソチアゾール−３−オン １−
オキシド７．０ｇ（９３％）が得られ、それを前記のよ
うにＭＤＣ中３−クロロ過安息香酸で酸化したところ、
２−ベンジル−４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ〕サッカリンが得られた。後者
６．６ｇ（０．０１５モル）を、メタノール中１０％パ
ラジウム−炭触媒６．４ｇの存在下、ギ酸アンモニウム
３．３４ｇ（０．０５３モル）で脱ベンジル化したとこ
ろ、４−エトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕サッカリンのアンモニウム塩が得られ、
それをＤＭＦ１００mL中クロロメチルフェニルスルフィ
ド２．３８ｇ（０．０１５モル）と反応させたところ、
２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−７−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン１．４
６ｇ（２１％）、mp７３〜７５℃（イソプロパノールよ
り）が得られた。生成物１．４ｇ（０．００２９モル）
をＭＤＣ中塩化スルフリル０．４ｇ（０．００２９モ
ル）で処理したところ、２−クロロメチル−４−エトキ
シ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サ
ッカリン１．１６ｇ（１００％）が得られた。
【０１４１】製造１４Ｃ ２−ベンジル−７−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイ
ソチアゾール−３−オン−１−オキシド（製造１４Ａ）
３．０３ｇ（０．０１モル）を、炭酸カリウム２ｇ
（０．０１５モル）の存在下、メチルエチルケトン中２
−（２−メトキシエトキシ）エチルブロミド２．０１ｇ
（０．０１１モル）と反応させたところ、２−ベンジル
−４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ〕ベンズイソチアゾール−３−オン−１−オキ
シド２．５８ｇ（６４％）が得られ、それを、ＭＤＣ中
３−クロロ過安息香酸１．１ｇ（０．００６３モル）で
酸化したところ、２−ベンジル−４−メトキシ−７−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン
が得られた。生成物０．２５ｇ（０．０００６モル）
を、１０％パラジウム−炭０．２５ｇの存在下、メタノ
ール中ギ酸アンモニウム０．１３ｇ（０．００２１モ
ル）で脱ベンジル化したところ、４−メトキシ−７−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン
のアンモニウム塩０．２１ｇ（１００％）が得られた。
アンモニウム塩１．４ｇ（０．００４モル）を、ＤＭＦ
中クロロメチルフェニルスルフィド０．６３ｇ（０．０
０４モル）と反応させたところ、２−フェニルチオメチ
ル−４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕サッカリンが得られ、それをＭＤＣ中塩
化スルフリルと反応させたところ、２−クロロメチル−
４−メトキシ−７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ〕サッカリン０．５３ｇ（３５％）が得られた。
【０１４２】製造１５ ＭＤＣ２０mL中三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳ
Ｔ）１．８９ｇ（０．０１１モル）の溶液を、ＭＤＣ２
５mL中２−ヒドロキシメチルサッカリン２．１３ｇ
（０．０１モル）の懸濁液に添加すると同時に、反応混
合物を−７８℃に維持した。反応混合物を−７８℃で１
時間攪拌し、次いで温度を周囲温度まで徐々に上昇さ
せ、そして混合物を１６時間攪拌し、次いで氷水へ注ぎ
入れた。有機層を分離し、そして水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして乾燥状態になるようにしたと
ころ、生成物２．２ｇが得られ、それを酢酸エチルより
再結晶したところ、２−フルオロメチルサッカリン１．
６ｇ（７４％）、mp９６〜９８℃が得られた。
【０１４３】製造１６Ａ ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却したＴＨＦ
中４−メチルサッカリン０．５ｇ（０．００２５モル）
の溶液に、攪拌しながら、１．３モル（Ｍ）のｓ−ブチ
ルリチウムのシクロヘキサン溶液５．２mLの溶液を滴下
した。混合物を更なる時間−７８℃で攪拌し、次いで
１．５時間に亘ってヨウ化メチル０．１６mL（０．０２
５モル）で処理した。混合物を１時間４５分間攪拌し、
１Ｎ塩酸２５mLでクエンチし、反応混合物を塩基性に
し、水性混合物をクロロホルムで抽出し、次いで酸性化
し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
を１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、次いでブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態に
なるようにすると生成物が得られ、そのＮＭＲスペクト
ルは、４−エチルサッカリン７４％及び４，７−ジメチ
ルサッカリン２１％を含有する混合物であることを示し
た。
【０１４４】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、粗物質（０．４７ｇ，０．００２２モル）
を、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、トルエン
中クロロメチルフェニルスルフィド０．２４mL（０．０
０２８モル）と反応させ、そして生成物をシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかけ、ＭＤＣで溶離し、５mL画
分を採取した。最初の４２０mLの溶離液を廃棄した。次
の２０個の画分を蒸発させたところ、主として２−フェ
ニルチオメチル−４，７−ジメチルサッカリンである物
質０．０７ｇが得られ、それを保留した。次の２５個の
画分では２−フェニルチオメチル−４−エチルサッカリ
ン０．３７ｇが得られ、それをＭＤＣ中塩化スルフリル
と反応させたところ、２−クロロメチル−４−エチルサ
ッカリン０．１９ｇ（６６％）が得られた。
【０１４５】製造１６Ｂ 製造１６Ａに記載された方法と同様の方法に従って、Ｔ
ＨＦ中４−メチルサッカリン１０ｇ（０．０５１モル）
を、１．１８モル（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロ
ヘキサン溶液８６mL（０．１０モル）と反応させ、そし
て得られた溶液をヨウ化エチル４．５mL（０．０５０モ
ル）で処理したところ、４−プロピルサッカリン１０．
１５ｇ（８９％）が得られ、それを、臭化テトラブチル
アンモニウムの存在下、トルエン中クロロメチルフェニ
ルスルフィド５．３２mL（０．０５６モル）と反応させ
たところ、粗混合物が得られ、それをシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけると油状物として２
−フェニルチオメチル−４−プロピルサッカリンが単離
され、その１．８ｇ（０．００５２モル）を、ＭＤＣ中
塩化スルフリル１．２５mL（０．０１６モル）と反応さ
せたところ、２−クロロメチル−４−プロピルサッカリ
ン０．９４ｇ（６６％）が得られた。
【０１４６】製造１６Ｃ 製造１６Ａとは別の好ましい方法は、以下の通りであ
る。−７８℃でＴＨＦ（５０mL）中Ｎ，Ｎ，２−トリエ
チルベンズアミド５．１３ｇ（２５ミリモル）の溶液に
ＬＤＡの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ ２．０モル（Ｍ）、１
５．６３mL，３１．２５ミリモル）を添加した。溶液を
１時間に亘って氷水で−１０℃まで温め、次いでドライ
アイス−アセトンで−７８℃まで冷却した。ＴＭＳＣｌ
（６．３４mL，５０ミリモル）を−７８℃でストレート
のまま添加し、次いで反応混合物を１時間後に室温とな
るようにした。反応混合物を飽和ＮＨ 4 Ｃｌでクエンチ
し、そしてエーテルで抽出し（１００mL×２）、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ストリッピングし、そして残渣をＫｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ（１３０〜１４０℃，０．６５mm）で蒸留
したところ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−〔１−（トリメチ
ルシリル）エチル〕ベンズアミド６．５１ｇ（９４％）
が得られた。
【０１４７】−７８℃でＴＨＦ中ｓｅｃ−ＢｕＬｉ
（０．９７モル（Ｍ）、５．１０mL，４．９６ミリモ
ル）及びＴＭＥＤＡ（０．７５mL，４．９６ミリモル）
の溶液にＴＨＦ中アミド（１．２５ｇ，４．５０ミリモ
ル）を添加した。過剰のＴＨＦ中ＳＯ2 を−７８℃で速
やかに添加し、次いで室温まで温めた。真空中でＴＨＦ
を除去し、次いで０℃で２当量の水酸化ナトリウム
（０．３６ｇ，９．０ミリモル）及びヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸（１．０ｇ，９．０ミリモル）の
１：１の水溶液で処理した。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃
縮しそして２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけたとこ
ろ、２−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−
〔１−（トリメチルシリル）エチル〕ベンズアミド０．
６２ｇ（４１％）が得られた。ベンズアミド（０．９５
ｇ，２．６６モル）を氷酢酸（２０mL）中で１８時間還
流し、ストリッピングして乾燥状態にし、熱シクロヘキ
サン（３０mL）及び極微量のＥｔＯＡｃ（３mL）を用い
てすり潰し、ひっかきながら冷却し、そして濾過した。
４−〔１−（トリメチルシリル）エチル〕サッカリン
０．８１ｇ（８５％）、mp１２３〜１２５℃が得られ
た。
【０１４８】室温でＤＭＦ（９mL）中トリメチルシリル
エチルサッカリン（０．２５ｇ，０．７０ミリモル）に
Ｈ2 Ｏ（１mL）及びフッ化セシウム（０．７５ｇ，４．
９４ミリモル，７当量）を添加した。７時間後、反応混
合物を５％ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。水性層を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ 2
Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濾過し、そしてストリッピングしたところ、定量
的収率で無色固体が得られた。それを５％Ｅｔ 2 Ｏ−ヘ
キサンより再結晶したところ、４−エチルサッカリン
０．０９１ｇ（６４％）、mp１８３〜１８５℃が得られ
た。
【０１４９】製造１７ 主として２−フェニルチオメチル−４，７−ジメチルサ
ッカリンを含有する製造１６Ａに先に記載されたクロマ
トグラフィー分離からの初期画分中に得られた物質のサ
ンプル０．０７ｇを、ＭＤＣ中塩化スルフリル０．０５
mLと反応させ、そして生成物をシクロヘキサン−酢酸エ
チルより再結晶したところ、２−クロロメチル−４，７
−ジメチルサッカリン２０mg（５１％）、mp１０７〜１
０８℃が得られた。
【０１５０】製造１８Ａ ０℃でジエチルエーテル６００mL中２−イソプロピル−
４−メトキシブロモベンゼン４０．０ｇ（０．１７４モ
ル）の溶液に、１．６９モル（Ｍ）のブチルリチウムの
ジエチルエーテル溶液１０３．６８mL（０．１７５モ
ル）を添加した。添加が完了すると、溶液を１時間０℃
まで冷却し、そして更に５時間周囲温度で攪拌し、次い
で−７８℃まで再冷却し、そしてジエチルエーテル８０
mL中、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルクロリド２３．６８
ｇ（０．１７５モル）の溶液で処理した。反応温度を上
昇させながら、得られた溶液を約１２時間攪拌し、次い
で飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水性層及
び有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、そ
して合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、次い
で乾燥し、そして溶液を乾燥状態にしたところ、粗生成
物が得られ、それをシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
したところ、油状物として２−イソプロピル−４−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド３４．４ｇ（７９
％）が得られ、それを更に精製することなく次工程で用
いた。所望であれば、油状物を蒸留してもよく、沸点は
１２３〜１２９℃／０．２〜０．３mmであった。
【０１５１】上記製造５に記載された方法と同様の方法
に従って、ジエチルエーテル１００mL中後者（１５．０
ｇ，０．０６０モル）を、テトラメチルエチレンジアミ
ン６．９８ｇ（０．０６モル）の存在下、１．２モル
（Ｍ）のｓ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液７
７．８mL（０．７８４モル）と反応させた。次いで得ら
れたリチウム塩を最初に二酸化硫黄５０mLと次いでヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウム０．１８１
モルと反応させると、２−アミノスルホニル−６−イソ
プロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ド１１．６ｇ（５９％）、mp１０３〜１０５℃（酢酸エ
チル／ヘキサンより）が得られた。ベンズアミド１１．
０ｇ（０．０３４モル）を還流用氷酢酸２００mL中で環
化したところ、４−イソプロピル−６−メトキシサッカ
リンのジエチルアンモニウム塩１０．３ｇ，１３２〜１
３５℃が得られた。
【０１５２】後者（０．０３０モル）をトルエン２５０
mL中ＴＢＡＢ０．９８ｇ（０．００３モル）の存在下、
クロロメチルフェニルスルフィド６．１４mL（７．２５
ｇ，０．０４６モル）と反応させると、油状物として２
−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−６−メトキ
シサッカリン１０．１ｇ（８８％）が得られ、その９．
７ｇ（０．０２６モル）をＭＤＣ中塩化スルフリル３．
１mL（５．２１ｇ，０．０３９モル）と反応させたとこ
ろ２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシ
サッカリン６．９ｇ（８８％）、mp１５１〜１５２℃が
得られた。
【０１５３】製造１８Ｂ また、別の方法は、以下の通りである。無水エーテル４
Ｌ中Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミ
ン（ＴＭＥＤＡ）（１．９９モル）３００mLの溶液に、
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３モル（Ｍ））１５５０mLを添
加し、そして系を窒素雰囲気下、−７０℃まで冷却し
た。無水エーテル３００mL中２−イソプロピル−４−メ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１．８２モ
ル）４５４．２ｇの溶液を、３０分間に亘って滴下した
（添加中、温度を−６０℃以下に維持させた）。添加完
了後、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−５０℃
まで加温した。温度を−５０℃で３０分間維持した後、
混合物を−７０℃まで再び冷却した。この攪拌した溶液
に、カニューレ挿入管を介して、あらかじめ−４０℃に
冷却した乾燥エーテル２００mL中ＳＯ2２００ｇの溶液
を、正の窒素圧下、２０分間に亘って添加した。添加中
反応混合物の温度を−４０℃より下に維持した。（スル
フィン酸アリールリチウムの白色粉末状沈澱をほぼ直後
に分離した。）添加後、冷却浴を取り除き、そして反応
混合物を周囲温度で２時間攪拌した。それを−５℃まで
冷却し、そしてこの攪拌した溶液に塩化スルフリル１９
０mL（２．３６モル）を１５分間に亘って滴下し、添加
中温度を１０℃より下に維持した。更に３０分間０〜５
℃で攪拌した後、白色不溶性沈澱を濾取し、そして無水
エーテル２Ｌで洗浄した。大気圧で溶剤を除去すると、
粗暗色油状物として塩化スルホニルが得られた。この粗
塩化スルホニルをＴＨＦ１．４Ｌに溶解して−１０℃ま
で冷却し、そしてＮＨ4 ＯＨ（２８％）５４０mLを１５
分間に亘って少しずつ添加した（添加中温度を１５℃以
下に維持した）。１５分間周囲温度で攪拌した後、ＴＨ
Ｆ及び過剰のアンモニアを真空下除去したところ、暗色
油状物が得られ、それを水６．０Ｌで希釈し、そして３
Ｎ ＨＣｌでpH１まで酸性化した。その明黄色固体を濾
取し、水８００mLで洗浄した。真空下６０℃で固体を１
８時間乾燥し、そして酢酸エチル８００mL及びヘキサン
３Ｌの混合物より再結晶したところ、２−アミノスルホ
ニル−６−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミド４２９ｇ（７２％）、mp１２２〜１２
５℃が得られた。
【０１５４】酢酸１．５Ｌ中ジエチルベンズアミド
（１．３１モル）４２９．６ｇの溶液を２０時間還流し
た。それを室温まで冷却し、そして溶剤を真空下除去し
た。油状残渣を水６Ｌに溶解し、そして６Ｎ ＨＣｌで
pHを１に調整した。粗生成物を濾取し、水２Ｌで洗浄し
た。真空下６０℃で固体を１８時間乾燥し、そして酢酸
エチル／ヘキサンより再結晶したところ、４−イソプロ
ピル−６−メトキシサッカリン３０３ｇ（９１％）、mp
１８８℃が得られた。
【０１５５】１，２−ジクロロエタン２００mL中、パラ
ホルムアルデヒド２４ｇ（０．８モル）及びクロロトリ
メチルシラン８６．４ｇ（１．６モル）の懸濁液に、無
水塩化スズ（IV）０．８mLを添加し、そして得られた溶
液を蒸気浴上で１時間攪拌した。この期間の終りに、４
−イソプロピル−６−メトキシサッカリン５１ｇ（０．
２モル）を透明な溶液に添加し、そして反応混合物を１
８時間還流した。それを室温まで冷却し、そして水へ注
ぎ入れ、有機層を分離し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液５０mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空下濃縮すると、粗生成物が得られ
た。それを酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精
製したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピル−
６−メトキシサッカリン５７ｇ（８７％）、mp１５１℃
が得られた。
【０１５６】製造１９ ＭＤＣ１５mL中４−イソプロピル−６−メトキシサッカ
リン１．０ｇ（０．００３９モル）の溶液に、周囲温度
で１モル（Ｍ）の三臭化ホウ素のＭＤＣ溶液１．２８ｇ
（５．１２mL）を添加した。添加完了時に、反応混合物
を約５時間加熱還流し、冷却し、真空中で乾燥状態に
し、そして残渣を氷及び飽和重炭酸ナトリウムで処理し
た。水性溶液を酢酸エチルで一回抽出し、次いで濃塩酸
でpH１に酸性化した。混合物を酢酸エチル／ジエチルエ
ーテル（８：２）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、そし
て真空中で溶剤を除去したところ、白色結晶状固体とし
て６−ヒドロキシ−４−イソプロピルサッカリン０．９
ｇ（９６％）が得られ、それを次工程で使用した。
【０１５７】また、別の方法を用いた。０℃でクロロホ
ルム５００mL中ＡｌＣｌ3 ６２．７４ｇ（０．４７モ
ル）の攪拌した懸濁液に、エタンチオール４３．９ｇ
（０．７モル）を添加した。数分間以内に透明な溶液が
生成した。この溶液に、クロロホルム５５０mL中４−イ
ソプロピル−６−メトキシサッカリン２０．０ｇ（０．
０７８モル）の溶液を３０分間に亘って添加した。この
溶液をＲＴまで温め、そして６０℃で３〜４時間攪拌し
た。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、そして希ＨＣ
ｌで酸性化した。分離した固体を濾取し、水で洗浄し、
そして乾燥すると、６−ヒドロキシ−４−イソプロピル
サッカリン１８．４ｇ（９７％）が得られた。
【０１５８】上記製造４に記載された方法と同様の方法
に従って、後者（０．００４モル）をＴＢＡＢ０．１３
３ｇ（０．００４モル）の存在下トルエン中クロロメチ
ルフェニルスルフィド０．６１mL（０．００４６モル）
と反応させると、４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−
２−フェニルチオメチルサッカリン０．３２ｇ（２１
％）m.p.１２７〜１２９．５℃が得られ、その１．７８
ｇをＭＤＣ中塩化スルフリル０．４３mL（０．７３ｇ）
で処理したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピ
ル−６−ヒドロキシサッカリン１．２ｇ（８４％）、mp
１４９〜１５０℃が得られた。
【０１５９】製造２２ ６−ヒドロキシ−４−イソプロピルサッカリン５ｇ
（０．０２０７モル）をメタノール１５０mLに溶解し、
そしてＣｓ2 ＣＯ3 ３．４ｇ（０．０１０４モル）を添
加した。混合物をＲＴで３〜４時間攪拌した。過剰のメ
タノールを減圧下除去し、そして残渣を高真空下２時間
乾燥させた。次いで残渣をＤＭＦ１１０mLに溶解し、そ
してクロロメチルフェニルスルフィド０．３２ｇ（０．
０２０９モル）を添加した。攪拌した混合物を７０〜７
５℃で１２時間加熱し、冷却し、氷水で処理し、そして
酢酸エチル：エーテル ４：１ ６００mLで抽出した。
有機層を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥し
た。減圧下溶剤を除去した。残渣を２０％エーテルのＭ
ＤＣ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−フ
ェニルチオメチルサッカリン４．５ｇ（６０％）、mp１
５０〜１５１．５℃が得られ、それを製造１９に記載さ
れたように塩化スルフリルと反応させたところ、上記の
ような２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−ヒド
ロキシサッカリンが得られた。
【０１６０】製造２３ ＭＤＣ（１００mL）中５−クロロ−２−ベンジル−４−
イソチアゾリン−３−オン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．
８，５７１，１９７１）（９．４ｇ，０．０４モル）の
溶液に、８０〜８５％ ３−クロロペルオキシ安息香酸
（１０．８ｇ，０．０６モル）を一度に添加し、そして
得られた混合物を窒素下室温で一晩攪拌した。沈澱した
固体を濾過し、そしてＭＤＣ（５０mL）で洗浄した。合
わせた濾液をほぼ乾燥状態となるまで蒸発し、そして残
渣を酢酸エチル（３００mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3 （１
００mL）間に分配した。これらの層を分離し、そして有
機層を飽和ＮａＨＣＯ3 （１００mL×２）で洗浄し、ブ
ライン（１００mL×１）で洗浄し、そして乾燥した。真
空中で溶剤を除去したところ、淡黄色油状物として５−
クロロ−２−ベンジル−４−イソチアゾリン−３（２
Ｈ）−オン １−オキシド１０．０ｇ（９９％）が得ら
れた。
【０１６１】氷酢酸（２００mL）中１−オキシド（１
０．０ｇ，０．０４モル）を３０％Ｈ 2 Ｏ2 （１００m
L，０．８８モル）で処理し、そして蒸気浴で２時間加
熱し、その間に更に３０％Ｈ2 Ｏ2 ３０mL（０．２６モ
ル）を添加した。蒸気浴上で更なる時間加熱した後、反
応混合物を室温まで冷却し、そして氷冷水（１Ｌ）中へ
注ぎ入れ、そして攪拌した。沈澱した固体を濾取し、水
（１００mL×２）そしてヘキサンで洗浄し、そして風乾
したところ、無色固体として５−クロロ−２−ベンジル
−４−イソチアゾリン−３（２Ｈ）−オン １，１−ジ
オキシド４．８ｇ（４５％）が得られた。
【０１６２】ジオキシド（１．２ｇ，４．７ミリモル）
