JPH06219948A - 抗トロンビン剤及びその製造方法 - Google Patents

抗トロンビン剤及びその製造方法

Info

Publication number
JPH06219948A
JPH06219948A JP5010060A JP1006093A JPH06219948A JP H06219948 A JPH06219948 A JP H06219948A JP 5010060 A JP5010060 A JP 5010060A JP 1006093 A JP1006093 A JP 1006093A JP H06219948 A JPH06219948 A JP H06219948A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
fatty acid
antithrombin
polycyclic compound
compound residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5010060A
Other languages
English (en)
Inventor
Matsuo Igaki
松男 井▲垣▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Kasei Corp, Mitsubishi Chemical Industries Ltd filed Critical Mitsubishi Kasei Corp
Priority to JP5010060A priority Critical patent/JPH06219948A/ja
Priority to DE69423528T priority patent/DE69423528T2/de
Priority to AT94101051T priority patent/ATE190841T1/de
Priority to EP94101051A priority patent/EP0608828B1/en
Priority to CA002114153A priority patent/CA2114153A1/en
Priority to ES94101051T priority patent/ES2145067T3/es
Publication of JPH06219948A publication Critical patent/JPH06219948A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （式中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カ
ルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフェニル基または
縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基、
低級アルコキシ基または低級アルキル基で置換されたア
ミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していても
よい。）で表わされるＮ2 −アリールスルホニル−Ｌ−
アルギニンアミド類及び／またはその塩類、不飽和脂肪
酸並びに乳化剤を含有する抗トロンビン剤。 【効果】 本発明の抗トロンビン剤は、保存安定性に優
れ、また加熱滅菌に対しても安定であり、薬物の分解、
粒子径の粗大化、油相分離等が認められず、抗トロンビ
ン剤の投与形態を多様化する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗トロンビン剤及びそ
の製造方法に関する。更に詳しくは、アルギニンアミド
類、不飽和脂肪酸及び乳化剤を含有する抗トロンビン剤
及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５６−１５２６７号、特開昭５５
−３３４９９号及び特開昭５６−９２２１３号各公報等
に記載のアルギニンアミド類は抗トロンビン剤として有
用な物質として知られているが、これらの化合物は医薬
品として使用可能な各種溶媒への溶解性が非常に小さい
ため、高濃度の溶液を得るのは非常に困難であり、例え
ば高濃度注射剤として供するには不都合である。
【０００３】これらの化合物中、既に上市されているア
ルガトロバン（（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（（Ｒ
Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８
−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩に付された一般
名）は、従来の薬物にない全く新しい作用機序を有する
選択的な抗トロンビン作用を有する物質であり、注射剤
として血管内に生じる血栓の形成を防止する目的で投与
されている。
【０００４】しかし、上述のようにアルガトロバン自体
が医薬品として一般的に使用される各種溶媒に対し極め
て溶けにくいことから、注射剤としても１０ｍｇ／２０
ｍｌを２〜３時間かけて１日２回点滴静注により投与さ
れているのが現状である。そこで、従来より知られてい
るアルガトロバンをはじめとする抗トロンビン剤のユニ
ークな作用機序、すなわちトロンビンによるフィブリ
ンの生成抑制、第XIII因子の活性化によるフィブリン
の安定化作用、血小板凝集作用、を強力に阻害する効
果を従来臨床的に適用されている、慢性動脈閉塞症以外
への適用、例えば心臓・血管等の術後、脳血栓症、急性
心筋梗塞症、肺梗塞等の各種血栓性疾患、網膜及び硝子
体の手術、白内障手術並びに緑内障手術などにおける眼
内手術後の眼内フィブリン形成の予防、血液体外循環時
の灌流血液の凝固防止等に対しても適用可能な投与形態
の開発が望まれていた。
【０００５】一方、種々の薬理活性物質の薬理作用を高
める試みとして、脂肪乳剤への調製がなされている。脂
肪乳剤は血液中または適用部位から網内系、炎症部位、
血管壁の動脈硬化部位またはある種の癌組織へ移行する
性質を有することが知られており、一種のターゲッティ
ング療法として注目されている。例えば、心機能の改善
に有効な医薬品として知られるコビデカレノンの血中か
らの消失速度を大きくすることを目的とした植物油、ホ
スファチジルコリンから成る脂肪乳剤（特開昭６１−５
６１２４号公報）、スーパーオキサイドジスムターゼ
（ＳＯＤ）を疾患部位にのみ高濃度で移送するため、共
有結合を利用してＳＯＤをその表面に結合させたリピッ
