JPH0623150B2 - 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 - Google Patents

光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法

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JPH0623150B2 JP63288032A JP28803288A JPH0623150B2 JP H0623150 B2 JPH0623150 B2 JP H0623150B2 JP 63288032 A JP63288032 A JP 63288032A JP 28803288 A JP28803288 A JP 28803288A JP H0623150 B2 JPH0623150 B2 JP H0623150B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はチエナマイシンに代表されるペネム系抗生物質
の合成中間体として有用な次の一般式(I) 〔式中、Ｒ1はカルボン酸の保護基、Ｒ2は水素原子、ハ
ロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
基で置換されてもよいフエニル、ベンジルオキシ基を示
す〕 で表される光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方
法に関する。
〔従来の技術及びその課題〕
チエナマイシンに代表されるペネム系抗生物質は広範囲
の抗菌スペクトルを有することから、医薬品として注目
をあびている。
ペネム系抗生物質の製造方法としては、亀谷〔Heterocy
cles,17,463〜506(1982)〕、渋谷〔「有機合成化学」4
1,62(1983)〕らによつて種々の方法が報告されている
が、その中でも、次式(VII) （式中、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を示す） で表される４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
を中間に経由する方法は、化合物(VII)が各種求核剤と
反応可能なことから、種々のペネム系抗生物質を製造で
きる有利な方法である。
従来、この４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
(VII)を製造する方法としては、Tetrahedron Letter,2
3,2293(1982)、同39,2399(1983)、同39,2505(1983)、特
開昭59-181254号、同61-50964号、同63-45251号に記載
の方法が知られている。
しかし、これらの方法は原料が高価である等の欠点があ
り、より経済的な方法の開発が望まれていた。
〔課題を解決するための手段〕
斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行つた結
果、前記(I)式で表わされる光学活性３−ヒドロキシブ
タン酸類を使用すれば４−アセトキシアゼチジン−２−
オン誘導体(VII)を有利に製造できること、並びに光学
活性３−ヒドロキシブタン酸類の有利な製造法を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式(II)、 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示す） で表される３−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフイン錯体を触媒として不斉水素添加し
て一般式(I)で表わされる光学活性３−ヒドロキシブタ
ン酸類を製造する方法である。
本発明方法の原料化合物(II)は、Ber.,92,1599(1959)に
記載の方法に従つて、アセト酢酸エステルから容易に製
造することができる。３−オキソブタン酸エステル類(I
I)としては、例えば、２−（Ｎ−アセチルアミノ）メチ
ル−３−オキソブタン酸メチル、２−（Ｎ−アセチルア
ミノ）メチル−３−オキソブタン酸エチル、２−（Ｎ−
アセチルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸イソプロ
ピル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）メチル−３−オキソ
ブタン酸ブチル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）メチル−
３−オキソブタン酸ｔ−ブチル、２−（Ｎ−アセチルア
ミノ）メチル−３−オキソブタン酸フエニル、２−（Ｎ
−アセチルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸ベンジ
ル、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−オキソ
