JPH06220022A - ピリミジノン誘導体およびそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は，低毒性であって，優れた胃損傷抑
制効果を有する新規な抗消化性潰瘍剤を提供することを
目的とする。 【構成】 本発明は，式 （式中，Ｒ_１はアミノ基，ニトロアミノ基，シクロアル
キレンアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよいフェ
ニルアルキルアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよ
いフェニルアルキルピペラジニル基および低級アルキル
チオ基からなる群から選択されたものを，Ｒ_２はアルコ
キシ基で置換されてもよいフェニルアルキル基または低
級アルキル基を，Ｒ_３は低級アルキル基を示す。）で表
されるピリミジノン誘導体またはその塩およびそれらを
有効成分とする抗消化性潰瘍剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，ピリミジノン誘導体ま
たはその塩およびそれらを有効成分とする抗消化性潰瘍
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで抗消化性潰瘍剤として，多種多
様の化合物が知られており，大別して防御因子増強型薬
剤と攻撃因子抑制型薬剤とに分けられる。これらの多く
は複雑な化学構造を有しているため製造が難しく，また
毒性・副作用の発生などにおいて解決すべき問題点が残
されている。従来，本発明化合物に構造上関連するピリ
ミジノン誘導体のある種の化合物が，酵素阻害作用，抗
ウィルス作用および殺菌作用（植物用）を有することが
知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９巻，７１−７８頁，１９
７６年；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１巻，４７２３
−４７３１頁，１９７２年；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，
１８巻，２６１−２６８頁，１９７０年；特公昭４４−
３２６００号）。しかしながら，これらの化合物が抗消
化性潰瘍作用を有することは全く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，上記従来技
術の問題点を解決するために，製造が容易で新規なピリ
ミジノン誘導体を提供し，そして，これまで消化性潰瘍
に対して全くその効果が知られていなかったピリミジノ
ン誘導体を有効成分とする抗消化性潰瘍剤を提供するも
のである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，上記従来
技術の問題点を解決するために，ピリミジノン誘導体を
含む種々の化合物を合成し，それらの抗消化性潰瘍作用
を試験した結果，式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中，Ｒ_１はアミノ基，ニトロアミノ
基，シクロアルキレンアミノ基，アルコキシ基で置換さ
れてもよいフェニルアルキルアミノ基，アルコキシ基で
置換されてもよいフェニルアルキルピペラジニル基およ
び低級アルキルチオ基からなる群から選択されたもの
を，Ｒ_２はアルコキシ基で置換されてもよいフェニルア
ルキル基または低級アルキル基を，Ｒ_３は低級アルキル
基を示す）で表されるピリミジノン誘導体またはその塩
が抗消化性潰瘍作用を有する事実を見い出し本発明を完
成させた。

【０００７】本発明において提供される上記式（Ｉ）の
化合物について以下に説明する。上記式 （Ｉ）におい
て，Ｒ_１は，アミノ基，ニトロアミノ基，シクロアルキ
レンアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよいフェニ
ルアルキルアミノ基およびアルコキシ基で置換されても
よいフェニルアルキルピペラジニル基からなる群から選
択されたものである。ここで，シクロアルキレンアミノ
基とは，アゼチジノ基，ピロリジノ基，ピペリジノ基，
アゼパノ基などの窒素原子１個を含むＣ_２Ｃ_６の環状ア
ルキレンイミノ基であり，アルコキシ基で置換されても
よいフェニルアルキルアミノ基とは，ベンジルアミノ
基，フェネチルアミノ基，フェニルプロピルアミノ基な
どのフェニル基にＣ_１−Ｃ_３アルキレンが置換したアミ
ノ基である。この場合，フェニル基が１−３個程度のア
ルコキシ基で置換されていてもよく，当該アルコキシ基
は，メトキシ基，エトキシ基またはプロピルオキシ基な
どである。また，アルコキシ基で置換されてもよいフェ
ニルアルキルピペラジニル基は，Ｎ−ベンジルピペラジ
ニル基，Ｎ−フェネチルピペラジニル基またはＮ−フェ
ニルプロピルピペラジニル基などのＣ_１−Ｃ_３アルキレ
ンを有するフェニルアルキル基が置換したピペラジニル
基で，この場合，フェニル基が１−３個程度のアルコキ
シ基で置換されていてもよく，当該アルコキシ基は，メ
トキシ基，エトキシ基またはプロピルオキシ基などであ
る。さらに，Ｒ_１低級アルキルチオ基とは，メチルチオ
基，エチルチオ基，プロピルチオ基，ブチルチオ基など
のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたチオ基である。