をトルエン（５０mL）中２−トリメチルシロキシ−５−
メチル−ヘキサ−１，３−ジエン（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ
他，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４９５，１９８４の方法に従っ
て５−メチル−ヘキサ−３−エンより製造）２．０２ｇ
（１１ミリモル）と混合し、そして窒素下で２０時間還
流した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして真空
中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、そし
て２Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理した。窒素下室温で１
０分間攪拌した後、エーテル（１００mL）を添加し、そ
して層を分離した。有機相を水そしてブラインで洗浄
し、乾燥しそして乾燥状態になるまで蒸発させたとこ
ろ、淡黄色泡状物質が得られた。泡状物質をトルエン
（３０mL）に溶解し、ＤＢＮ（１．５mL）を添加しそし
て室温で２時間攪拌した。ＭＤＣ（１００mL）及び２Ｎ
ＨＣｌ（５０mL）を添加しそして５分間攪拌し続け
た。層を分離し、そして有機相を水で洗浄し、ブライン
で洗浄しそして乾燥した。真空中で溶剤を除去し、そし
てシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ＭＤＣ：エーテル ５：４：１）により残渣を精
製したところ、淡黄色泡状物質として２−ベンジル−４
−イソプロピル−６−オキソ−テトラヒドロサッカリン
０．６ｇ（３９％）が得られた。
【０１６３】テトラヒドロサッカリン（０．５９ｇ，
１．７ミリモル）をトルエン（５０mL）に溶解し、塩酸
ジメチルアミン（１．５ｇ，１８．０ミリモル）及び４
Ａシーブ（ｓｉｅｖｅｓ）（２．０ｇ）を添加した。得
られた混合物を共沸除去用の水を用いて９６時間還流し
た。この９６時間の間中、１２時間毎に更なる塩酸ジメ
チルアミン（０．８ｇ，１０．０ミリモル）及び４Ａシ
ーブを添加する必要があり、その時間の終りに反応混合
物を室温まで冷却し、そして濾過した。フィルターケー
クをジエチルエーテル（１００mL）で洗浄し、そして合
わせた濾液を真空中で濃縮すると、淡黄色固体として２
−ベンジル−４−イソプロピル−６−ジメチルアミノ−
（４，５）−ジヒドロサッカリン０．６３ｇ（９９％）
が得られた。
【０１６４】還流用クロロホルム（５０mL）中ジヒドロ
サッカリン（０．６３ｇ，１．７ミリモル）の溶液に、
活性化二酸化マグネシウム（４．３ｇ，４９．５ミリモ
ル）を４時間に亘って少しずつ添加した。最後の二酸化
マグネシウムの添加後、反応混合物を更なる時間還流
し、室温まで冷却し、そしてＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッ
ドを介して濾過して酢酸エチルで溶離した。合わせた溶
離液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＭＤＣ：エー
テル ５：４：１）により精製したところ、無色固体と
して２−ベンジル−４−イソプロピル−６−ジメチルア
ミノサッカリン０．３２ｇ（５０％）が得られた。
【０１６５】メタノール（２０mL）中２−ベンジルサッ
カリン（０．３２ｇ，０．９ミリモル）をギ酸アンモニ
ウム（０．２４ｇ，３．８ミリモル）及び１０％Pd−炭
（０．２５ｇ）で処理し、そして１時間還流し、室温ま
で冷却し、そしてＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッドを介して
濾過してメタノール（１００mL）で溶離した。合わせた
溶離液を真空中で濃縮した。残渣をＭＤＣ（１０mL）に
溶解し、氷酢酸（０．２５mL）を添加して５分間攪拌
し、そして真空中で乾燥状態になるまで蒸発させると、
無色泡状物質として４−イソプロピル−６−ジメチルア
ミノサッカリン０．２５ｇ（１００％）が得られた。
【０１６６】製造１に記載された方法と同様の方法に従
って、トルエン中４−イソプロピル−６−ジメチルアミ
ノサッカリン（０．２７ｇ，１．０ミリモル）、クロロ
メチルフェニルスルフィド（０．３２ｇ，２．０ミリモ
ル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ，
０．２ミリモル）の混合物を、２−フェニルチオメチル
−４−イソプロピル−６−ジメチルアミノサッカリン
０．２２ｇ（５６％）に変換し、それを塩化スルフリル
（０．３１モル（Ｍ）溶液１．８６mL，０．６ミリモ
ル）で処理すると、２−クロロメチル−４−イソプロピ
ル−６−ジメチルアミノ−７−クロロサッカリン２５％
（ＮＭＲより）を含有する黄色ゴム状物質０．１５ｇが
得られた。
【０１６７】製造２８Ａ 製造６Ｂにおけるように、４−イソプロピル−１，２−
ジメトキシベンゼン３１ｇを、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドで処理し、続いてブチルリチウム及びジエチルカルバ
ミルクロリドで処理したところ、粘稠な油状物として２
−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド１５．２ｇが得られた。製造１８Ｂに従
って、ベンズアミドをブチルリチウム及び二酸化硫黄で
処理し、続いて塩化スルフリルで処理し、次いでアンモ
ニアで処理したところ、スルホナミド４．５ｇ、mp１８
１〜１８２℃（エーテルより）が得られた。これを製造
１８Ｂにおけるように酢酸中で環化したところ、６，７
−ジメトキシ−４−イソプロピルサッカリン２．８６
ｇ、mp２１０〜２１２℃（酢酸エチル−ヘキサンより）
が得られた。
【０１６８】ＤＭＦ３mL中４−イソプロピル−６，７−
ジメトキシサッカリン０．５ｇの溶液に、室温でジイソ
プロピルエチルアミン０．５mLを添加した。１５分後、
クロロメチルフェニルスルフィド０．３５ｇを添加し、
そして混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物
をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、そして水性Ｎａ2 ＣＯ3溶
液、水性２Ｎ ＨＣｌ溶液及び飽和水性ＮａＣｌ溶液で
洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして溶剤
を除去した。ＭＤＣでのクロマトグラフィーにより所望
の生成物０．３５ｇが得られ、それをすぐに使用した。
ＭＤＣ３mL中フェニルチオメチルサッカリンの試料０．
３５ｇを２０℃で３０分間、塩化スルフリル０．１mLで
処理し、続いて溶剤を除去し、そしてヘキサンと共にす
り潰したところ、２−クロロメチル−６，７−ジメトキ
シ−４−イソプロピルサッカリン０．３ｇが得られた。
【０１６９】製造２８Ｂ 乾燥エーテル２０mL中ピペロニル酸メチル５．７ｇの溶
液に、エーテル中メチルマグネシウムブロミド３．０
ｇ，３０mLを０℃で２０分間に亘って添加した。混合物
を２０時間攪拌し、次いでエーテル２００mLで希釈しそ
して水で洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そ
して溶剤を除去したところ、粗３，４−ジメトキシ−
（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）ベンゼン
５．６ｇが得られた。この物質を直ちに酢酸５０mL中水
素５０psi 下で２０時間、１０％Pd／Ｃ１ｇで処理し
た。濾過して触媒を除去し、そして溶剤を除去したとこ
ろ、５−イソプロピル−１，３−ベンゾジオキソール
４．５ｇが得られた。製造２８Ａにおけるように、イソ
プロピルジオキソールを臭素化し、アミド化し、スルホ
ン化し、そして環化すると、４−イソプロピル−６，７
−メチレンジオキシサッカリン７００mg、mp２２６〜２
２８℃（酢酸エチル／ヘキサンより）が得られた。サッ
カリン５００mgを製造２８Ａにおけるようにクロロメチ
ル化したところ、２−クロロメチル−４−イソプロピル
−６，７−メチレンジオキシサッカリン３００mg、mp１
７４〜１７６℃が得られた。
【０１７０】式Ｉの化合物の製造に関する中間体として
有用な式IIの別の４−Ｒ4 −Ｒ5 −サッカリン類は、以
下のように製造できる。２−トリフルオロメチル安息香
酸を塩化チオニルと反応させると２−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドが得られ、それをジエチルアミン
と反応させると２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンズアミドが得られる。製造５に記載される方法
と同様の方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反
応させ、そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応
させ、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナト
リウムと反応させると、２−トリフルオロメチル−６−
アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得
られ、それを氷酢酸中加熱すると、４−トリフルオロメ
チルサッカリンが得られる。
【０１７１】同様に、２−トリクロロメチル安息香酸を
塩化チオニルと反応させると２−トリクロロメチルベン
ゾイルクロリドが得られ、それをジエチルアミンと反応
させると２−トリクロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドが得られる。製造５に記載された方法と同様の
方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと
反応させると、２−トリクロロメチル−６−アミノスル
ホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それ
を氷酢酸中加熱すると、４−トリクロロメチルサッカリ
ンが得られる。
【０１７２】４−シクロヘキシル安息香酸を塩化チオニ
ルと反応させると４−シクロヘキシルベンゾイルクロリ
ドが得られ、それをジエチルアミンと反応させると４−
シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得ら
れる。製造５に記載された方法と同様の方法に従って、
後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた
リチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続いてヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、
４−シクロヘキシル−２−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷酢酸中加熱す
ると、６−シクロヘキシルサッカリンが得られる。
【０１７３】２−ベンジル−６−アミノサッカリンを、
ピリジンの存在下、ＭＤＣ中メタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドもしくはト
リクロロメチルスルホニルクロリドと反応させ、続いて
２−ベンジル保護基をトランスファー水素化分解する
と、それぞれ、６−メチルスルホニルアミノサッカリ
ン、６−トリフルオロメチルスルホニルアミノサッカリ
ンもしくは６−トリクロロメチルスルホニルアミノサッ
カリンが得られる。
【０１７４】６−アミノサッカリンを酸媒体中亜硝酸で
ジアゾ化し、そして得られたジアゾニウム塩をシアン化
銅（II）もしくは塩化銅（II）及び二酸化硫黄、又は塩
化銅（II）及びメチルメルカプタンもしくはトリフルオ
ロメチルメルカプタンのアルカリ金属塩の存在下、分解
せしめると、それぞれ６−シアノサッカリン、６−クロ
ロスルホニルサッカリン、６−メチルチオサッカリンも
しくは６−トリフルオロメチルチオサッカリンが得られ
る。現場で６−クロロスルホニルサッカリンをアンモニ
アもしくはメタンスルホニルアミドと反応させると、そ
れぞれ、６−アミノスルホニルサッカリン及び６−メタ
ンスルホニルアミノスルホニルサッカリンが得られる。
６−メチルチオサッカリン及び６−トリフルオロメチル
チオサッカリンを２モル当量の３−クロロ過安息香酸で
酸化すると、それぞれ６−メチルスルホニルサッカリン
及び６−トリフルオロメチルスルホニルサッカリンが得
られる。
【０１７５】６−シアノサッカリンを水性水酸化ナトリ
ウムと加熱することにより加水分解すると、サッカリン
−６−カルボン酸が得られる。６−シアノサッカリン
を、エタノール溶液中触媒量の硫酸と加熱することによ
り反応せしめると、サッカリン−６−カルボン酸エチル
が得られ、それをホウ水素化リチウムで還元すると６−
ヒドロキシメチルサッカリンが得られる。あるいは、そ
して好ましくは、後者の化合物は以下のように製造でき
る。６−シアノサッカリンをＮ−ベンジル化すると２−
ベンジル−６−シアノサッカリンが得られる。後者をア
ルカリ性加水分解すると２−ベンジルサッカリン−６−
カルボン酸が得られ、それを塩化チオニルと反応させる
ことにより２−ベンジルサッカリン−６−カルボン酸ク
ロリドに変換せしめ、続いてパラジウム−炭で徹底的に
水素化分解すると６−ヒドロキシメチルサッカリンが得
られる。後者をＭＤＣ中ピリジン：三酸化クロム（２：
１）複合体（Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬）で酸化すると、６−
ホルミルサッカリンが得られ、それをアンモニアで還元
的アミノ化すると、６−アミノメチルサッカリンが得ら
れる。
【０１７６】４−トリフルオロメチル安息香酸を塩化チ
オニルと反応させると４−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドが得られ、それを、ジエチルアミンと反応さ
せると４−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミドが得られる。製造５に記載された方法と同様の
方法に従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いて、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウム
と反応させると、４−トリフルオロメチル−２−アミノ
スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、
それを氷酢酸中で加熱すると、６−トリフルオロメチル
サッカリンが得られる。
【０１７７】４−トリクロロメチル安息香酸を塩化チオ
ニルと反応させると４−トリクロロメチルベンゾイルク
ロリドが得られ、それを、ジエチルアミンと反応させる
と４−トリクロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られる。製造５に記載された方法と同様の方法に
従って、後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、そして
得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続いて、
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応
させると、４−トリクロロメチル−２−アミノスルホニ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷
酢酸中で加熱すると、６−トリクロロメチルサッカリン
が得られる。
【０１７８】２−エテニル安息香酸を塩化チオニルと反
応させると２−エテニルベンゾイルクロリドが得られ、
それをジエチルアミンと反応させると２−エテニル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。後者をｓ−
ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウム塩
を二酸化硫黄と反応させ、続いて、ヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、２−エテ
ニル−６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミドが得られ、それを氷酢酸中で加熱すると、４−エ
テニルサッカリンが得られる。
【０１７９】２−エテニル−６−アミノスルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを臭素と反応させると２
−（１，２−ジブロモエチル）−６−アミノスルホニル
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それをアン
モニア中ナトリウムアミドと反応させると２−エテニル
−６−アミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られ、それを氷酢酸中で加熱すると４−エテニル
サッカリンが得られる。
【０１８０】２−アミノ安息香酸エチルを、炭酸カリウ
ムの存在下、アセトン中２モル当量の塩化ベンジルと反
応させると２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）安息香酸
エチルが得られ、それを水性エタノール系水酸化カリウ
ム中でケン化し、そして生成物を中性媒体より単離する
と、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）安息香酸が得ら
れる。
【０１８１】後者を塩化チオニルと反応させると２−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）ベンゾイルクロリドが得
られ、それをジエチルアミンと反応させると２−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ
ドが得られる。後者をｓ−ブチルリチウムと反応させ、
そして得られたリチウム塩を二酸化硫黄と反応させ、続
いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと
反応させると、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）−６−アミ
ノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得ら
れ、それを氷酢酸中加熱すると、４−（Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ）サッカリンが得られ、それをパラジウム−
炭を用いて水素で触媒的脱ベンジル化すると、４−アミ
ノサッカリンが得られる。後者をギ酸中１モル当量のホ
ルムアルデヒドで還元的アルキル化すると、４−メチル
アミノサッカリンが得られる。４−アミノサッカリンを
酸媒体中亜硝酸でジアゾ化し、そして得られたジアゾニ
ウム塩をシアン化銅（II）の存在下分解すると、４−シ
アノサッカリンが得られる。
【０１８２】上記製造１２に記載された方法を用いて４
−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカリン（製造１
９）をＤＭＦ中Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバミルクロリ
ドと反応させると４−イソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルチオカルバミルオキシ）サッカリンが得られ、そ
れを加熱して４−イソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバミルチオ）サッカリンに転位させる。後者をア
ルカリで加水分解すると４−イソプロピル−６−メルカ
プトサッカリンが得られ、それをヨウ化メチルと反応さ
せ、そしてトランスファー水素化分解すると、４−イソ
プロピル−６−メチルチオサッカリンが得られる。ある
いは、そして好ましくは、後者の化合物は以下のように
製造できる。４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカ
リンのセシウム塩（製造１９）を臭化ベンジルで選択的
にＮ−ベンジル化し、そして上記製造１２に記載された
方法を用いて２−ベンジル−４−イソプロピル−６−ヒ
ドロキシサッカリンをＤＭＦ中Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカ
ルバミルクロリドと反応させると２−ベンジル−４−イ
ソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバミルオ
キシ）サッカリンが得られ、それを加熱して２−ベンジ
ル−４−イソプロピル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
ミルチオ）サッカリンに転位させる。後者をアルカリで
加水分解すると２−ベンジル−４−イソプロピル−６−
メルカプトサッカリンが得られ、それをヨウ化メチルと
反応させ、そしてトランスファー水素化分解すると、４
−イソプロピル−６−メチルチオサッカリンが得られ
る。後者を１もしくは２モル当量の３−クロロ過安息香
酸で酸化すると、４−イソプロピル−６−メチルスルフ
ィニルサッカリン及び４−イソプロピル−６−メチルス
ルホニルサッカリンが得られる。
【０１８３】２−イソプロピル−４−フルオロ安息香酸
を塩化チオニルと反応させると２−イソプロピル−４−
フルオロベンゾイルクロリドが得られ、それをジエチル
アミンと反応させると２−イソプロピル−４−フルオロ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。後者をｓ
−ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウム
塩を二酸化硫黄と反応させ、続いてヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると、２−イソ
プロピル−４−フルオロ−６−アミノスルホニル−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られ、それを氷酢酸中加
熱すると、４−イソプロピル−６−フルオロサッカリン
が得られる。
【０１８４】ＤＭＦ中反応体を加熱することによって、
後者をチオフェノール、４−メチルフェニルチオフェノ
ール、４−メトキシフェニルチオフェノール、４−クロ
ロフェニルチオフェノール、１−メルカプト−４−メチ
ルナフタレンもしくは１−メルカプトナフタレンと反応
させると、それぞれ、４−イソプロピル−６−フェニル
チオサッカリン、４−イソプロピル−６−（４−メチル
フェニルチオ）サッカリン、４−イソプロピル−６−
（４−メトキシフェニルチオ）サッカリン、４−イソプ
ロピル−６−（４−クロロフェニルチオ）サッカリン、
４−イソプロピル−６−（４−メチル−１−ナフチルチ
オ）サッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナフ
チルチオ）サッカリンが得られる。後者を１もしくは２
モル当量の３−クロロ過安息香酸で酸化すると、４−イ
ソプロピル−６−フェニルスルフィニルサッカリン、４
−イソプロピル−６−フェニルスルホニルサッカリン、
４−イソプロピル−６−（４−メチルフェニルスルフィ
ニル）サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）サッカリン、４−イソプロピル
−６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）サッカリ
ン、４−イソプロピル−６−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−
クロロフェニルスルフィニル）サッカリン、４−イソプ
ロピル−６−（４−クロロフェニルスルホニル）サッカ
リン、４−イソプロピル−６−（４−メチル−１−ナフ
チルスルフィニル）サッカリン、４−イソプロピル−６
−（４−メチル−１−ナフチルスルホニル）サッカリ
ン、４−イソプロピル−６−（１−ナフチルスルフィニ
ル）サッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナフ
チルスルホニル）サッカリンが得られる。
【０１８５】４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカ
リン（製造１９）を１モル当量の無水酢酸、塩化ベンゾ
イルもしくは１−ナフチルカルボン酸クロリドと反応さ