ブタン酸メチル、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル
−３−オキソブタン酸プロピル、２−（Ｎ−ベンゾイル
アミノ）メチル−３−オキソブタン酸エチル、２−（Ｎ
−ベンゾイルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸パラ
メトキシフエニル、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチ
ル−３−オキソブタン酸パラメトキシベンジル、２−
（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸
パラメチルベンジル、２−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチ
ル−３−オキソブタン酸メチル、２−（Ｎ−ホルミルア
ミノ）メチル−３−オキソブタン酸イソプロピル、２−
（Ｎ−カルボエトキシアミノ）メチル−３−オキソブタ
ン酸メチル、２−（Ｎ−カルボエトキシアミノ）メチル
−３−オキソブタン酸エチル、２−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシアミノ）メチル−３−オキソブタン酸エチル、
２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）メチル−３−オキソ
ブタン酸メチル、２−（Ｎ−ジクロロアセチルアミノ）
メチル−３−オキソブタン酸エチル、２−（Ｎ−トリク
ロロアセチルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸メチ
ル、２−（Ｎ−ピバロイルアミノ）メチル−３−オキソ
ブタン酸エチル、２−（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチ
ル−３−オキソブタン酸イソプロピル等が挙げられる。
化合物(II)から化合物(I)を製造するには、化合物(II)
をルテニウム−光学活性ホスフイン錯体を触媒として立
体選択的に水素添加する。
ここにおいて、ルテニウム−光学活性ホスフイン錯体と
しては、次のものが挙げられる。
RuxHyClz(R-BINAP)2(Q)p 〔式中、R-BINAPは式 で表される三級ホスフインを示し、Ｒは水素、メチル
基、ｔ−ブチル基を示し、Ｑは、三級アミンを示し、ｙ
が０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが１のと
きｘは１、ｚは１、ｐは０を示す） 〔RuHu(R-BINAP)v〕Yw （式中、R-BINAPは上記と同じ意義を有し、ＹはClO4、BF
4、またはPF6を示し、ｕが０のときｖは１、ｗは２を示
し、ｕが１のときｖは２、ｗは１を示す。） （式中、R-BINAPは上記と同じ意義を有し、Ｒ3 は低級
アルキル基又はトリフロロメチル基を示す） 〔Ru(R-BINAP)MClk〕lXm 〔式中、R-BINAPは上記と同じものを、ＭはZn、Al、Ti、ま
たはSnを意味し、ＸはN(C2H5)3、またはCH3CO2を意味
し、ＸがN(C2H5)3の場合、が２、ｍが１であり、かつ
ＭがZnのときはｋが４、Alのときはｋが５、Ti、または
Snのときはｋが６であり、ＸがCH3CO2の場合、が１、
ｍが２であり、かつＭがZnのときはｋが２、Alのときは
ｋが３、TiまたはSnのときはｋが４である。〕 のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体は、T.Ikariy
aら〔T.Ikariya,J.Chem.Soe.,Chem.Commun.,922-924,(1
985)〕及び特開昭61-63690号に開示の方法により得るこ
とができる。
また及びの錯体は、それぞれ特開昭63-41487号、特
開昭62-205266号の方法により製造することができる。
のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体は、例えばRu
2Cl4(R-BINAP)2(NEt3)（以下、Etはエチル基を表す）あ
るいはRu(R-BINAP)(OCOCH3)2を原料として製造すること
ができる。すなわち、Ru2Cl4(R-BINAP)2(NEt3)と、塩化
亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズの
うちより選ばれたルイス酸の１種とを、塩化メチレンの
ごとき溶媒中で、１０〜２５℃の温度で２〜２０時間反
応せしめた後、溶媒を留去し、乾固すれば目的のルテニ
ウム−ホスフイン錯体が得られる。また、Ru(R-BINAP)
(OCOCH3)2と、上記のルイス酸の１種を、塩化メチレン
のごとき溶媒中で、１０〜２５℃の温度で２〜２０時間
反応せしめた後、溶媒を留去し、乾固することによつて
も目的のルテニウム−ホスフイン錯体が得られる。
以上のルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の具体的な
例としては次のものが挙げられる。
