JPH06228182A

JPH06228182A - Ｃ−１１位を修飾したプラジマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH06228182A
Application number: JP5340296A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Hoshi; 英秋星; Shimpei Aburaki; 慎平油木
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-11-30
Filing date: 1993-11-29
Publication date: 1994-08-16
Also published as: CN1094729A; HU9303330D0; KR940011473A; FI935286L; FI935286A0; CA2109764A1; AU5194593A; EP0600782A1; TW270121B; AU667753B2; IL107750A0; NO934276L; FI935286A7; NO934276D0; NO180449B; NO180449C; ZA938725B; NZ250297A; HUT65555A; PL301246A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（II）で示される、プラジマイシンＴ
１又はＴ２の１１位が修飾された新規なプラジマイシン
誘導体、その製法及び当該化合物を含む感染症治療用の
医薬品組成物。［式中、Ｒ^１はＨ，ＣＨ_３，ＣＨ_２ＯＨ；Ｒ^２はＯＨ，
ＮＲ^５Ｒ^６；Ｒ^３はＨ，β−Ｄ−キシロース；Ｒ^４は
Ｈ，ＯＨ，ＯＲ^７，ＯＣＨ_２Ｒ^８，ＯＳＯ_２ＣＦ_３，Ｎ
（ＣＨ_３）_２，ＣＯＮＨ_２，ＣＮ；Ｒ^５，Ｒ^６はＨ，Ｃ
Ｈ_３；Ｒ^７はＣ_２−５（ハロ）アルキル（ハロ＝Ｃｌ，
Ｆ）等；Ｒ^８はフェニル、ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ_２；であ
る］【効果】１１位を修飾したプラジマイシン誘導体はｉ
ｎｖｉｔｒｏｉｎｖｉｖｏで秀れた抗カビ活性を
示し、真菌病の治療に有用であることが示唆された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は真菌による感染症の治療
に有効な抗真菌抗生物質の製造に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗カビ性抗生物質の探索の結果プラジマ
イシン抗生物質が発見された。自然界から採取された放
線菌族のような微生物より誘導されたプラジマイシン抗
生物質は、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ，Ｃｒｙ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ及びＡｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓによるマウスの
全身感染を防禦することが出来た。米国特許第４，８７
０，１６５号、第４，９７３，６７３号、第４，９９
０，４９７号、第４，９９２，４２５号、第５，０５
３，３９５号及び第５，０９１，４１８号にはそれぞれ
抗カビ剤及びα−グルコシダーゼ阻害剤としてプラジマ
イシン抗生物質が開示されている。既知のプラジマイシ
ン抗生物質の１つのグループは次式〔Ａ〕によって示さ
れる：

【０００３】

【化５】

【０００４】〔式中Ｒ^ａはＨ，ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ^ｂはＮＨ^２，ＯＨ，ＮＨＣＨ_３；及びＲ^ｃはＨ又はβ
−Ｄ−キシロースである〕。これらの化合物はすべて１
１位にメトキシ基即ちＯＣＨ_３を有している。最近１１
位にキシロース基をもつプラジマイシンＴ１及びＴ２及
びプラジマイシンＴ１の脱キシロース体が発見された。
プラジマイシンＴ１及びＴ２は放線菌ＡＡ３７９８株
（ブタペスト条約に基きＡＴＣＣ５５２８８として寄託
されている）の培養によって得られる。第３の化合物は
プラジマイシンＴ１から誘導される。式〔Ｂ〕はこれら
のキシロースで置換されたプラジマイシンを表わしたも
のである：

【０００５】

【化６】

【０００６】〔式中Ｒ^ｄはＨ又はβ−Ｄ−キシロースで
あり、そしてＲ^ｅはＨ又は

【０００７】

【化７】

【０００８】である〕。プラジマイシンＴ１に於てはＲ
^ｄはβ−Ｄ−キシロース、Ｒ^ｅはβ−Ｌ−キシロースで
ある。プラジマイシンＴ２に於てはＲ^ｄはＨであり、Ｒ
^ｅはβ−Ｌ−キシロースである。１１−Ｏ−デキシロシ
ル−プラジマイシンＴ１は、Ｒ^ｄはβ−Ｄ−キシロース
でありＲ^ｅはＨである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従来のプラジマイシン
化合物は水溶性の点で満足出来るものではなく製剤、投
与形態の点で問題があった。これらの欠点を改善するた
めの課題は、従来のプラジマイシンより水溶性のよい、
より抗カビ活性の強い化合物を創製することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】新しい、生物学的に活性
のあるプラジマイシン誘導体がキシロースプラジマイシ
ンより得られることが発見された。本発明による化合物
はプラジマイシン分子の１１位にはメトキシ基或いはキ
シロース基は存在しない。それらの化合物はメトキシ基
及びキシロース基は１１位より除かれている。化学的に
は他の知られた抗カビ抗生物質とは明確に区別されるも
のである。

【００１１】〔詳細な説明〕特に説明を加えない限り、
本明細書中に示されたパーセント値は組成の合計の重量
を基準にした重量パーセントである。本発明は新しい化
合物、それらを製造する新しい製造方法及びそれらを使
用するにあたっての新しい組成物に関するものである。
本明細書に開示したプラジマイシン化合物は、ここに引
用したキシロースプラジマイシン化合物と同様な生物活
性を示すものである。化合物本発明による化合物は式Ｉによって示される：

【００１２】

【化８】

【００１３】〔式中Ｒ^１はＨ，ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＨ；
Ｒ^２はＯＨ又はＮＲ^５Ｒ^６；Ｒ^３はＨ又は

【００１４】

【化９】

【００１５】Ｒ^５及びＲ^６はＨ又はＣＨ_３；Ｒ^４はＨ，
ＯＨ，ＯＲ^７，ＯＣＨ_２Ｒ^８，ＯＳＯ_２ＣＦ_３，Ｎ（Ｃ
Ｈ_３）_２，ＣＯＮＨ_２又はＣＮ；Ｒ^７はＣ_２−５アルキ
ル，Ｃ_２−５アルケニル又はＣ_２−５ハロアルキル（ハ
ロ＝Ｃ１又はＦ）；であり、又Ｒ^８はフェニル，ＣＯＯ
Ｈ又はＣＯＮＨ_２、但しＲ^４がＯＨであるときはＲ^１は
Ｈではない。好ましい一連の化合物は表Ｉに示されてお
り、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３について具体的に明示されてい
る。化合物Ｉ_Ａ−ＦについてはすべてＲ^４はＯＨであ
る。それらの化合物は式Ｉ−Ｉで示される：

【００１６】

【１０】

【００１７】式中Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３については表Ｉに
示されている通りである。

【００１８】

【表１】表Ｉの化合物は、１１−ＯＭｅ−プラジマイシン化合物
（即ち１１−メトキシプラジマイシン）をアリールエー
テル分解試薬、例えばＬｉＩ（Ｉ．Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎら，ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ．，６１６，１９６９）
と、適宜な有機溶媒、例えばコリジン，ルチジン或いは
ジメチルホルムアミド中１６０〜２００℃に加熱し、３
０分〜１６時間、モレキュラーシーブ４Ａのような酸除
去剤の存在下、又は非存在下反応させることによって製
造した。生成物はＣ_１８逆相カラムを用い、１０〜３０
％のアセトニトリル−リン酸緩衝溶液（ｐＨ３．５）で
溶出することによって精製した。もう一つの有用なプラ
ジマイシン誘導体の群は式ＩＩによって示される：

【００１９】

【化１１】

【００２０】式中Ｒ^９はＨ又はＣＨ_３；Ｒ^１０はＯＨ又
はＮＨＣＨ_３；Ｒ^１１はＨ又はβ−Ｄ−キシロース；で
あり、そしてＲ^１２はＨ，ＯＣ_２Ｈ_５，ＯＣＨ_２ＣＨ_２
Ｆ，ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５，ＯＣＨ
_２ＣＯＯＨ，ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２，Ｎ（ＣＨ_３）_２，Ｃ
ＯＮＨ_２又はＣＮである。