せると、それぞれ４−イソプロピル−６−アセトキシサ
ッカリン、４−イソプロピル−６−ベンゾイルオキシサ
ッカリン及び４−イソプロピル−６−（１−ナフチルカ
ルボニルオキシ）サッカリンが得られる。あるいは、そ
して好ましくは、これらの３つの化合物は、２−ベンジ
ル−４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカリンを１
モル当量の無水酢酸、塩化ベンゾイルもしくは１−ナフ
チルカルボン酸クロリドと反応させ、続いて各場合にお
いてトランスファー水素化分解することにより製造でき
る。
【０１８６】ＤＭＦ中、４−イソプロピル−６−フルオ
ロサッカリンを、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、１−ベンジルピペラジン、１−メチル
ピペラジン、イミダゾール、アルファーアミノ酢酸ｔ−
ブチル、もしくはアンモニアと加熱すると、それぞれ、
４−イソプロピル−６−（１−アゼチジニル）サッカリ
ン、４−イソプロピル−６−（１−ピロリジニル）サッ
カリン、４−イソプロピル−６−（１−ピペリジニル）
サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−モルホリニ
ル）サッカリン、４−イソプロピル−６−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）サッカリン、４−イソプロピル
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）サッカリン、
４−イソプロピル−６−（１−１Ｈ−イミダゾリル）サ
ッカリン、４−イソプロピル−６−（カルボ−ｔ−ブト
キシメチルアミノ）サッカリン及び４−イソプロピル−
６−アミノサッカリンが得られる。
【０１８７】４−イソプロピル−６−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）サッカリンを、パラジウム−炭を用
いて水素で触媒的脱ベンジル化すると、４−イソプロピ
ル−６−（１−ピペラジニル）サッカリンが得られる。
【０１８８】４−イソプロピル−６−（カルボ−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチルアミノ）サッカリンを希塩酸で
加水分解し、そして生成物を中性媒体より単離すると、
４−イソプロピル−６−カルボキシメチルアミノサッカ
リンが得られる。４−イソプロピル−６−アミノサッカ
リンを１モル当量の塩化アセチルと反応させると４−イ
ソプロピル−６−アセチルアミノサッカリンが得られ
る。
【０１８９】アルカリ性加水分解により４−カルボメト
キシサッカリン（製造９Ｄ）を対応するサッカリン−４
−カルボン酸にケン化し、その酸を塩化チオニルと反応
させることにより酸を対応する酸塩化物に変換し、そし
て酸塩化物をアンモニアと反応させるとサッカリン−４
−カルボキサミドが得られる。
【０１９０】サッカリン−６−カルボン酸を塩化チオニ
ルと反応させることにより対応する酸塩化物に変換し、
そして酸塩化物をアンモニアと反応させるとサッカリン
−６−カルボキサミドが得られる。
【０１９１】このように製造された４−Ｒ4 −Ｒ5 −サ
ッカリン類の各々を、二塩化エチレン中塩化スズ（IV）
の存在下、パラホルムアルデヒド及びクロロトリメチル
シランと反応させると、第Ｂ表に列挙される式IVの４−
Ｒ4 −Ｒ5 −２−クロロメチルサッカリン類（ここで、
各場合において、ＸはＣｌである）が得られる。
【０１９２】
【表２】
【０１９３】
【表３】
【０１９４】製造１９ＢＩ 標準的なＷｉｔｔｉｇ反応条件下、イソチアゾール−５
−カルボキシアルデヒドをリチウム ３−（トリフェニ
ルホスホラニリデン）プロパノエートと反応させると４
−（５−イソチアゾリル）−３−ブテン酸が得られ、こ
れを還元し塩化アルミニウムで環化すると４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイソチアゾールが
得られる。この４−オキソ化合物を標準的なＷｉｔｔｉ
ｇ反応条件下でメチレントリフェニルホスホランと反応
させ、そして得られた４−メチレン化合物にＳｉｍｍｏ
ｎｓ Ｓｍｉｔｈ反応を経てメチレンを挿入すると、
６，７−ジヒドロスピロ〔ベンズイソチアゾール−４
（５Ｈ），１′−シクロプロパン〕が得られ、これを酢
酸中の過酸化水素で酸化すると、６，７−ジヒドロスピ
ロ〔３−オキソベンズイソチアゾール−４（５Ｈ），
１′−シクロプロパン１，１−ジオキシド〕（４−スピ
ロシクロプロピルテトラヒドロサッカリン）が得られ
る。これを製造１Ａの方法によりクロロメチル化する
と、２−クロロメチル−４−スピロシクロプロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロサッカリンが得られる。
【０１９５】製造１９ＢＪ 製造２３の２−ベンジル−４−イソプロピル−６−オキ
ソテトラヒドロサッカリンをホウ水素化ナトリウムで還
元し、水素化ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルでメチ
ル化すると、２−ベンジル−４−イソプロピル−６−メ
トキシテトラヒドロサッカリンが得られる。これを製造
２３におけるように脱ベンジル化しクロロメチル化する
と、２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキ
シ−４，５，６，７−テトラヒドロサッカリンが得られ
る。
【０１９６】製造２０Ａ ２，６−ジフルオロ−安息香酸１０．０ｇ（０．０６３
モル）とクロロスルホン酸６６．０ｇ（０．５７モル）
の混合物を１５５〜１６０℃に加熱し、次いで氷水１０
０ml中に注意深く注ぎ入れた。分離した固体を濾取し、
風乾し、そしてクロロホルムから再結晶化させて３−ク
ロロスルホニル−２，６−ジフルオロ安息香酸７．０ｇ
を得た。この生成物０．６４ｇ（０．００２５モル）を
ＭＤＣに溶解し、１−メチル−ピペラジン０．２５ｇ
（０．００２５モル）とジイソプロピル−エチルアミン
０．３３ｇ（０．００２６モル）の溶液で−１０℃にて
処理した。分離した生成物を濾取し、ＭＤＣで洗浄し、
次いで乾燥して、２，６−ジフルオロ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）スルホニル安息香酸０．４ｇ
（５０％）を得た。
【０１９７】製造２０Ｂ−２０Ｇ 上記製造２０Ａに記載した方法と類似の方法に従って、
２，６−ジクロロ安息香酸とクロロスルホン酸の混合物
を１５０〜１６０℃に加熱することによって、３−クロ
ロスルホニル−２，６−ジクロロ安息香酸〔ｍ．ｐ．１
７２〜１７５℃（クロロホルムより）〕を５６％の収率
で製造した。
【０１９８】上記生成物と適正なアミン（Ｎ＝Ｂ）とを
反応させて、下記第Ｃ表に示す３−アミノスルホニル−
２，６−ジクロロ安息香酸を得た。各実施例において、
生成物はそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用し
た。
【０１９９】
【表４】
【０２００】製造２１Ａ ＤＭＦ３０ml中２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息
香酸ベンジル１．０ｇ（０．００３モル）及び水素化ナ
トリウムの鉱油中６０％分散液０．１８ｇの混合物に、
４−（２−クロロエチル）モルホリン０．００８モルを
ｔ−ブチルメチルエーテル２０mlに溶解した溶液を添加
し、そして混合物を７０℃にて３時間加熱した。次いで
反応混合物を乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解し、その
有機溶液を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥し、そし
て真空中で濃縮乾固して、２，６−ジクロロ−３−〔２
−（４−モルホリニル）エトキシ〕安息香酸ベンジル
１．２５ｇ（８３％）を得た。この生成物を、１：１酢
酸エチル：メタノール（５０ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭０．２５ｇ上で水素によって還元した。還元
反応が完了したとき、触媒を濾過により除去し、ＤＭＦ
で洗浄し、そして合わせた濾液を真空中で乾固して、
２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリニル）エ
トキシ〕安息香酸０．７５ｇ（７５％）を得た。
【０２０１】製造２１Ｂ 製造２１Ａに記載したのと類似の方法に従って、２，６
−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸ベンジル１．０ｇ
（０．００３モル）を、ＤＭＦ３０mlおよびｔ−ブチル
メチルエーテル２０ml中のＮ−（２−クロロエチル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン０．０９２モルと、水素化ナト
リウムの６０％鉱油分散液０．１８ｇの存在下で反応さ
せて、定量的収率で２，６−ジクロロ−３−〔２−（ジ
メチル−アミノ）エトキシ〕安息香酸ベンジルを得た。
この生成物を、酢酸エチル：メタノールの５：２溶液
中、１０％パラジウム−炭０．２ｇ上で触媒還元反応に
付した。その結果、２，６−ジクロロ−３−〔２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕安息香酸０．２ｇ（２２％）
を得た。
【０２０２】製造２１Ｃ ２，６−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸メチル (J.Or
g.Chem., 50巻 408頁1985年）（５．５ｇ，０．０２３
モル）をメタノール（５０mL）に溶解した溶液に、５Ｎ
水酸化ナトリウム（２０mL）を添加した。得られた混合
物を、還流しながら２０時間加熱し、室温まで冷却し、
減圧で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを用いてpH１まで酸性にし
た。分離した固体を濾取して、２，６−ジクロロ−４−
メトキシ安息香酸５．２ｇ（１００％）を得た。この生
成物を、三臭化ホウ素（０．０６モル）をジクロロエタ
ン（１００mL）に溶解した１Ｍ溶液６０mLで、還流しな
がら２時間処理した。得られた混合物を室温まで冷却
し、そして水／メタノール（９：１混合物５０mL）中に
注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、混合物をエーテル
（４００mL）で抽出し、そして得られた有機相を水とブ
ラインで洗浄し乾燥した。溶剤を真空中で除去して、
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸４．０ｇ
（８０％）を得た。
【０２０３】この生成物（１．０５ｇ，０．００５モ
ル）を９５％エタノール（２５mL）に溶解し、次いで塩
化ベンジル（０．７１ｇ，０．００６モル）および１Ｎ
ＮａＯＨ（５mL）で処理した。窒素雰囲気下２時間還
流させた後、反応混合物を室温まで冷却し次いで真空中
で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてエーテル
で抽出した。生成した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3 、水
および１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機相を排棄した
後、ＮａＯＨ洗浄液を２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてエーテ
ルで再度抽出した（２×５０mL）。次いでエーテル抽出
液を乾燥し真空中で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−
ヒドロキシ安息香酸ベンジル０．６３ｇ（４２％）を得
た。
【０２０４】製造２１Ａに記載したのと類似の方法に従
って、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ベン
ジル６３０mgを、２，６−ジクロロ−４−〔２−（４−
モルホリニル）エトキシ〕安息香酸３５０mgに変換し
た。
【０２０５】製造２４Ａ ２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
１．９ｇ（０．０１モル）を乾燥ＤＭＦ１０mLに溶解し
た溶液を窒素でフラッシュさせ、９７％水素化ナトリウ
ム０．３ｇを電磁撹拌機で撹拌しながら添加した。水素
が発生し透明な赤褐色の溶液が得られた。この溶液に、
２−ジメチルアミノエチルクロリド（その塩酸塩２．０
ｇから得た）をｔ−ブチルメチルエーテル６mLに溶解し
た溶液を添加した。溶液を、還流させながら３０分間加
熱した。塩化ナトリウムが沈澱した。還流冷却器を取外
して加熱を３０分間続けた。得られた反応混合物を濃縮
乾固し、希塩酸に溶解し次いで塩化メチレンで抽出し
た。生成した水性層を１０％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液で塩基性
にし、ＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し、次いでその抽出物を
蒸発させて褐色油状物を得て、これを、 Kugelrohrを用
いｂｐ１５５〜１６０℃／０．１２mmで蒸留した。黄色
の留出物が晶出し、これをエーテル性ＨＣｌで塩酸塩に
変換した。ＣＨ3 ＣＮから再結晶させて、２，６−ジク
ロロ−３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕−ベン
ズアルデヒド・塩酸塩（ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃）６
６１mgを得た。
【０２０６】新たに調製した酸化銀（ＡｇＮＯ3 １．７
ｇから製造した）を、１０％水酸化ナトリウム溶液１．
０mL中に懸濁させ、次いでそれを５５℃に加熱した。電
磁撹拌機で撹拌しながら、アルデヒド（２．６２ｇ，
０．０１モル）を添加した。発熱反応が起こり温度が６
５℃まで上昇し、銀が沈澱した。加熱を６０℃で１５分
間続けた。反応混合物を濾過し、そして濾液をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で２回抽出した。ＣＨ2 Ｃｌ2 を蒸発させると、出
発アルデヒド０．８０４ｇが得られた。水性相を３Ｎ
ＨＣｌで酸性にし、真空中で蒸発させると白色固体が得
られ、これを水１０mLから再結晶させた。２，６−ジク
ロロ−３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕安息香
酸１．０６５ｇ（３４％）（ｍｐ２３４〜２３６℃）が
得られた。
【０２０７】製造２４Ｂ〜２４Ｄ 上記製造２４Ａに記載したのと類似の方法に従って、第
Ｄ表に示すアルデヒド類と酸類を製造した。
【０２０８】
【表５】
【０２０９】製造２５ 塩素（１５．７ｇ，０．２２モル）の氷酢酸（２５０m
L）溶液（０℃）に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル
（１５．２ｇ，０．１モル）を添加した。得られた溶液
を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで真空中で蒸
発乾固させて黄色油状物２１．４ｇを得た。この油状物
は、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
を７５％含有していることがＮＭＲによって判明した。
上記油状物（２１．４ｇ）をアセトン（６００mL）に溶
解し、次に臭化ベンジル（１９．９ｇ，０．１２モル）
と炭酸カリウム（２２．７ｇ，０．１６モル）を添加
し、窒素雰囲気下で１６時間還流させた。得られた反応
混合物を室温まで冷却させ、固体を濾別した。濾液を真
空中で濃縮し、残渣を１０％酢酸エチル含有ヘキサン
（１００mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。出現した固
体を濾取し、風乾して２，６−ジクロロ−３−ベンジル
オキシ安息香酸メチル１４．３ｇ（４７％）を得た。
【０２１０】２，６−ジクロロ−３−ベンジルオキシ安
息香酸メチル（２．１ｇ，６．７ミリモル）と１０％水
性ＮａＯＨ（２５mL）をメタノール（２５mL）に溶解し
た溶液を、窒素雰囲気下で２４時間還流し、室温まで冷
却させた。得られた混合物を真空中で１／２の容積まで
濃縮し、次いで２Ｎ ＨＣｌでpH１まで酸性にした。沈
澱した固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄し、風乾して
白色固体として２，６−ジクロロ−３−ベンジルオキシ
安息香酸２．０ｇ（１００％）を得た。
【０２１１】製造２６ ２，６−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸５ｇをＴＨＦ
に溶解した溶液を１０％Ｐｄ−炭の存在下で水素化し、
得られたアミンを、無水酢酸とピリジンを用いてその場
でアセチル化して３−アセチルアミノ−２，６−ジメト
キシ安息香酸０．９ｇを得た。
【０２１２】製造２７ １，２−ジクロロエタン５０mLと塩化トリメチルシリル
３０mL（２６ｇ，０．２４モル）にパラホルムアルデヒ
ド３．６ｇ（０．１２モル）を懸濁させた懸濁液に、窒
素雰囲気下で塩化第二スズ０．２mLを添加し、得られた
溶液を蒸気浴上で撹拌した。３０分後に、２，６−ジク
ロロ安息香酸９．５５ｇ（０．０５モル）を添加し、そ
の反応混合物をさらに２０時間加熱した。揮発性成分を
除去し、残渣をＭＤＣに溶解し、次にＮａＨＣＯ3 で洗
浄し、乾燥してストリップし油状物を得た。その油状物
をヘキサン中ですり潰し、次いで濾過して２，６−ジク
ロロ安息香酸クロロメチル８．５ｇを得た。
【０２１３】製造２９ ４−ピペリジンエタノール（２．９ｇ，１００ミリモ
ル）、ＴＨＦ（３５０mL）および４Ｎ ＮａＯＨ（２０
０mL）の混合物を０℃まで冷却し、カルボベンジルオキ
シクロリド（２６．０mL，１８０ミリモル）をＴＨＦ
（５０mL）に溶解した混合物を、内部反応温度を５℃よ
り低い温度に保持するような速度で添加した。得られた
反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２５０m
L）とエーテル（２５０mL）間に分配した。両方の層を
分離し、水性相をエーテルで抽出した（２×１００m
L）。そのエーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、フロリジル（Florisil) で濾
過し真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離する
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製して、
４−（２−ヒドロキシメチル）−１−カルボベンジルオ
キシピペリジン２４．８ｇ（９４．３％）を得た。
【０２１４】製造３０ ジベンジルアミン（２．０ｇ，１０．１４ミリモル）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２３ｇ，１０．１４ミ
リモル）の混合物に、０℃でＮ2 雰囲気下、ブロモアセ
チルブロミド（２．０５ｇ，１０．１４ミリモル）を滴
下した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、そしてそ
の混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／５％
クエン酸に溶解し、別のクエン酸で洗浄し、次いで５０
％飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で２回そして最後にブラインで
洗浄した。生成した有機層をＮａ 2 ＳＯ4 で乾燥し、溶
剤を減圧で除去して褐色の油状物を得た。その油状物を
酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで有
機溶剤を真空中で除いてＮ，Ｎ−ジベンジル−２−ブロ
モアセトアミド２．３４４ｇ（７２．６％）を得た。
【０２１５】製造３１ フルフリルアルコール（１９．６ｇ，０．１９９モル）
を酢酸（１２５mL）に溶解した溶液（０〜１０℃）に、
ビス−ジメチルアミノメタン（３０．６２ｇ，０．２９
９モル）を酢酸（６０mL）に溶解した溶液を約１時間か
けて滴下した。得られた反応混合物を室温まで昇温さ
せ、１８〜１９時間撹拌した。過剰の酢酸を真空中で除
去し、次いで得られた残渣を３０％ＮａＯＨで処理し
た。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで
その有機層を合わせ、乾燥し真空中で濃縮した。残渣を
１３０〜１３５℃，３〜３．５mmHgで蒸留して、５−ジ
メチルアミノメチル−２−ヒドロキシメチルフラン２
６．３ｇ（８５％）を得た。
【０２１６】製造３２（ａ） ４−ブロモレゾルシノール（４０．０ｇ，２１１．６ミ
リモル）とＫ2 ＣＯ3（１８８．０１ｇ，１３６０．３
２ミリモル）のアセトンへの懸濁液に、塩化トシル（４
０．３４ｇ，２１１．６ミリモル）を添加した。その混
合物を窒素雰囲気下、還流させながら２０時間撹拌し、
次いでヨウ化エチル（９５．２１ｇ，５６６．８ミリモ
ル）を昇温したフラッシュに一度に添加し、その混合物
を２時間撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、エー
テルで希釈して濾過し、濾液を真空中で濃縮して１−ブ
ロモ−エトキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシベ
ンゼン７７．９１ｇ（９９％）を黄色固体として得た。
【０２１７】製造３２（ｂ） １−ブロモ−２−エトキシ−４−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシベンゼン（７７．９１ｇ，２０９．８６ミリモ
ル）をエタノール（５００mL）と水（５００mL）に溶解
した混合物にＫＯＨ（６０ｇ）を添加した。得られた混
合物を２時間還流し、次いで冷却し酢酸で中和した。そ
の混合物をエーテルで３回抽出し、エーテル抽出液を合
わせて３％ＫＯＨで抽出した。得られた塩基性水性相を
６Ｎ ＨＣｌでpH１まで酸性にし、得られた酸性溶液を
エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液をＭ
ｇＳＯ4 で乾燥し、溶剤を真空中で除去して１−ブロモ
−２−エトキシ−４−ヒドロキシベンゼン４１．４２ｇ
（９０．９％）をコハク色の油状物として得た。
【０２１８】別の方法で上記化合物を下記のようにして
製造した。アセトン中４−ブロモレゾルシノール（４
７．２３０ｇ，２４９．８８ミリモル）、ヨウ化エチル
（３３．５８ｇ，１９９．９０モル）および炭酸カリウ
ム（１０３．６１ｇ，７４９．６４ミリモル）の混合物
を、室温にて、Ｎ2 雰囲気下、２４時間撹拌した。得ら
れた反応混合物をエーテル（６００mL）で希釈し、濾過
し、濾液を真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。その
油状物をエーテルに溶解し、水で洗浄し（２５０mLずつ
２回）、エーテル層を５％ＮａＯＨで抽出した。その塩
基性抽出液を、６Ｎ ＨＣｌでpH１まで酸性にしその混
合物をエーテルで４回抽出した。エーテル抽出液を合わ
せ、水で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空中で濃縮し
て黄橙色の油状物を得た。その油状物をエーテルに戻し
て溶解し、１０％Ｋ2 ＣＯ3 で洗浄した（１００mLずつ
７回）。得られたエーテル層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
真空中で濃縮して、１−ブロモ−２−エトキシ−４−ヒ
ドロキシベンゼン２０．７５ｇ（４７．８％）を黄色油
状物として得た。
【０２１９】製造３２（ｃ） １−ブロモ−２−エトキシ−４−ヒドロキシベンゼン
（３６．８３ｇ，１６９．６８ミリモル）、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（５６．２６ｇ，３７３．２６
ミリモル）およびイミダゾール（５０．８２ｇ，７４
６．５３ミリモル）のＤＭＦ（３５０mL）中の混合物
を、Ｎ2 雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。得られた
反応混合物をエーテルで希釈し、水で５回次いでブライ
ンで洗浄した。得られた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、溶剤を真空中で除去し、１−ブロモ−２−エトキシ