Ru2Cl4(BINAP)2(NEt3) 〔BINAPは、２，２′−ビス（ジフエニルホスフイノ）
−１，１′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4(T-BINAP)2(NEt3) 〔T-BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフ
イノ）−１，１′−ビナフチルをいう〕 Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(NEt3) 〔t-Bu-BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−ターシヤリ
−ブチルフエニルホスフイノ）−１，１′−ビナフチル
をいう〕 RuHCl(BINAP)2 RuHCl(T-BINAP)2 RuHCl(t-Bu-BINAP)2 〔Ru(BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(ClO4)2 〔Ru(BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(T-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(t-Bu-BINAP)〕(BF4)2 〔Ru(BINAP)〕(PF6)2 〔Ru(T-BINAP)〕(PF6)2 〔RuH(BINAP)2〕ClO4 〔RuH(T-BINAP)2〕ClO4 〔RuH(BINAP)2〕BF4 〔RuH(T-BINAP)2〕BF4 〔RuH(BINAP)2〕PF6 〔RuH(T-BINAP)2〕PF6 Ru(BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCOCF3)2 Ru(T-BINAP)(OCOCH3)2 Ru(BINAP)(OCO-t-Bu)2 （t-Buは、ターシヤリーブチルをいう） Ru(T-BINAP)(OCOCF3)2 Ru(t-Bu-BINAP)(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)ZnCl4〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)AlCl5〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)SnCl6〕2(NEt3) 〔Ru(T-BINAP)TiCl6〕2(NEt3) 〔Ru(BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)ZnCl2〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)AlCl3〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)SnCl4〕(OCOCH3)2 〔Ru(T-BINAP)TiCl4〕(OCOCH3)2 本発明を実施するには、化合物(II)を、ルテニウム−光
学活性ホスフイン錯体の存在下、溶媒として塩化メチレ
ン、ジクロルエタン、トリクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素を用い、水素圧１０kg/cm2から１５０kg/cm2、
好ましくは４０kg/cm2から１００kg/cm2、反応温度１５
℃から１００℃、好ましくは３５℃から７０℃、反応時
間１０時間から４０時間、好ましくは１５時間から３０
時間水素添加することにより行なわれる。このとき使用
されるルテニウム−光学活性ホスフイン錯体の量は化合
物(II)に対し、モル比で１／５０〜１／５０００、好ま
しくは１／５０〜１／２００である。また溶媒量は化合
物(II)に対して、重量比で２〜２０倍量、好ましくは４
〜７倍量である。
この反応において、ルテニウム−光学活性ホスフイン錯
体の触媒成分のBINAP類を選択することにより、所望の
立体配置の化合物(I)を得ることができる。例えば、(R)
−(+)−BINAP類を用いれば（２Ｓ，３Ｒ）体の化合物
(I)が、また(S)-(-)-BINAP類を用いれば（２Ｒ，３Ｓ）
体の化合物(I)が得られる。特に（２Ｓ，３Ｒ）体の化
合物(I)は、チエナマイシンの製造中間体である（１′
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシアゼチジン−２−オ
ン誘導体を得るのに有用である。
本発明で得られる化合物(I)は、次の反応式で示される
方法によつて４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導
体(VII)に導くことができる。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じものを示し、Ｒ3は水素
原子又は水酸基の保護基を示す〕 すなわち、化合物(I)を希酸等で加水分解し、化合物(II
I)となし、次いで必要によりアミン化合物で中和し化合