【０００８】上記式（Ｉ）において，Ｒ_２のアルコキシ
基で置換されてもよいフェニルアルキル基とは，ベンジ
ル基，フェネチル基，フェニルプロピル基などのフェニ
ル基にＣ_１−Ｃ_３アルキレンが置換したものであり，こ
の場合，フェニル基が１−３個程度のアルコキシ基で置
換されていてもよく，当該アルコキシ基は，メトキシ
基，エトキシ基またはプロピルオキシ基などである。ま
た，上記式（Ｉ）において，Ｒ_２の低級アルキル基と
は，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基などの
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である。

【０００９】上記式（Ｉ）において，Ｒ_３の低級アルキ
ル基とは，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基
などのＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。従って，具体的な
式（Ｉ）の化合物としては，以下のものが例示される。 ５，６−ジメチル−２−ピロリジニル−４（１Ｈ）−ピ
リミジノン ５，６−ジメチル−２−ベンジルアミノ−４（１Ｈ）−
ピリミジノン ５，６−ジメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジルピぺラジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン ５−ベンジル−６−メチル−２−アミノ−４（１Ｈ）−
ピリミジノン ５−ベンジル−６−メチル−２−ニトロアミノ−４（１
Ｈ）−ピリミジノン ５−ベンジル−６−メチル−２−ピロリジニル−４（１
Ｈ）−ピリミジノン ５−ベンジル−６−メチル−２−ピペリジノ−４（１
Ｈ）−ピリミジノン ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６−メチ
ル−２−アミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン

【００１０】本発明化合物の代表的な製造法としては，
以下のとおりである。本発明化合物（Ｉ）は，例えば，
一般式（ＩＩ）で示される２−置換アルキルアシル酢酸
エチルと一般式（ＩＩＩ）で示されるＣ−置換アミジン
と反応させることにより製造できる

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中，Ｒ_１はアミノ基またはニトロアミ
ノ基を，Ｒ_２はアルコキシ基で置換されてもよいフェニ
ルアルキル基または低級アルキル基を，Ｒ_３は低級アル
キル基を示す）。この反応は溶媒を用いるか，もしくは
用いることなく実施することができる。溶媒を使用する
ときは，反応に不活性な有機溶媒，例えば，メタノー
ル，エタノール，プロパノール，ベンゼン，トルエン，
キシレン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
を使用することができる。また，触媒として金属ナトリ
ウム，金属カリウム等を用いることができ，反応温度は
通常室温から溶媒の沸点までであり，加熱還流して反応
を実施することができる。溶媒を使用しない場合は，加
熱して高温下に固液反応させるのが有利である。原料化
合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とはそれぞれ等モルを使用す
るか，あるいは一方をやや過剰に使用するのが好まし
い。反応時間は，採用される反応条件を考慮して適宜に
設定されるが，好ましくは１時間から５時間程度であ
る。

【００１３】また，本発明化合物（Ｉ）は，例えば，一
般式（ＩＶ）で示されるピリミジノン誘導体と一般式
（Ｖ）または一般式（ＶＩ）で示される置換アミン類と
反応させることにより製造することができる

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中，Ｘはニトロアミノ基またはメチル
チオ基を，ｎは２−６の整数を，Ｙはアルコキシ基で置
換されてもよいフェニルアルキル基を，Ｒ_１はシクロア
ルキレンアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよいフ
ェニルアルキルアミノ基またはアルコキシ基で置換され
てもよいフェニルアルキルピペラジニル基を，Ｒ_２はア
ルコキシ基で置換されてもよいフェニルアルキル基また
は低級アルキル基を，Ｒ_３は低級アルキル基を示す）。
この反応は溶媒を用いるか，もしくは用いることなく実
施することができる。溶媒を使用するときは，反応に不
活性な有機溶媒，例えば，メタノール，エタノール，プ
ロパノール，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，
テトラヒドロフラン，ジオキサン等を使用することがで
きる。反応温度は通常室温から溶媒の沸点までであり，
加熱還流して反応を実施することができる。溶媒を使用
しない場合は，加熱して高温下に反応させるのが有利で
ある。原料化合物（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）はそ
れぞれ等モルを使用するか，あるいは一方をやや過剰に
使用するのが好ましく，また置換アミン類を大過剰使用
し反応することができる。反応時間は，採用される反応
条件を考慮して適宜に設定されるが，好ましくは１時間
から５時間程度である。