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゼン５３．
０１ｇ（９４．３％）を得た。
【０２２０】製造３２（ｄ） １−ブロモ−２−エトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシベンゼン（５２．２９ｇ，１５７．８２ミリ
モル）とエーテルの混合物を、Ｎ2 雰囲気下０℃まで冷
却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（７４．１４mL，２．１５Ｍ
ヘキサン、１５９．４９ミリモル）を滴下した。その混
合物を０℃で数時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、次い
でジエチルカルバミルクロリド（２１．４０ｇ，１５
７．８２ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌
し、飽和ＮＨ4 Ｃｌでクエンチし、有機層を分離した。
水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を真空
中で除き、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、２
−エトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド３９．２５ｇ（７０．７
％）を黄色油状物として得た。なおこの油状物は放置し
ておいたところ固化した。
【０２２１】製造３２（ｅ） ２−エトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１５．０ｇ，４２．６
７ミリモル）をＴＨＦ（１００mL）に溶解した溶液を、
ＴＨＦ（５００mL）中のｓｅｃ−ＢｕＬｉ（３７．０m
L，１．２１Ｍ溶液、４４．８０ミリモル）とテトラメ
チルエチレンジアミン（４．９５ｇ，４２．６７ミリモ
ル）の混合物に−７８℃にてＮ2 雰囲気下で添加した。
次いで混合物を２時間撹拌し、−７８℃で凝縮させた液
体の二酸化硫黄（５０mL）を一度に添加した。撹拌を１
７時間続けたがその間に反応温度は１５℃まで上昇し
た。反応溶剤を真空中で除去して黄色固体を得た。その
固体を水（８００mL）に溶解し０℃まで冷却した。次い
でＮａＯＨ（５．２９ｇ，１３２．２８ミリモル）の水
溶液（０℃）を、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１４．９６ｇ，１３２．２８ミリモル）を水（１００
mL）に溶解し冷却した溶液に添加した。次いで混合物
を、上記反応混合物に０℃にて一度に添加した。得られ
た混合物を５時間撹拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し、
そして合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤
を真空中で除いて粗製の２−アミノスルホニル−６−エ
トキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミドを得た。この生成物はそれ以上
精製することなく次工程で直接使用した。
【０２２２】製造３２（ｆ） ２−アミノスルホニル−６−エトキシ−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（１７．３８ｇ，４０．３５ミリモル）をＴＨＦに溶解
し、その溶液を０℃に冷却し、そしてテトラブチルアン
モニウムフルオリド（４８．４２mL，４８．４２ミリモ
ル、ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液）を一度に添加した。得
られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水（４０m
L）中に注ぎ入れた。その溶液を酢酸エチルで３回抽出
し、そして合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4 で乾燥した。
溶剤を真空中で除去した。このようにして得られた粗油
状物を、２−アミノスルホニル−６−エトキシ−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド１．０ｇを出発物質として用いて行った類似の
試験で得た粗生成物と混合し、その混合物を、６０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマト
グラフィーで精製して２−アミノスルホニル−４−ヒド
ロキシ−６−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
７．８７ｇを得た。
【０２２３】また上記の生成物は、代わりに２−アミノ
スルホニル−６−エトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを、触媒量
の４８％ＨＢｒの存在下、室温で２０分間、ＤＭＦ中２
当量のフッ化カリウムで処理し、続いて得られた反応混
合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ中に注入し、その混合物を酢酸
エチルで５回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄
し、有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次いで溶剤を真空
中で除去することによって製造した。
【０２２４】製造３２（ｇ） ２−アミノスルホニル−４−ヒドロキシ−６−エトキシ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（７．８７ｇ，２４．
８８ミリモル）を氷酢酸（６０mL）に溶解し、その混合
物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却したがその間
に沈澱が生成した。その沈澱を濾過して取出し、トルエ
ンで洗浄し次いでＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄した。このように
して得られた白色の固体を、高真空下６０℃で１７時間
乾燥して、４−エトキシ−６−ヒドロキシサッカリン
〔ｍ．ｐ．３１７℃（分解）〕２．４０ｇ（３９．７
％）を得た。
【０２２５】製造３２（ｈ） 窒素雰囲気下で、４−エトキシ−６−ヒドロキシサッカ
リン（２．３０２ｇ，９．４６ミリモル）含有メタノー
ルに、炭酸セシウム（１．３８７ｇ，４．２５７ミリモ
ル）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、
溶剤を真空中で除き、残渣を高真空下で一夜乾燥した。
残渣をＤＭＦに溶解し、クロロメチルフェニルスルフィ
ド（１．６５ｇ，１０．４１ミリモル）を添加した。そ
の混合物を、Ｎ2 雰囲気下、７５℃で１７時間撹拌し、
次いで追加のクロロメチルフェニルスルフィド（０．４
５０ｇ）を添加した。得られた混合物を２．５時間撹拌
し、溶剤を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルに
溶解した。有機層を水で洗浄し次にブラインで洗浄し、
次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。真空中で溶剤を除去し
て黄色油状物を得た。これを３０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製
して、白色固体としてｍ．ｐ．２０４〜２０５℃の２−
フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−ヒドロキシサ
ッカリン１．９８ｇ（６０．６％）を得た。
【０２２６】製造３２（ｉ） ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５０mL）に２−フェニルチオメチル−
４−エトキシ−６−ヒドロキシサッカリン（１．８８
ｇ，５．１４ミリモル）を入れた混合物に、塩化スルフ
リル（０．８３３ｇ，６．１７ミリモル）を一度に添加
した。得られた混合物を、Ｎ2 雰囲気下、室温で５時間
撹拌し、次いで溶剤を真空中で除去した。このようにし
て得られた残渣をヘキサンですり潰し、そして生成した
固体を濾取し、高真空中で乾燥して、２−クロロメチル
−４−エトキシ−６−ヒドロキシサッカリン１．４９２
ｇ（９９．５％）を得た。
【０２２７】製造３３（ａ） ２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−ヒドロキ
シサッカリン （１．００ｇ，２．７４ミリモル）のＴＨ
Ｆ溶液に、２５℃にてＮ2 雰囲気下、トリフェニルホス
フィン（０．７５５ｇ，２．８８ミリモル）を添加し、
続いて２ベンジルオキシエタノール（０．４３８ｇ，
２．８８ミリモル）を添加し、次いでアゾジカルボン酸
ジエチル（０．５２４ｇ，３．０１ミリモル）を添加し
た。その混合物を室温で１７時間撹拌し、溶剤を真空中
で除去した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、
２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−〔２−
（ベンジルオキシ）エトキシ〕−サッカリン１．１３８
ｇ（８５．６％）を無色油状物として得た。なおこの油
状物は放置すると結晶化した。
【０２２８】製造３３（ｂ） ２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−〔２−
（ベンジルオキシ）エトキシ〕サッカリン（１．０１７
ｇ，２．１４ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した溶液
に、Ｎ2 雰囲気下で、塩化スルフリル（０．３５７ｇ，
２．６２ミリモル）を添加した。得られた混合物を３時
間撹拌し、そして溶剤を真空中で除去した。残渣をヘキ
サンですり潰し、生成した固体を採取して、２−クロロ
メチル−４−エトキシ−６−〔２−（ベンジルオキシ）
エトキシ〕サッカリン９０７mg（９９．６％）をゴム状
黄色固体として得た。
【０２２９】製造３４（ａ） ＤＭＦ（２５０mL）に入れた２−ヒドロキシ−４−メト
キシ安息香酸メチル（５０．００ｇ，２７４．４５ミリ
モル）とＫ2 ＣＯ3 （４５．５２ｇ，３２９．３４ミリ
モル）の混合物に、室温にてＮ2 雰囲気下、ヨウ化プロ
ピル（７４．６４ｇ，４３９．１２ミリモル）を添加し
た。得られた混合物を８５〜９０℃で９１時間加熱し、
次いで溶剤を真空中で除去した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に
溶解し、その溶液を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、溶剤を真空中で除去して、２−プロポキ
シ−４−メトキシ安息香酸メチル６１ｇ（９９．１％）
を淡黄色油状物として得た。
【０２３０】製造３４（ｂ） ２−プロポキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（５９．
８４ｇ，２６６．８ミリモル）を１０％ＮａＯＨ（２５
０mL）に溶解した溶液を１時間還流した。その溶液を冷
却し、水（１５０mL）を加え次いでpHが３になるまで濃
塩酸を添加した。その水性溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽
出し、そして合わせた抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し真
空中で濃縮した。生成した固体残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘ
キサンから再結晶させて、２−プロポキシ−４−メトキ
シ安息香酸４７．４４ｇ（８４．６％）を得た。
【０２３１】製造８に記載したのと実質的に類似の方法
に従って、製造３４ｃ−３４ｇに記載の下記の化合物を
得た。
【０２３２】製造３４（ｃ） ２−プロポキシ−４−メトキシ安息香酸（３３．５６
ｇ，１５９．６３ミリモル）、塩化チオニル（１０４．
４６ｇ，８７８．０ミリモル）、トルエンではなくてジ
クロロエタン（１００mL）および触媒量のＤＭＦを第１
工程に用い、およびジエチルアミン（２８．０２ｇ，３
８３．１１ミリモル）と、トルエンではなくてジクロロ
エタン（１５０mL）を第２工程に用いて、２−プロポキ
シ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド４
０．２２ｇ（９５％）を得た。この生成物は Kugelrohr
蒸留を１４５℃および１．５mmHgで行って精製した。
【０２３３】製造３４（ｄ） ２−プロポキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン
ズアミド（１０．００ｇ，３７．６９ミリモル）、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウム（３２．７mL，３９．５７ミリモ
ル）、テトラメチルエチレンジアミン（４．３７ｇ，３
７．６９ミリモル）、ＴＨＦ（５００mL）、二酸化硫黄
（３５mL）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１
３．２１ｇ，１１６．８４ミリモル）およびＮａＯＨ
（４．６７ｇ，１１６．８４ミリモル）から、２−アミ
ノスルホニル−４−メトキシ−６−プロポキシ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド１０．２３ｇ（７８．８％）を
得た。
【０２３４】製造３４（ｅ） ２−アミノスルホニル−４−メトキシ−６−プロポキシ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１０．００ｇ，２
９．０３ミリモル）と氷酢酸（１００mL）から、４−プ
ロポキシ−６−メトキシサッカリンのジエチルアンモニ
ウム塩（ｍｐ１４６〜１４８℃）９．１４ｇ（９１．４
％）を得た。なおこの生成物はＣＨ2 Ｃｌ 2 ／ヘキサン
から再結晶させた。
【０２３５】製造３４（ｆ） ４−プロポキシ−６−メトキシサッカリン（８．００
ｇ，２３．２３ミリモル）、クロロメチルフェニルスル
フィド（５．５３ｇ，３４．８４ミリモル）、テトラブ
チルアンモニウムブロミド（０．７４８ｇ，２．３２ミ
リモル）、およびトルエンではなくてＤＭＦ（１００m
L）から、２−フェニルチオメチル−４−プロポキシ−
６−メトキシサッカリン８．０８ｇ（８８．４％）
（ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃）を白色結晶固体として得
た。反応混合物は７０〜８５℃で２３時間加熱し、この
ようにして得られた生成物は、２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精
製した。
【０２３６】製造３４（ｇ） ２−フェニルチオメチル−４−プロポキシ−６−メトキ
シサッカリン（７．５４ｇ，１９．１６ミリモル）、塩
化スルフリル（３．１０ｇ，２２．９９ミリモル）およ
びＣＨ2 Ｃｌ2 （２００mL）から、２−クロロメチル−
４−プロポキシ−６−メトキシサッカリン（ｍ．ｐ．１
４０〜１４１℃）５．８８ｇ（９５．９％）を淡黄色固
体として得た。
【０２３７】製造３５（ａ） ジクロロエタン（２５０mL）中に塩化アルミニウム（６
８．０ｇ，５１１．３ミリモル）を入れた混合物に、窒
素雰囲気下で、ジエチルカルバモイルクロリド（６５．
５℃，４８１．９ミリモル）を、反応温度を１０℃以下
に保持しながら４０分間かけて添加した。得られた反応
混合物を３０分間かけて室温まで昇温し、次いで１，３
−ジエトキシベンゼン（５０．０ｇ，３０１．２ミリモ
ル）を添加した。混合物を４５℃まで昇温しこの温度で
３時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混
合物を、水（５００mL）と氷の混合物中に注ぎ入れ、有
機層を分離した。水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し（３０
０mLずつ２回）、そして前記有機抽出液を合わせ、水
（１５０mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥した。
溶剤を真空中で除去し、残渣を１４０℃で Kugelrohr蒸
留に付して精製して油状物として粗生成物６１．５６ｇ
を得た。なおこの生成物は放置すると結晶化した。その
固体生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから２回再
結晶させて、２，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミド２２．６ｇ（ｍ．ｐ．４５〜５６℃）を白色
固体として得た。
【０２３８】製造８パラグラフ２と３に記載したのと実
質的に同様の方法に従って、製造３５ｂ〜３５ｅに記載
の以下の化合物を得た。
【０２３９】製造３５（ｂ） ２，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（１０．０ｇ）、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（０．９Ｍ溶液４
５．９６mL）、テトラメチルエチレンジアミン（５．６
７mL）、ＴＨＦ（４００mL）、二酸化硫黄（５０mL）、
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．７６ｇ）
含有の水（１００mL）、およびＮａＯＨ（４．５ｇ）含
有の水（２５mL）から、２−アミノスルホニル−４，６
−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ｍ．
ｐ．１４１〜１４３℃）１０．３８ｇ（８０％）を得
た。
【０２４０】製造３５（ｃ） ２−アミノスルホニル−４，６−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミド（９．３８ｇ）および氷酢酸（１
００mL）から、４，６−ジエトキシサッカリンのジエチ
ルアンモニウム塩８．８９ｇ（９５％）を得た。
【０２４１】製造３５（ｄ） ４，６−ジエトキシサッカリンのジエチルアンモニウム
塩（７．０ｇ，２０．３５ミリモル）、クロロメチルフ
ェニルスルフィド（４．５２ｇ，２８．４９ミリモ
ル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．６５ｇ，
２．０３ミリモル）およびトルエン（２００mL）から、
２−フェニルチオメチル−４，６−ジエトキシサッカリ
ン（ｍ．ｐ．１２２．５〜１２３．５℃）６．７７ｇ
（８５％）を得た。その反応混合物を、１５時間加熱還
流し、得られた生成物を、３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し
た。
【０２４２】製造３５（ｅ） ２−フェニルチオメチル−４，６−ジエトキシサッカリ
ン（６．６７ｇ，１６．９７ミリモル）、塩化スルフリ
ル（３．２ｇ，２３．７０ミリモル）およびＣＨ2 Ｃｌ
2 （２００mL）から、２−クロロメチル−４，６−ジエ
トキシサッカリン（ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃）５．１
２ｇ（９４％）を得た。
【０２４３】製造３６ ４−ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（１２．６ｇ，０．
１モル）のＤＭＦ（４００mL）への懸濁液に、臭化ベン
ジル（１１．９mL，０．１モル）を添加し、そして混合
物を室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水
中に注ぎ入れ、そしてエーテルで抽出した（３００mL×
３）。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥して真
空中で濃縮した。得られた残渣を、２０〜５０％酪酸エ
チル／ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマトグラ
フィーで精製して、４−ヒドロキシ酪酸ベンジル１４．
０ｇを油状物として得た。
【０２４４】式Ｉの化合物を製造するのに用いる中間体
として有用な式IVで示す他の４−Ｒ 4 −Ｒ5 −２−ハロ
メチルサッカリン類は、下記の製造３７〜３９に記載さ
れているようにして製造することができると考えられ
る。
【０２４５】製造３７ Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウムおよびテトラメチルエチレンジアミンと反応させ、
続いて得られたリチウム塩を２−ヨード−１，１，１−
トリフルオロエタンで処理すると２−（１，１，１−ト
リフルオロエタン）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが
得られる。この生成物をリチウムジイソプロピルアミド
と反応させ、続いて得られたリチウム塩をヨウ化メチル
で処理すると、２−〔１−（トリフルオロメチル）エチ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。製造
５に記載した方法と類似の方法に従って、上記生成物を
ｓｅｃ−ブチルリチウムと反応させ、得られたリチウム
塩を二酸化硫黄と反応させ次いでヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸ナトリウムと反応させると２−〔１−
（トリフルオロメチル）エチル〕−６−アミノスルホニ
ル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。このア
ミドを氷酢酸中で加熱すると、４−〔１−（トリフルオ
ロメチル）エチル〕サッカリンが得られる。上記のサッ
カリンを、二塩化エチレン中の塩化第二スズの存在下、
パラホルムアルデヒドとクロロトリメチルシランと反応
させると、２−クロロメチル−４−〔１−（トリフルオ
ロメチル）−エチル〕サッカリンが得られる。
【０２４６】製造３８ 製造３７に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタ
ンの代わりに２−ヨード−１，１，１−トリクロロエタ
ンを用いて、２−クロロメチル−４−〔１−（トリクロ
ロメチル）エチル〕サッカリンを製造することができ
る。
【０２４７】製造３９ 安息香酸を、ｓｅｃ−ブチルリチウムの存在下、ヘキサ
フルオロアセトンと反応させると２−（１，１−ジトリ
フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル）安息香酸が得
られ、この生成物を脱酸素反応に付すと２−（１，１−
ジトリフルオロメチルメチル）安息香酸が得られる。こ
の生成物を塩化チオニルで処理すると２−（１，１−ジ
−トリフルオロメチルメチル）ベンゾイルクロリドが得
られ、それをジエチルアミンと反応させると２−（１，
１−ジトリフルオロメチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミドが得られる。製造５に記載されている方法
と同様の方法に従って、上記生成物をｓｅｃ−ブチルリ
チウムと反応させ、そして得られたリチウム塩を二酸化
硫黄と反応させ、次いでヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸ナトリウムと反応させると２−（１，１−ジトリ
フルオロメチルメチル）−６−アミノスルホニル−Ｎ，
Ｎ−ジエチルベンズアミドが得られる。この生成物を氷
酢酸中で加熱すると、４−（１，１−ジトリフルオロメ
チルメチル）サッカリンが得られる。このサッカリン
を、エチレンジクロリド中の塩化第二スズの存在下、パ
ラホルムアルデヒドおよびクロロトリメチルシランと反
応させると２−クロロメチル−４−（１，１−ジ−トリ
フルオロメチルメチル）サッカリンが得られる。
【０２４８】製造４０ ブロモジフルオロ酢酸エチルを水酸化ナトリウムで処理
し、続いて得られた酸のナトリウム塩を臭化ベンジルで
処理するとブロモジフルオロ酢酸ベンジルが得られると
考えられる。
【０２４９】製造４１ トリクロロ酢酸エチルを水酸化ナトリウムで処理し、続
いて得られた酸のナトリウム塩を臭化ベンジルで処理す
るとトリクロロ酢酸ベンジルが生成すると考えられる。
【０２５０】製造４２ ＴＨＦ（５０mL）中１−ブロモ−２−イソプロピル−４
−メトキシベンゼン（６．５ｇ，３０ミリモル）の混合
物に、−７８℃にてｔ−ブチルリチウム（２０mL，１．
７Ｍ溶液、３６ミリモル）を３０分間かけて添加した。