【００２１】これらの誘導体は１１−ヒドロキシプラジ
マイシンをアルキル化するか、次の工程によって得られ
る：（１）トリフルオロメタンスルホン化；（２）水素化還元又は求該置換、及び（３）カルボン酸及び／又はアミノ保護基の除去。式ＩＩの化合物中での好ましい化合物の１群は表ＩＩに
Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１及びＲ^１２を具体的に例示するこ
とにより示されている。

【００２２】

【表２】

【００２３】化合物ＩＩ_Ａ〜ＩＩ_Ｌを合成するときに使
用された合成中間体Ａ^１〜Ｄ^１（いずれも１７位はＣＯ
ＯＣＨ_３）は表ＩＩＩに示されている。

【００２４】

【表３】

【００２５】表ＩＩのＣ−１１を修飾した誘導体は上記
の１１−ヒドロキシ誘導体より合成され１１−Ｏ−（置
換）アルキルプラジマイシンＴ１誘導体も含まれる。こ
の誘導体は、カルボン酸を保護した１１−ヒドロキシプ
ラジマイシンＴ１を適宜な（そして任意に置換された）
ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラアルキル、例え
ば臭化エチル、臭化２−フルオロエチル、臭化アリル、
臭化ベンジル、臭化酢酸エチル又はヨウ化酢酸アミドな
どと、Ｋ_２ＣＯ_３のようなアルカリ金属塩の存在下２〜
１６時間反応させ、続いて加水分解又は水素化分解によ
って保護基を外し、逆相クロマトグラフ法で精製するこ
とによって製造された。新しく導入されたアルキル基の
位置は、^１Ｈ−ＮＭＲによって１１−Ｏ−アルキルプロ
トンと１０位及び１２位のプロトン間に観察されるＮＯ
Ｅ効果（ＮｕｃｌｅａｒＯｖｅｒｈａｕｓｅｒＥｆ
ｆｅｃｔ）によって１１位−ＯＨ上であることを確認し
た。

【００２６】Ｃ−１１を修飾したこの群にはプラジマイ
シンＡ，Ｂ及びＴ１の１１−デオキシ誘導体、１１−ジ
メチルアミノ誘導体、１１−シアノ誘導体、及び１１−
カルバモイル誘導体をも含み、これらはカルボン酸及び
アミノ基を保護した１１−ヒドロキシプラジマイシンよ
り以下の一連の反応によって合成することができた：

【００２７】１）１１−ヒドロキシ基をＮ−フェニルト
リフルオロメタンスルホンイミド又は無水トリフルオロ
メタンスルホン酸のようなトリフレート試薬とピリジン
のような塩基性有機溶媒中、ジメチルアミノピリジンの
ような有機塩基の存在下０℃から室温で反応させ、続い
て逆相カラムを用いてクロマトグラフ法で精製すること
によって１１−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル化し
た中間体を５８〜８５％の収量で得た。これらの構造は
^１Ｈ−ＮＭＲで１０位及び１２位のプコトンシグナルが
特異的に低磁場にシフトすることによって確認された。
続いて、

【００２８】２）１１−０−トリフレート化合物を、Ｄ
ＭＦのような有機溶媒中、ギ酸とトリエチルアミンの混
合試薬の付加によって発生するヒドリドイオンと、又テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、又は酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン
より反応容器内で発生するパラジウム（０）触媒の存在
下ジメチルアミンのような求核性塩基又はトリブチルス
ズシアニドのようなトリアルキル置換金属試薬と３０分
〜１６時間室温又は５０〜１００℃に加熱することによ
って反応させ、続いてカルボン酸及びアミノ基の保護基
を水素分解又は加水分解によって除去し、そしてＣ_１８
逆相カラムクロマトグラフ法で精製して対応した１１位
が修飾された誘導体を得た。

【００２９】試験管内抗カビ活性本発明による化合物の試験管内抗カビ活性（ＭＩＣ）
は、０．０６Ｍリン酸塩（ｐＨ７．０）で緩衝した酵母
寒天（ｙｅａｓｔｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｇａｒ；
ＹＭＡ，Ｄｉｆｃｏ社製，Ｕ．Ｓ，Ａ）を用いて検定し
た。融解した寒天９部を抗生物質稀釈液１部とをペトリ
皿中で混合した。その寒天プレートの表面に２×１０^６
細胞／ｍｌの懸濁液５μｌをスポットした。そのプレー
トを２８℃で培養し４０時間後にＭＩＣを測定した。そ
の結果が表ＩＶに示されている。式Ｉ−Ｉのすべての１
１−ヒドロキシ誘導体は広い範囲のカビに対して活性を
示した。式１１で示されるＣ−１１修飾誘導体はその抗
カビ活性はまちまちであった。

【００３０】

【表４】

【００３１】１１−キシロシル前駆体この項では本発明による化合物を誘導する１１−キシロ
シル化合物の生産について記述する。化合物、その特徴
及び生物活性について述べる。Ａ．化合物プラジマイシンＴ１及びＴ２と名づけられた抗生物質及
び１１−Ｏ−デキシロシルプラジマイシンＴ１は放線菌
ＡＡ３７９８株（ＡＴＣＣ寄託番号５５２８８）を培養
することによって生産された。該抗生物質に対して感受
性の強い菌によってひきおこされる感染症の治療に用い
られることについては後述する。式Ｂで示される構造は
これら３種の化合物について共通の部分である。以下に
示されているＲ^ｄ及びＲ^ｅの変化によってそれぞれ３種
の化合物の構造が示される。

【００３２】

【化１２】

【００３３】本発明者らは水溶性のプラジマイシン同族
体のスクリーニングを行ない、稀放線菌ＡＡ３７９８が
新しいプラジマイシン族の抗生物質を産生することを発
見した。ＡＡ３７９８株は東京都練馬区で１９８９年１
月２９日に採取した土壌より得られたものである。

【００３４】ＡＡ３７９８株はブタペスト条約（ＢＵＤ
ＡＰＥＳＴＴＲＥＡＴＹＯＮＴＨＥＩＮＴＥＲＮ
ＡＴＩＯＮＡＬＲＥＣＯＧＮＩＴＩＯＮＯＦＴＨ
ＥＤＥＰＯＳＩＴＯＦＭＩＣＲＯＯＲＧＡＮＩＳＭ
ＳＦＯＲＴＨＥＰＵＲＰＯＳＥＳＯＦＰＡＴ
ＥＮＴＰＲＯＣＥＤＵＲＥ）に基づいたアメリカンタ
イプカルチャーコレクション（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙ
ｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に寄託
され、本明細書の特許が許可されればすべての制約が解
かれ、寄託された菌は一般に利用出来ることとなるであ
ろう。本菌の寄託番号はＡＴＣＣ５５２８８である。

【００３５】ＡＡ３７９８株の分類本菌株の培養学的及び生理学的性質を研究するために用
いた培地はシャーリング（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ）及びゴッ
トリーブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）が“Ｍｅｔｈｏｄｓｆ
ｏｒＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＳｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐｅｃｉｅｓ”Ｉｎｔｅｒ
ｎ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔ．，１９６６，１６：３１
３−３４０に記載した方法；ワックスマンがＴｈｅＡ
ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ，ｖｏｌ．ＩＩ，“Ｃｌａｓ
ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆＧｅｎｅｒ
ａａｎｄＳｐｅｃｉｅｓ”ｐｐ．３２８−３３４，Ｔ
ｈｅＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ社，Ｂ
ａｌｔｉｍｏｒｅ，１９６１年出版に記載した方法；及
びアライ（Ａｒａｉ）がＣｕｌｔｕｒｅＭｅｄｉａ
ｆｏｒＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ，日本放線菌学
会，１９７５年出版に述べた方法に従って調製された。
培養菌は３２℃で２週間内至４週間培養した後に観察さ
れた。色名及び色調（表１）は色名の手引（ｔｈｅＭ
ａｎｕａｌｏｆＣｏｌｏｒＭａｍｅｓ；Ｊａｐａ
ｎＣｏｌｏｒＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅ社，１９８７年
出版）に従って判定した。

