JPH06228007A - トロンビンの直接的阻害剤を活性成分とする血栓溶解剤 - Google Patents
トロンビンの直接的阻害剤を活性成分とする血栓溶解剤Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 トロンビンの活性部位に直接作用する阻害
剤，具体的にはアルガトロバン，Phe-Pro-Argクロロメ
チルケトン，あるいはAc-(D-Phe)-Pro-ボロ-Arg-OH，を
活性成分とする血栓溶解剤。 【効果】 トロンビンの活性部位に直接作用する阻害剤
は外因的血栓溶解剤の非存在下で血栓溶解活性を発揮す
る。
剤，具体的にはアルガトロバン，Phe-Pro-Argクロロメ
チルケトン，あるいはAc-(D-Phe)-Pro-ボロ-Arg-OH，を
活性成分とする血栓溶解剤。 【効果】 トロンビンの活性部位に直接作用する阻害剤
は外因的血栓溶解剤の非存在下で血栓溶解活性を発揮す
る。
Description
【０００１】本発明は血栓溶解活性を有する医薬品を製
造するためにトロンビンの直接的阻害剤を用いることに
関する。
造するためにトロンビンの直接的阻害剤を用いることに
関する。
【０００２】トロンビンの活性部位と相互作用すること
によってこのプロテアーゼを阻害する化合物は抗血栓症
剤として使用されているか、もしくは開発中である。そ
のような化合物の例にはアルガトロバン(argatroban)
(特にOkamoto S.ら,Biochem.Biophys.Res.Commun.101,4
40,1981)、ＰＰＡＣＫ(特にKettner C.A.およびShaw E.
N.,Thromb.Res.14,969,1979)、ＤＵＰ７１４(特にKettn
er C.A.ら,J.Biol.Chem.265,18289,1990)およびヒルジ
ン(hirudins)(特にRydel T.J.ら,Science 245,227,198
9)が含まれる。
によってこのプロテアーゼを阻害する化合物は抗血栓症
剤として使用されているか、もしくは開発中である。そ
のような化合物の例にはアルガトロバン(argatroban)
(特にOkamoto S.ら,Biochem.Biophys.Res.Commun.101,4
40,1981)、ＰＰＡＣＫ(特にKettner C.A.およびShaw E.
N.,Thromb.Res.14,969,1979)、ＤＵＰ７１４(特にKettn
er C.A.ら,J.Biol.Chem.265,18289,1990)およびヒルジ
ン(hirudins)(特にRydel T.J.ら,Science 245,227,198
9)が含まれる。
【０００３】心筋梗塞、動脈または静脈血栓症、または
肺塞栓症の場合、トロンビン阻害剤は溶解を加速し、組
換えプラスミノーゲン活性化因子(ｒＴＰＡ)やストレプ
トキナーゼなどの外因的血栓溶解剤で処置した後の再閉
塞を防止し得る。
肺塞栓症の場合、トロンビン阻害剤は溶解を加速し、組
換えプラスミノーゲン活性化因子(ｒＴＰＡ)やストレプ
トキナーゼなどの外因的血栓溶解剤で処置した後の再閉
塞を防止し得る。
【０００４】本発明において出願人は、トロンビンの直
接的阻害剤そのものの、外因的プラスミノーゲン活性化
因子の非存在下での血栓溶解剤としての活性を研究し
た。
接的阻害剤そのものの、外因的プラスミノーゲン活性化
因子の非存在下での血栓溶解剤としての活性を研究し
た。
【０００５】本発明に従って使用することができる化合
物を、電気的刺激によって誘発した大動脈の閉塞血栓症
のモデルにおける血栓溶解剤としてのそれらの活性に関
して、ラットを用いて研究した。
物を、電気的刺激によって誘発した大動脈の閉塞血栓症
のモデルにおける血栓溶解剤としてのそれらの活性に関
して、ラットを用いて研究した。
【０００６】体重４５０ｇ〜５００ｇのＣＤラットをペ
ントバルビトンナトリウム(６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ.)で
麻酔し、左腎動脈にカテーテルを挿入する。Hladovec(T
hromb.Haemosts.,(1971),26,407-410)に記述された方法
に従って血栓症を誘発させる。長さ約１ｃｍの腹部大動
脈の断片を腎動脈と腸骨分岐の間にさらけだし、そこに
電磁気プローブを置くことによって血流速度を測定し、
下流に二極電極を置く。１５分間の安定化の後、刺激装
置を用いて動脈の外表面に５ｍＡの直流を５分間適用す
る。プローブと電極の間の動脈を圧迫することによって
予め決定しておいた０値に流速が達した時に、血栓閉塞
の形成時間を記録する。５分間の血栓の安定化の後、試
験化合物または賦形剤をカテーテルを通して０.５ｍｌ
のボーラスとして注射し、その後０.１ｍｌ／分の速度
で６０分間灌流する。灌流期間の間、血流速度を記録す
る。再疎通が始まるまでに必要な時間とその程度に依存
する曲線下の面積を測定することによって血栓溶解を評
価する。結果を平均±ｓ.ｅ.ｍ.として表す。
ントバルビトンナトリウム(６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ.)で
麻酔し、左腎動脈にカテーテルを挿入する。Hladovec(T
hromb.Haemosts.,(1971),26,407-410)に記述された方法
に従って血栓症を誘発させる。長さ約１ｃｍの腹部大動
脈の断片を腎動脈と腸骨分岐の間にさらけだし、そこに
電磁気プローブを置くことによって血流速度を測定し、
下流に二極電極を置く。１５分間の安定化の後、刺激装
置を用いて動脈の外表面に５ｍＡの直流を５分間適用す
る。プローブと電極の間の動脈を圧迫することによって
予め決定しておいた０値に流速が達した時に、血栓閉塞
の形成時間を記録する。５分間の血栓の安定化の後、試