得られた混合物を１時間撹拌し、次いで二酸化炭素を混
合物中に１５分間バブリングした。次いで混合物を室温
で２時間撹拌し、次にエーテルに添加しそして１Ｍ Ｎ
ａＯＨ（５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 で乾
燥し、その溶液を濾過し、そして溶剤を真空中で除去す
ると未反応の出発物質が得られた。塩基性水性層を３Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その
有機層を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
そして溶剤を真空中で除いて２−イソプロピル−４−メ
トキシ安息香酸２．３９２ｇを得た。
【０２５１】製造４３ 製造４２に記載されている方法と実質的に同様の方法に
従って、１−ブロモ−２−イソプロピル−４，５−ジメ
トキシベンゼン（２０ミリモル）、ＴＨＦ（４０mL）、
ｔ−ブチルリチウム（２５mL，１．７Ｍ溶液）および二
酸化炭素から、２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ
安息香酸２．５２ｇを得た。
【０２５２】製造４４（ａ） ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６
ミリモル）、４−（２−クロロエチル）モルホリン
（７．２ミリモル）、Ｋ2 ＣＯ3 （２０ミリモル）およ
びＤＭＦ（１５mL）の混合物を５０℃にて４８時間加熱
した。その混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
し、そして有機層を水で３回洗浄した。有機層を乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して２，６−ジメチル−４−
〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕安息香酸メチル
２．０ｇを得た。
【０２５３】製造４４（ｂ） ２，６−ジメチル−４−〔２−（４−モルホリニル）エ
トキシ〕安息香酸メチル（２．０ｇ）、３Ｍ ＮａＯＨ
（５mL）およびメタノール（１０mL）の混合物を４８時
間還流した。その溶液を酢酸で中和し、そして溶剤を真
空中で除去した。エタノールを添加し、次にこの溶剤を
再び真空中で除き（２回）、粗白色固体を得た。その固
体をＣＨ3 ＣＮに溶解し、エーテルで沈澱させて２，６
−ジメチル−４−〔２−（４−モルホリニル）−エトキ
シ〕安息香酸２．８ｇを得た。
【０２５４】製造４５（ａ） ＴＨＦ（５０mL）中、８０％ＮａＨ（２．３８ｇ，０．
０９９２モル）の懸濁液に、２，６−ジメチル−３−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（７．１２２ｇ，０．０３９６
モル）含有ＴＨＦ（３０mL）（２０℃）を滴下した。得
られた混合物を２０分間撹拌し、次いで４−（２−クロ
ロエチル）モルホリン塩酸塩（８．８３５ｇ，０．０４
７５モル）を１５〜２０分間かけて添加した。その反応
混合物を１時間撹拌し、次いで一晩加熱還流した。混合
物を室温まで冷却し、冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２
回）、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧で濃縮して油状物を得
た。この油状物にヘキサン（１００mL）を添加し、得ら
れた混合物をセライトを介して濾過し、そして溶剤を真
空中で除いて、２，６−ジメチル−３−〔２−（４−モ
ルホリニル）エトキシ〕安息香酸メチル８．８３ｇ（７
６％）をオレンジ色油状物として得た。
【０２５５】製造４５（ｂ） ２，６−ジメチル−３−〔２−（４−モルホリニル）エ
トキシ〕安息香酸メチル（８．８３ｇ，０．０３０モ
ル）をメタノール（１００mL）に溶解した溶液に、水
（２０mL）中ＮａＯＨ（２．６ｇ，０．０６３モル）を
添加した。混合物を９６時間加熱還流し、次いで追加の
メタノール（１００mL）を添加した。有機層を油層から
分離し、木炭で処理し、セライトを介して濾過した。溶
剤を真空中で除き、そして油状残渣をエーテルで（３
回）洗浄した。その油状残渣を真空中で乾燥すると半固
体が得られ、これをクロロホルムでスラリーにした。次
いで所望の生成物を濾取し、２，６−ジメチル−３−
〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕安息香酸ナトリ
ウム塩５．５ｇをクリーム色の固体として得た。
【０２５６】製造４６（ａ） 製造４５（ａ）に記載した方法と実質的に同様の方法に
従って、２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ＴＨＦ，ＮａＨ、および１−（２−クロロエチ
ル）−ピロリジンから２，６−ジメチル−３−〔２−
（１−ピロリジニル）エトキシ〕安息香酸メチルを得
た。
【０２５７】製造４６（ｂ） 製造４５（ｂ）に記載した方法と実質的に同様の方法に
よって、水中、２，６−ジメチル−３−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ〕安息香酸メチル、メタノールお
よびＮａＯＨから、２，６−ジメチル−３−〔２−（１
−ピロリジニル）エトキシ〕安息香酸ナトリウム塩を得
た。
【０２５８】製造４７（ａ） 製造３３（ａ）に記載した方法と実質的に同様の方法に
従って、２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−
ヒドロキシサッカリン（１．００ｇ，２．７４ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（０．７５５ｇ，２．８
８ミリモル）、メタノール（０．０９２ｇ，２．８８ミ
リモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．５２４
ｇ，３．０１ミリモル）から、３０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で精製することによって、粗２−フェニルチオメチル−
４−エトキシ−６−メトキシサッカリン１．２２ｇを得
た。
【０２５９】製造４７（ｂ） 製造３３（ｂ）に記載した方法と実質的に同様の方法に
従って、２−フェニルチオメチル−４−エトキシ−６−
メトキシサッカリン（１．０４ｇ，２．７４ミリモ
ル）、塩化スルフリル（０．３０９mL，３．８４ミリモ
ル）およびＣＨ2 Ｃｌ2 から、２−クロロメチル−４−
エトキシ−６−メトキシサッカリン８０６mg（９６．２
％）を得た。
【０２６０】製造４８ 式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −ＣＨＯ）−
２−フラニル）、ＨＯ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n
−ＣＨＯ）−２−チエニル）またはＨＯ−（ＣＨ2)n −
（５−((ＣＨ2)n −ＣＨＯ）−１−Ｒ−２−ピロリル）
の適切なアルデヒドを、式ＮＨ＝Ｂの適切な化合物で処
理し、生成したイミンをホウ水素化ナトリウムで還元す
ることによって、式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ
2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、ＨＯ−（ＣＨ2)n −
（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）またはＨ
Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ
−２−ピロリル）の各種のアルコールを製造することが
できると考えられる。
【０２６１】製造４９ 式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −≡−Ｈのアルコールを、過剰の
ナトリウムアミドで処理し、続いて生成したアニオンを
式：Ｘ（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′で表される化合物で処理
することによって、式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ
2)n −Ｎ＝Ｂ″′で表される各種のアルコールを作るこ
とができると考えられる。
【０２６２】製造５０ 式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′の
アルコールを、キノリンを添加することによって触媒力
を予め低下させた、硫酸バリウム上のパラジウムで部分
還元することによって、式：ＨＯ−（ＣＨ2)n −＝−
（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″で表される各種のアルコールを製
造することができると考えられる。
【０２６３】製造５１ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（５．
０ｇ，４２．３７ミリモル）をメタノールに溶解し、Ｃ
ｓ2 ＣＯ3 （６．９ｇ，２１．１７ミリモル）で処理し
て、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸の
セシウム塩を得て、これを高真空下で３〜４時間乾燥し
た。次いでセシウム塩をＤＭＦ（１００mL）中に懸濁さ
せ、臭化ベンジル（８．１１ｇ，４７．４１ミリモル）
で処理した。得られた混合物を室温で１５〜１６時間撹
拌し、次いで氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで（４回）
抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し次にブラインで
洗浄し、そして乾燥した。溶剤を真空中で除き、残渣
を、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２−ジ
メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル７．９ｇ
（９０％）を油状物として得た。
【０２６４】製造５２（ａ） ベンジルオキシ酢酸（２．０９ｇ，１２．５８ミリモ
ル）、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン（２．３３ｇ，２６．４２ミリモル）およびＤＭＦ
（２滴）の混合物をＮ2 雰囲気下で１７時間還流し、次
いで室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水次いでブラインで
洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、真空中で濃
縮して、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−
ベンジルオキシアセトアミド２．３９ｇ（８０．５％）
を得た。
【０２６５】製造５２（ｂ） Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−ベンジル
オキシアセトアミド（１．９６ｇ，８．２９ミリモル）
のメタノール溶液に、メタノール性ＨＣｌ（５mL）を添
加し、続いて１０％パラジウム−炭（０．８００ｇ）を
０℃にて窒素雰囲気下で加えた。次いで混合物をＰａｒ
ｒの水素化装置(Parr hydrogenator) に２時間入れた。
触媒を濾過で除去し、そして濾液を真空中で濃縮すると
白色結晶固体が得られ、これをメタノール／エーテルか
ら再結晶して、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−１−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩１．２８ｇ（９
２．８％）を得た。次いでこの塩を、Ｋ2 ＣＯ3 （６０
０mg）を含有する９０％アセトン／メタノール中で５時
間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮
し、油状物を得た。その油状物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシアセトアミドを油状物として得た。
【０２６６】製造５３ 製造６ｃに記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、６−アミノスルホニル−２−トリフルオロメチル−
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２．３ｇ
（６．４９２ミリモル）を還流中の酢酸（２５mL）／ト
ルエン（２５mL）中で環化して、４−トリフルオロメチ
ル−６−メトキシサッカリンのジエチルアンモニウム塩
２．３８ｇを得た。次いで上記の塩（２．０８ｇ）を、
触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、トル
エン（２０mL）中のフェニルチオメチルクロリド（０．
６４mL，６．７７ミリモル）でフェニルチオメチル化し
て、４−トリフルオロメチル−６−メトキシ−２−フェ
ニルチオメチルサッカリン１．６２２ｇ（９５％）を得
た。このサッカリン（０．８ｇ）を、塩化スルフリル
（０．２mL，２．４８９ミリモル）含有ＣＨ2 Ｃｌ
2 （１０mL）を用いて塩素化して、２−クロロメチル−
４−トリフルオロメチル−６−メトキシサッカリン０．
６５ｇを得た。
【０２６７】また必要なベンズアミドは、製造６ｃに記
載した方法と実質的に同様の方法で得た。１−トリフル
オロメチル−３−メトキシベンゼン（２２．４ｇ，１２
３．４ミリモル）を、酢酸中の臭素（１２．８mL）によ
って６０℃で処理することによって、２−トリフルオロ
メチル−４−メトキシ−１−ブロモベンゼンが得られ
る。このブロモベンゼン（１．９ｇ）を、ｎ−ＢｕＬｉ
（３９mL，７４．１０ミリモル）の存在下、エーテル
（５００mL）中のジエチルカルバミルクロリド（１１．
６mL，９２ミリモル）で処理して、２−トリフルオロメ
チル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（ｂ．ｐ．：１mmHgにおいて１２７〜１３０℃）１１．
０ｇ（５６％）を得た。次いでこのベンズアミド８．１
ｇを、テトラメチルエチレンジアミン（１１．１mL，７
３．５７ミリモル）、ｓ−ＢｕＬｉ（７４mL，７３．５
７ミリモル）、ＴＨＦ（２２５mL）、二酸化硫黄（５０
mL）、塩化スルフリル（１８mL，２２０．８ミリモル）
および水酸化アンモニウムで処理し、生成物を、２５％
〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する中圧クロマト
グラフィーで精製することによって、所望の６−アミノ
スルホニル−２−トリフルオロメチル−４−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２．１ｇに変換した。
【０２６８】最終生成物の製造 実施例１Ａ トルエン１５mL中、２−クロロメチル−４，６−ジメト
キシサッカリン０．５ｇ（０．００１７モル）、２，６
−ジクロロ安息香酸０．３３ｇ（０．００１７モル）、
およびトリエチルアミン１７ｇ（０．２５ml，０．００
１７モル）の混合物を約６時間加熱還流し、次いで冷却
し、真空中で濃縮乾固した。残渣を、４０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィー
に付して、２，６−ジクロロ安息香酸４，６−ジメトキ
シ−２−サッカリニルメチル（ｍ．ｐ．２００〜２０１
℃）０．４４ｇ（５３％）を得た。
【０２６９】上記実施例１Ａに記載した方法と類似の方
法に従って、下記の第１表に列挙した式Ｉの化合物を同
様に製造した。反応は、表中の欄の頂部に記載の“溶剤
／触媒”に示す適切な有機溶剤中の塩基性触媒として、
炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施した。
生成物の融点（℃で示す）と再結晶溶剤は、「ｍ．ｐ．
／溶剤」と頂部に記載した欄に示してある。生成物の収
率（％で示す）は「収率」と頂部に記載した欄に示して
ある。各実施例には、適当な４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−クロ
ロメチルサッカリンを出発物質として使用した。本明細
書のあちこちに記載されている各種の複素環基または他
の基は下記のようにして略号で示す。
【０２７０】Ａｃ アセチル Ｍｏｒ モルホリニル Ｐｉｐ ピペラジニル Ｂｚｌ ベンジル ａｚｅｔ アゼチジニル imidazol イミダゾリル ｐｙｒ ピロリジニル ｐｉｄ ピペリジニル
【０２７１】
【表６】
【０２７２】実施例１ＡＷ ２，６−ジクロロ安息香酸のセシウム塩を、メタノール
中、２，６−ジクロロ安息香酸４．４８ｇ（０．０２３
５モル）とＣｓ2 ＣＯ3 ３．８２ｇ（０．０１１７モ
ル）から製造した。この塩は、溶剤を減圧下で除き、高
真空下で３０分間乾燥することによって単離した。この
乾燥した塩を、撹拌によってＤＭＦ１０〜１５mL中に懸
濁させ、そして２−クロロメチル−６−ヒドロキシ−４
−イソプロピルサッカリン３．４ｇ（０．０１１７モ
ル）を添加した。混合物を８０℃で２〜３時間加熱し、
冷却し、水で希釈し、そしてエーテル：酢酸エチル７：
３ ２００mLで抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄して乾燥した。溶剤を除き、残渣を、酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、２，６−ジクロロ安息香酸６
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−サッカリニルメ
チル（ｍｐなし）４．５３ｇ（８７％）を得た。
【０２７３】実施例２Ａ ２，６−ジクロロ−３−ベンジルオキシ安息香酸４−イ
ソプロピル−２−サッカリニルメチル１．４ｇ（０．０
０２６モル）を５０mlの酢酸エチルに溶解した溶液を、
１０％パラジウム−炭０．３ｇと、酢酸０．５mlで処理
し、その混合物を１気圧の水素雰囲気下で１６時間撹拌
した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で乾固し
て、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸４−イ
ソプロピル−２−サッカリニルメチル（ｍ．ｐ．７８〜
８０℃）１．１６ｇ（１００％）を得た。
【０２７４】実施例２Ｃ 酢酸エチル（１００mL）中実施例１ＢＵの２，６−ジク
ロロ−３−ベンジルオキシ安息香酸４−イソプロピル−
６−メトキシ−２−サッカリニルメチル（２．５ｇ，
４．４ミリモル）、１０％パラジウム−炭（０．７ｇ）
および氷酢酸（１mL）の混合物を、Ｐａｒｒの水素化装
置中、５０psi の水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。
得られた混合物を、スーパーセル（Supercel）のパッド
を介して濾過し、酢酸エチル（１００mL）で溶離した。
合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ3 、水、ブラインで洗浄
し、そして乾燥した。溶媒を真空中で除き、エーテル／
ヘキサン１：１から再結晶して２，６−ジクロロ−３−
ヒドロキシ安息香酸４−イソプロピル−６−メトキシ−
２−サッカリニルメチル（ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃）
２．１ｇ（１００％）を得た。
【０２７５】実施例４ 式IVの適当な４−Ｒ4 −Ｒ5 −２−ハロメチルサッカリ
ンを、適当なアリールカルボン酸と、実施例１Ａで述べ
た方法を用いて反応させるか、または式IIの適当なサッ
カリンを、適当な安息香酸クロロメチルと、下記の実施
例１１に記載の方法を用いて反応させることによって、
下記第２表に列挙した式Ｉの化合物を製造することがで
きる。
【０２７６】
【表７】
【０２７７】実施例５Ａ ２，６−ジクロロ安息香酸６−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−２−サッカリニルメチル５００mg（１．１ミリ
モル）をＴＨＦ１０〜１５mlに溶解した溶液に、トリフ
ェニルホスフィン２９８mg（１．１４ミリモル）、エタ
ノール５２mg（１．１３ミリモル）およびアゾジカルボ
ン酸ジエチル１９８mg（１．１４ミリモル）を室温で加
えた。得られた混合物を１．５時間撹拌し、次いで１０
％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付して、２，６−ジクロロ安息香酸６
−エトキシ−４−イソプロピル−２−サッカリニルメチ
ル（ｍｐ１４０〜１４１℃）３７０mg（７０％）を白色
粉末として得た。
【０２７８】実施例７Ａ ２，６−ジクロロ安息香酸６−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−２−サッカリニルメチル１．０ｇ（２．３ミリ
モル）をアセトン４０mlに溶解した溶液に、室温にて、
無水Ｋ2 ＣＯ3 ０．６２ｇ（４．５ミリモル）とブロモ
酢酸ｔ−ブチル０．６６ｇ（３．４ミリモル）を添加し
た。混合物を４〜５時間撹拌して濾過した。濾液を減圧
で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、２，６−ジクロロ安息香酸６−（２−ｔ−
ブトキシ−２−オキソエトキシ）−４−イソプロピル−
２−サッカリニルメチル１．１３ｇ（９０％）をガラス
状物として得た。
【０２７９】実施例７Ｂ 同様な方式で、２，６−ジクロロ安息香酸６−（２−ベ
ンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−４−イソプロピ
ル−２−サッカリニルメチルを、収率６１％でガラス状
物として、６−ヒドロキシ化合物とブロモ酢酸ベンジル
から得た。
【０２８０】実施例１１ 製造１８Ａの方法に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン５ｇをＮ，Ｎ−ジエチル−２−ジメチルア
ミノベンズアミド３．５ｇに変換した。生成したアミド
を製造１８Ｂの方法によって反応させて、４−ジメチル
アミノサッカリン（ｍｐ２２８〜２２９℃、エーテル−
ヘキサンから）６５mgを得た。２，６−ジクロロベンゾ
イルクロリド１１．１ｇ、パラホルムアルデヒド１．９
ｇおよび溶融塩化亜鉛０．１ｇの混合物を１００℃にて
２時間加熱し、次いで減圧蒸留し、アスピレーター圧に
て１４５℃を越える温度で集め、冷却すると固化する
ｍ．ｐ．７０〜７２℃の２，６−ジクロロ安息香酸クロ
ロメチル３．５ｇを得た。４−ジメチルアミノサッカリ
ンとジイソプロピルエチルアミン０．１mLを乾燥アセト
ニトリル１mLに溶解した溶液に２，６−ジクロロ安息香
酸クロロメチル１００mgを添加した。得られた混合物を
室温で４８時間撹拌し、次いで５０℃で２４時間撹拌し
たがその時にＴＬＣ（ＭＤＣ）は反応が完了したことを
示した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、飽和
ＮａＨＣＯ3 溶液で抽出した。有機層を乾燥し、溶剤を
減圧で除いた。ＭＤＣのクロマトグラフィーによって、
２，６−ジクロロ安息香酸４−ジメチルアミノ−２−サ
ッカリニルメチル１５mgを得た。
【０２８１】実施例１２（ａ） ２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸４−イソプ
ロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル（３．
３７ｇ，７．８ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−カルボベンジルオキシピペリジン（１．９２
ｇ，７．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．
２７ｇ，８．６ミリモル）およびＴＨＦの混合物に、０
℃にて、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５ｇ，８．６
ミリモル）のＴＨＦ溶液を滴下した。その混合物を窒素
雰囲気下０℃にて１時間撹拌し、次いでエーテルで希釈
した。得られた混合物を、５％ＮａＯＨ、水次いでブラ
インで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、ヘ
キサン／ジクロロメタン／エーテル（５／３／２）で溶
離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、