【００３６】形態菌株ＡＡ３７９８は酵母エキス−麦芽エキス寒天（ＩＳ
Ｐ−２），無機塩−デンプン寒天（ＩＳＰ−４），酵母
デンプン寒天及びベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）の寒天培
地で１９〜４０℃の範囲のいずれの温度にてもよく生長
した。コロニーは粉状からベルベット状の気菌糸によっ
て厚く覆れていた。基質菌糸はよく発育し不規則に枝分
れしていた。水寒天培地のような培地上では茎質菌糸は
断片になり不規則にジグザグ状に延び短い桿状を呈して
いた。気菌糸は豊富に生育し、長く、やや枝分れし、ま
っすぐか又はややカーブしていた。気菌糸は細かく（直
径０．３μｍ）胞子形成は光顕微鏡下では観察されなか
ったが走査電子顕微鏡下では完全に断片状になって胞子
形成していた。胞子は桿状であり大きさは０．３×１．
０〜２．０μｍであり表面は滑らかであった。この胞子
は運動性のものではなかった。

【００３７】Ｂ．特性菌株ＡＡ３７９８は白色の気菌糸を有しており；培養を
延長するとこの気菌糸はやや桃色を帯びた白色になっ
た。有機培地上の増殖性及び拡散性の色素の色調は柔か
い桃色から濃い赤色の範囲内であった。０．１Ｎ塩酸を
加えるとその色調は淡い赤黄色から濃い黄色がかったオ
レンジ色に変化した。ＡＡ３７９８株の色々な培地上で
の特性は表Ｖにまとめられている。

【００３８】

【表５】

【００３９】

【表６】

【００４０】生理学的特性菌株ＡＡ３７９８の生理学的特性及び炭素源の利用性に
ついては表ＶＩ及び表ＶＩＩにそれぞれ示されている。
ビタミンは生育には必須ではなかった。

【００４１】

【表７】

【００４２】

【表８】

【００４３】ＡＡ３７９８菌株の抗生物質感受性は抗生
物質検定用デスク（トリデスク，栄研化学社製）を用い
て検定した。このデスクをＡＡ３７９８菌株（接種菌量
４％）でシードした酵母グルコース麦芽寒天培地（酵母
エキス０．１％，グルコース１％，麦芽エキス０．１
％，ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ０．０５％及び寒天１．５
％）の表面におき、そしてこのプレートを３７℃で４日
間培養した。

【００４４】ＡＡ３７９８株は２０μｇのアンピシリ
ン，１０μｇのセフアレキシン，５０μｇのホスホマイ
シン，１５μｇのリンコマイシン，５μｇのゲンタマイ
シン，１０μｇのトブラマイシン，１５μｇのナルジク
ス酸，３００ｕのポリミキシンＢ，１０μｇのエリスロ
マイシン及び１５μｇのジョサマイシンに抵抗を示し
た。これは１μｇのクラブラン酸，２μｇのチカルシリ
ン，３０μｇのテトラサイクリン，１０μｇのクロラン
フェニコール，３０μｇのカナマイシン，２μｇのノル
フロキサシン及び５０ｕのコリスチンに感受性であっ
た。

【００４５】細胞壁のケモタイプ全細胞の組成を、ベッカー（Ｂｅｃｋｅｒ）とレケバリ
アー（Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ）が“ＲａｐｉｄＤｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＮｏｃａ
ｒｄｉａａｎｄＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｂｙ
ＰａｐｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｆＷｈ
ｏｌｅＣｅｌｌＨｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ”Ａｐｐ
ｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１９６４，１２：４２１−
４２３，及び“ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉ
ｏｎｏｆＣｅｌｌ−ＷａｌｌＰｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎｓｆｒｏｍＳｔｒａｉｎｓｏｆｖａｒｉｏ
ｕｓＦｏｒｍ−ＧｅｎｅｒａｏｆＡｅｒｏｂｉｃ
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ”，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ．，１９６５，１３：２３６−２４３に記載
している方法に従って分析した。ＡＡ３７９８株はメソ
ージアミノピメリン酸，グルコース，グルコサミン，ガ
ラクトース及び少量のリボース，マンノース及びキシロ
ースを含有し、マジュロース及びアラビノースは検出さ
れなかった。このことは本株の細胞壁はＩＩＩＣ型で
あることを示唆していた。ミニキン（Ｍｉｎｎｉｋｉ
ｎ）らの“ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＭ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｎｏｃａｒｄｉａ，ａｎｄ
ＲｅｌａｔｅｄＴａｘａｂｙＴｈｉｎ−Ｌａｙｅ
ｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃＡｎａｌｙｓｉ
ｓｏｆＷｈｏｌｅ−ＯｒｇａｎｉｓｍＭｅｔｈａ
ｎｏｌｙｓａｔｅｓ，”Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ．，１９７５，８８：２００−２０４記載の方法では
マイコール酸は検出されなかった。コリンズ（Ｃｏｌｌ
ｉｎｓ）らの“ＡＮｏｔｅｏｎｔｈｅＳｅｐａ
ｒａｔｉｏｎｏｆＮａｔｕｒａｌＭｉｘｔｕｒｅｓ
ｏｆＢａｃｔｅｒｉａｌＭｅｎａｑｕｉｎｏｎｅ
ｓＵｓｉｎｇＲｅｖｅｒｓｅ−ＰｈａｓｅＴｈｉ
ｎ−ＬａｙｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９８０，４
８：２７７−２８２に記載の方法を用いてメナキノン組
成の分析を行うと６９％のＭＫ−９（Ｈ_８），１８％の
ＭＫ−９（Ｈ_６），６％のＭＫ−９（Ｈ_４）及び６％の
ＭＫ−９（Ｈ_１０）が検出された。全細胞の脂肪酸は鈴
木らが“ＴａｘｏｎｏｍｉｃＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃ
ｅｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＦａｔｔｙＡｃｉｄ
ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎＳｏｍｅＣｏｒｙｎ
ｅｆｏｒｍＢａｃｔｅｒｉａ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓ
ｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９８３，３３：１８８−
２００に記載した方法で検定を行うと、３４％の１４−
メチルペンタデカン酸（ｉｓｏ１６：０），２１％の１
４−メチルヘキサデカン酸（ａｎｔｅｉｓｏ）−１７：
０），１４％の１５−メチルヘキサデカン酸（ｉｓｏ１
７：０）及び１０％の１０−メチルオクタデカン酸（１
０Ｍｅ１８：０）が検出された。

【００４６】Ｈ．Ａ．レケバリア（Ｌｅｃｈｅｂａｌｉ
ｅｒ）によって記述された放線菌属の同定の手引（Ｂｅ
ｒｇｅｙ’ｓＭａｎｕａｌｏｆＳｙｓｔｅｍａｔ
ｉｃＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４．，Ｅｄｓ
Ｓ．Ｔ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ｐｐ．２３４４−２３
４７，１９８９，Ｗｉｌｌｉａｍ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ
社出版）によれば、メソージアミノピメリン酸が存在
し、診断糖がなく又気中菌糸上に長い胞子鎖が生じるこ
とは、このＡＡ３７９８株はたった一つの可能性として
ノカルジア属に属することになる。しかし、グルンド
（Ｇｒｕｎｄ）及びクロペンステット（Ｋｒｏｐｐｅｎ
ｓｔｅｄｔ）が記載している（“Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉ
ｏｎ，ＣｈｅｍｏｔａｘｏｎｏｍｙａｎｄＮｕｍｅ
ｒｉｃａｌＴａｘｏｎｏｍｙｏｆｔｈｅＧｅｎｕ
ｓＮｏｃａｒｄｉｏｓｉｓＭｅｙｅｒ”，１９７
６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，４
０：５−１１，１９９０）論文に基くと、ＡＡ３７９８
株の主組成分であるメナキノンと脂肪酸はノカルジア属
のそれらと全く相違するものである。上記のような組成
をもつ放線菌属の報告が今までないことから、現在新し
い属が提唱されているとは云え属を決定することは不可
能である。このようなことからＡＡ３７９８株は帰属す
ることの出来ない放線菌属（ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ
ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ）とした。