【００１６】本発明化合物は，ヒトまたは哺乳動物の消
化性潰瘍（本発明では，胃炎，胃潰瘍などの上部消化管
における潰瘍および下部消化管における潰瘍がその治療
対象疾患に包含される。）に対してその予防および治療
を目的として，経口的ないし非経口的に適用することが
できる。この際，有効成分である本発明化合物はそれ自
体を単独で用いてもよいが，好適な使用のためには，本
発明化合物に薬剤的に許容される添加物を加えることに
よって適当な製剤化が施される。かかる製剤化で得られ
る製剤としては，内服用製剤，注射用製剤，経口粘膜投
与剤，直腸粘膜投与剤，外用剤などが挙げられる。

【００１７】内服用製剤の場合は，上記添加物として通
常は賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，矯味剤，コーテ
ィング剤などの製剤用成分が選択され，具体的な剤形と
しては錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，カプ
セル剤などが挙げられる。注射用製剤の場合は，上記添
加物としては，水性注射剤，あるいは非水姓注射剤を構
成し得る製剤用成分が用いられ，通常溶解剤ないし溶解
補助剤，懸濁化剤，ｐＨ調整剤，安定化剤などの製剤用
成分が使用されるほか，投与時に溶解あるいは懸濁して
使用するための粉末注射剤を構成し得る製剤用成分も使
用される。経口粘膜投与剤の場合は，上記添加物として
内服用製剤の場合と同様の製剤用成分が使用され，具体
的な剤形としては，トローチ剤，バッカル剤，舌下錠な
どが挙げられる。一方，直腸粘膜投与剤の場合は，上記
添加物としては，油脂性基剤，水溶性基剤，乳化剤，懸
濁化剤などの坐剤を構成し得る製剤用成分が用いられ
る。外用剤の場合は，脂肪，脂肪油，ラノリン，ワセリ
ン，ろう，樹脂，プラスチック，グリコール類，高級ア
ルコール，グリセリン，水，懸濁化剤，乳化剤，粘着剤
などの製剤用成分が使用され，具体的な剤形としては軟
膏剤，クリーム剤，貼付剤などが挙げられる。

【００１８】以上の製剤用成分ないし添加物について
は，公知のもの，例えば日本薬局方およびその解説書，
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８０年版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．発行）に記載の製剤用成分の適
量を便宜に採用することができる。上記製剤用成分を使
用して所望の本発明化合物の薬剤を得るためには，第十
二改正薬局方（日局 ＸＩＩ）記載の製造法ないしこれ
を適当なモデフィケーションを加えた製造方法によって
製造することができる。

【００１９】本発明化合物の投与量は，本発明化合物の
量に換算した場合，経口的に使用する場合は，通常２０
−１０００ｍｇ／日程度であり，好ましくは５０−５０
０ｍｇ／日程度である。非経口的に使用する場合は，通
常１０−５００ｍｇ／日程度であり，好ましくは２０−
３００ｍｇ／日程度である。上記投与量は，具体的には
ヒトまたは哺乳動物の消化性潰瘍の種類，部位，症状，
進行度，年齢，性別，体重などを考慮して最適量が決め
られる。

【００２０】以下に，本発明化合物の実施例，合成例，
製剤例および安全性と有効性に関する試験例を示した。

【００２１】

【実施例】

実施例１ ５，６−ジメチル−２−ピロリジニル−４（１Ｈ）−ピ
リミジノン ピロリジン １６ｇ（０．２５５モル）に５，６−ジメ
チル−２−ニトロアミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２．７６（０．０１５モル）を加え、一夜還流した。反
応終了後，反応液を減圧留去し，残渣をメタノールより
再結晶することにより無色プリズム状結晶２．３ｇ（７
９．３％）を得た。ｍｐ２１１−２１２°Ｃ

【００２２】元素分析値 （Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ）：計
算値 Ｃ；６２．１５，Ｈ；７．８２，Ｎ；２１．７
５；実測値 Ｃ；６１．９８，Ｈ；７．９１，Ｎ；２
１．７２． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９３（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＭＲ（δ ｐｐｍ）：１．８−２．１（７Ｈ，ｍ），
２．２（３Ｈ，ｓ），３．４−３．８（４Ｈ，ｍ）．