ドマイクロスフェアー（特開昭６３−２５３０３１号公
報）、脂溶性の薬物の血中濃度の低下を阻止するためそ
の粒子径が微細化された脂肪乳剤（特開平１−１４３８
２６号公報）、非水溶性薬物、植物油及び界面活性剤か
らなる脂肪乳剤で粒子径を微細化したもの（特開平１−
２２６８０７号公報）、抗動脈硬化活性を有する薬物を
吸着させたリピッドマイクロスフェアー（特開平１−２
９４６２６号公報）等が知られており、臨床的にも優れ
た効果が報告されている。これらの報告では、大豆油を
代表とする植物油及びレシチンからなる脂肪乳剤が大半
で、油脂として不飽和脂肪酸を単独で使用した安定な脂
肪乳剤は今まで報告されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ガトロバンをはじめとするアルギニンアミド類化合物の
溶解度を更に向上させ得る溶媒を探索し、従来の注射剤
より高濃度の製剤を製造し、前述の術後、各種血栓症お
よび血栓性疾患等に適用可能な経口剤および非経口剤を
開発することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、不飽和脂肪酸に上記アルギニンアミド類が極め
てよく溶解することを見出し、更に、これらの技術を脂
肪乳剤に応用し、保存安定性に優れ、また、加熱滅菌に
対しても安定な抗トロンビン剤含有脂肪乳剤を得、抗ト
ロンビン剤の投与形態の多様化を計ることを可能にし
た。即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４
Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示
し、Ｒ2 はフェニル基または以下に定義する縮合多環式
化合物残基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。
【００１０】縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む
縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般
式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ
該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合
し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が
７〜１４である残基）で表わされるＮ2 −アリールスル
ホニル−Ｌ−アルギニンアミド類及び／またはその塩
類、不飽和脂肪酸並びに乳化剤を含有する抗トロンビン
剤及びその製造方法に存する。
【００１１】以下、本発明につき詳細に説明する。ま
ず、一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アル
キル−２−カルボキシピペリジノ基を示す。ここでアル
キルとは例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基又はブチル基のようなＣ1 〜Ｃ5 の低級アル
キル基を示す。
【００１２】Ｒ2 はフェニル基または以下に定義する縮
合多環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
残基を示す。
【００１３】さらに好ましくは縮合多環式化合物残基
は、二環式化合物残基または三環式化合物残基であり、
二環式化合物残基の場合はベンゼン環には５員環または
６員環が縮合したものであるのが好ましく、この５員環
または６員環は複素環であってもよい。三環式化合物残
基の場合は５員環または６員環にもう１つの５員環また
は６員環が縮合したものが好ましく、これは同様に複素
環であってもよい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素
原子、窒素原子またはイオウ原子である。
【００１４】またＲ2 は低級アルキル基、低級アルコキ
シ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選
択される１つ以上の基で置換されていてもよい。低級ア
ルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基のようなＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、低級ア
ルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基のようなＣ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、低級アルキル基で置換された
アミノ基としては例えば上述したような低級アルキル基
で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が
挙げられる。
【００１５】Ｒ2 が縮合多環式化合物残基の場合は具体
的には以下のようなものが挙げられる。アンスリル基、
フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾチエニ
ル基、フェノキサチニル基、キノリル基、カルバゾリル
基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニ
ル基、フェノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フ
ルオレニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チ
オキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル
基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラ
ヒドロイソキノリル基等である。上記多環式化合物残基
のベンゼン環と一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ
原子とが結合するが、ベンゼン環上の結合位置は特に限
定されない。
【００１６】本発明化合物の具体例としては以下のよう
なものが挙げられる。 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−イソプロポキシベ
ンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔−Ｎ2 −（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（５−ジメチルアミノ−
１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−
メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン
酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−ジベンゾチオフェ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−
ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２，４−ジメトキシ−
３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕
−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（３−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン
酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−カルバゾールスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−フルオレンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−フェノキサチイン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（２−アンスラセンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ2 −（７−メチル−２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 等である。特に好ましいものとして前述のアルガトロバ
ンが挙げられる。
【００１７】なお、上記化合物には、光学異性体やジア
ステレオマー等の異性体が存在するが、本発明のアルギ
ニンアミド類化合物にはこれらを全て包含するものとす
る。上記のアルギニンアミド類化合物は特開昭５６−１
５２６７号公報等に記載の方法に従って容易に得ること
ができる。また、本発明のアルギニンアミド類化合物
は、特開昭５６−１５２６７号公報等に記載の方法に従
って、種々の無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有
機塩基と酸付加塩を形成することができる。
【００１８】不飽和脂肪酸としては、オレイン酸、リノ
ール酸、リノレン酸等が挙げられるが、薬学上許容され
る範囲内であれば特に制限されない。特に好ましいもの
として、オレイン酸が挙げられる。乳化剤としては、大
豆レシチン、または水添大豆レシチン、およびポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン
脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活
性剤が挙げられ、これらを単独でまたは混合物として用
いることができる。好ましくは大豆レシチン、水添大豆
レシチンから１種類以上と、界面活性剤から１種類以上
とを混合させて用いる。
【００１９】本発明においては、本発明の抗トロンビン
剤全組成の重量に対し、上記のアルギニンアミド類化合
物を０．０１〜３重量％、不飽和脂肪酸を１〜５０重量
％、乳化剤を０．１〜１０重量％（好ましくは０．１〜
５重量％）で配合する。また、本発明の抗トロンビン剤
には必要に応じて塩化ナトリウム、グリセリン等通常医
薬用に用いられる等張化剤、酢酸ナトリウム、クエン
酸、リン酸ナトリウム、ほう酸−ほう砂等のｐＨ調節
剤、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、α−トコフェロ
ール等の抗酸化剤、安定化剤等を加えることができる。
【００２０】本発明の抗トロンビン剤は例えば以下のよ
うな方法により製造することができる。すなわち、前記
乳化剤を適量の水に溶解分散後必要に応じて等張化剤、
安定化剤、防腐剤等の成分を添加し７０℃〜８０℃に加
温する。これに予め不飽和脂肪酸にアルギニンアミド類
化合物を溶解した油相を添加し、通常用いられる乳化機
を用いて粗乳化を行う。この粗乳化液を高圧乳化機を用
いて適当時間精乳化を行い、得られた脂肪乳剤を適当な
容器に充填し、高圧蒸気滅菌して製剤とする。
【００２１】粗乳化に使用できる乳化機としては、たと
えばみずほ工業（株）製の卓上型高速ホモミキサー、特
殊機化工業（株）製の卓上型Ｔ．Ｋホモミキサーなどが
ある。また精乳化に使用できる乳化機としては、たとえ
ばサヤマ（株）製のナノマイザー、マントンゴーリン社
製のマントンゴーリンホモジナイザーなどがある。
【００２２】好ましい製造方法としては、まず前記乳化
剤の大豆レシチンまたは水添大豆レシチン及び界面活性
剤を適量の水に溶解、分散後、必要に応じて等張化剤、
安定化剤、防腐剤等の成分を添加し、７０〜８０℃に加
温後、これに、予め不飽和脂肪酸アルギニンアミド類化
合物及び界面活性剤を溶解した油相を添加する。このよ
うにして得られた本発明の抗トロンビン剤は、粒径約
０．２μｍで、保存安定性に優れ、加熱滅菌後も安定で
あり、薬物の分解、粒子径の粗大化、油相分離等も全く
認められないものであり、血栓及びフィブリンの生成防
止、血栓溶解の促進、または、局所の血液循環を維持・
改善する。
【００２３】本発明の抗トロンビン剤は注射剤として静
脈内に投与する他、必要に応じて動脈内、筋肉内、及び
皮下等に投与することもできる。また非注射剤として、
経口剤及び非経口剤のいずれの形態においても使用可能
である。非経口剤としては、点眼剤、点鼻剤、外用剤、
坐剤等が挙げられる。いずれの場合でも、薬学上許容さ
れ得る基剤、賦形剤等の添加剤を任意の成分として加え
ることができる。
【００２４】
【発明の効果】本発明の抗トロンビン剤は、保存安定性
に優れ、また加熱滅菌に対しても安定であり、薬物の分
解、粒子径の粗大化、油相分離等が認められず、抗トロ
ンビン剤の投与形態を多様化することができる。即ち、
本発明の抗トロンビン剤は、たとえば１日１回短時間投
与の注射剤、更には非注射剤、たとえば経口剤、点眼
剤、点鼻剤、外用剤、坐剤等にも使用可能な製剤を提供