【００４７】本発明による抗生物質の出発物質となる抗
生物質は上記の菌株又はその変種株或いは変異株を接種
し、好適な培養条件下、適宜な液体栄養培地で好気培養
を行うことによって生産される。通常の抗生物質の生産
に適した液体栄養培地はプラジマイシンＴ１及びＴ２の
生産にも適している。望ましい炭素源は、グルコース，
グリセロール，フルクトース，蔗糖，キシロース，デン
プン及び他の炭化水素であり、好適な窒素源は大豆粉，
綿実粉，ペプトン肉エキス，魚粉，トウモロコシ醗酵液
（ＣｏｒｎＳｔｅｅｐｌｉｑｕｏｒ）などである。
望ましい無機塩は塩化コバルト，炭酸カルシウム，リン
酸カリであり、これらは必要に応じて加える。好ましい
液体培地は実施例２に開示したものである。もう１つの
より適宜な培地はＦＲ−２２でありこれは大豆粉（１−
３％），グルコース（１−３％），Ｄ−アスパラギン酸
（０．１−０．２％）及び炭酸カルシウム（０．０５−
０．３％）より構成されている。アデカノール，シリコ
ン及びそれに類似したものは消泡剤として用いられる。
プラジマイシンＴ１及びＴ２の生産及びその比率が醗酵
の条件及び使用した菌株及び／又は培地によって変化す
ることは醗酵に造詣の深い微生物専門家にとっては十分
に理解出来ることがらであろう。好ましい醗酵条件は、
ｐＨ５−８，温度２０−３７℃で５−１４日間の好気性
培養である。

【００４８】プラジマイシンＴ１及びＴ２の生産は醗酵
を行っている間薄層クロマトグラフ法，ＨＰＬＣ，可視
光線吸収法及び抗カンジダ活性測定のような通常の方法
で監視することが出来る。

【００４９】単離と精製プラジマイシンＴ１及びＴ２を醗酵液から単離するに
は、微生物が生産する代謝物をその醗酵培地から単離す
るのに使用される通常の単離法が使用出来る。プラジマ
イシンＴ１及びＴ２は、水溶性の酸性物質であり、又醗
酵培養液中に優位に生産されるのでそれらの物質は有機
溶媒による抽出、イオン交換樹脂の使用、酸性による沈
澱、クロマトグラフ法による分離；これらの方法は単独
であってもよいし又組み合わせた方法であってもよく、
これらの方法は通常の親水性酸性物質を単離する工程に
従って有利に回収される。例えば、醗酵が完了したのち
全醗酵液を遠心分離するか又は濾過する。得られた上澄
液又は濾液をダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）
のような多孔性ポリマー樹脂に吸着させ、メタノール，
アセトニトリル又はアセトンのような水易溶性有機溶媒
で溶出する。溶出液は減圧下濃縮する。アセトンを加え
て沈澱させるか又は凍結乾燥するとプラジマイシンＴ１
及びＴ２が得られる。精製するためには粗物質をＹＭＣ
−ＯＤＳＡ６０（山村化学研究所製）のような逆相シ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフにより、アセト
ニトリル：０．１５％リン酸緩衝液，ｐＨ３．５（１
４．５：８５．５，ｖ／ｖ）で溶出すると純粋なプラジ
マイシンＴ１及びＴ２が得られる。プラジマイシンＴ１
は１１−Ｏ−デキシロシル誘導体に変換することが出来
る。プラジマイシンＴ１をアルカリ溶液中で１１位のキ
シロース基が脱離するに十分な時間加熱すると対応した
１１−Ｏ−デキシロシル誘導体を与える。その反応溶媒
として例えばジオキサン，テトラヒドロフラン，水，低
級アルカノール又はそれらの混合物が使用出来る。又ア
ルカリ物質としては例えば水酸化ナトリウム，炭酸カリ
ウム，水酸化リチウムが使用出来る。反応温度は６０℃
から１００℃又は溶媒の還流温度であってもよい。反応
時間は１時間から１０時間であり、使用した反応条件に
よって定まるものである。

【００５０】種培養放線菌株ＡＡ３７９８を水溶性デンプン１％，酵母エキ
ス（Ｄｉｆｃｏ社製）０．１％，ソイトン（Ｄｉｆｃｏ
社製）０．１％，ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ０．０５％，
及び寒天１．６％を組成とするＹＳＭ寒天傾斜培地で３
２℃２０日間増殖させた。増殖させた寒天傾斜培地の一
部をグルコース１．５％，ペプトン（醍醐栄養社製）
０．２％，ＮＺケース（Ｓｃｈｅｆｆｉｅｌｄ社製）
０．２％，肉エキス（三国工業社製）１．０％，ＮａＮ
Ｏ_３０．２％，Ｋ_２ＨＰＯ_４０．１％，ＭｇＳＯ_４
・７Ｈ_２Ｏ０．０５％及びＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏを組
成とするＶ１５−１培養液１００ｍｌの入った５００ｍ
ｌのエーレンマイヤーフラスコに接種し、３２℃で５日
間２００ｒｐｍで回転しているロータリーシェーカー上
で培養した。増殖生育した菌糸を２０％グリセロール水
溶液で洗滌し、半量の２０％グリセロール水溶液中に拡
散して−８０℃で貯蔵した。フラスコ培養のための種菌
は、凍結した菌糸１ｍｌを５００ｍｌエーレンマイヤー
フラスコ中のＶ１５−１培地１００ｍｌ中に接種し４日
間３２℃で振盪して調製した。

【００５１】フラスコ培養前述した種菌培地それぞれ５ｍｌを、大豆粉（ニッコウ
セイユウ社製）３％，ファルマメディア（トレイダーの
プロテイン）０．５％，グルコース３％，酵母エキス
（オリエンタルイースト社製）０．１％及びＣａＣＯ_３
０．３％を組成とする生産培地８４Ｂの１００ｍｌの
入った５００ｍｌエーレンマイヤーフラスコに移した。
オートクレーブで加熱滅菌する前にｐＨを７．０に調節
した。醗酵は２００ｒｐｍ回転のロータリーシェーカー
上で１２日間２８℃で行った。抗生物質の生産は０．０
２ＮＮａＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）の溶液で５００ｎ
ｍの可視光線の吸収を測定して監視した。プラジマイシ
ンＴ１及びＴ２の定量分析は、上澄液をジメチルスルホ
キシドで１０倍に稀釈し、濾過し（エキクロデスク１３
ＣＲ，ポアサイズ：０．４５μｍ，ゲルマンサイエンス
ジャパン社製）、そして濾液（１０ｍｌ）をＥｘｃｅｌ
ＰａｋＳＩＬ−Ｃ１８Ｒ（横河電子）を使用したＨ
ＰＬＣによって、アセトニトリル：０．１５％リン酸緩
衝液，ｐＨ３．５（１９：８１）を用い、流速１ｍｌ／
分で溶出し４６０ｎｍで標定した。醗酵１２日後プラジ
マイシンＴ１及びＴ２の合計は９００μｇ／ｍｌ（プラ
ジマイシンＴ１：６８０μｇ／ｍｌ，プラジマイシンＴ
２：２３０μｇ／ｍｌ）に達した。