【００２３】実施例２ ５，６−ジメチル−２−ベンジルアミノ−４（１Ｈ）−
ピリミジノン ベンジルアミン１．０ｇ（０．０１モル）と５，６−ジ
メチル−２−ニトロアミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
１．８ｇ（０．０１モル）を，トルエン中一夜還流し
た。反応終了後，反応液を減圧留去し，残渣をメタノー
ルより再結晶することにより無色プリズム状結晶１．２
ｇ（５２．３％）を得た。ｍｐ１７５−１７７°Ｃ

【００２４】元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ）：計算値
Ｃ；６８．３７，Ｈ；６．６０，Ｎ；１８．３３；実
測値 Ｃ；６８．３７，Ｈ；６．６３，Ｎ：１８．５
６． 質量分析 ：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２９ （Ｍ^＋），
ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３０ （Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．２（３Ｈ，ｓ），２．５
（３Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｍ）， ７．４（５Ｈ，
ｓ）．

【００２５】実施例３ ５，６−ジメチル−２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジルピペラジニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン ３，４，５−トリメトキシベンジルピペラジン２．６ｇ
（０．０１モル）と５，６−ジメチル−２−ニトロアミ
ノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン１．８ｇ（０．０１モ
ル）を，トルエン中一夜還流した。反応終了後，反応液
を減圧留去し，残渣をメタノールより再結晶することに
より無色プリズム状結晶２．２ｇ（５７．９％）を得
た。ｍｐ２５２−２５４°Ｃ

【００２６】質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８８
（Ｍ^＋），ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＭＲ（δ ｐｐｍ）：１．９（３Ｈ，ｓ），２．２（３
Ｈ，ｓ），２．４−２．７（４Ｈ，ｍ），３．５（２
Ｈ，ｓ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．９（９
Ｈ，ｓ），６．６（２Ｈ，ｓ）．

【００２７】実施例４ ５−ベンジル−６−メチル−２−アミノ−４（１Ｈ）−
ピリミジノン グアニジン炭酸塩４．５ｇ（０．０２５モル）に２−ベ
ンジルアセト酢酸エチル５．５ｇ（０．０２５モル）を
加え１７０°Ｃで６時間加熱攪拌した。反応終了後，反
応液に１０％塩酸を加え，クロロホルムで不純物を抽出
し水溶液をアルカリ性にすることにより析出する結晶を
濾取し，メタノールより再結晶することにより無色プリ
ズム状結晶０．５ｇ（１０％）を得た。ｍｐ２８８−２
９０°Ｃ

【００２８】質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５
（Ｍ^＋），ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．１（３Ｈ，ｓ），３．５（３
Ｈ，ｓ），７．２（５Ｈ，ｓ）．

【００２９】実施例５ ５−ベンジル−６−メチル−２−ニトロアミノ−４（１
Ｈ）−ピリミジノン 無水メタノール ７０ｍｌに金属ナトリウム１．５ｇ
（０．０６５モル）を溶解し，この溶液にニトログアニ
ジン６．０ｇ（０．０５７５モル）を加え，還流下１時
間攪拌した後，２−ベンジルアセト酢酸エチル１１．０
ｇ（０．０４９９モル）を加え一夜還流する。反応終了
後，反応液を減圧留去し，水５０ｍｌを加え氷冷下濃塩
酸で溶液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取
し，メタノールより再結晶することにより無色プリズム
状結晶７．２ｇ（５５．５％）を得た。ｍｐ１８８−１
９１°Ｃ

【００３０】元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_３）：計算
値 Ｃ；５５．３８，Ｈ；４．６５，Ｎ；２１．５３
；実測値 Ｃ；５５．１８，Ｈ；４．５７，Ｎ；２
１．５８． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．１（３Ｈ，ｓ），３．５
（２Ｈ，ｓ），７．２（５Ｈ，ｓ）．

【００３１】実施例６ ５−ベンジル−６−メチル−２−ピロリジニル−４（１
Ｈ）−ピリミジノン ピロリジン３０ｍｌに５−ベンジル−６−メチル−２−
ニトロアミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン２．２ｇ
（０．０７７モル）を加え，一夜還流した。反応終了
後，反応液を減圧留去し，残渣をメタノールより再結晶
することにより無色プリズム状結晶０．８９ｇ（３１．
８％）を得た。ｍｐ２０２−２０３°Ｃ

【００３２】元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ）：計算値
Ｃ；７１．３５， Ｈ；７．１０，Ｎ；１５．６０；
実測値 Ｃ；７１．６５，Ｈ；７．１１，Ｎ；１５．７
８． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），
２．２（３Ｈ，ｓ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），
３．８（２Ｈ，ｓ），７．２（５Ｈ，ｓ）．