２，６−ジクロロ−３−〔２−（１−カルボベンジルオ
キシ−４−ピペリジニル）エトキシ〕安息香酸４−イソ
プロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル４．
５ｇ（８０％）を得た。
【０２８２】実施例１２（ｂ） ２，６−ジクロロ−３−〔２−（１−カルボベンジルオ
キシ−４−ピペリジニル）エトキシ〕安息香酸４−イソ
プロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル
（４．５ｇ，６．２ミリモル）をメタノール／酢酸エチ
ル（５／１）に溶解した溶液に、３７％水性ホルムアル
デヒド（５mL）を添加し、続いて１０％パラジウム−炭
（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を、５０psi の
Ｐａｒｒ水素化装置に６時間入れ、追加の１０％パラジ
ウム−炭（０．３ｇ）と３７％のホルムアルデヒド（２
mL）を添加し、そして混合物の水素化をさらに４時間行
った。濾過によって触媒を除き、濾液を真空中で濃縮し
た。残渣を塩化メチレン／飽和ＮａＨＣＯ3 （２／１，
２５０mL）間に分配し、両層を分離し、そして有機層を
水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。その有機層を乾
燥し、次いで溶剤を真空中で除去して、２，６−ジクロ
ロ−３−〔２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エト
キシ〕安息香酸４−イソプロピル−６−メトキシ−２−
サッカリニルメチル１．３ｇ（３５％）を得た。その生
成物（１．３ｇ）をジクロロメタン／エーテル（１／
１）に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。その溶液
をエーテル（１００mL）で希釈し、冷却し、音波処理を
行い、次いで１０分間静置した。溶液をデカントし、そ
して先に述べたのと同様にして残渣をエーテルで処理
し、冷却し、音波処理を行いそして静置した（２回）。
残った固体をエーテルでスラリー化し、濾取し、そして
４５℃にて真空中で乾燥して、２，６−ジクロロ−３−
〔２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エトキシ〕安
息香酸４−イソプロピル−６−メトキシ−２−サッカリ
ニルメチル塩酸塩・１／２Ｈ2 Ｏ（ｍ．ｐ．１３３〜１
３５℃）０．６ｇを白色粉末として得た。
【０２８３】実施例１３ ２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸４−イソプ
ロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル（１．
４２ｇ，３．０ミリモル）、１−（２−ヒドロキシメチ
ル）−４−メチルピペラジン（０．４７ｇ，３．２５ミ
リモル）(Cymerman-Craig 他、Australian Journal Che
mistry, 89〜94頁 1956年）、およびトリフェニルホス
フィン（０．８７ｇ，３．３ミリモル）をＴＨＦ／ジク
ロロエタン（５／１）（３０mL）に溶解した溶液に、
０．℃にて、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５７ｇ，
３．２７ミリモル）含有ジクロロエタン（５mL）を添加
した。この添加を終ったときに、触媒量のジメチルアミ
ノピリジンを添加し、得られた混合物を室温まで昇温さ
せ、アルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を
濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を、５％
メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジク
ロロメタンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エトキシ〕安息香酸４−イソ
プロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル０．
６３ｇ（３４．８％）を得た。この生成物をジクロロメ
タン（３mL）に溶解し、そしてエーテル性ＨＣｌで処理
した。得られた混合物をエーテルで希釈し、音波処理し
次いでデカントした。残渣に追加のエーテルを添加し、
そして生成した沈澱を濾取してイソプロパノールから再
結晶化せしめて、２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）エトキシ〕安息香酸４−イ
ソプロピル−６−メトキシ−２−サッカリニルメチル２
塩酸塩・３／４Ｈ2Ｏ・１／４イソプロパノール〔ｍｐ
１５１℃（分解）〕０．５３ｇをオフホワイト粉末とし
て得た。
【０２８４】実施例１４ ＤＭＦ中２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチル（１．０ｇ，
２２５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ブロモア
セトアミド（１．１５ｇ，３．６ミリモル）および炭酸
カリウム（０．４５４ｇ，２．７ミリモル）の混合物
を、Ｎ2 雰囲気下室温で１７時間撹拌した。ＤＭＦを真
空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗
浄し、次いでブラインで洗浄した。得られた有機層をＮ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶剤を真空中で除いて黄色の油状
物を得た。その油状物を、１５％酢酸エチル／ヘキサン
で続いて３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
のカラムクロマトグラフィーで精製して、２，６−ジク
ロロ安息香酸４−イソプロピル−６−（１−（Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノカルボニル）メトキシ）−２−サッカ
リニルメチル（ｍｐ１１０〜１１１．５℃）６０３mg
（３９．３％）を白色固体として得た。
【０２８５】実施例１５ ２，６−ジクロロ安息香酸（１．７０２ｇ，８．９１２
モル）、炭酸セシウム（１．４２３ｇ，４．３６７ミリ
モル）およびメタノールの混合物を、Ｎ2 雰囲気下、室
温で３時間撹拌した。次いで溶剤を真空中で除き、２，
６−ジクロロ安息香酸のセシウム塩を高真空下で２．５
時間乾燥した。その塩を乾燥ＤＭＦに溶解し、次いで２
−クロロメチル−４−エトキシ−６−ヒドロキシサッカ
リン（１．３ｇ，４．４５６ミリモル）を添加した。得
られた混合物をＮ2 雰囲気下室温で４０時間撹拌し、溶
剤を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
した。有機層を水で洗浄し（３回）、次に飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 で洗浄し、次いでＮａ 2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を
真空中で除き、そして残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精
製して、２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−
ヒドロキシ−２−サッカリニルメチル（ｍｐ２１６〜２
１７℃）１．４８１ｇ（７４．４％）を白色固体として
得た。
【０２８６】実施例１６ ２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−ヒドロキ
シ−２−サッカリニルメチル（０．６２５ｇ，１．４０
ミリモル）をＴＨＦに溶解した溶液に、Ｎ2 雰囲気下
で、トリフェニルホスフィン（０．３８６ｇ，１．４７
ミリモル）を添加し、続いて５−ジメチルアミノメチル
−２−ヒドロキシメチルフラン（０．２３０ｇ，１．４
８ミリモル）を添加した。次いでその反応混合物にアゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．２６８ｇ，１．５４ミリモ
ル）を添加し、そして生成した溶液を室温で１７時間撹
拌した。溶剤を真空中で除去し、生成した油状物を、１
００％酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、２，６−ジクロロ安息香酸４−エ
トキシ−６−〔１−（５−ジメチルアミノメチル−２−
フラニル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル（ｍ．
ｐ．１５７〜１５８℃、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化）を白色固体として得た。
【０２８７】実施例１７ ２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−ヒドロキ
シ−２−サッカリニルメチル（０．５００ｇ，１．１２
ミリモル）、Ｋ2 ＣＯ3 （０．３７６ｇ，２．２４ミリ
モル）、ＤＭＦ、および１−（ブロモアセチル）−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．６８８
ｇ，２．２４ミリモル）(Arimoto他、J.Antibiotics, 3
9(９）巻 1243〜1256頁1986年) の混合物を、室温で１
７時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、そして得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し（３回）、次
にブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、溶剤を真空中
で除去し、明褐色の油状物を得た。その油状物を６０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマ
トグラフィーで精製し、そして得られた残渣を酢酸エチ
ルから結晶化させて、２，６−ジクロロ安息香酸４−エ
トキシ−６−〔１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−ピペラジニルカルボニル）メトキシ〕−２−サッカリ
ニルメチル（ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃）２１９mg（２
９．１％）を白色結晶固体として得た。
【０２８８】実施例１８ ２−クロロメチル−４−エトキシ−６−〔２−（ベンジ
ルオキシ）エトキシ〕サッカリン（０．９００ｇ，２．
１１ミリモル）、２，６−ジクロロ安息香酸（０．６０
４ｇ，３．１６ミリモル）、炭酸カリウム（０．４６７
ｇ，３．３８ミリモル）およびＤＭＦの混合物を、Ｎ2
雰囲気下室温で１７時間撹拌した。溶剤を真空中で除
き、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し
（３回）、次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、最後
にブラインで洗浄した。有機層をＮａ 2 ＳＯ4 で乾燥
し、溶剤を減圧で除去した。残渣を３０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィー
で精製して油状物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化させて、２，６−ジクロロ安息香酸４
−エトキシ−６−〔２−（ベンジルオキシ）エトキシ〕
−２−サッカリニルメチル（ｍｐ１２１〜１２２℃）
０．７６６ｇ（６２．５％）を白色固体として得た。
【０２８９】実施例１９ ２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔２−
（ベンジルオキシ）エトキシ〕−２−サッカリニルメチ
ル（０．６６７ｇ，１．１５ミリモル）を酢酸エチルに
溶解した溶液に、１０％パラジウム−炭（１５０mg）を
添加し、その混合物を、５０psi のＰａｒｒ水素化装置
中に３時間おいた。触媒を濾過によって除き、溶剤を真
空中で除いて無色の油状物を得た。その油状物を酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化して、２，６−ジクロロ安息
香酸４−エトキシ−６−〔２−（ヒドロキシ）エトキ
シ〕−２−サッカリニルメチル（ｍｐ１６６℃）４１７
mg（７３．９％）を白色固体として得た。
【０２９０】実施例２０ 実施例５Ａに記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−
ヒドロキシ−２−サッカリニルメチル（０．５００ｇ，
１．１３ミリモル）、ＴＨＦ（３５mL）、トリフェニル
ホスフィン（０．３１０ｇ，１．１８ミリモル）、１−
ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（０．２９７
ｇ，１．２４ミリモル((Andersonおよび Lok, J.Org.Ch
em., 37 (24)巻、3953〜3955頁 1973年) 、およびアゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．２１６ｇ，１．２４ミリモ
ル）を用い、得られた最終生成物を３０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィー
で精製して、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピ
ル−６−〔１−（１，１−ジフェニルメチル）−３−ア
ゼチジニルオキシ〕−２−サッカリニルメチル（ｍｐ２
０５〜２０７℃）６３３mg（８４．２％）を白色固体と
して得た。
【０２９１】実施例２３ アセトン（４０mL）中２，６−ジクロロ安息香酸４−エ
トキシ−６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチル
（０．６１２ｇ，１．３７ミリモル）、Ｋ2 ＣＯ
3（０．３７９ｇ，２．７４ミリモル）およびブロモ酢
酸ベンジル（０．４２６ｇ，１．８６ミリモル）を入れ
た混合物を、Ｎ2 雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。
得られた混合物をエーテルで希釈し、濾過し、濾液を真
空中で濃縮して白色ゴム状物を得た。そのゴム状物を、
３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカのカラム
クロマトグラフィーで精製して、２，６−ジクロロ安息
香酸４−エトキシ−６−〔１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル（ｍｐ１５
７〜１５８．５℃）６３８mg（７８．４％）を白色固体
として得た。
【０２９２】実施例２４ ２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔１−
（ベンジルオキシカルボニル）メトキシ〕−２−サッカ
リニルメチル（０．５６０ｇ，０．９４２ミリモル）を
酢酸エチルに溶解した氷冷溶液に、Ｎ2 雰囲気下で、１
０％パラジウム−炭（１００mg）を添加した。次いで反
応混合物を、水素を充填したバルーンの下で２．５時間
撹拌し、追加の触媒（１５０mg）を加え、そして水素雰
囲気下での撹拌を１７時間続けた。濾過によって触媒を
除き、溶剤を真空中で除いて無色の油状物を得たがこれ
は高真空下で結晶した。その固体を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させて、２，６−ジクロロ安息香酸４−エ
トキシ−６−〔１−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サ
ッカリニルメチル（ｍｐ１７９〜１８０℃）４１７mg
（８７．８％）を白色固体として得た。
【０２９３】実施例２５ ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１
−（１，１−ジフェニルメチル）−３−アゼチジニルオ
キシ〕−２−サッカリニルメチル（０．５８４ｇ，０．
８７７ミリモル）を、メタノール（４５mL）と酢酸エチ
ル（１５mL）に溶解した溶液に、１０％パラジウム−炭
（１００mg）を添加した。その反応混合物を、水素の圧
力が５０psi のＰａｒｒ水素化装置内に５時間置き、追
加の触媒（４００mg）を添加し、混合物をＰａｒｒ水素
化装置に戻して２時間置いた。濾過によって触媒を除
き、そして濾液を真空中で濃縮して無色の油状物を得
た。その油状物を、酢酸エチル中の１当量のメタンスル
ホン酸で処理し、溶剤を真空中で除去し、得られたゴム
状物をエーテルですり潰した。生成した白色固体を濾取
し、高真空下で１０時間乾燥して、２，６−ジクロロ安
息香酸４−イソプロピル−６−（３−アゼチジニルオキ
シ）−２−サッカリニルメチル・メタンスルホン酸塩を
オフホワイト固体として得た。
【０２９４】実施例５Ａに記載した方法と実質的に同様
の方法に従って、但しエタノールの代わりに適当なアル
コールを用いて、第３Ａ表に列挙した式Ｉの下記の化合
物を得た。融点（ｍ．ｐ．）、再結晶溶剤、収率、およ
びシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに用いられる
溶剤は、入手可能な場合、各化合物について、「ｍ．
ｐ．／溶剤」および「収率／カラムクロマトグラフィー
溶剤」とそれぞれ頂部に記入した欄に示してある。
【０２９５】
【表８】
【０２９６】実施例３４ ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔３
−（ベンジルオキシカルボニル）プロポキシ〕−２−サ
ッカリニルメチル（１．２ｇ）、酢酸エチル（６０mL）
および１０％パラジウム−炭（０．５ｇ）の混合物を、
水素雰囲気下で、Ｐａｒｒ水素化装置内に１４時間置い
た。セライトを介して濾過することによって触媒を除
き、そして濾液を真空中で濃縮した。この残渣をジエチ
ルアミンで処理して生成物のジエチルアミン塩を形成さ
せ、次いでこれを１０〜２０％酢酸エチル／ＣＨ2 Ｃｌ
2 〜１０〜３０％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離する
シリカのカラムを通過させて、２，６−ジクロロ安息香
酸４−イソプロピル−６−〔（３−カルボキシ）プロポ
キシ〕−２−サッカリニルメチル０．６８ｇを泡状白色
固体として得た。
【０２９７】実施例３６ ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔２
−（ベンジルオキシ）エトキシ〕−２−サッカリニルメ
チル（２．６５ｇ）、１０％パラジウム−炭（０．８
ｇ）、および酢酸エチル／メタノール（８／２，３００
mL）の混合物を５０psi の水素の雰囲気下Ｐａｒｒ水素
化装置に３時間おいた。触媒を濾過によって除去し、そ
して濾液を真空中で濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル
／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離するシリカのカラムクロマトグラ
フィーで精製して、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソ
プロピル−６−〔２−（ヒドロキシ）エトキシ〕−２−
サッカリニルメチル１．９３ｇ（８６％）を泡状白色固
体として得た。
【０２９８】実施例３７ ＣＨ2 Ｃｌ2 （３５mL）中２，６−ジクロロ安息香酸４
−イソプロピル−６−〔２−（ヒドロキシ）エトキシ〕
−２−サッカリニルメチル（１．３１ｇ，２６．８４ミ
リモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２９
ｇ，２８．１２ミリモル）の混合物に、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（１．６５ｇ，７９．９７ミ
リモル）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン
（０．２９ｇ，２３．７３ミリモル）を添加した。得ら
れた混合物を室温で２４時間撹拌し、そして溶液を濾過
して濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２０％メタノー
ル／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離するシリカのカラムと次いで１
００％の酢酸エチルで溶離する第２のカラムによるクロ
マトグラフィーによって精製して、２，６−ジクロロ安
息香酸４−イソプロピル−６−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチルカルボニルオキシ）エトキシ〕−２−サ
ッカリニルメチル（実施例３７ａと表示）０．７２ｇを
得た。この生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 （２５mL）に溶解し、
０℃〜室温でメタンスルホン酸（０．１２ｇ，０．０８
２mL）で処理した。溶剤を真空中で除去して、２，６−
ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ）エトキ
シ〕−２−サッカリニルメチル・メタンスルホン酸塩
（実施例３７ｂと表示）０．８１ｇ（９６％）を泡状白
色固体として得た。
【０２９９】実施例３８ ＴＨＦ中２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチル（０．５ｇ，
１．１２ミリモル）およびＤＢＵ（０．１７ｇ，１．１
１ミリモル）の混合物に、０℃において、ジメチルカル
バモイルクロリド（０．１２ｇ，１．１１ミリモル）を
添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室
温で１５時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出し、その有機層を水で洗浄し、そしてＮ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を真空中で除去し、そして
残渣を、ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離するシリカのカラムクロマ
トグラフィーで精製して、２，６−ジクロロ安息香酸４
−イソプロピル−６−（ジメチルアミノカルボニルオキ
シ）−２−サッカリニルメチル０．２２ｇ（３８％）を
泡状白色固体として得た。
【０３００】実施例３９ ２，６−ジクロロ安息香酸６−（２−ｔ−ブトキシ−２
−オキソエトキシ）−４−イソプロピル−２−サッカリ
ニルメチル（０．９４ｇ）を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０mL）
とトリフルオロ酢酸（２０mL）の溶液に溶解し、そして
混合物を室温で６〜７時間撹拌した。溶剤を真空中で除
去し、残りのトリフルオロ酢酸は、ＣＨ 2 Ｃｌ2 、エー
テルおよびメタノールと共蒸留(co-distillation) によ
り除去した。得られた残渣をエーテルに溶解し、そして
過剰のトリエチルアミンで処理した。１〜２時間静置し
た後、トリエチルアミン塩が溶液から沈澱し、これを濾
取し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンから再結晶させて、２，
６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１−
（カルボキシ）メトキシ〕−２−サッカリニルメチルの
トリエチルアミン塩（ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃）０．
６４ｇ（６３％）を白色粉末として得た。
【０３０１】実施例４０ 実施例３９に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但しトリエチルアミンの代わりにジエチルアミンを
使用して、２，６−ジクロロ安息香酸６−（２−ｔ−ブ
トキシ−２−オキソエトキシ）−４−イソプロピル−２
−サッカリニルメチル（４．３ｇ）およびＣＨ2 Ｃｌ2
／トリフルオロ酢酸（１４０mL，１／１）から、２，６
−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１−（カ
ルボキシ）メトキシ〕−２−サッカリニルメチルのジエ
チルアミン塩（ｍ．ｐ．１５５．５〜１５７℃）２．６