物(IV)とし、この化合物(IV)をラクタム化剤で環化し化
合物(V)とする。化合物(V)は必要により水酸基を保護し
（化合物(VI)）、ルテニウム化合物を触媒とする過酢酸
によるアセトキシ化を行なうことにより４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン誘導体(VII)を得る。この方法を
更に具体的に説明すれば、次のとおりである。
(a) 加水分解工程 化合物(I)を、必要によりシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶離液としては、ヘキサン／イソプロピルア
ルコール＝７／３を用いることが好ましい）等で精製
し、１０％〜２５％塩酸水、５％〜３０％硫酸水等の希
酸を用い、反応温度３０℃〜１１０℃、好ましくは１０
０℃前後、反応時間１時間〜１０時間、好ましくは４時
間〜５時間でエステル基、アシルアミノ基の加水分解を
行う。
このときの希酸の使用量は基質に対して等量から１０倍
量（容量）であり、好ましくは４倍量程度である。
加水分解後、反応物を冷却し、ジクロルメタン、酢酸エ
チル、トルエン等で洗浄した後、水層を濃縮すれば化合
物(III)の塩が得られる。
(b) 中和工程 化合物(III)を適当量（３倍〜２０倍量）の水、メタノ
ール、エタノール等の溶媒に溶かし、等量の苛性アルカ
リ、例えば苛性ソーダで中和した後、濃縮すると、化合
物(IV)の遊離アミノ酸と中和塩の混合物の白色固体が得
られる。
または、化合物(III)に、１０〜３０倍量（容量）、好
ましくは２０倍量のアセトニトリルと当量のトリエチル
アミン等の三級アミンを加え、室温で１０時間から３０
時間攪拌すると化合物(IV)の遊離アミノ酸が白色結晶と
して析出してくる。
化合物(IV)を得る方法は上記の方法に限られず公知の種
々の中和方法を用いることができる。
上記の如くして得られた粗結晶は常法により精製すれば
化合物(IV)が得られる。
(c) ラクタム化工程 前述(a)の方法で得られた化合物(III)のアミノ酸塩又は
(b)の方法で得られた化合物(IV)の遊離アミノ酸に、等
モルのトリフエニルホスフイン及び等モルのジピリジル
ジスルフイドを加え、さらにトリエチルアミン及びアセ
トニトリルを加える。
トリエチルアミンの量は、化合物(III)を用いる場合
は、これの２倍モル、化合物(IV)を用いるときは、これ
と等モルが好ましい。また、アセトニトリルの量は化合
物(III)又は(IV)に対して１０倍〜２００倍量（容
量）、特に８０〜１５０倍量が好ましい。
以上の混合物を反応温度２５℃〜８５℃、好ましくは８
０℃前後、反応時間１〜３０時間、好ましくは１５時間
程度で攪拌し反応せしめる。
反応終了後、反応液中の溶媒を減圧下（１５〜３０mmH
g）にて留去し、得られた油状物を常法により精製すれ
ば、化合物(V)のラクタム体が得られる。
ラクタム化は上記方法に限定されず、例えばSunggak Ki
mらの方法(Sunggak Kim et.al.,Synthetic Communicati
ons,18,247,(1988)により化合物(V)を得ることもでき
る。
(d) 水酸基の保護工程 必要により化合物(V)の水酸基を保護することができ
る。この方法は通常使用される保護剤を用い、常法に従
つて行なえばよい。
保護基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリクロロエトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等の通常ラク
タム化合物の水酸基の保護基として用いられるものが好
ましい。
(e) アセトキシ化工程 化合物(V)又は化合物(VI)、好ましくは化合物(VI)に、
この基質に対して１／５〜１／５００モルのルテニウム
化合物を触媒として加え、塩化メチレン、酢酸、アセト
ニトリル等を溶媒として、温度−３０℃〜３０℃、好ま
しくは−５℃〜０℃にて、基質に対して等モルから２倍
モルの過酢酸の酢酸溶液又は過酢酸のアセトン溶液を滴
下する。
ここで云うルテニウム化合物とは、ルテニウムのハロゲ
ン化物またはそれの錯体化合物、ルテニウムの塩、担体
付ルテニウム等を挙げることができる。具体的にはRuCl
3、RuBr3、RuI3、RuCl2(PPh3)3、HRuCl(PPh)3、H2Ru(PPh3)4、
〔Ru(NH3)5Cl〕Cl2、Ru(NH3)6Cl3、Ru(NO)(NO3)3、 Ru−アセチルアセトナート、Ru2Cl4(BINAP)2NEt3、Ru2Cl
4(1,4 diphos)2、Ru(NO)Cl3・H2O、〔Ru(NH3)5Br〕Br2、 HRuCl(BINAP)2、Ru(NH3)6I3、Ru−炭素、Ru−アルミナ、R
u−シリカゲル、Ru−シリカアルミナ、Ru−ジルコニ
ア、Ru−ケイソウ土、Ru−グラフアイト、Ru−酸化鉄が
挙げられ、担体付ルテニウムの担持量は担体に対して１
％重量〜２０％重量、好ましくは５％重量である。
滴下後、更に0.5〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌
を行い、反応を完了せしめる。
反応終了後、溶媒を留去し、常法により精製を行なえば
化合物(VII)の４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘
導体が得られる。
また、本アセトキシ化反応において、酢酸ソーダを基質
に対して等モル〜２倍モル共存させることにより、収率
を上げることができる。
このようにして得られた化合物(VII)は、ペネム系抗生
物質の製造中間体として使用できる（特開昭58-10335
8）。
〔発明の効果〕
本発明方法によれば、ペネム系抗生物質の製造中間体と
して有用な化合物(VII)を合成するのに有用な化合物(I)
を、経済的に製造することができる。
〔実施例〕
以下、実施例及び参考例を挙げて説明するが本発明はこ
れに限定されない。
なお、参考例において、31P核磁気共鳴スペクトル（以
下、31PNMRと略す）は、ブルツカー社製AM400型装置
（１６１MHz）を用いて測定し、化学シフトは８５％リ
ン酸を外部標準として測定した。
参考例１ Ru2Cl4((+)-BINAP)2(NEt3)（ジ〔２，２′−ビス（ジフ
エニルホスフイノ）−１，１′−ビナフチル〕テトラク
ロロ−ジルテニウムトリエチルアミン）の合成： 〔RuCl2(COD)〕n１ｇ（3.56ミリモル）、(+)-BINAP2.66
ｇ（4.27ミリモル）及びトリエチルアミン1.5ｇを１０
０mlのトルエン中に窒素雰囲気下に加える。１０時間加
熱還流させた後、溶媒を減圧下留去した。結晶を塩化メ
チレンを加えて溶解した後、セライト上でろ過し、ろ液
を濃縮乾固したところ3.7ｇの濃褐色の固体〔Ru2Cl
4((+)-BINAP)2(NEt3)〕を得た。
元素分析値：C94H79Cl4NP4Ru2として 1H NMR(CDCl3)δppm： 1.30-1.50(t,6H,NCH2CH3) 3.05-3.30(q,4H,NCH2CH3) 6.40-8.60(m,32H,Ar-H) 参考例２ 〔Ru((-)-T-BINAP)〕(ClO4)2（〔２，２′−ビス（ジ−
ｐ−トリルホスフイノ）−１，１′−ビナフチル〕ルテ
ニウム過塩素酸塩）の合成： Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2(NEt3)0.54ｇ（0.30ミリモル）
を、２５０mlのシユレンク管に入れ、充分窒素置換を行
つてから、塩化メチレン６０mlを加え、続いて過塩素酸
ソーダ0.73ｇ（6.0ミリモル）を６０mlの水に溶解した
ものと、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド１
６mg（0.06ミリモル）を３mlの水に溶かしたものを加え
た後、室温にて１２時間攪拌して反応させた。反応終了
後、静置し、分液操作を行い水層を取り除き、塩化メチ
レンを減圧下にて留去し、減圧下で乾燥を行い、濃褐色
の固体〔Ru((-)-T-BINAP)〕(ClO4)20.59ｇを得た。収率
99.6％ 元素分析値：C48H40Cl2O8p2Ruとして 31P NMR(CDCl3)δppm： 12.920(d,J＝41.1Hz) 61.402(d,J＝41.1Hz) 参考例３ Ru((-)-BINAP)(OCOCH3)2（〔２，２′−ビス（ジフエニ
ルホスフイノ）−１，１′−ビナフチル〕ルテニウム−
ジアセテート）の合成： Ru2Cl4((-)-BINAP)2(NEt3)錯体1.43ｇ（0.85ミリモル）
と酢酸ソーダ3.06ｇ（３７ミリモル）を、２５０mlのシ
ユレンク管に入れ、充分窒素置換を行つてから、ｔ−ブ
タノール１００mlを加え、１２時間加熱還流して反応さ
せた。反応終了後、２０mmHgの減圧下で、ｔ−ブタノー
ルを留去して乾固した後、エチルエーテル１０mlで２回
抽出した。エチルエーテルを留去して乾固し、得られた
固体を更にエタノール１０mlで２回抽出した。抽出液を
濃縮して乾固し、粗製のRu((-)-BINAP)(OCOCH3)21.50ｇ
を得た。このものを更に酢酸エチルエステルから再結晶
を行い、黄褐色の固体0.79ｇを得た。収率５２％。
融点：180〜181℃（分解） 元素分析値：C48H38O4P2Ruとして 31P NMR(CDCl3)δppm： 65.00(s)1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.75(s,6H, ） 6.5〜7.8(m,32H,ナフチル環とフエニルプロトン） 参考例４ 〔Ru((-)-T-BINAP)SnCl6〕2(NEt3)（ビス〔ルテニウム
（２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフイノ）−１，
１′−ビナフチル）ヘキサクロロチン〕トリエチルアミ
ン）の合成： Ru2Cl4((-)-T-BINAP)2(NEt3)0.52ｇ（0.3ミリモル）を
８０mlのシユレンク管に入れ、充分窒素置換を行つてか
ら、塩化メチレン２０mlと、SnCl40.16ｇ（0.6ミリモ
ル）を加え、室温にて１５時間かき混ぜた。反応終了
後、減圧下で塩化メチレンを留去して、乾固したとこ