【００３３】実施例７ ５−ベンジル−６−メチル−２−ピペリジノ−４（１
Ｈ）−ピリミジノン ピペリジン１３０ｍｌに５−ベンジル−６−メチル−２
−ニトロアミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン３．０
（０．０１１５モル）を加え，一夜還流した。反応終了
後，反応液を減圧留去し，残渣をメタノールより再結晶
することにより無色プリズム状結晶１．６ｇ（５７．１
％）を得た。ｍｐ１６９−１７０°Ｃ

【００３４】元素分析（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ）：計算値
Ｃ；７２．０５，Ｈ；７．４７，Ｎ；１４．８３；実
測値 Ｃ；７２．２４，Ｈ；７．４８，Ｎ；１４．９
１． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８３（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：１．５（６Ｈ，ｓ），２．１
（３Ｈ，ｓ），３．４−３．８（６Ｈ，ｍ），７．２
（５Ｈ，ｓ）．

【００３５】実施例８ ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６−メチ
ル−２−アミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン 無水エタノール７０ｍｌに金属ナトリウム１．５ｇ
（０．０６５モル）を溶解し，この溶液にグアニジン
６．０ｇ（０．０５７５モル）を加え，還流下１時間攪
拌した後２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ア
セト酢酸エチル１１．０ｇ（０．０４９９モル）を加え
一夜還流する。反応終了後，反応液を減圧留去し，水５
０ｍｌを加え氷冷下濃塩酸で溶液を酸性にすることによ
り析出する結晶を濾取し，メタノールより再結晶するこ
とにより無色プリズム状結晶０．４ｇ（１３．３％）を
得た。ｍｐ２５２−２５４°Ｃ

【００３６】元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４）：計算
値 Ｃ；５９．００，Ｈ；６．２７，Ｎ；１３．７６；
実測値 Ｃ；５８．７４，Ｈ；６．１５，Ｎ；１３．７
７． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．０（３Ｈ，ｓ），３．２−
３．５（１１Ｈ，ｍ），６．４（２Ｈ，ｓ）．

【００３７】

【合成例】

合成例１ ５，６−ジメチル−２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリ
ミジノン 水５６０ｍｌに１４．７ｇ（０．６６モル）の水酸化ナ
トリウムを溶解し，この溶液に５，６−ジメチル−２−
チオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン２８．０ｇ（０．１８
モル）と，ヨウ化メチル２６．０ｇ（０．１８３モル）
を加え，７０°Ｃで２時間加温した。反応終了後，反応
液を氷冷下濃塩酸で酸性にすることにより析出する結晶
を濾取し，メタノールより再結晶することにより無色プ
リズム状結晶２０．５ｇ（６６．６％）を得た。ｍｐ２
２３−２２５°Ｃ

【００３８】元素分析（Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳ）：Ｃ；４
９．３９，Ｈ；５．９２，Ｎ；１６．４６；実測値
Ｃ；４９．４７，Ｈ；５．８５，Ｎ；１６．３４． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．１（３Ｈ，ｓ）， ２．５
（３，ｓ）．

【００３９】合成例２ ５，６−ジメチル−２−ニトロアミノ−４（１Ｈ）−ピ
リミジノン 無水エタノール２５０ｍｌに金属ナトリウム５．６ｇ
（０．２４５モル）を溶解し，この溶液にニトログアニ
ジン２２．５ｇ（０．２１６モル）を加え，還流下１時
間攪拌した後，２−メチルアセト酢酸エチル２７．１ｇ
（０．１８８モル）を加え一夜還流する。反応終了後，
反応液を減圧留去し，水１５０ｍｌを加え氷冷下濃塩酸
で溶液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取し、
メタノールより再結晶することにより無色プリズム状結
晶２６．２ｇ（７５．９％）を得た。ｍｐ３００°Ｃ

【００４０】質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８４
（Ｍ^＋），ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８５（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ）：２．１（３Ｈ，ｓ），２．５
（３Ｈ，ｓ）．

【００４１】合成例 ３ ５，６−ジメチル−２−アミノ−４（１Ｈ）−ピリミジ
ノン グアニジン炭酸塩２０．０ｇ（０．０９８モル）と２−
メチルアセト酢酸エチル１４．３ｇ（０．０１１モル）
を１７０°Ｃで６時間加熱攪拌する。反応終了後，反応
液を１０％塩酸１７０ｍｌに溶解し，アンモニア水で中
和することにより析出する結晶を濾取し，ＤＭＦより再
結晶することにより無色プリズム状結晶２６．２ｇ（７
５．９％）を得た。ｍｐ＞３００°Ｃ