１ｇを得た。
【０３０２】実施例４１ ブロモジフルオロ酢酸ベンジルを、炭酸カリウムの存在
下、ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロ
ピル−６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチルで処理
することによって、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソ
プロピル−６−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）−
ジフルオロメトキシ〕−２−サッカリニルメチルが得ら
れ、この生成物を、Ｐａｒｒ水素化装置によって、Ｈ2
ガスの存在下、１０％パラジウム−炭で処理することに
よって、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−〔（１−カルボキシ）ジフルオロメトキシ〕−２−
サッカリニルメチルが得られると考えられる。
【０３０３】実施例４２ トリクロロ酢酸ベンジルを、炭酸カリウムの存在下、Ｄ
ＭＦ中の２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチルで処理するこ
とによって、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピ
ル−６−〔１−（ベンジルオキシカルボニル）ジクロロ
メトキシ〕−２−サッカリニルメチルが得られ、この生
成物を、Ｐａｒｒ水素化装置を使って、Ｈ2 ガスの存在
下、１０％パラジウム−炭で処理することによって、
２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−
〔（１−カルボキシ）ジクロロメトキシ〕−２−サッカ
リニルメチルが得られると考えられる。
【０３０４】実施例４３（ａ） ２，６−ジクロロ安息香酸６−（２−ベンジルオキシ−
２−オキソエトキシ）−４−イソプロピル−２−サッカ
リニルメチル（１．０３７ｇ，１．７５０ミリモル）、
酢酸エチルおよび１０％パラジウム−炭（５００mg）の
混合物を、水素ガスを充填したバルーンの下で、３時間
撹拌した。次いで触媒を濾過で除き、溶剤を真空中で除
去して、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−〔１−カルボキシ）メトキシ〕−２−サッカリニル
メチル（ｍ．ｐ．１３８〜１３９．５℃）０．８４３ｇ
（９５．９％）を得た。
【０３０５】実施例４３（ｂ） ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１
−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル
（１．５ｇ，２．９９ミリモル）、塩化チオニルおよび
ＤＭＦ（２滴）の混合物を、Ｎ2 雰囲気下、２時間還流
させた。次いで溶剤を真空中で除去し、そして残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 に溶解した。この溶液にトリメチルエチレン
ジアミン（０．６４２ｇ，６．２８ミリモル）を添加
し、その混合物を１７時間撹拌した。溶剤を真空中で除
去し、そして残渣を、水（２５mL）と酢酸エチル（２０
０mL）間に分配した。有機層を分離し、１％ＮａＯＨで
３回洗浄し次にブラインで洗浄し、次いでそれをＮａ2
ＳＯ4 で乾燥した。溶剤を真空中で除去し、そして残渣
を、１０％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離するシリカ
のカラムクロマトグラフィーで精製し、２，６−ジクロ
ロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１−（ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシ〕
−２−サッカリニルメチル１．００１ｇ（５７．１％）
を白色泡状物として得た。
【０３０６】実施例４４ 実施例４３（ｂ）に記載した方法と実質的に類似の方法
に従って、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル
−６−〔１−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サッカリ
ニルメチル（１．００ｇ，１．９９ミリモル）、塩化チ
オニル、ＤＭＦ（２滴）次いでＣＨ2 Ｃｌ2 、およびＮ
−メチルピペラジン（０．４１９ｇ，４．１８ミリモ
ル）から得られた生成物を５％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ
2 で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製
した後、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−〔１−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル８５３mg（７
３．３％）を白色泡状物として得た。
【０３０７】実施例４５ 実施例１３に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピ
ペラジンの代わりに３−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチルピロリジンまたは２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルピロリジンを使って、２，６−ジクロ
ロ−３−〔２−（１−メチル−３−ピロリジニル）エト
キシ〕安息香酸４−イソプロピル−６−メトキシ−２−
サッカリニルメチルおよび２，６−ジクロロ−３−〔２
−（１−メチル−２−ピロリジニル）エトキシ〕安息香
酸４−イソプロピル−６−メトキシ−２−サッカリニル
メチルを製造できると考えられる。
【０３０８】実施例４６ ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−ヒド
ロキシ−２−サッカリニルメチル（１．０ｇ，２．２５
ミリモル）をＴＨＦに溶解し、氷水浴で冷却した溶液
に、ＤＢＵ（０．４７mL，３．３７ミリモル）を添加
し、続いてジメチルスルファモイルクロリド（０．３６
mL，３．３４ミリモル）を添加した。混合物を冷却しな
がら３０分間撹拌し、次いで冷却浴を外し、そして混合
物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、０．５ｇ
の上記２，６−ジクロロ安息香酸エステルを出発物質と
して用いたことを除いて同様の実験で得た反応混合物と
合わせ、そして合わせた反応混合物を氷水中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１５mL）で３
回洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで乾燥しそして
溶剤を真空中で除去した。残渣を、５０％ＣＨ2 Ｃｌ2
／ヘキサンで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロ
ピル−６−（ジメチルアミノスルホニルオキシ）−２−
サッカリニルメチル０．３５ｇ（１９％）をゴム状物と
して得た。
【０３０９】製造例４７ 実施例５Ａに記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但しエタノールの代わりに、適当なアルコール、例
えばベンジルオキシポリ低級アルキレンヒドロキシ、Ｈ
Ｏ（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，ＨＯ−（ＣＨ2)n −（５−((Ｃ
Ｈ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、ＨＯ−（ＣＨ2)n
−（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）、ＨＯ
−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ−
２−ピロリル）、ＨＯ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)n −
Ｎ＝Ｂ″′またはＨＯ−（ＣＨ2) n −＝−（ＣＨ2)n −
Ｎ＝Ｂ″′を用い、そして所望であれば、２，６−ジク
ロロ安息香酸６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−
サッカリニルメチルの代わりに、アリールカルボン酸４
−Ｒ4 −Ｒ5 −ＯＨ−２−サッカリニルメチルを適当に
用いて、式Ｉの各種の他の化合物（但し式中Ｒ5 はベン
ジルオキシポリ低級アルキレンオキシ、−Ｏ−（ＣＨ2
Ｏ) m Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ 2)n −Ｎ＝
Ｂ−２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ
2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −
（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ−２−ピロリ
ル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝
Ｂ″′、または−Ｏ−（ＣＨ2)n −＝−（ＣＨ2)n −Ｎ
＝Ｂ″′である）を製造することができると考えられ
る。
【０３１０】実施例４８ 実施例２３に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに、式ＸＣ
（Ｒ′)2ＣＯＯＲの適当な化合物を用い、そして所望で
あれば、２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−
ヒドロキシ−２−サッカリニルメチルの代わりに、アリ
ールカルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5 −ＯＨ−２−サッカリニ
ルメチルを適当に用いて、式Ｉ（式中Ｒ5 が−Ｏ−Ｃ
（Ｒ′)2ＣＯＯＲである）の各種の他の化合物を製造で
きると考えられる。
【０３１１】実施例４９ 実施例２４に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し２，６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−
〔１−（ベンジルオキシカルボニル）メトキシ〕−２−
サッカリニルメチルの代わりに、式：アリールカルボン
酸４−Ｒ4 −Ｒ 5 −（Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＣＨ2 Ｃ6
Ｈ5)−２−サッカリニルメチルの適当な化合物を用い
て、式Ｉ（但し式中、Ｒ5 が−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＨ
である）で表される各種の他の化合物を製造できると考
えられる。
【０３１２】実施例５０ 実施例３７に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し、所望により、２，６−ジクロロ安息香酸４−
イソプロピル−６−〔２−（ヒドロキシ）エトキシ〕−
２−サッカリニルメチルの代わりに、アリールカルボン
酸４−Ｒ4 −Ｒ 5 −（ヒドロキシ−低級アルコキシ）−
２−サッカリニルメチルを適当に用い、そして、Ｎ，Ｎ
−ジメチルグリシンの代わりに、式：ＨＯＯ（ＣＨ2)n
−Ｎ＝Ｂの適切な酸を用いて、式Ｉ（但し式中Ｒ5 は−
Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2) n −Ｎ＝Ｂである）の
各種の他の化合物を製造することができると考えられ
る。
【０３１３】実施例５１ 実施例３７に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル
−６−〔２−（ヒドロキシ）エトキシ〕−２−サッカリ
ニルメチルの代わりに、アリールカルボン酸４−Ｒ4 −
Ｒ5 −（ヒドロキシポリ低級アルキレンオキシ）−２−
サッカリニルメチルを適当に用いて、そしてＮ，Ｎ−ジ
メチルグリシンの代わりに式：ＨＯＯＣ（ＣＨ2)n −Ｎ
＝Ｂの適当な酸を用いて、式Ｉ（但し式中Ｒ5 は−Ｏ−
（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n −Ｏ−Ｃ（Ｏ)(ＣＨ2)n −
Ｎ＝Ｂである）の各種の他の化合物を製造できると考え
られる。
【０３１４】実施例５２ ａ）実施例１７に記載した方法と実質的に同様の方法に
従って、但し所望により２，６−ジクロロ安息香酸４−
エトキシ−６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメチルの
代わりにアリールカルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5 −ＯＨ−２
−サッカリニルメチルを適当に用いて、そして１−（ブ
ロモアセチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペ
ラジンの代わりに、式：Ｘ（ＣＨ2)m Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｂ″
（式中ｍは１〜４の整数である）の適当なハロゲン化物
を用いるか；または ｂ）実施例３８に記載した方法と実質的に同様の方法に
従って、但し所望により、２，６−ジクロロ安息香酸４
−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−サッカリニルメ
チルの代わりに、アリールカルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5 −
ＯＨ−２−サッカリニルメチルを適当に用いて、そして
ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに、式：Ｘ−
（ＣＨ2)m Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｂ″（式中ｍはゼロである）の
適当な化合物を用いるか；あるいは ｃ）実施例４３（ｂ）と実質的に同様の方法に従って、
但し所望により、２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプ
ロピル−６−〔１−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サ
ッカリニルメチルの代わりに、アリールカルボン酸４−
Ｒ4 −Ｒ5 −（カルボキシ低級アルコキシ）−２−サッ
カリニルメチルを用いて、そしてトリメチルエチレンジ
アミンの代わりに式：ＨＮ＝Ｂ″の適当な化合物を用い
ることによって、式Ｉ（但し式中、Ｒ5 は−Ｏ−（ＣＨ
2)m −Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″である）の各種の他の化合物
を製造できると考えられる。
【０３１５】実施例５３ 実施例４６に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但しジメチルスルファモイルクロリドの代わりにス
ルファモイルクロリドを用いて、そして所望により、
２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−ヒド
ロキシ−２−サッカリニルメチルの代わりに、アリール
カルボン酸４−Ｒ4 −Ｒ5 −ＯＨ−２−サッカリニルメ
チルを適当に用いて、式Ｉ（但し式中、Ｒ5 はアミノス
ルホニルオキシである）の各種の他の化合物を製造する
ことができると考えられる。
【０３１６】実施例５４ 実施例３２Ａの２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロ
ピル−６−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）−２，
２−ジメチルエトキシ〕−２−サッカリニルメチル
（０．７３ｇ）、酢酸エチル（４０mL）および１０％パ
ラジウム−炭（０．２ｇ）の混合物を、水素充填バルー
ンの下で２時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾
過し、そして乾燥して、２，６−ジクロロ安息香酸４−
イソプロピル−６−〔２−（カルボキシ）−２，２−ジ
メチルエトキシ〕−２−サッカリニルメチル０．５８ｇ
（９２％）を泡状物として得た。
【０３１７】実施例５５ 実施例３７に記載した方法と実質的に同様の方法に従っ
て、但し２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
６−〔２−（ヒドロキシ）エトキシ〕−２−サッカリニ
ルメチルの代わりに実施例１９の化合物を用いて、２，
６−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ）エトキ
シ〕−２−サッカリニルメチル（ｍ．ｐ．１１２〜１１
４℃）（実施例５５Ａと表示）が得られた。なおこの化
合物は、生成物を、酢酸エチル（１００％）で溶離する
シリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた
油状物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンから再結晶させて得
た。次いで上記の遊離塩基を、実施例３７に記載した方
法と同様にしてメタンスルホン酸塩に変換して、２，６
−ジクロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ）エトキシ〕
−２−サッカリニルメチル・メタンスルホン酸塩（実施
例５５Ｂと表示）（ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃，ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ヘキサンから結晶化させた後）を得た。
【０３１８】
【発明の効果】生物学的試験結果 ＨＬＥ阻害剤複合体の阻害定数Ｋｉの測定方法は、一般
的には競合的阻害剤に関する「真に可逆的な阻害定数」
について記載されている〔Ｃｈａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，２４，２１７７〜２１８５（１９
７５）〕。しかしながら、本発明の化合物は、真に可逆
的な阻害剤複合体ではなく、ある程度酵素によって消費
される。従ってＫｉを測定する代わりに、ｋoff ／
ｋon、酵素の回復速度対酵素の不活性化速度の比として
定義されるＫｉ* を計算する。ｋoff及びｋonの値を測
定し、次いでＫｉ* を計算する。酵素活性の不活性化速
度ｋonを、試験された化合物について、試験化合物の添
加後の時間の関数としてそれぞれの酵素の一部分の酵素
活性を測定することにより求めた。時間に対する酵素活
性の対数をプロットすることにより、認められた不活性
化速度ｋobs が得られ、それは、ｋobs ＝１ｎ２／ｔ
1/2 （ｔ1/2 は、酵素活性が５０％まで低減するのに必
要とされる時間である）と表すことができる。そして、
不活性化速度は、
【０３１９】
【数１】
【０３２０】（式中、〔Ｉ〕は、阻害性化合物の濃度で
ある）に等しい。同様に回復定数ｋoff が測定され、次
いで阻害定数Ｋｉ* が Ｋｉ* ＝ｋoff ／ｋon により計算される。特異的置換サッカリン誘導体につい
て得られたｋon及びＫｉ* の値を第４表に示し、また表
中の化合物は、それらの製、それらの製造方法を記載し
た上記例の番号により同定される。
【０３２１】
【表９】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ 7431−4Ｃ (72)発明者 アルバート ジョセフ ミュラ アメリカ合衆国，ニューヨーク 14626, ロチェスター，ボーラッド アベニュ 334 (72)発明者 ビレンドラ クーマー アメリカ合衆国，ニューヨーク 12211, ロードンビル，ウェレスレイ コート ８ (72)発明者 チャクラパニ スブラマンヤム アメリカ合衆国，ニューヨーク 12061, イースト グリーンブッシュ，コベントリ ー レーン 2102 (72)発明者 ランジット チマンラル デザイ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12110, ラザム，ラファイロ ドライブ ９ (72)発明者 デニス ジョン ハラスタ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12065, クリフトン パーク，モーリス レーン ３ (72)発明者 マノハー タクラム サインダン アメリカ合衆国，ニューヨーク 12061, イースト グリーンブッシュ，ペタラス ドライブ 26 (72)発明者 マルコム ライス ベル アメリカ合衆国，ニューヨーク 12061, イースト グリーンブッシュ，ボックス 156エー，ルーラルデリバリー １ (72)発明者 ジョン ジョセフ コート アメリカ合衆国，ニューヨーク 12205, アルバニー，エルムハースト アベニュ 26

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 （上式中、 Ａｒは、−Ｏ−（アルキレン）−１−低級アルキル−４
    −ピペリジニルおよび−Ｏ−（アルキレン）−１−低級
    アルキル−２−もしくは３−ピロリジニルからなる群の
    中の１〜３個の同一もしくは異なるメンバーで置換され
    たフェニル、ナフチルまたはアントリルであり；Ｒ
    4 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフルオロ低
    級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、ポリフルオロ低
    級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級アルキルア
    ミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ベンジ
    ルオキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニルまたは
    カルボキサミドであり；そしてＲ5 は、水素、またはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、１−低級アルキル−
    ２−ピロリル、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフ
    ルオロ低級アルキルスルホニルアミノ、ポリクロロ低級
    アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、低級ア
    ルキル、ポリフルオロ低級アルキル、ポリクロロ低級ア
    ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ低級アル
    キル、メチレンジオキシ、シクロアルキルオキシ、ホル
    ミル、アミノメチル、低級アルキルスルホニル、ポリフ
    ルオロ低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキ
    ルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニ
    ル、低級アルコキシポリ低級アルキレンオキシ、ベンジ
    ルオキシポリ低級アルキレンオキシ、ヒドロキシポリ低
    級アルキレンオキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、
    ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコ
    キシもしくはそのアセタールもしくはケタール又はその
    ヒドロキシ基がベンジルで置換されたポリヒドロキシ低
    級アルコキシ、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキ
    シ、−ＳＲ，−ＳＯＲ，−ＳＯ2 Ｒ，−ＯＣＯＲ，−Ｏ
    −（アルキレン）−ＣＯＯＲ，−Ｏ−（アルキレン）−
    ＣＯＯＨ，−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−Ｃ