することが可能であり、前述の術後、各種血栓性疾患、
眼内手術後、血液体外循環時等広範囲に適用できる。
【００２５】
【実施例】次に、本発明につき実施例を挙げて更に具体
的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下
の実施例に限定されるものではない。 実施例１ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン（（２Ｒ，４Ｒ）
−１−〔Ｎ2 −（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・
塩酸塩）０．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化成食
品シュガーエステルＳ−７７０）０．６ｇを溶解したオ
レイン酸１０ｇを７０〜８０℃に加温した後加え、卓上
型高速ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍ、１０分間
粗乳化を行った。この粗乳化液をナノマイザーを用いて
精乳化し、平均粒子径約０．２μｍの脂肪乳剤を得た。
これをオートクレーブにて１２１℃、２０分間蒸気滅菌
し、本発明の抗トロンビン剤を得た。
【００２６】実施例２ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン１．０ｇ、グリセ
リン脂肪酸エステル（理研ビタミンＪ−０３８１）０．
５ｇを溶解したオレイン酸２０ｇを７０〜８０℃に加温
した後加え、実施例１と同様の方法により本発明の抗ト
ロンビン剤を得た。
【００２７】実施例３ 大豆レシチン１．２ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ニッコール
ＴＯ−１０Ｍ）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０
５ｇを適量の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶
解または分散する。これに、予めアルガトロバン１．０
ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミンＪ−０３
８１）０．５ｇを溶解したオレイン酸２０ｇを７０〜８
０℃に加温した後加え、実施例１と同様の方法により本
発明の抗トロンビン剤を得た。
【００２８】実施例４ 水添大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよび
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−
６０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適
量の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または
分散する。これに、予めアルガトロバン１．０ｇ、ショ
糖脂肪酸エステル（三菱化成食品シュガーエステルＳ−
７７０）０．６ｇを溶解したオレイン酸２０ｇを７０〜
８０℃に加温した後加え、実施例１と同様の方法により
本発明の抗トロンビン剤を得た。
【００２９】実施例５ 水添大豆レシチン１．２ｇ、グリセリン２．５ｇおよび
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ニッコ
ールＴＯ−１０Ｍ）０．６ｇ、亜硫酸水素ナトリウム
０．０５ｇを適量の水に加え、７０〜８０℃に加温しな
がら溶解または分散する。これに、予めアルガトロバン
１．０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミンＪ
−０３８１）０．４ｇを溶解したオレイン酸１０ｇを７
０〜８０℃に加温した後加え、実施例１と同様の方法に
より本発明の抗トロンビン剤を得た。
【００３０】実施例６ 大豆レシチン１．２ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．６ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン０．５ｇ、ソルビ
タン脂肪酸エステル（ニッコールＳＯ−１５Ｒ）０．４
ｇを溶解したオレイン酸１０ｇを７０〜８０℃に加温し
た後加え、実施例１と同様の方法により本発明の抗トロ
ンビン剤を得た。
【００３１】実施例７ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン０．５ｇ、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−１０）
０．９ｇを溶解したオレイン酸１０ｇを７０〜８０℃に
加温した後加え、実施例１と同様の方法により本発明の
抗トロンビン剤を得た。
【００３２】実施例８ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン０．５ｇ、グリセ
リン脂肪酸エステル（理研ビタミンＫ−３７）０．６ｇ
を溶解したオレイン酸１０ｇを７０〜８０℃に加温した
後加え、実施例１と同様の方法により本発明の抗トロン
ビン剤を得た。
【００３３】実施例９ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇおよびポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）０．９ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン０．５ｇ、ショ糖
脂肪酸エステル（三菱化成食品シュガーエステルＳ−９
７０）０．６ｇを溶解したオレイン酸１５ｇを７０〜８
０℃に加温した後加え、実施例１と同様の方法により本
発明の抗トロンビン剤を得た。
【００３４】試験例１ 実施例１，２，４で得た抗トロンビン剤につきサブミク
ロンパーティクルアナライザー（コールターＮ４：日科
機（株）製）を用いて高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０
分）前後の粒子径を測定した。その結果を第１表に示
す。
【００３５】
【表１】
【００３６】試験例２ 実施例１，２，４で得た抗トロンビン剤を５℃の恒温槽
に１ケ月保存した場合のアルガトロバンの結晶析出およ
び脂肪乳剤の粒子径変化を観察した。その結果を第２表
に示す。
【００３７】
【表２】
【００３８】試験例３ 実施例１，２，４で得た抗トロンビン剤を各温度の恒温