ろ、濃褐色の〔Ru((-)-T-BINAP)SnCl6〕2(NEt3)0.68ｇ
を得た。収率１００％。
元素分析値：C102H95Cl12NP4Sn2Ru2 31P NMR(CDCl3)δppm： 14.14(d,J＝41.7Hz) 62.57(d,J＝41.7Hz) 実施例１ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−メチル
−３−オキソブタン酸メチル2.5ｇ（１０mmol）と参考
例１に準じて合成したルテニウム−光学活性ホスフイン
錯体Ru2Cl4((+)-BINAP)2(NEt3)84.5mg(0.05mmol)を塩化
メチレン17.5mlに溶かしたものを加え、５０℃、水素圧
１００kg/cm2で２０時間攪拌持続して反応させた。水添
反応物の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶離液はｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合溶媒を使用）により触媒を除き、2.25ｇの（２Ｓ，３
Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−メチル−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルを得た。収率９０％光学純度９
８％ee（（＋）−メトキシ−トリフロロメチル−フエニ
ル酢酸のエステルに誘導した後、下記条件にて高速液体
クロマトグラフイーを使用して決定した。カラム：Deve
losil１００−３（4.6mm×２５０mm）（野村化学（株）
製）、測定波長UV：２５４nm、展開溶媒：ヘキサン／ジ
エチルエーテル＝９０／１０、流速：１ml/min）1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.26(d,J＝6.25Hz,3H) 2.62(m,1H) 3.57-3.62(m,1H) 3.73(s,3H) 4.60-4.03(m,1H) 4.07-4.14(m,1H) 7.02(br,s,1H) 7.41-7.80(m,5H) 実施例２ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに２−（Ｎ−アセチルアミノ）メチル−３−
オキソブタン酸エチル2.01ｇ（１０mmol）とRu2Cl4((+)
-BINAP)2NEt3 84.5mg(0.05mmol)を塩化メチレン１８ml
にとかした溶液を加え、３５℃、水素圧７０kg/cm2で１
７時間反応させた。反応液をとり出し、減圧下（２０mm
Hg）に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフイー（溶離液
はヘキサンとイソプロパノールの７／３混合液を使用）
で精製し、1.95ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得
た。収率96.5％、光学純度９８％ee（カラムとしてＡ−
００２−３ Ｓ−３ １２０Ａ（（株）山村化学研究所
製）を用い、展開溶媒としてヘキサン／テトラヒドロフ
ラン／メタノール＝８００／２００／１を用いた以外は
実施例１と同様に高速液体クロマトグラフイーを使用
し、決定した。）1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),2.01(s,3
H),2.45-2.49(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.87-3.95(m,3
H),4.13-4.21(m,2H),6.13(bs.1H) 実施例３ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに２−（Ｎ−カルボエトキシアミノ）メチル
−３−オキソブタン酸エチル2.31ｇ（１０mmol）とRu2C
l4((+)-BINAP)2NEt3 84.5mg(0.05mmol)を塩化メチレン
１８mlにとかした溶液を加え、４５℃、水素圧７５kg/c
m2で２０時間反応させた。反応液をとり出し、減圧下
（２０mmHg）に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフイー
（溶離液はヘキサンとイソプロパノールの８／２混合液
を使用した）で精製し、1.63ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２−
（Ｎ−カルボエトキシアミノ）メチル−３−ヒドロキシ
ブタン酸エチルを得た。収率７０％、光学純度９０％ee
（展開溶媒としてヘキサン／テトラヒドロフラン／メタ
ノール＝１０００：１００：１を用いた以外は実施例２
と同様に測定した。）1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.21-1.30(m,9H),2.50-2.53(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.