    （Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2−ＣＯＯＲ，−Ｏ
    −Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＲ，−
    Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−
    （ＣＨ2) n −Ｏ−（ＣＨ2)n Ｏ−Ｃ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ
    ＝Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −
    （５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−
    （ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−チエニ
    ル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）
    −１−Ｒ−２−ピロリル）、−Ｏ−（ＣＨ2) m−Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n −≡−（ＣＨ2)n
    −Ｎ＝Ｂ″′，−Ｏ−（ＣＨ2)n −＝−（ＣＨ2)n −Ｎ
    ＝Ｂ″′、アミノスルホニルオキシ、またはジ低級アル
    キルアミノスルホニルオキシから選択された５位、６位
    もしくは７位のいずれかの１〜２個の同一もしくは異な
    る置換基であり；但し式中、Ｒは低級アルキル、フェニ
    ル、ベンジル、１，１−ジフェニルメチルもしくはナフ
    チル、または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ
    ロゲンから選択された１〜２個の置換基で置換されたフ
    ェニルもしくはナフチルであり、Ｎ＝Ｂは上記意味を有
    し、各Ｒ′基は独立して水素または低級アルキルであ
    り、Ｘ′は塩素もしくはフッ素であり、ｎは１〜４の整
    数であり、ｍは０〜４の整数であり、Ａはいずれかの利
    用しうる炭素原子を通じて結合されたアゼチジニル、ピ
    ロリジニルもしくはピペリジニル環であるか、または窒
    素がＲ置換基で置換されている上記環（但しＲは前記定
    義の通り）であり、Ｎ＝Ｂ″はアミノ、低級アルキルア
    ミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジルアミノ、１−
    アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
    ４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキ
    ル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニ
    ル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル、
    １−イミダゾリルまたは−ＮＲ″（アルキレン）−Ｎ
    （アルキル)2（但しＲ″は水素もしくは低級アルキルで
    ある）であり、そしてＮ＝Ｂ″′はアミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジルアミノ、
    １−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
    ル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級ア
    ルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラ
    ジニル、１−イミダゾリル、または−ＮＲ″（アルキレ
    ン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲ″は水素もしくは低級ア
    ルキルである）であり；またはＲ5 は、５，６位もしく
    は６，７位でサッカリンに縮合した５員もしくは６員の
    飽和環であり、前記環は、窒素、酸素および硫黄からな
    る群より選ばれる２つのヘテロ原子または前記環のメチ
    ル化誘導体を含む）で表される化合物、またはその塩基
    性メンバーの酸付加塩もしくはその酸性メンバーの塩基
    付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒが２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−
    （アルキレン）−１−低級アルキル−４−ピペリジニ
    ル〕フェニル、２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−（アルキ
    レン）−１−低級アルキル−２−ピロリジニル〕フェニ
    ル、または２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−（アルキレ
    ン）−１−低級アルキル−３−ピロリジニル〕フェニル
    である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒが２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−
    （アルキレン）−１−低級アルキル−４−ピペリジニ
    ル〕フェニルであり、Ｒ4 が低級アルキルであり、そし
    てＲ5 が低級アルコキシである請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが２，６−ジクロロ−３−〔Ｏ−
    （ＣＨ2 ＣＨ2)−１−メチル−４−ピペリジニル〕フェ
    ニルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の２，６−ジクロロ−３
    −〔２−（１−メチル−４−ピペリジニル）エトキシ〕
    安息香酸４−イソプロピル−６−メトキシ−２−サッカ
    リニルメチル、またはその酸付加塩。
  6. 【請求項６】 下記式： 【化２】 （上式中、 Ａｒは、フェニル、ナフチルもしくはアントリル、また
    は低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロ
    ロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニロト、
    シアノ、カルボキシ、ＰＯ（低級アルコキシ)2、アミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
    アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ヒド
    ロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ低級アルコキシ、
    −Ｏ−（アルキレン）−１−低級アルキル−４−ピペリ
    ジニル、−Ｏ−（アルキレン）−１−低級アルキル−２
    −もしくは３−ピロリジニル、−ＳＯ2 −Ｎ＝Ｂ，−Ｃ
    Ｏ−Ｎ＝Ｂ、−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ，−ＣＯＯ（ア
    ルキレン）−Ｎ＝Ｂ，−ＮＨ−（アルキレン）−Ｎ＝
    Ｂ，−Ｎ（低級アルキル）−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂも
    しくは−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（但し各例におけ
    るＮ＝Ｂはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
    ルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
    ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、
    ４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−
    １−ピペラジニル、１−イミダゾリル、カルボキシ−低
    級アルキルアミノまたは−ＮＲ−（アルキレン）−Ｎ
    （アルキル)2（但しＲは低級アルキルである）である）
    からなる群の１〜３個の同一もしくは異なるメンバーで
    置換されたフェニル、ナフチルもしくはアントリルであ
    り；Ｒ4 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ペルフル
    オロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、ポリフル
    オロ低級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ベ
    ンジルオキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニルま
    たはカルボキサミドであり；そしてＲ5 は、ベンジルオ
    キシポリ低級−アルキレンオキシ、ヒドロキシポリ−低
    級アルキレンオキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、
    ポリヒドロキシ低級アルコキシ（但しそのヒドロキシ基
    はベンジルで置換されている）、−Ｏ−（アルキレン）
    −ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ
    （Ｒ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−
    Ｃ（Ｘ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ
    2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ
    （Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，
    −Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−
    フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ2)n −Ｎ
    ＝Ｂ）−２−チエニル）、−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−
    ((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−１−Ｒ−２−ピロリル）、−Ｏ
    −（ＣＨ2) m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n
    −≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′，−Ｏ−（ＣＨ2)n −＝
    −（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′、アミノスルホニルオキシま
    たはジ低級アルキルアミノスルホニルオキシから選択さ
    れる５位、６位もしくは７位のいずれかの１〜２個の同
    一もしくは異なる置換基であり；但しＲは低級アルキ
    ル、フェニル、ベンジル、１，１−ジフェニルメチルも
    しくはナフチル、または低級アルキル、低級アルコキシ
    もしくはハロゲンから選択された１〜２個の置換基で置
    換されたフェニルもしくはナフチルであり、Ｎ＝Ｂは上
    記の意味を有し、各Ｒ′基は独立して水素または低級ア
    ルキルであり、Ｘ′は塩素またはフッ素であり、ｎは１
    〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数であり、Ａはいず
    れかの利用しうる炭素原子を通じて結合されたアゼチジ
    ニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環であるか、ま
    たは窒素がＲ置換基（但しＲは上記定義の通り）で置換
    されている上記環であり、Ｎ＝Ｂ″はアミノ、低級アル
    キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジルアミ
    ノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリ
    ジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低
    級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピ
    ペラジニル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラ
    ジニル、１−イミダゾリル、または−ＮＲ″（アルキレ
    ン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲ″は水素もしくは低級ア
    ルキルである）であり、そしてＮ＝Ｂ″′はアミノ、低
    級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ジベンジル
    アミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピ
    ペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４
    −低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１
    −ピペラジニル、１−イミダゾリル、または−ＮＲ″
    （アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲ″は水素もし
    くは低級アルキルである）である）で表される化合物、
    またはその塩基性メンバーの酸付加塩もしくはその酸性
    メンバーの塩基付加塩。
  7. 【請求項７】 Ａｒがフェニル、ナフチルもしくはアン
    トリル、または低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＰＯ（低級
    アルコキシ)2、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、
    カルボキシ低級アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯ2
    −Ｎ＝Ｂまたは−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（式中、
    Ｎ＝Ｂはジ低級アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１
    −ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニ
    ル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジ
    ル−１−ピペラジニル、カルボキシ低級アルキルアミノ
    または−ＮＲ−（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但し
    Ｒは低級アルキルである）である）からなる群の中の１
    〜３個の同一もしくは異なるメンバーで置換されたフェ
    ニル、ナフチルもしくはアントリルであり；およびＲ4
    が水素、第一級もしくは第二級の低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはフェニルである請求項６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ａｒがフェニル、または低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ−
    低級アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯ2−Ｎ＝Ｂも
    しくは−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（但しＮ＝Ｂはジ
    低級アルキルアミノ、４−モルホリニル、１−ピペラジ
    ニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、１−ピロ
    リジニル、１−ピペリジニル、４−ベンジル−１−ピペ
    ラジニル、カルボキシ−低級アルキルアミノ、または−
    ＮＲ−（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但しＲは低級
    アルキルである）である）からなる群より選択された１
    〜３個の同一もしくは異なるメンバーで置換されたフェ
    ニルであり；Ｒ4 が第一級もしくは第二級の低級アルキ
    ルまたは低級アルコキシであり；そしてＲ5 がヒドロキ
    シポリ低級アルキレンオキシ、ベンジルオキシ低級アル
    コキシ、ヒドロキシ基がベンジルで置換されているポリ
    ヒドロキシ低級アルコキシ、−Ｏ−（アルキレン）−Ｃ
    ＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2
    ＣＯＯＲ，−Ｏ−（ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ)(ＣＨ2)n −Ｎ＝
    Ｂ，−Ｏ−（ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −
    （５−((ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−
    （ＣＨ2) m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2)n −
    ≡−（ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ″′、またはジ低級アルキルア
    ミノスルホニルオキシである請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5 が、ヒドロキシポリ低級アルキレン
    オキシ、ベンジルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ基
    がベンジルで置換されているポリヒドロキシ低級アルコ
    キシ、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ
    （Ｒ′)2ＣＯＯＨ，−Ｏ−Ｃ（Ｒ′)2ＣＯＯＲ，−Ｏ−
    （ＣＨ2)n ＯＣ（Ｏ) −( ＣＨ2)n −Ｎ＝Ｂ，−Ｏ−
    （ＣＨ2 Ｏ) m −Ａ，−Ｏ−（ＣＨ2)n −（５−((ＣＨ
    2)n −Ｎ＝Ｂ）−２−フラニル）、−Ｏ−（ＣＨ2) m−
    Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｂ″，−Ｏ−（ＣＨ2) n −≡−（ＣＨ2)
    n −Ｎ＝Ｂ″′、またはジ低級アルキルアミノスルホニ
    ルオキシから選択された６位の１置換基であり、その置
    換基中、Ｒはベンジルであり、Ｎ＝Ｂはジ低級アルキル
    アミノであり、Ｒ′は水素であり、ｎは１〜４の整数で
    あり、ｍは０〜４の整数であり、Ａは３−アゼチジニル
    環または１−（１，１−ジフェニルメチル）−３−アゼ
    チジニル環であり、Ｎ＝Ｂ″はジ低級アルキルアミノ、
    ジベンジルアミノ、４−低級アルキル−１−ピペラジニ
    ル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニルま
    たは−ＮＲ″（アルキレン）−Ｎ（アルキル)2（但し
    Ｒ″は水素もしくは低級アルキルである）であり、そし
    てＮ＝Ｂ″′はジ低級アルキルアミノである請求項８に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒが２，６−ジクロロフェニルであ
    り；そしてＲ4 が第二級低級アルキルまたは低級アルコ
    キシである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプ
    ロピル−６−〔１−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サ
    ッカリニルメチル；２，６−ジクロロ安息香酸４−イソ
    プロピル−６−〔２−（ベンジルオキシ）エトキシ〕−
    ２−サッカリニルメチル；２，６−ジクロロ安息香酸４
    −イソプロピル−６−〔２−（ジメチルアミノメチルカ
    ルボニルオキシ）エトキシ〕−２−サッカリニルメチ
    ル；２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−
    〔３−（カルボキシ）プロポキシ〕−２−サッカリニル
    メチル；２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−
    ６−〔１−（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニ
    ル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル；２，６−ジ
    クロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔１−（カルボキ
    シ）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル；２，６−ジ
    クロロ安息香酸４−エトキシ−６−〔１−（５−ジメチ
    ルアミノメチル−２−フラニル）メトキシ〕−２−サッ
    カリニルメチル；２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプ
    ロピル−６−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−２
    −サッカリニルメチル；２，６−ジクロロ安息香酸４−
    イソプロピル−６−〔１−（３−ジエチルアミノ−１−
    プロピニル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル；
    ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１
    −（ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
    ル）メトキシ〕−２−サッカリニルメチル；２，６−ジ
    クロロ安息香酸４−イソプロピル−６−〔１−（４−メ
    チル−１−ピペラジニルカルボニル）メトキシ〕−２−
    サッカリニルメチル；および２，６−ジクロロ安息香酸
    ４−イソプロピル−６−〔（２−カルボキシ−２，２−
    ジメチル）エトキシ〕−２−サッカリニルメチル；から
    なる群より選択される請求項１０に記載の化合物、また
    はその塩基性メンバーの酸付加塩もしくはその酸性メン
    バーの塩基付加塩。
  12. 【請求項１２】 ２，６−ジクロロ安息香酸４−イソプ
    ロピル−６−〔１−（カルボキシ）メトキシ〕−２−サ
    ッカリニルメチル、またはその塩基付加塩である請求項
    １１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬担体と、タンパク質分解酵素阻害
    有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物
    とからなる、変性疾患を治療するための組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載
    の化合物を用いて治療を要する患者の変性疾患を治療す
    るのに用いる薬剤の製造方法。
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