【００５２】フラスコ培養の別法前述の種菌培地５ｍｌずつを、脱脂大豆粉３％，グルコ
ース３％，Ｄ−アスパラギン酸０．２％及びＣａＣＯ_３
０．３％を組成とする生産培地ＦＲ−２２（加熱滅菌
する前にｐＨ７．０に調節）１００ｍｌの入った５００
ｍｌのエーレンマイヤーフラスコ中に移した。醗酵はロ
ータリーシェーカー上２８℃で８日間行った。その間抗
生物質の生産は１，４００μｇ／ｍｌ（プラジマイシン
Ｔ１：８２０μｇ／ｍｌ，プラジマイシンＴ２：５２０
μｇ／ｍｌ）に達した。

【００５３】プラジマイシンＴ１及びＴ２の単離 “フラスコ培養”で得た醗酵ブロスを３，０００ｒｐｍ
で２０分間遠心分離した。上澄液（３．５Ｌ）をダイヤ
イオンＨＰ−２０（２．２Ｌ）に吸着させた。水（７
Ｌ）とメタノール（５Ｌ）で洗滌したのちその樹脂を４
０％メタノール水溶液（５．３Ｌ）で溶出した。溶出液
は減圧下濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を固体（５．９
ｇ）として得た。この固体（４．９ｇ）を水（２Ｌ）に
溶解し、１ＮＨＣｌでｐＨ２．０にし、そしてｎ−ブ
タノール（２Ｌ）で抽出した。有機層をアルカリ水溶液
（ｐＨ８．５，０．６Ｌ）で逆抽出し、水層をｐＨ７．
０に調節して濃縮した。水性の残留物（０．２Ｌ）をア
セトン（１．８Ｌ）中に滴下し、生じた暗赤色の沈澱
（２．５ｇ）を濾過して集めた。この粉末状の沈澱
（２．４ｇ）をアセトニトリル：０．１５％リン酸緩衝
液，ｐＨ３．５（１４．５：８５．５，２４０ｍｌ）に
溶解し、ＹＭＣ−ゲル，ＯＤＳ−Ａ６０（１０Ｌ）を用
いてカラムクロマトを行った。溶出は上記と同じ組成の
溶出液で行った。溶出した液はＨＰＬＣ（カラム：ＹＭ
ＣＡ３０，４．５ｍｍＩＤＸ１００ｍｍ，３μｍ山村
化学研，移動相：アセトニトリル：０．１５％リン酸緩
衝液，ｐＨ３．５（１９：８１））で監視した。プラジ
マイシンＴ１又はプラジマイシンＴ２のいずれかを含ん
だフラクションを集め、濃縮し、脱塩して純粋なプラジ
マイシンＴ１（２９３ｍｇ）及びプラジマイシンＴ２
（７９ｍｇ）を得た。

【００５４】１１−Ｏ−デキシロシルプラジマイシンＴ
１の製造１Ｎナトリウムヒドロキシド８０ｍｌに溶解したプラジ
マイシンＴ１（５００ｍｇ）の溶液を６５℃で７時間加
熱した。この反応溶液を冷却し、６ＮＨＣｌでｐＨ
３．０に調節し、生じた固体を遠心分離（３，０００ｒ
ｐｍ）して集めた。この固体をＹＭＣゲルＯＤＳ−Ａ６
０のカラム（１，３５０ｍｌ）にチャージしてＣＨ_３Ｃ
Ｎ：０．１５％リン酸緩衝液，ｐＨ７．０（７：９３，
１５Ｌ）で溶出した。１１−Ｏ−デキシロシルプラジマ
イシンＴ１のフラクションはプールし、減圧下濃縮し、
ダイアイオンＨＰ−２０の短いカラムに通した。カラム
は水洗し、６０％水性アセトン（５００ｍｌ）で溶出し
た。溶出液を減圧下濃縮し、凍結乾燥して暗赤色粉末状
生成物（２９４ｍｇ，６８％）を得た。

【００５５】物理化学的性質プラジマイシンＴ１及びＴ２、並びに１１−Ｏ−デキシ
ロシルプラジマイシンＴ１の物理化学的性質は表ＶＩＩ
Ｉに示されている。

【００５６】

【表９】

【００５７】生物学性質プラジマイシンＴ１，Ｔ２及び１１−Ｏ−デキシロシル
プラジマイシンＴ１の試験管内抗カビ活性は、１／１５
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を含有した酵母寒天によ
る稀釈法により測定した。単離したそれぞれについて測
定したＭＩＣは表ＩＸに示されている。

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【表１１】

【００６０】

【表１２】

【００６１】プラジマイシンＴ１及びＴ２の雄ＩＣＲマ
ウス（体重２０−２４ｇ）のＣａｎｄｉｄａａｌｂｉ
ｓａｎｓＡ９５４０の全身感染に対する生体内防禦効
果を、沖らが“水溶性プラジマイシン誘導体、Ｎ，Ｎ−
ジメチルプラジマイシンの合成と評価”，Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ４３：１２３０−１２３５，１９９０
に報告した方法で測定した。それぞれの用量に対する一
群５匹のマウスに食塩水に分散した試験菌の５０％致死
量の１０倍の量を静脈内注射して罹患させた。この罹患
直後に抗生物質を静脈内に１度注射することにより投与
した。罹患した対照マウス（ｎ＝１０）は７日〜１２日
で死亡した。５０％防禦効果（ＰＤ_５０）はカビ感染後
２０日目の生存率より計算した。プラジマイシンＴ１及
びＴ２の急性毒性は、マウスに静脈内に単回投与するこ
とにより測定した。プラジマイシンＴ１及びＴ２のＰＤ
_５０及びＬＤ_５０は表Ｘに示されている。

【００６２】

【表１３】

【００６３】〔製剤組成〕本発明による化合物及び／又
はそれらの酸付加塩又は塩基付加塩の１種又はそれ以上
を使用した組成物は薬理学的に許容される適宜な量の賦
形剤を含有していてもよい。

【００６４】“酸又は塩基付加塩”とは主題の化合物が
治療薬の生体利用形態をつくり出すために通常使用され
る酸性又は塩基性の試薬と接触させたときに形成する化
合物又は複合体を意味する。適宜な試薬は塩酸，蓚酸，
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化リチウム，
炭酸ナトリウムのようなものである。本発明の化合物は
１種又はそれ以上の賦形剤０．００１〜９９．９９％と
ともに経口，口腔内，鼻腔内，局所又は非経口投与形態
によって投与することが出来る剤形として提供されるで
あろう。非経口投与剤形が好適である。有用な賦形剤と
しては担体，着色剤，香料，流動調節剤，安定剤などの
ようなものである。有用薬剤５０〜９０ｗｔ％を含む製
剤の投与範囲は患者又は宿主の体重につき５ｍｇ／ｋｇ
〜１００ｍｇ／ｋｇである。適宜な“患者”又は“宿
主”は哺乳動物であり、好適にはヒトであるが他の種々
の生物も包含する。