60-3.72(m,1H),4.05(br,s,1H),4.08-4.25(m,4H),5.37(b
r,s,1H) 実施例４ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに２−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）メチル
−３−オキソブタン酸メチル2.21ｇ（１０mmol）とRu2C
l4((+)-Tol-BINAP)2NEt3１８０mg(0.1mmol)を塩化メチ
レン２０mlにとかした溶液を加え、５０℃、水素圧１０
０kg/cm2で２０時間反応させた。反応液をとり出し、減
圧下（２０mmHg）で濃縮した後、シリカゲルクロマトグ
ラフイー（溶離液はヘキサンとイソプロパノールの８／
２の混合液を使用）で精製し、1.78ｇの（２Ｓ，３Ｒ）
−２ （Ｎ−クロロアセチルアミノ）メチル−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルを得た。収率８０％、光学純度９
５％ee（実施例２と同様の条件で測定）1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.24(d,J＝6.3Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),2.47-2.52
(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.90-3.98(m,3H),4.05(s,2H),
4.15-4.24(m,2H),6.75(bs,1H) 実施例５ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに２−（Ｎ−アセチルアミノ）メチル−３−
オキソブタン酸エチル2.01ｇ（１０mmol）と １６８mg(0.1mmol)を塩化メチレン１５mlにとかした溶
液を加え、７０℃、水素圧１３０kg/cm2で３０時間反応
させ、つづいて濃縮して残渣を、シリカゲルクロマトグ
ラフイー（溶離液はヘキサンとイソプロパノールの７／
３の混合液）で精製して、1.7ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２
（Ｎ−アセチルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタン
酸エチルを得た。収率８５％、光学純度９３％ee（実施
例２と同様の条件で測定） 実施例６ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのステンレスオー
トクレーブに、２（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３
−オキソブタン酸メチル2.5ｇ（１０mmol）と〔Ru((+)-
BINAP)〕(ClO4)2１８４mg(0.1mmol)をジクロルエタン１
８mlにとかしたものを加え、７０℃、水素圧１００kg/c
m2で３０時間反応させた。反応液をとり出し減圧下（２
０mmHg）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶離液はヘキサンとイソプロパノールの
７／３の混合液を使用）で精製して、2.19ｇの（２Ｓ，
３Ｒ）−２（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルを得た。収率86.5％、光学純度９
０％ee。
実施例７ 触媒を〔Ru((+)-BINAP)SnCl6〕2(NEt3)とし２４５mg(0.
2mmol)を用いた以外はすべて実施例１と同様に実施し、
収率８５％で（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルア
ミノ）メチル−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。
光学純度９３％ee。
実施例８ あらかじめ窒素置換を行つた１００mlのオートクレーブ
に２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−オキソブ
タン酸メチル2.5ｇ（１０mmol）とRu2Cl4((-)-BINAP)
2(NEt3)84.5mg(0.05mmol)の塩化メチレン溶液を加え、
４５℃、水素圧７０kg/cm2で２４時間攪拌反応した。反
応液をとり出し、溶媒を留去（２０mmHg／３０℃）した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液はヘ
キサン／イソプロパノール＝７／３）で精製し、2.27ｇ
の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチ
ル−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。収率９１
％、光学純度９７％ee。
参考例５ （２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル
−３−ヒドロキシブタン酸メチル10.65ｇ(42.43mmol)に
１０％HCl水溶液７０mlを室温にて加えて溶かし、その
後4.5時間加熱還流し、室温まで放置し、析出する安息
香酸をろ過し、ろ液をトルエン１００mlで２回洗浄分液
し、水層を減圧下濃縮することにより、（２Ｓ，３Ｒ）
−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタン酸・塩酸塩
6.67ｇを得た。収率９３％。1 H NMR(CD3OD)δppm： 1.32(3H,d,J＝6.54),2.85(1H,m)3.37(2H,m),4.33(1H,d
q,J＝6.54,4.99) 参考例６ （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブ
タン酸・塩酸塩6.14ｇ(36.22mmol)にアセトニトリル１