槽に１ケ月保存した場合の安定性について調べた。その
結果を第３表に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】以上の結果から、本発明により製造された
抗トロンビン剤は保存安定性に優れた製剤であり、低温
での結晶析出、滅菌後の粒径変化等も認められない安定
な抗トロンビン剤であることが確認された。
【００４１】比較例他の植物油を用いた比較例 比較例１ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇ、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）
０．９ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン１．０ｇ、ショ糖
脂肪酸エステル（三菱化成食品シュガーエステルＳ−７
７０）０．６ｇを溶解した大豆油２０ｇを７０〜８０℃
に加温した後加え、実施例１と同様の方法により本発明
の抗トロンビン剤を調製したがアルガトロバンが溶解せ
ず満足な脂肪乳剤は得られなかった。
【００４２】比較例２ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇ、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）
０．９ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン１．０ｇ、ショ糖
脂肪酸エステル（三菱化成食品シュガーエステルＳ−７
７０）０．６ｇを溶解したオリーブ油２０ｇを７０〜８
０℃に加温した後加え、実施例１と同様の方法により本
発明の抗トロンビン剤を調製したがアルガトロバンが溶
解せず満足な脂肪乳剤は得られなかった。
【００４３】比較例３ 大豆レシチン１．５ｇ、グリセリン２．５ｇ、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）
０．９ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０５ｇを適量
の水に加え、７０〜８０℃に加温しながら溶解または分
散する。これに、予めアルガトロバン１．０ｇ、ショ糖
脂肪酸エステル（三菱化成食品シュガーエステルＳ−７
７０）０．６ｇを溶解した中鎖脂肪酸トリグリセライド
（日本油脂パナセート８１０）２０ｇを７０〜８０℃に
加温した後加え、実施例１と同様の方法により本発明の
抗トロンビン剤を調製したがアルガトロバンが溶解せず
満足な脂肪乳剤は得られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｈ 7433−4Ｃ 47/24 Ｈ 7433−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ア
    ルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフ
    ェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を
    示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコキシ基または
    低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１
    つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
    合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
    スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
    には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
    合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
    残基）で表わされるＮ2 −アリールスルホニル−Ｌ−ア
    ルギニンアミド類及び／またはその塩類、不飽和脂肪酸
    並びに乳化剤を含有する抗トロンビン剤。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）中のＲ1 が（２Ｒ，４Ｒ）
    −４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ
    2 が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
    キノリル基であることを特徴とする請求項１記載の抗ト
    ロンビン剤。
  3. 【請求項３】 不飽和脂肪酸がオレイン酸であることを
    特徴とする請求項１または２に記載の抗トロンビン剤。
  4. 【請求項４】 乳化剤が大豆レシチンまたは水添大豆レ
    シチン及び界面活性剤から成ることを特徴とする請求項
    １記載の抗トロンビン剤。
  5. 【請求項５】 界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒ
    マシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス
    テル、グリセリン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレ
    ンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる少なくとも１
    種類以上から成ることを特徴とする請求項４記載の抗ト
    ロンビン剤。
  6. 【請求項６】 血栓及びフィブリンの生成防止剤、血栓
    溶解促進剤または局所の血液循環維持・改善剤である請
    求項１〜５のいずれかに記載の抗トロンビン剤。
  7. 【請求項７】 経口剤又は非経口剤である請求項１〜６
    のいずれかに記載の抗トロンビン剤。
  8. 【請求項８】 下記一般式（Ｉ） 【化２】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ア
    ルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ2 はフ
    ェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を