【００４２】元素分析（Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ）：計算値
Ｃ；５１．７８，Ｈ；６．２５，Ｎ；３０．２０；実測
値 Ｃ；５１．３１，Ｈ；６．４４，Ｎ；３０．１６． 質量分析：ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １３９（Ｍ^＋），ＣＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ １４０（Ｍ＋１）． ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^−１）：１６５０． ＮＭＲ（δ ｐｐｍ） ：１．９（３Ｈ，ｓ），２．１
（３Ｈ，ｓ）．

【００４３】

【製剤例】

製剤例１（錠剤１錠中の処方例） 実施例１の化合物 １００ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ デキストリン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 全量 ２５０ｍｇ

【００４４】上記処分に基づき日局ＸＩＩ製剤総則記載
の方法に従って錠剤を製した。

【００４５】製剤例２（注射剤１アンプル中の処方例） 実施例１の化合物 ３０ｍｇ プロピレングリコール ２ｍｇ ポリソルベート８０ ２ｍｇ 注射用水 適量 全量 １０ｍｌ

【００４６】上記処方に基づき日局ＸＩＩ製剤総則記載
の方法に従って注射剤を製した。

【００４７】

【試験例】

試験例１ （急性毒性試験） 実施例，合成例に記載した本発明の化合物を，２５−２
８ｇのｄｄｙ系雄性マウスおよび２２０−２５０ｇのＳ
Ｄ系雄性ラットに腹腔内投与し，投与後２週間の死亡率
からＬＤ_５０値を算出した。 結果：ＬＤ_５０値＞１０００ｍｇ／ｋｇ

【００４８】試験例２ （ラットの塩酸−アスピリン胃
損傷発生抑制効果） 動物は，体重２２０−２６０ｇのＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラ
ット（１群３−５匹）を一夜絶食して使用した。検体は
いずれも投与容量が体重１００ｇ当たり０．５ｍｌとな
るような濃度に１％アラビアゴム溶液に懸濁し，塩酸−
アスピリンの投与３０分前に経口投与した。検体の投与
量は原則として１００ｍｇ／ｋｇとし，対照群には１％
アラビアゴム溶液を経口投与した。胃損傷はラットに塩
酸−アスピリン（アスピリンが１５０ｍｇ／ｋｇとなる
ように０．１５Ｍ塩酸に懸濁）を体重１００ｇ当たり
０．５ｍｌ経口投与して惹起した。その１時間後にラッ
トを致死せしめ，胃粘膜に発症した胃損傷の長さの総計
を損傷係数とし，アラビアゴム溶液のみを経口投与した
対照群の損傷係数に対する割合から損傷抑制率を算出し
た。その結果を表１に示した。

【００４９】

【表１】

【００５０】表１から理解されるように，本発明化合物
は胃損傷に対して優れた抑制効果が認められた。

【００５１】

【発明の効果】本発明によって，低毒性であって，優れ
た胃損傷抑制作用を有する新規な抗消化性潰瘍剤が提供
される。

フロントページの続き (72)発明者 内田 勝幸 神奈川県高座郡寒川町一之宮２−７−19 (72)発明者 五十嵐 康子 神奈川県川崎市中原区新城５−１−４

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中，Ｒ_１はアミノ基，ニトロアミノ基，シクロアル
   キレンアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよいフェ
   ニルアルキルアミノ基およびアルコキシ基で置換されて
   もよいフェニルアルキルピペラジニル基からなる群から
   選択されたものを，Ｒ_２はアルコキシ基で置換されても
   よいフェニルアルキル基または低級アルキル基を，Ｒ_３
   は低級アルキル基を示す。但し，Ｒ_２およびＲ_３が共に
   メチル基であって，Ｒ_１がアミノ基またはニトロアミノ
   基である場合を除く）で表されるピリミジノン誘導体ま
   たはその塩。
2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中，Ｒ_１はアミノ基，ニトロアミノ基，シクロアル
   キレンアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよいフェ
   ニルアルキルアミノ基，アルコキシ基で置換されてもよ
   いフェニルアルキルピペラジニル基および低級アルキル
   チオ基からなる群から選択されたものを，Ｒ_２はアルコ
   キシ基で置換されてもよいフェニルアルキル基または低
   級アルキル基を，Ｒ_３は低級アルキル基を示す）で表さ
   れるピリミジノン誘導体またはその塩を有効成分とする
   抗消化性潰瘍剤。