験化合物または賦形剤をカテーテルを通して０.５ｍｌ
のボーラスとして注射し、その後０.１ｍｌ／分の速度
で６０分間灌流する。灌流期間の間、血流速度を記録す
る。再疎通が始まるまでに必要な時間とその程度に依存
する曲線下の面積を測定することによって血栓溶解を評
価する。結果を平均±ｓ.ｅ.ｍ.として表す。
【０００７】賦形剤を与えた動物の場合、投与期間中腹
部大動脈がずっと閉塞したままである。対照的に、トロ
ンビンの直接的阻害剤は服量依存的に曲線下の面積を増
大させ、血流を迅速に回復させる。
部大動脈がずっと閉塞したままである。対照的に、トロ
ンビンの直接的阻害剤は服量依存的に曲線下の面積を増
大させ、血流を迅速に回復させる。
【０００８】より具体的には、出願人は血栓溶解活性を
示す次の物質を試験した：アルガトロバン、Ｐｈｅ-Ｐｒ
ｏ-Ａｒｇクロロメチルケトン(ＰＰＡＣＫ)および次式
（１）：
示す次の物質を試験した：アルガトロバン、Ｐｈｅ-Ｐｒ
ｏ-Ａｒｇクロロメチルケトン(ＰＰＡＣＫ)および次式
（１）：
【化１】 で示されるＡｃ−（Ｄ-Ｐｈｅ)-Ｐｒｏ-ボロ-Ａｒｇ-Ｏ
Ｈ(ＤＵＰ７１４)。
Ｈ(ＤＵＰ７１４)。
【０００９】結果を表１に示す。この試験の結果は、血
栓溶解活性を有する医薬品の製造にトロンビンの直接的
阻害剤を使用し得ることを示している。これらは心筋梗
塞、下部四肢の動脈炎、深静脈血栓症および肺塞栓な
ど、血栓溶解剤の使用が関与する病状に使用することが
できる。この目的のためには、これらを適当な賦形剤と
組み合わせ、静脈内投与に適した医薬剤形で、日用量１
０〜５００ｍｇ活性物質を可能にする投与量で提供する
ことができる。
栓溶解活性を有する医薬品の製造にトロンビンの直接的
阻害剤を使用し得ることを示している。これらは心筋梗
塞、下部四肢の動脈炎、深静脈血栓症および肺塞栓な
ど、血栓溶解剤の使用が関与する病状に使用することが
できる。この目的のためには、これらを適当な賦形剤と
組み合わせ、静脈内投与に適した医薬剤形で、日用量１
０〜５００ｍｇ活性物質を可能にする投与量で提供する
ことができる。
【表１】
Claims (4)
- 【請求項１】 トロンビンの活性部位に作用する直接的
阻害剤を活性成分とする血栓溶解剤。 - 【請求項２】 トロンビンの直接的阻害剤がアルガトロ
バンであることを特徴とする請求項１に記載の血栓溶解
剤。 - 【請求項３】 トロンビンの直接的阻害剤がＰｈｅ-Ｐ
ｒｏ-Ａｒｇクロロメチルケトンであることを特徴とす
る請求項１に記載の血栓溶解剤。 - 【請求項４】 トロンビンの直接的阻害剤がＡｃ-(Ｄ-
Ｐｈｅ)-Ｐｒｏ-ボロ-Ａｒｇ-ＯＨであることを特徴と
する請求項１に記載の血栓溶解剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210833 | 1992-09-11 | ||
| FR9210833A FR2695562B1 (fr) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228007A true JPH06228007A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=9433400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5225606A Pending JPH06228007A (ja) | 1992-09-11 | 1993-09-10 | トロンビンの直接的阻害剤を活性成分とする血栓溶解剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583113A (ja) |
| EP (1) | EP0589741B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06228007A (ja) |
| KR (1) | KR100261526B1 (ja) |
| CN (1) | CN1066961C (ja) |
| AT (1) | ATE163856T1 (ja) |
| AU (1) | AU4628193A (ja) |
| CA (1) | CA2105888C (ja) |
| CZ (1) | CZ188893A3 (ja) |
| DE (1) | DE69317343T2 (ja) |
| DK (1) | DK0589741T3 (ja) |
| ES (1) | ES2115741T4 (ja) |
| FR (1) | FR2695562B1 (ja) |
| IL (1) | IL106981A (ja) |
| NO (1) | NO306537B1 (ja) |
| SK (1) | SK96993A3 (ja) |
| TW (1) | TW284691B (ja) |
| ZA (1) | ZA936707B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5830448A (en) * | 1994-06-16 | 1998-11-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumors |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| CZ245797A3 (cs) * | 1995-02-17 | 1998-06-17 | Basf Aktiengesellschaft | Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
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