【００６５】

【実施例】以下の実施例は本発明を説明するものであ
る。実施例１：１１−Ｏ−デメチルプラジマイシンＡ
（Ｉ_Ａ）及び１１−Ｏ−デメチルプラジマイシンＢ（Ｉ
_Ｂ）コリジン（５０ｍｌ）中のプラジマイシンＡ（４２０ｍ
ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び無水ヨウ化リチウム（１．３
４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、撹拌しながら
加熱還流し、そして冷却した。反応混合物をエーテル
（２００ｍｌ）で稀釈し濾過した。固体は水（１００ｍ
ｌ）に溶解し、その水溶液を１ＮＨＣｌで酸性にし、
ＨＰ−２０（１０００ｍｌ）カラムにチャージし、その
カラムをｐＨ３．５のリン酸緩衝液で洗い、それから５
０％アセトニトリル水溶液で溶出した。所望の生成物を
含むフラクションを集め、殆んどのアセトニトリルを濃
縮して除いた。濃縮物は逆相カラム（Ｐ_ｒｅｐＣ_１８，
５５−１０５μｍ，ウォーターズ社製，４００ｍｌ）上
にチャージし、ｐＨ３．５リン酸緩衝液中の１０％アセ
トニトリルで洗滌し、それから２５％と３０％のｐＨ
３．５リン酸緩衝液中のアセトニトリルで溶出した。Ｉ
_Ａ及びＩ_Ｂを含む粗フラクションをＣ_１８を用いたカラ
ムクロマト法で脱塩し凍結乾燥して１００ｍｇの混合物
を得、これを分取用ＨＰＬＣカラム（日本精密社製Ｎ
Ｃ−２０２５０，ＯＤＳ５μ，２０×２５０ｍｍ）を用
い、ｐＨ３．５リン酸緩衝液中の２５．５％アセトニト
リルで溶出した。保持時間４．１分〔２５％アセトニト
リル−緩衝液（ｐＨ３．５）〕の最初のフラクション群
を集め、濃縮し、脱塩し、そして凍結乾燥すると２９ｍ
ｇの１１−Ｏ−デメチルプラジマイシンＡ（Ｉ_Ａ）が得
られた。第２のフラクション群からは４０ｍｇのＩ_Ａ及
びＩ_Ｂの混合物が得られた。第３のフラクション群（保
持時間４．５分）を同様に精製すると１２ｍｇの１１−
Ｏ−デメチルプラジマイシンＢ（Ｉ_Ｂ）が得られた。第
２のフラクション群（４０ｍｇ）を上記と同じカラム及
び溶出液を用いて再精製すると１０ｍｇのＩ_Ａ及び５ｍ
ｇＩ_Ｂが更に得られた。合計のＩ_Ａ及びＩ_Ｂの収量はそ
れぞれ３９ｍｇ（９．４％）及び１７ｍｇ（５％）であ
った。

【００６６】

【表１４】

【００６７】実施例２：１１−Ｏ−デメチルプラジマイ
シンＣ（Ｉ_Ｃ）プラジマイシンＣ（１６８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），無
水沃化リチウム（１．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びモレ
キュラーシーブ４Ａ（１６８ｍｇ）のコリジン（２０ｍ
ｌ）中の混合物を４時間撹拌しながら加熱還流し、そし
て冷却した。反応混合物はエーテル（５０ｍｌ）で稀釈
し、濾過した。固体は水（５０ｍｌ）に溶解し、その溶
液はＮ−ＨＣｌで酸性にしＨＰ−２０（２００ｍｌ）カ
ラムにチャージし、ｐＨ３．５のリン酸緩衝液で洗滌
し、それから５０％アセトニトリル溶液で溶出した。所
望の生成物を含んだフラクションを集め、濃縮して殆ん
どのアセトニトリルを除いた。濃縮物を逆相カラム（Ｐ
_ｒｅｐＣ_１８，５５−１０５μｍ，ウォーターズ社製，
８０ｍｌ）にチャージし、ｐＨ３．５リン酸緩衝液中の
１０％アセトニトリルで洗い、それからｐＨ３．５リン
酸緩衝液中２５％のアセトニトリルで溶出した。所望の
フラクションをＣ_１８カラムクロマトグラフ法を用いて
脱塩し、凍結乾燥すると５０ｍｇの粗物質が得られた。
この粗物質は分取用ＨＰＬＣカラム（日本精密ＮＣ−
２０２５０，ＯＤＳ５μ，２０×２５０ｍｍ）を用い、
ｐＨ３．５リン酸緩衝溶液中の２５％アセトニトリルで
溶出して精製した。保持時間３．８分〔２５％アセトニ
トリル−緩衝液（ｐＨ３．５）〕である所望のフラクシ
ョンを集め、濃縮し、脱塩しそして凍結乾燥して表題の
化合物（Ｉ_Ｃ）を得た。収量７ｍｇ（４．３％）；

【００６８】

【表１５】

【００６９】実施例３：実施例２で開示したと同様な方
法を使用してプラジマイシンＦＡ−１，ＢＭＳ−１８１
１８２及びＢＭＳ−１８１１８４からそれぞれ１１−Ｏ
−デメチル誘導体Ｉ_Ｄ−Ｉ_Ｆを合成した。それらの誘導
体の物理化学的性質は以下に示されている。

【００７０】

【表１６】

【００７１】実施例４：１１−Ｏ−デキシロシルプラジ
マイシンＴ１メチルエステル（Ａ^１）メタノール（３０ｍｌ）中の１１−Ｏ−デキシロシルプ
ラジマイシンＴ１（３００ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）
の懸濁液に塩化チオニル（９６μｌ，１．３２ｍｍｏ
ｌ）を加え、それからその混合物を室温にて一夜撹拌し
た。溶媒を留去したのち残渣をＭｅＯＨ−エーテルを用
いて沈澱させると表題の化合物Ａ^１（３１６ｍｇ，定量
的収量）が得られた。

【００７２】

【表１７】

【００７３】実施例５：１１−Ｏ−デキシロシル−１１
−Ｏ−エチルプラジマイシンＴ_１（ＩＩ_Ａ）１１−Ｏ−デキシロシルプラジマイシンＴ１メチルエス
テルＡ^１（２５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ；実施例４参
照）及びＫ_２ＣＯ_３（８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中の混合物に臭化エチル（１０
μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温に
て一夜撹拌した。この混合物に１ＮＮａＯＨ（３ｍ
ｌ）を加え、室温にて一夜撹拌した。稀ＨＣｌで酸性に
したのちこの混合物は逆相カラム上でクロマトグラフを
行ない、水洗し、１０−１５％の水性アセトニトリルで
溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、
減圧下濃縮し、凍結乾燥して生成物ＩＩ_Ａを１３ｍｇ
（５２％）得た：

【００７４】

【表１８】

【００７５】実施例６：実施例４のエステル（Ａ^１）を
１−ブロモ−２−フルオロエタン，臭化アリル，臭化ベ
ンジル，ブロモ酢酸エチル，又はヨウ化酢酸アミドを反
応させ、続いて脱保護し、実施例５と同様に精製して化
合物ＩＩ_Ｂ−ＩＩ_Ｆをそれぞれ得た。

【００７６】

【表１９】

【００７７】

【表２０】

【００７８】実施例７：４′−Ｎ−Ｃｂｚ−１１−Ｏ−
デメチルプラジマイシンＡメチルエステル（Ｂ^１）及び
４′−Ｎ−Ｃｂｚ−１１−Ｏ−デメチルプラジマイシン
Ｂメチルエステル（Ｃ^１）乾燥ジクロロメタン中のＩ_Ａ及びＩ_Ｂの混合物（１：
１，６０ｍｇ）の懸濁液に塩化トリメチルシリル（０．
１ｍｌ）を加え、その混合物を室温にて１０分撹拌し
た。それからＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミ
ド（０．４ｍｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌
した。この澄明な溶液にカルボベンゾキシクロリド
（０．１ｍｌ）を加え、そしてその混合物を室温にて２
０時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣をメタノ
ール（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に１ＮＨＣｌ
（３ｍｌ）を加え、その混合物を室温にて１時間撹拌
し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液中の１５％及び２０％のア
セトニトリルで溶出する逆相カラムクロマトを行って精
製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮
し、脱塩しそして凍結乾燥して５０ｍｇのＩ_Ａ及びＩ_Ｂ
（１：１）の４′−Ｎ−Ｃｂｚ誘導体の混合物を得た。
上記で得た化合物にメタノール（６ｍｌ）中の塩化チオ
ニル（５０μｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間
撹拌した。濃縮乾固したのち油状残渣をシリカゲルカラ
ム（ワコーゲルＣ−２００，１５ｇ）でクロマトグラ
フを行ない、クロロホルム−メタノール（１０：１〜
４：１）で溶出した。クロロホルム−メタノール（１
０：１）で溶出したフラクションを集めて濃縮乾固して
化合物Ｃ^１２１ｍｇを得た：ＦＡＢ（−）−ＭＳｍ／
ｚ８４２（Ｍ）．クロロホルム−メタノール（４：
１）で溶出したフラクションを合わせ、濃縮し、逆相カ
ラム上ｐＨ３．５のリン酸緩衝液中の５０％アセトニト
リルで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、
濃縮し脱塩して凍結乾燥して１９ｍｇの化合物Ｂ^１を得
た。ＦＡＢ−（−）ＭＳｍ／ｚ９７４（Ｍ）．