５０mlを加え、氷冷下、トリエチルアミン5.05ml(36.22
mmol)を加えて、２日間室温にて激しく攪拌した。析出
したパウダー状の結晶をろ過して残渣を集め、これにア
セトニトリル１００mlを加えて洗浄後ろ過して結晶の
（２Ｓ，３Ｒ）２−アミノメチル−３−ヒドロキシブタ
ン酸4.07ｇを得た。収率８４％。1 H NMR(CD3OD)δppm： 1.27(3H,d,J＝6.39),2.49(1H,dt,J＝6.21,6.36),3.26(2
H,d,J＝6.36),4.10(1H,dq,J＝6.21,6.39) 参考例７ （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシブ
タン酸2.28ｇ(17.14mmol)に無水アセトニトリル３４２m
lを加え懸濁させ、トリフエニルホスフイン5.49ｇ(20.9
3mmol)及びジピリジルジスルフイド4.54ｇ(20.61mmol)
を加えて、５５°〜６０℃にて２０時間反応させ、減圧
下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール（８：８：１）
を用いて分離精製し、（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−
ヒドロキシ）−エチルアゼチジン−２−オン1.64ｇを得
た。収率８３％。1 H NMR(CDCl3)δppm： 1.28(3H,d,J＝6.3),2.10(1H,-OH),3.31(1H,ddd,J＝5.4,
5.2,2.7),3.36(2H,ddd,J＝5.2,5.2,2.7),4.21(1H,dq,J
＝6.3,5.4),5.82(1H,-NH) 参考例８ （１′Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−
２−オン3.88ｇ(33.74mmol)に無水DMF１５mlを加れて溶
かし、イミダゾール2.41ｇ(35.43mmol)、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド5.34ｇ(35.43mmol)を加えて、
室温にて２０時間反応させ、これを１００mlの冷水に注
ぎ、析出した結晶をろ取することにより、（１′Ｒ，３
Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル−アゼチジン−２−オン6.5ｇを得た。収率８４
％。
▲〔α〕25 D▼-69.8゜(c＝1.02CHCl3) 光学純度９４％ee m.p.66゜-68℃1 H NMR(CDCl3)δppm： 0.09(6H,s),0.88(9H,s),1.21(3H,d,J6.21),3.21(1H,m),
3.30(1H,dd,J＝5.08,5.26),3.37(1H,m),4.20(1H,dq,J＝
5.26,6.21),5.63(1H,-NH) 参考例９ （１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチルアゼチジン−２−オン0.50ｇ(2.18m
mol)に窒素気流下で無水アセトニトリル２０mlを加えて
溶かし、次いで酢酸ナトリウム0.18ｇ(2.18mmol)を加え
た。この溶液に三塩化ルテニウム４５mg(0.22mmol)の無
水アセトニトリル２０ml溶液を加え、−５℃に冷却し
た。更に、注意深く、４０％過酢酸溶液３mlを滴下し
た。その後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより分離精製することにより（１′Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１′−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチルアゼチジン−２−オン
0.5ｇを得た。収率８０％。
▲〔α〕25 D▼+47.8゜(c＝0.98 CHCl3)。 光学純度99.2％ee1 H NMR(CDCl3)δppm： 0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.88(9H,s),1.27(3H,d,J＝6.3
5),2.11(3H,s),3.19(1H,dd,J＝3.50,1.27),4.23(1H,dq,
J＝3.50,6.35),5.84(1H,d,J＝1.27),6.40(1H,-NH) 参考例１０〜２０ 触媒、反応条件を変えたほかは、参考例９に準じて操作
を行つた。その結果を第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/22 7188−4Ｈ // Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｚ 7821−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県茅ケ崎市中海岸１―４―39

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式(II) 〔式中、Ｒ1はカルボン酸の保護基、Ｒ2は水素原子、ハ
    ロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキシ
    基で置換されてもよいフェニル、ベンジルオキシ基を示
    す〕 で表される３−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
    −光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
    行うことを特徴とする一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを示す〕 で表される光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方
    法。
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