    示し、Ｒ2 は低級アルキル基、低級アルコキシ基または
    低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１
    つ以上の置換基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化
    合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中の
    スルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環
    には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化
    合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である
    残基）で表わされるＮ2 −アリールスルホニル−Ｌ−ア
    ルギニンアミド類及び／またはその塩類、不飽和脂肪酸
    並びに乳化剤を混合し、乳化することを特徴とする請求
    項１記載の抗トロンビン剤の製造方法。
JP5010060A 1993-01-25 1993-01-25 抗トロンビン剤及びその製造方法 Pending JPH06219948A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5010060A JPH06219948A (ja) 1993-01-25 1993-01-25 抗トロンビン剤及びその製造方法
DE69423528T DE69423528T2 (de) 1993-01-25 1994-01-25 Arzneimittel enthaltend Argatroban Analoga
AT94101051T ATE190841T1 (de) 1993-01-25 1994-01-25 Arzneimittel enthaltend argatroban analoga
EP94101051A EP0608828B1 (en) 1993-01-25 1994-01-25 Compositions containing argatroban analogs
CA002114153A CA2114153A1 (en) 1993-01-25 1994-01-25 Antithrombin composition and process for preparation thereof
ES94101051T ES2145067T3 (es) 1993-01-25 1994-01-25 Composiciones farmaceuticas a base de analogos de argatroban.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5010060A JPH06219948A (ja) 1993-01-25 1993-01-25 抗トロンビン剤及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06219948A true JPH06219948A (ja) 1994-08-09

Family

ID=11739847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5010060A Pending JPH06219948A (ja) 1993-01-25 1993-01-25 抗トロンビン剤及びその製造方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0608828B1 (ja)
JP (1) JPH06219948A (ja)
AT (1) ATE190841T1 (ja)
CA (1) CA2114153A1 (ja)
DE (1) DE69423528T2 (ja)
ES (1) ES2145067T3 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007008857A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Nisshin Pharma Inc 大豆油不けん化物含有組成物
JP2009507018A (ja) * 2005-09-01 2009-02-19 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 可溶化剤として酸を含むアルガトロバン処方物
WO2011078208A1 (ja) * 2009-12-24 2011-06-30 東レ株式会社 抗血液凝固作用を有する親水性高分子化合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1995-02-22 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
US6057314A (en) * 1995-12-21 2000-05-02 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
US5840733A (en) 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
FR2795960B1 (fr) * 1999-07-05 2001-10-19 Sanofi Elf Microemulsions stables pour l'administration d'acides gras a l'homme ou a l'animal, et utilisation de ces microemulsions
AUPR510001A0 (en) * 2001-05-18 2001-06-14 Jupitar Pty Ltd Formulation and method
US7589106B2 (en) 2006-09-27 2009-09-15 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Alcohol free formulation of argatroban
US7687516B2 (en) 2006-09-27 2010-03-30 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Alcohol free formulation of argatroban