【００７９】実施例８：１１−デメトキシプラジマイシ
ンＡ（ＩＩ_Ｃ）乾燥ピリジン（１．７ｍｌ）中の化合物Ｂ^１（１７ｍ
ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ），Ｎ−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンアミド（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏ
ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．２ｍ
ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹
拌した。混合物をｐＨ３．５のリン酸緩衝液（２０ｍ
ｌ）で稀釈し、ｐＨ３．５のリン酸緩衝液中の５０％及
び６０％アセトニトリル溶液で溶出する逆相カラムで精
製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、脱塩
し、凍結乾燥して１６ｍｇ（８２．５％）の化合物Ｂ^１
の１１−Ｏ−トリフレート誘導体を得た：ＦＡＢ（＋）
−ＭＳｍ／ｚ１１０７（Ｍ＋Ｈ），１１２９（Ｍ＋
Ｎａ）．乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中のトリフレート誘導体
（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウ
ム（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフ
ィン（２１ｍｌ，０．０８ｍｍｏｌ），トリエチルアミ
ン（２８μｌ，０．２ｍｍｏｌ）及び９８％ギ酸（８μ
ｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を室温
で４時間撹拌した。混合物をｐＨ３．５リン酸緩衝液で
稀釈し、逆相カラム上にチャージした。そのカラムをｐ
Ｈ３．５のリン酸緩衝液中の２０％及び３０％アセトニ
トリルで洗滌し、それからｐＨ３．５リン酸緩衝液中の
４０％及び５０％のアセトニトリルで溶出した。ＨＰＬ
ＣでモニターしながらｐＨ３．５リン酸緩衝液中５０％
アセトニトリルで溶出した所望のフラクションを含し、
濃縮し、脱塩し、凍結乾燥して１４ｍｇ（７３％）の化
合物Ｂ^１の１１−デオキシ誘導体を得た：Ｍｐ＞２００
℃；ＦＡＢ（＋）−ＭＳｍ／ｚ９５９（Ｍ＋Ｈ），
９８１（Ｍ＋Ｎａ）。

【００８０】ＭｅＯＨ（３ｍｌ），水（１ｍｌ）及び酢
酸（１ｍｌ）の混合溶媒中の化合物Ｂ^１の１１−デオキ
シ誘導体（１４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び１０％
パラジウムー炭素（１０ｍｇ）の混合物を室温で３時間
水素雰囲気下水素分解を行った。触媒を濾過して除き、
濾液は逆相カラムにチャージし、水洗し、７５％水性ジ
オキサンで溶出した。所望のフラクションを濃縮し、Ｍ
ｅＯＨ（５ｍｌ）で稀釈し、１ＮＮａＯＨ（１ｍｌ）
を加えた。混合物は室温で３０分間撹拌し、１ＮＨＣ
ｌでｐＨ６とし、逆相カラムを用い、ｐＨ３．５リン酸
緩衝溶液中の３０％アセトニトリルで溶出して精製し
た。所望のフラクションを含し、濃縮し、脱塩しそして
凍結乾燥して４ｍｇ（３４％）の化合物ＩＩ_Ｇを得た：

【００８１】

【表２１】

【００８２】実施例９：１１−デメトキシプラジマイシ
ンＢ（ＩＩ_Ｈ）化合物ＩＩ_Ｇの合成と同様な方法で化合物Ｃ^１（１７ｍ
ｇ）を表題の化合物ＩＩ_Ｈに変換した：

【００８３】

【表２２】

【００８４】実施例１０：１１−Ｏ−デキシロシル−１
１−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルプラジマイシン
Ｔ１メチルエステル（Ｄ^１）乾燥ピリジン（８ｍｌ）中の１１−Ｏ−デキシロシルプ
ラジマイシンＴ１メチルエステル（Ａ^１，１５７ｍｇ，
０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミノピリジン
（３５ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルト
リフルオロメタンスルホンイミド（１０３ｍｇ，０．２
９０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で１時
間撹拌した。ｐＨ３．５のリン酸緩衝溶液で稀釈した後
その混合物はＣ_１８カラムにチャージし、水洗し、そし
てそれから４０％及び４５％アセトニトリル−緩衝液
（ｐＨ３．５）で溶出した。所望の生成物を含んだフラ
クションを濃縮し、脱塩しそして凍結乾燥して化合物Ｄ
^１（１５５ｍｇ，８５％）を得た：

【００８５】

【表２３】

【００８６】実施例１１：１１−デキシロシルオキシプ
ラジマイシンＴ１（ＩＩ_１）ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物Ｄ^１（４３ｍｇ，０．０４
６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０．２ｍ
ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ），ＰＰｈ_３（２４ｍｇ，０．
０９１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６３．４μｌ，
０．４５５ｍｍｏｌ）及び９８％ギ酸（１０．３μｌ，
０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて２
時間撹拌した。水で稀釈したのちその混合物をＣ_１８カ
ラム（５０ｍｌ）にチャージし、水洗し、３０％アセト
ニトリル−緩衝液（ｐＨ３．５）で溶出した。所望の生
成物を含んだフラクションを濃縮し、脱塩し、凍結乾燥
して表題の化合物のメチルエステルを得た（３６ｍｇ，
定量的収量）：

【００８７】

【表２４】

【００８８】ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の上記のメチルエス
テル（３６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ−
ＮａＯＨ（１ｍｌ）で室温１時間処理した。溶媒を留去
した後残渣をＣ_１８カラム（５０ｍｌ）上にチャージ
し、水洗し、１３％アセトニトリル−緩衝溶液（ｐＨ
７．０）で溶出した。所望の生成物を含むフラクション
を濃縮し、脱塩し、凍結乾燥して表題の化合物ＩＩ
_１（５ｍｇ，Ｄ_１より１４％の収率）を得た：

【００８９】

【表２５】

【００９０】実施例１２：１１−デキシロシルオキシ−
１１−ジメチルアミノプラジマイシンＴ１（ＩＩ_Ｊ）ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の化合物Ｄ^１（１９ｍｇ，０．
０２０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＡｃ（０．４ｍｌ）中
のジメチルアミンの２Ｍ溶液〔Ｍｅ_２ＮＨ・ＨＣｌ（１
６４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）中の過剰の
ＮａＯＨで処理し、続いて上層のＥｔＯＡｃ層でガス状
のＭｅ_２ＮＨを捕捉することにより調製した〕を加え、
その混合溶液を室温にて一夜撹拌した。ｐＨ３．５のリ
ン酸緩衝液に注いだのち、その混合をＣ_１８カラム上に
チャージし、水洗し、４０％アセトニトリル−緩衝液
（ｐＨ３．５）で溶出した。所望の生成物を含むフラク
ションを濃縮し、脱塩し、凍結乾燥して表題の化合物の
メチルエステル（１０ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２ｍ
ｌ）中の該サンプルを１Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）で
室温で１時間処理した。溶媒を留去したのち、残渣をＣ
_１８カラムにチャージし、水洗し、１５％アセトニトリ
ル−緩衝液（ｐＨ７．０）で溶出した。所望のフラクシ
ョンを濃縮し、脱塩し、そして凍結乾燥して表題化合物
ＩＩ_Ｊ（６ｍｇ，Ｄ^１より３４％）を得た：