US7915290B2 (en) 2008-02-29 2011-03-29 Baxter International Inc. Argatroban formulations and methods for making and using same
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN107773533A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 四川科瑞德制药股份有限公司 一种新型凝血酶抑制剂及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE48623B1 (en) * 1978-08-31 1985-03-20 Mitsubishi Chem Ind Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
JPS61112018A (ja) * 1984-11-06 1986-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd 線溶増強剤
JPS6431727A (en) * 1987-07-28 1989-02-02 Mitsubishi Chem Ind Dissolution of argininamide and drug composition containing argininamides
JPH02129123A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Mitsubishi Kasei Corp 抗血液凝固剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007008857A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Nisshin Pharma Inc 大豆油不けん化物含有組成物
JP2009507018A (ja) * 2005-09-01 2009-02-19 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 可溶化剤として酸を含むアルガトロバン処方物
WO2011078208A1 (ja) * 2009-12-24 2011-06-30 東レ株式会社 抗血液凝固作用を有する親水性高分子化合物
JP5673525B2 (ja) * 2009-12-24 2015-02-18 東レ株式会社 抗血液凝固作用を有する親水性高分子化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE190841T1 (de) 2000-04-15
EP0608828A1 (en) 1994-08-03
DE69423528T2 (de) 2000-09-14
CA2114153A1 (en) 1994-07-26
DE69423528D1 (de) 2000-04-27
ES2145067T3 (es) 2000-07-01
EP0608828B1 (en) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100345627B1 (ko) 단기간작용하는디히드로피리딘을함유하는약제학적유제및그의제조방법
JPH06219948A (ja) 抗トロンビン剤及びその製造方法
EP0097481A1 (en) Emulsion containing prostaglandin E1 and method for production thereof
WO2012093113A1 (en) O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
US12491181B2 (en) Nimodipine injection composition and preparation method therefor
JPS62270521A (ja) フルルビプロフエン眼投与製剤
EP0608831B1 (en) Compositions containing argatroban analogs
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
JP2021095420A (ja) エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物
JPS63192714A (ja) 非経口用溶液
AU2006259808A1 (en) Formulations comprising fluphenazine or derivatives thereof
JPH047722B2 (ja)
CN110402142A (zh) 含局麻药的酸性乳液组合物
WO2004060373A1 (ja) 滲出型加齢黄斑変性治療剤
JP2002179562A (ja) 安定な静注用無痛プロポフォール脂肪乳剤
WO2014015153A2 (en) Compositions and methods for treating ewing's sarcoma and other disorders related to ews-fli1
PL203300B1 (pl) Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego
WO2024095053A1 (en) Novel non-oral formulations of factor xa inhibitors and process for preparation thereof
US20250228815A1 (en) Lyophilized resiniferatoxin
JPH05229941A (ja) フェノール誘導体を含有する注射用乳剤
JP2002518431A (ja) パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物
TW201836611A (zh) 含有他氟前列素及檸檬酸酯之緩釋劑
EP1556022A1 (en) Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
JP2851704B2 (ja) 脳血栓症治療のための薬学的組成物
JPS63246330A (ja) 腎臓温阻血障害改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040326