【００９１】

【表２６】

【００９２】実施例１３：１１−カルバモイル（Ｉ
Ｉ_Ｋ）及び１１−シアノ（ＩＩ_Ｌ）デキシロシルオキシ
プラジマイシンＴ１ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物Ｄ^１（６０ｍｇ，０．０６
３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）_２（２８ｍｇ，
０．１２６ｍｍｏｌ），ＰＰｈ_３（６６ｍｇ，０．２５
４ｍｍｏｌ）及びトリブチルスズシアニド（２００ｍ
ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を７０
℃で３日間加熱した。その溶液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）
で稀釈し、１Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍｌ）で室温で１時間処
理した。溶媒を留去した後残渣はＣ_１８カラム（５０ｍ
ｌ）上にチャージし、水洗し、５％，１０％，１５％の
アセトニトリル水溶液で溶出し、濃縮し、凍結乾燥して
以下の２種のフラクションを得た。

【００９３】

【表２７】

【００９４】すぐれた熟練者であれば当然行うことが出
来る応用は、本発明の範囲より出発するものでなくても
可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中Ｒ^１はＨ，ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＨ；Ｒ^２はＯＨ又
はＮＲ^５Ｒ^６；Ｒ^３はＨ又は【化２】Ｒ^５及びＲ^６はＨ又はＣＨ_３；Ｒ^４はＨ，ＯＨ，Ｏ
Ｒ^７，ＯＣＨ_２Ｒ^８，ＯＳＯ_２ＣＦ_３，Ｎ（Ｃ
Ｈ_３）_２，ＣＯＮＨ_２又はＣＮ；Ｒ^７はＣ_２−５アルキ
ル，Ｃ_２−５アルケニル又はＣ_２−５ハロアルキル（ハ
ロ＝Ｃ１又はＦ）；及びＲ^８はフェニル，ＣＯＯＨ又は
ＣＯＮＨ_２であり、但しＲ^４がＯＨであるときはＲ^１は
Ｈではない〕である化合物。
【請求項２】酸又は塩基付加塩である請求項１の化合
物。
【請求項３】抗生剤としての有効量の、請求項１の化
合物の少なくとも１個の化合物と、１個又はそれ以上の
薬理学的に許容される賦形剤よりなる医薬品組成物。
【請求項４】抗生剤としての有効量の請求項１の化合
物の少なくとも１個の化合物を含有する感染症罹患の患
者を治療するための医薬品組成物。
【請求項５】Ｒ^４がＯＨである請求項１の化合物。
【請求項６】Ｒ^１がＣＨ_３、Ｒ^２がＮＨＣＨ_３、及び
Ｒ^３がβ−Ｄ−キシロースである請求項５の化合物。
【請求項７】Ｒ^１がＣＨ_３、Ｒ^２かＮＨＣＨ_３、及び
Ｒ^３がＨである請求項５の化合物。
【請求項８】Ｒ^１がＣＨ_３、Ｒ^２がＮＨ_２、及びＲ^３
がβ−Ｄ−キシロースである請求項５の化合物。
【請求項９】Ｒ^１がＣＨ_２ＯＨ、Ｒ^２がＮＨＣＨ_３、
及びＲ^３がβ−Ｄ−キシロースである請求項５の化合
物。
【請求項１０】Ｒ^１かＣＨ_２ＯＨ、Ｒ^２がＮ（Ｃ
Ｈ_３）_２、及びＲ^３がβ−Ｄ−キシロースである請求項
５の化合物。
【請求項１１】Ｒ^１がＣＨ_２ＯＨ、Ｒ^２がＯＨ、Ｒ^３
がβ−Ｄ−キシロースである請求項５の化合物。
【請求項１２】（１）１１−メトキシプラジマイシン
と、アリールエーテル分解試薬と加熱しながら接触さ
せ、そして（２）１１−ヒドロキシ生成物を単離する工
程よりなる１１−ヒドロキシプラジマイシン誘導体の製
造法。
【請求項１３】工程（１）及び工程（２）が、コリジ
ン，ルチジン，ジメチルホルムアミド及びそれらの混合
物からなる群より選ばれた溶媒の存在下で実施される請
求項１２の製造法。
【請求項１４】工程（２）に於いて逆相カラムを使用
し、緩衝液で溶出することにより実施される請求項１２
の製造法。
【請求項１５】式ＩＩ：【化３】〔式中Ｒ^９はＨ又はＣＨ_３；Ｒ^１０はＯＨ又はＮＨＣＨ
_３；Ｒ^１１はＨ又はβ−Ｄ−キシロースであり、そして
Ｒ^１２はＨ，ＯＣ_２Ｈ_５，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ，ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５，ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ，
ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２，Ｎ（ＣＨ_３）_２，ＣＯＮＨ_２又は
ＣＮ〕である化合物。
【請求項１６】Ｒ^９がＨ、Ｒ^１０がＯＨ、及びＲ^１１
がβ−Ｄ−キシロースである請求項１５の化合物。
【請求項１７】Ｒ^１２がＯＣ_２Ｈ_５である請求項１６
の化合物。
【請求項１８】Ｒ^１２がＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである請求
項１６の化合物。
【請求項１９】Ｒ^１２がＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である
請求項１６の化合物。
【請求項２０】Ｒ^１２がＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である請求
項１６の化合物。
【請求項２１】Ｒ^１２がＯＣＨ_２ＣＯＯＨである請求
項１６の化合物。
【請求項２２】Ｒ^１２がＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２である請
求項１６の化合物。
【請求項２３】Ｒ^１２がＨである請求項１６の化合
物。
【請求項２４】Ｒ^１２がＮ（ＣＨ_３）_２である請求項
１６の化合物。
【請求項２５】Ｒ^１２がＣＯＮＨ_２である請求項１６
の化合物。
【請求項２６】Ｒ^１２がＣＮである請求項１６の化合
物。
【請求項２７】Ｒ^９がＣＨ_３、Ｒ^１０がＮＨＣＨ_３、
Ｒ^１２がＨである請求項１５の化合物。
【請求項２８】Ｒ^１１がβ−Ｄ−キシロースである請
求項２７の化合物。
【請求項２９】Ｒ^１１がＨである請求項２７の化合
物。
【請求項３０】式ＩＩ：【化４】〔式中Ｒ^９はＨ又はＣＨ_３；Ｒ^１０はＯＨ又はＮＨＣＨ
_３；Ｒ^１１はＨ又はβ−Ｄ−キシロースであり、そして
Ｒ^１２はＨ，ＯＣ_２Ｈ_５，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ，ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５，ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ，
ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２，Ｎ（ＣＨ_３）_２，ＣＯＮＨ_２又は
ＣＮである〕の化合物の製造法であって：（１）適宜な１１−ヒドロキシプラジマイシンをトリフ
ルオロメタンスルホニル化試薬と塩基性条件下で接触さ
せ；（２）工程（１）の生成物をヒドリドイオン又は求核性
試薬と反応させ；（３）工程（２）より得た化合物のカルボン酸及びアミ
ノ基の保護基を水素化分解又は加水分解によって脱保護
し；そして（４）式ＩＩの化合物を単離する工程を含む上記式ＩＩ
の化合物の製造法。
【請求項３１】工程（１）が、塩基性有機溶媒及びト
リフレート化するに十分な量のＮ−フェニルトリフルオ
ロメタンスルホンイミド又は無水トリフルオロメタンス
ルホン酸の存在下に実施されるものである請求項３Ｉ０
の製造法。
【請求項３２】工程（１）の生成物を工程（２）に進
む前に逆相カラムクロマトグラフ法によって精製するも
のである請求項３０の製造法。
【請求項３３】工程（２）で使用される求核性試薬が
求核性塩基又はトリアルキル置換金属試薬である請求項
３０の製造法。
【請求項３４】工程（３）に於いて水素化還元が実施
される請求項３０の製造法。